Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антидотную активность, и способ его получения

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой формулы

Соединение обладает антидотной активностью в условиях воздействия токсических доз яда - метгемоглобинообразователя. Соединение получают путем смешения янтарной кислоты и 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила в эквимолекулярном количестве в органическом растворителе при нагревании реакционной смеси. Предпочтительно процесс проводят при температуре до 40°C с последующим охлаждением и фильтрацией выпавших кристаллов. Соединение получают с 90%-ным выходом. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

 

Группа изобретений относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой, проявляющему антидотную активность, и способу его получения.

Наиболее близким аналогом изобретения является препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, который может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами. Препарат представляет собой комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (5-гидрокси-6-метилурацил аскорбат). Способ получения препарата заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты, взятых в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0,0022), в воде в качестве растворителя при температуре 20-40°С в течение 30-60 минут. Удаление воды из реакционной смеси проводят при пониженном давлении [патент №2533423, 2014 г.].

Единая задача, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, заключается в расширении арсенала биологически активных веществ.

Технический результат при использовании группы изобретений - повышение антидотной активности, уменьшение токсичности.

Указанный технический результат по объекту вещество достигается комплексным соединением 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой формулы:

При этом комплексное соединение проявляет антидотную активность.

Указанный технический результат по объекту способ достигается тем, что 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил смешивают с янтарной кислотой в эквимолярном количестве в органическом растворителе при нагревании с выделением полученного продукта. При этом взаимодействие реагентов проводят при температуре 40°С в течение 2-3 часов, а выделяют продукт после охлаждения путем фильтрации.

Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой (1) получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 2-3 часов при температуре 40°С, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов. Выход целевого продукта составляет 90%.

Острая токсичность соединения (1) при однократном введении в желудок и внутрибрюшинно определена на мышах-самцах массой 20±3 г. Соединение (1) в интервале доз от 5000 до 8000 мг/кг при введении в желудок не вызывает гибели животных в течение 14 суток наблюдения. ЛД50 соединения (1), рассчитанная по методу Литчфилда-Уилкоксона, равна 6500 (5745÷7255) мг/кг. В соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 соединение (1) при введении в желудок относится к малоопасным веществам [ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Государственный комитет стандартов. М., 1976].

При внутрибрюшинном способе введения мышам соединения (1) доза 2500 мг/кг вызывает 50% гибель животных, что позволяет классифицировать соединение (1) как практически нетоксичное [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Справочник. М.: Медицина, 1977. - 240 с.].

При внутрибрюшинном способе введения в организм соединение (1) в 1.54 раза менее токсично по сравнению с 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацилом и в 3.24 раза - по сравнению с гидрохлоридом цистамина (таблица 1).

Биологическая активность соединения (1) исследована на модели отравления мышей нитритом натрия. Опыты выполнены на белых мышах-самцах массой 20±3 г, разделенных на 3 группы - контрольную и 2 опытных.

Животным контрольной группы за 1 час до отравления вводили физиологический раствор. Второй группе мышей - соединение (1) в дозах 12,5; 25; 50; 100 и 200 мг/кг, а мышам третьей группы в аналогичных дозах вводили гидрохлорид цистамина.

Результаты опытов свидетельствуют о том, что соединение (1) превосходит цистамин по широте терапевтического (защитного) действия: средне-эффективная доза (ED50) предлагаемого соединения (1), рассчитанная по методу пробит-анализа [7], равна 12,4 мг/кг, а цистамина - 34,0 мг/кг. Соответственно, широта терапевтического (защитного) действия соединения (1) равна

а цистамина

Таким образом, соединение (1) по данному критерию превосходит референтный препарат цистамин и имеет более низкую токсичность при внутрибрюшинном введении в организм.

Сущность технического решения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения (1)

В 50 мл этилового спирта перемешивали 3,4 г (0,02 моль) 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила и 2,4 г (0,02 моль) янтарной кислоты при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревали при температуре 40°C в течение 2 часов в водяной бане, охлаждали. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и получали 5,2 г (90%) комплексного соединения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой (1) в виде бесцветных кристаллов. Тпл 178-180°C.

ИК-спектр, (ν см-1): 1660, 1648, 1672 (С=O, =N-С=O), 1648, 1616, 1552, 1528, 1504 (νa С=O), 1448-1352 (νs С=O), 2856, 2880, 2928, 3072, 3376 (ОН).

УФ-спектр (С2Н5ОН): λmax1=210,70; λmax2=291,00; λmax=254,70.

Найдено, %: С 45,00; Н 5,30; N 10,00; C11H16N2O7. Вычислено, %: С 45,83; Н 5,59; N 9,72.

