Способ получения 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-хлор-2,5-диметоксипиримидина

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I)

, где R является C₁-C₄ алкилом, включающий i) контакт 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидина формулы , с солью цианамида в полярном апротонном растворителе с получением 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина формулы ; ii) контакт 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина с гидроксиламином либо в виде свободного основания, либо в виде соли гидроксиламина в присутствии основания с получением 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина формулы ; и iii) циклизацию 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина обработкой с алкилхлорформиатом с получением 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I). Изобретение также относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I) циклизацией 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина; и к соединениям формулы

, . Технический результат: упрощение технологии получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I) без использования гидразина и галогенциана. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Уровень техники

Представлены способы получения 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-хлор-2,5-диметоксипиримидина.

В патенте США 6005108 описаны определенные замещенные соединения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина и их применение в качестве промежуточных соединений для получения сульфонамидных гербицидов. 2-Амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин является полезным промежуточным соединением для получения пеноксулама. В Monatsh. Chem. 1983, 114, 789, описано получение определенных (амино)карбонотиоилкарбаматов с последующей их реакцией с гидроксиламином и последующей циклизацией до [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-аминов. В WO 2009/047514 A1 описано получение определенных (амино)карбонотиоилкарбаматов с последующей их реакцией с гидроксиламином и последующей циклизацией до соединений [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и [1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина. В патенте США 6559101 B2 описано получение определенных (амино)карбонотиоилкарбаматов с последующей их реакцией с гидроксиламином и последующей циклизацией до пиримидинзамещенных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-аминов.

В патенте США 6362335 B2 описано получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина или 4-хлор-2,5-диметоксипиримидина многостадийным способом, который включает и гидразин, и галогенциан. Гидразин крайне взрывоопасен и является токсичным при проглатывании, вдыхании и абсорбции кожей. Он классифицируется как карциноген и имеет предельную допустимую концентрацию (ПДК) 0,1 ч./млн в воздухе. Галогенцианы вызывают сильное раздражение и очень ядовиты. Было бы желательно получать 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидины эффективно и с высоким выходом с применением производственного процесса, в котором не применяются гидразин и галогенциан.

Сущность изобретения

Представлены способы получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидинов. Более конкретно, представлены способы получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I)

где

R является C₁-C₄ алкилом,

которые включают:

i) контакт 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидина формулы

где R такой, как определен выше,

с солью цианамида в полярном апротонном растворителе с получением 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина формулы

где R такой, как определен выше;

ii) контакт 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина с гидроксиламином либо в виде свободного основания, либо в виде соли гидроксиламина в присутствии основания с получением 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина формулы

где R такой, как определен выше; и

iii) циклизацию 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина обработкой с алкилхлорформиатом с получением 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I).

В другом варианте изобретения 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидин может быть превращен в соответствующий 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин объединением стадий ii) и iii) без выделения 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина.

Другой вариант изобретения включает 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидин формулы

где R является C₁-C₄ алкилом.

Другой вариант изобретения включает 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин формулы

где R является C₁-C₄ алкилом.

Материал может существовать в виде пары геометрических изомеров (E и Z), а также в различных таутомерных формах.

Подробное описание

Термин алкил и производные термины, такие как алкокси, в данном описании относятся к прямой цепи или разветвленной цепи. Типовые алкильные группы включают метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,1-диметилэтил и 1-метилпропил. Метил и этил часто предпочтительны.

Данное изобретение относится к получению 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов из 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидинов.

Первая стадия (a) включает превращение 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидина (1), где R является C₁-C₄ алкилом, в 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидин (2). Реакцию проводят с по меньшей мере одним эквивалентом соли цианамида в полярном апротонном растворителе. В некоторых вариантах применяют от 1 до около 2,5 молярных эквивалентов соли цианамида. Солью цианамида, в определенных вариантах, является соль щелочного металла, такого как натрий или калий, или соль щелочно-земельного металла, такого как магний или кальций. В некоторых вариантах, солью является гидроцианамид натрия. Типовые полярные апротонные растворители включают ацетонитрил и амиды, такие как N-метил-2-пирролидинон (ΝΜΡ). Также возможно проводить реакцию в присутствии дополнительных разбавителей, таких как краун-эфиры и гликольэфиры, при условии, что разбавители не вмешиваются в желаемую реакцию и химически инертны к реагентам. 4-Хлор-2,5-диалкоксипиримидин и соль цианамида подвергают взаимодействию при температуре от около 0°C до около 60°C. Продукт выделяют обычными методами, такими как фильтрация осажденного или кристаллизированного материала.