Пример 2. Методика изучения антидотной активности соединения (1)

Антидотная активность соединения (1) была изучена на белых беспородных мышах-самцах массой 20±3 г на модели отравления нитритом натрия. Животные были разделены на группы - контрольную и опытные. Животным контрольной группы за 1 час до отравления внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Опытным мышам 2-й группы внутрибрюшинно вводили соединение (1) в дозах 12,5; 25; 50; 100 мг/кг, мышам 3-й группы вводили антидот метгемоглобинобразующих ядов - цистамин, а мышам 4 и 5 групп - соответственно комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой и мексидол в тех же дозах по аналогичной схеме (таблица 2). Нитрит натрия вводили животным контрольной и опытной групп в дозах 130-430 мг/кг.

Защитное действие соединений оценивали по числу павших и выживших мышей в контрольной и опытной группах через 48 часов после отравления. Результаты обработаны статистически по методу пробит-анализа [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963] и представлены в таблицах 2, 3 и 4.

Сопоставление параметров токсикометрии в группах опыт/контроль свидетельствует о значительном, более чем в 3 раза повышении выживаемости мышей, которым вводили соединение (1), в условиях смертельного отравления нитритом натрия.

Индекс защиты

Индекс гарантированной защиты (по В.Б. Прозоровскому)

Индекс гарантированной защиты по В.Б. Прозоровскому [Прозоровский В.Б. Индекс гарантированной защиты - новый показатель эффективности антидотов // Токсикологический вестник. - 1999. - №4. - С. 10-14] >1, что может свидетельствовать о высокой антидотной активности соединения (1).

Как видно из представленных в таблицах 3-4 данных, соединение (1) превосходит препарат цистамин в 1.71 раза, а комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой и мексидол - в 1.95 и 2.28 раза соответственно.

Таким образом, соединение 1 превосходит по антидотной активности все препараты сравнения. Соединение (1) активнее цистамина также по антирадикальной активности, которая была исследована методом хемилюминесценции и оценивалась по константе К7 - скорости взаимодействия перекисных радикалов этилбензола с молекулами изучаемого соединения (таблица 5).

Пример 3. Методика определения антирадикальной активности

Антирадикальная активность соединения (1) исследована методом хемилюминесценции путем определения константы скорости взаимодействия перекисных радикалов этилбензола с молекулами изучаемого соединения (К7) [Шляпинтох В.Я., Карпухин О.Н., Постников Л.Н. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов. - М.: Наука, 1966. - 300 с.]. К7 соединения (1) сравнивали с К7 референс-препаратами: антиоксидантом ионола, цистамином, мексидолом и янтарной кислотой. Результаты опытов представлены в таблице 5, из которых видно, что соединение (1) по антирадикальной активности превосходит рефернс-препараты - ионол, мексидол и цистамин.

Таким образом, соединение (1) обладает более высокой антидотной активностью и низкой токсичностью по сравнению с препаратами сравнения при введении в желудок и внутрибрюшинно, а также имеет более высокую антирадикальную активность.

1. Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой формулы:

2. Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой по п. 1, проявляющее антидотную активность.

3. Способ получения комплексного соединения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой по п. 1, заключающийся в том, что 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил смешивают с янтарной кислотой в эквимолярном количестве в органическом растворителе при нагревании с выделением полученного продукта.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что взаимодействие реагентов проводят при температуре 40°С в течение 2-3 часов, а выделяют продукт после охлаждения путем фильтрации.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому комплексному соединению - 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, соответствующему нижеуказанной структурной формуле. Соединение обладает мембраностабилизирующей и антирадикальной активностью, а также уменьшенной токсичностью по сравнению с известными соединениями идентичного назначения: Комплексное соединение получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 70°C, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов.

Группа изобретений относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы обладающему антигипоксическим действием, и способу его получения путем растворения в дистиллированной воде 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты в мольном соотношении 1:10, перемешивания реакционной смеси при 60-70°С в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и выделения целевого продукта.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, соответствующему формуле Соединение обладает противовоспалительной активностью и может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием.

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинату) формулы: проявляющему антигипоксическую активность.

Изобретение относится к новому биологически активному соединению -N, N'-(сульфонилди-1,4-фенилен) бис [(N ,N -диметил)метилиминометан]1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат формулы, указанной ниже, которое обладает высокой иммунотропной активностью и может быть использовано при лечении, например, больных лепрой, аллергодерматозами, герпетиформным дерматитом.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой формулы которое может быть использовано в медицине в качестве вещества, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды, в частности при гипоксии.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,3-пиримидина реакцией 4,6-дихлор-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в инертном органическом растворителе с метоксидом щелочного металла, переносом полученного 4,6-диметокси-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в водную кислую среду и последующим окислением этого соединения в присутствии, если это уместно, катализатора, предпочтительно межфазного катализатора, такого как трикаприлметиламмонийхлорид.