В некоторых вариантах, гидроцианамид натрия суспендируют в NMP и затем обрабатывают подходящим количеством 4-хлор-2,5-диметоксипиримидина. После нагревания реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют кислотой для осаждения 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина, который собирают фильтрацией и сушат.

Вторая стадия (b) включает превращение 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина (2) в 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин (3). Реакцию проводят с применением, по крайней мере, эквивалента гидроксиламина в виде свободного основания или соли гидроксиламина и основания, такого как карбона натрия или калия или триалкиламина, в полярном растворителе. В некоторых вариантах, триалкиламины, такие как триэтиламин, применяют в качестве вспомогательных оснований. В некоторых вариантах, 2 эквивалента гидроксиламина и основания применяют в этой реакции. В некоторых вариантах реагенты суспендируют в полярном растворителе и смесь перемешивают при температуре от около 0°C до около 80°C. Полярный растворитель может быть протонным или апротонным. Типовые протонные полярные растворители включают спирты, такие как метанол, и типовые апротонные полярные растворители включают сложные эфиры или нитрилы, такие как этилацетат или ацетонитрил. Смесь продукта охлаждают и обрабатывают водой, и 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин выделяют обычными методами, такими как сбор фильтрацией и сушка. Материал может существовать в виде изомерной смеси E/Z и/или в различных таутомерных формах.

В некоторых вариантах, 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидин и соль гидроксиламина суспендируют в полярном растворителе и добавляют триэтиламин. Реакционную смесь перемешивают при около 45°C в течение нескольких часов, обрабатывают водой, и 2,5-диметокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин собирают фильтрацией и сушат.

Третья стадия (c) включает превращение 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина (3) в 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин (I). Реакцию проводят с применением, по крайней мере, эквивалента хлорформиата C₁-C₄ алкила и основания, такого как карбонат натрия или калия, гидроксид натрия или калия или триалкиламин, в полярном апротонном растворителе. В некоторых вариантах, триалкиламины, такие как триэтиламин, используют в качестве вспомогательных оснований. В некоторых вариантах, применяют метилхлорформиат. В некоторых вариантах, в этой реакции применяют 2 эквивалента алкилхлорформиата и основание. Реагенты, в некоторых вариантах, суспендируют в полярном апротонном растворителе, и смесь перемешивают при температуре от около 45°C до около 100°C. Типовые полярные апротонные растворители включают сложные эфиры или нитрилы, такие как этилацетат или ацетонитрил. Смесь продукта охлаждают и обрабатывают водой, и 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин (I) выделяют обычными методами, такими как сбор фильтрацией и сушка.

В некоторых вариантах 2,5-диметокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин метилхлорформиат суспендируют в полярном растворителе и добавляют триэтиламин. Реакционную смесь перемешивают при около 80°C в течение нескольких часов, обрабатывают водой, и 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин собирают фильтрацией и сушат.

В некоторых вариантах, стадии b и c объединяют, и выделение 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина (b+c)' не проводят. При объединении стадий b и c необходимо проводить реакцию в полярном апротонном растворителе, таком как, например, этилацетат или ацетонитрил.

В некоторых вариантах 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидин и гидрохлорид гидроксиламина суспендируют в ацетонитриле и добавляют триэтиламин. Реакционную смесь перемешивают при около 45°C в течение нескольких часов и охлаждают до около 5°C. При внешнем охлаждении добавляют дополнительный эквивалент триэтиламина, затем метилхлорформиата. После короткого перемешивания при температуре окружающей среды, реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником и обрабатывают водой. Твердый 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин собирают фильтрацией и сушат.

Далее представлены примеры для иллюстрации данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

Описанные варианты и представленные ниже примеры даны для иллюстративных целей и не ограничивают объем формулы изобретения. Другие модификации, применения или сочетания, касающиеся описанных здесь композиций, будут очевидны специалисту в данной области техники, не выходя за суть и объем заявленного объекта.

Пример 1. Получение 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2)

Стадия а

В 100-миллилитровую (мл) трехгорлую круглодонную колбу добавляют последовательно 7,8 граммов (г) (121,53 миллимоль (ммоль)) гидроцианамида натрия и 34,2 г N-метил-2-пирролидинона (ΝΜΡ) одной порцией, и суспензию охлаждают на водяной бане при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляют 10,0 г (54,99 ммоль) 96% 4-хлор-2,5-диметоксипиримидина (1; ХДМП) одной порцией. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды (<20°C). Через 65 часов (ч) добавляют 3,55 г (59,11 ммоль) ледяной уксусной кислоты одной порцией, и внутреннюю температуру реактора повышают с 18°C до 23°C. Реакционную суспензию добавляют пипеткой в 87,1 г измельченного льда, и лед плавят. К этой смеси добавляют 10,3 г хлорида натрия. Смесь выстаивают до полного расплавления измельченного льда. После плавления холодную суспензию фильтруют отсасыванием, и фильтровальную лепешку промывают одной 10-мл порцией воды и затем двумя 20-мл порциями воды. Влажную лепешку вынимают с получением 9,39 г (80,2% чистый по ЯМР анализу с применением бензилацетата) 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2) в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 164-171°C, с 76% выходом; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 3,72 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 7,46 (с, 1H), 12,48 (уш.с, ~1H); ¹³C NMR (ДМСО, 100 МГц) δ 55,21, 56,60, 116,20, 121,8 (уш.с), 138,9, 153,9, 162,6 (уш.с).

Пример 2. Получение 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2)

Стадия а

В 100-мл трехгорлую круглодонную колбу добавляют последовательно 7,8 г (121,53 ммоль) гидроцианамида натрия и затем 34,2 г N-метил-2-пирролидинона (ΝΜΡ) одной порцией, и суспензию охлаждают на водяной бане при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляют 10,0 г (54,99 ммоль) 96% 4-хлор-2,5-диметоксипиримидина (1; ХДМП) одной порцией. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды (<20°C). Через 48 часов (ч) добавляют 3,78 г (62,95 ммоль) ледяной уксусной кислоты одной порцией, и внутреннюю температуру реактора повышают с 19°C до 23°C. Эту реакционную суспензию выливают в 85 г измельченного льда, и лед плавят. К этой смеси добавляют 10 г хлорида натрия. Смесь выстаивают в течение 16 минут (мин). После плавления холодную суспензию фильтруют отсасыванием, и фильтровальную лепешку промывают двумя 20-мл порциями воды и затем 10-мл порцией воды. Влажную лепешку переносят на сушильную тарелку и сушат на воздухе в течение 48 ч с получением 6,78 г (98,8% чистый по ЯМР анализу с применением бензилацетата) 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2) в виде светло-желтого твердого вещества с 68% выходом. ¹H и ¹³C ЯМР спектры идентичны спектрам в примере 1.

Пример 3. Получение 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2)

Стадия a

4-Хлор-2,5-диметоксипиримидин (ХДМП; 15 г, 0,086 моль) растворяют в N-метил-2-пирролидиноне (ΝΜΡ; 62,5 г) при температуре окружающей среды. Гидроцианамид натрия (12,1 г, 2,2 экв.) добавляют сразу, и смесь нагревают до 50°C при перемешивании в течение 2,5 ч. Полученную суспензию охлаждают до 25°C и добавляют 150 мл воды.

Концентрированную хлористоводородную кислоту добавляют по каплям до получения pH 5,5. Густую суспензию фильтруют и промывают дважды 10 мл воды с получением 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2) в виде белого твердого вещества (11,83 г, 76% выход).

Пример 4. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I)

Стадия (b+c)'