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения кальциевой соли янтарной кислоты - сукцината кальция, используемого в медицине, ветеринарии, в качестве заменителя пищевой соли, в виде пищевой добавки в сухие смеси, водку, безалкогольные напитки, а также в качестве стимулятора роста растений.

Изобретение относится к усовершенствованному способу превращения аммониевых солей органических кислот в соответствующие свободные органические кислоты, где водный раствор аммониевой соли приводят во взаимодействие по меньшей мере с одним органическим экстрагирующим агентом, выбираемым из группы, включающей амины общей формулы (0) формула (0), причем R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой одинаковые или разные, разветвленные или неразветвленные, при необходимости замещенные углеводородные остатки или атом водорода H, а расщепление соли осуществляют при температурах и давлениях, при которых водный раствор и экстрагирующий агент находятся в жидких агрегатных состояниях, причем вводят вспомогательную среду для отгонки соответственно газ-носитель, чтобы удалять NH3 из водного раствора, а по меньшей мере одна часть образовавшейся свободной органической кислоты переходит в органический экстрагирующий агент, причем в случае органических кислот речь идет о 2-гидроксиизомаслянной кислоте и в случае экстрагирующего агента о диалкиламине.
Изобретение относится к улучшенному способу получения аммонийных солей фумаровой или янтарной кислоты, которые используются для изготовления биологически активных добавок или лекарственных средств, а также в ветеринарии и пищевой промышленности.
Изобретение относится к микробиологической промышленности. .

Изобретение относится к биотехнологии и генной инженерии и касается способа получения янтарной кислоты с использованием штамма дрожжей, Yarrowia lipolytica ВКПМ Y-3314. .
Изобретение относится к способу получения малоната или сукцината марганца (II), которые могут быть использованы в различных областях химической практики, аналитическом контроле и при проведении научных исследований, путем прямого взаимодействия металла и его диоксида с карбоновой кислотой в присутствии органического растворителя и стимулирующей добавки йода в бисерной мельнице вертикального типа с высокооборотной мешалкой и стеклянным бисером в качестве перетирающего средства, где марганец, его диоксид и дикарбоновую кислоту в исходной загрузке берут в мольном соотношении (1+x):1:(2+x) в расчете на получение (2+x)m молей соли, где x в приведенном мольном соотношении загружаемых реагентов берут 0,4±0,1 для янтарной кислоты и 1,0±0,1 для малоновой кислоты, a m - количество молей диоксида марганца в загрузке; йод дозируют в количестве 0,05 моль/кг реакционной смеси после загрузки органического растворителя и кислоты, но перед загрузкой диоксида марганца и металла, при этом сумму масс кислоты, металла и его диоксида берут в диапазоне 15-25% от массы начальной загрузки, а соотношение масс бисера и загрузки 1:1, процесс начинают при комнатной температуре и ведут в условиях принудительного охлаждения в диапазоне температур от комнатной до 40°С при контроле методом отбора проб до практически количественного расходования всех загруженных реагентов в целевую соль, после чего его прекращают, суспензию конечной реакционной смеси отделяют от бисера и фильтруют, осадок продукта промывают растворителем жидкой фазы и направляют на очистку от следов металла и его диоксида путем перекристаллизации, а фильтрат и промывной растворитель возвращают в повторный процесс.

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения сукцината марганца тетрагидрата, в котором в качестве реагента реакции используется карбонат марганца (II), который порциями добавляется к водному раствору янтарной кислоты в соотношении 1:1:4,5 в молях при постоянном перемешивании и постоянном поддерживании температуры 60-65°С, каждая последующая порция добавляется только после полного растворения предыдущей порции карбоната марганца с последующим выделением целевого продукта путем перекристаллизации.

Изобретение относится к усовершенствованному способу (вариантам) конверсии малеиновой кислоты в 1,4-бутандиол, гамма-бутиролактон и/или тетрагидрофуран. .
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сукцината кальция для использования в фармакологии, ветеринарии, медицине и пищевой промышленности в качестве лекарственного средства или биологически активной добавки.

Изобретение относится к новому нитроксисукцинату 2,4,6-триметил-3-оксипиридина (1) и способу его получения. .

Изобретение относится к новому комплексному соединению - 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, соответствующему нижеуказанной структурной формуле. Соединение обладает мембраностабилизирующей и антирадикальной активностью, а также уменьшенной токсичностью по сравнению с известными соединениями идентичного назначения: Комплексное соединение получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 70°C, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой формулы Соединение обладает антидотной активностью в условиях воздействия токсических доз яда - метгемоглобинообразователя. Соединение получают путем смешения янтарной кислоты и 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила в эквимолекулярном количестве в органическом растворителе при нагревании реакционной смеси. Предпочтительно процесс проводят при температуре до 40°C с последующим охлаждением и фильтрацией выпавших кристаллов. Соединение получают с 90-ным выходом. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

Наверх