В 25-мл трехгорлую круглодонную колбу добавляют 1,11 г (5,55 ммоль) 90% масс. 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2), 463 мг (6,66 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 9,8 г ацетонитрила. К этой смеси добавляют 681 мг (6,72 ммоль) триэтиламина одной порцией. Реакционную смесь нагревают до мягкого кипения с обратным холодильником (~45°C) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане с ледяной водой до около 5,8°C, в это время добавляют дополнительные 716 мг (7,08 ммоль) триэтиламина одной порцией. К этой смеси добавляют 662 мг (7,01 ммоль) метилхлорформиата одной порцией, в это время внутреннюю температуру реакции повышают от 5,8°C до 12,1°C. Баню с ледяной водой удаляют, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем при кипении с обратным холодильником (~76°C) в течение около 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют дополнительные 100 мкл триэтиламина для корректировки pH реакционной смеси до около 7-8. К этой смеси добавляют 11,3 г воды; смесь переносят в 100-мл круглодонную колбу; и ацетонитрил удаляют в вакууме при 60 мм рт.ст. и 30°C. Водную суспензию затем фильтруют отсасыванием через среднюю стеклофритту, и остаток из колбы переносят с ~2 г воды. После высушивания лепешки еще 1 г замещающей воды пропускают через лепешку. После сушки всасыванием воздуха в течение 30 мин смесь сушат над азотной подушкой в течение ночи. Получают 588 мг (~97% чистый согласно анализу жидкостной хроматографией (ЖХ)) 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I) в виде светло-желтого твердого вещества с 52,8% выходом из исходного 2,5-диметокси-4-цианоаминопиримидина (2). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 3,90 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,28 (уш.с, 2H), 7,48 (с, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ 55,37, 57,04, 123,07, 138,60, 143,73, 148,50, 166,02.

Пример 5. Получение 2,5-диметокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина (3)

Стадия b

2,5-Диметокси-4-цианоаминопиримидин (ХДМП; 2; 10 г, 0,055 моль) и гидрохлорид гидроксиламина (5,09 г, 1,33 экв.) диспергируют в метаноле (60 мл). Добавляют триэтиламин (7,59 г, 1,36 экв.), и суспензию нагревают до 45°C при перемешивании. Через 3 ч при 45°C суспензию охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 60 мл воды, затем переваривают в течение 20 мин. Суспензию фильтруют, и твердое вещество сушат до постоянного веса с получением 2,5-диметокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина (3) в виде светлого рыжевато-коричневого твердого вещества (8,70 г, 74%). Т.пл. 159-168°C (разл.); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 3,78 (с, 3H), 3,82 (уш.с, 3H), 6,58 (уш.с, 2H), 7,85 (с, 1H), 8,66 (уш.с, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 100 МГц) δ 54,01, 56,78, 136,51 (уш.с), 138,20, 150,50 (уш.с), 153,42 (уш.с), 157,69.

Пример 6. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I)

Стадия c

2,5-Диметокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин 3 (6 г, 0,028 моль) диспергируют в этилацетате (24 г). Этилхлорформиат (3,7 г, 0,034 моль) добавляют к суспензии, затем сразу же добавляют триэтиламин (3,4 г, 0,034 моль). Температуру суспензии повышают до 48°C и затем доводят до 78°C с применением тепла. Вязкость суспензии повышают, и твердое вещество меняет цвет с белого на кремовый по мере нагревания суспензии. Превращение в соединение I идет медленно, поэтому добавляют воду (20 г) на отметке 3 ч. Добавление воды не увеличивает скорость реакции, но через 9 ч суспензия содержит 84,4% продукта I по ЖХ анализу. Смесь охлаждают до 22°C, фильтруют и влажную лепешку промывают водой (15 г). Сушка дает 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин (I) в виде кремового твердого вещества (3,57 г), которое является на 91,9% чистым согласно ЖХ проценту площади. Выход составляет 60% по отношению к 3.

1. Способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I)

где

R является C₁-C₄ алкилом,

которые включают:

i) контакт 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидина формулы

где R такой, как определен выше,

с солью цианамида в полярном апротонном растворителе с получением 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина формулы

где R такой, как определен выше;

ii) контакт 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина с гидроксиламином либо в виде свободного основания, либо в виде соли гидроксиламина в присутствии основания с получением 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина формулы

где R такой, как определен выше; и

iii) циклизацию 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина обработкой с алкилхлорформиатом с получением 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I).

2. Способ по п. 1, где R является CH₃.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, где 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин со стадии ii) применяют без выделения для получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина на стадии iii).

4. Способ по любому из пп. 1, 2, где солью цианамида является соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла.

5. Способ по любому из пп. 1, 2, где солью цианамида является гидроцианамид натрия.

6. Способ по любому из пп. 1, 2, где полярным апротонным растворителем из (i) является ацетонитрил или N-метил-2-пирролидинон.

7. Способ по любому из пп. 1, 2, где (i) проводят при температуре от около 0°C до около 60°C.

8. Способ по любому из пп. 1, 2, где свободным основанием соли гидроксиламина из (ii) является карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия или соль триалкиламина.

9. Способ по любому из пп. 1, 2, где (ii) проводят в полярном растворителе.

10. Способ по п. 9, где растворителем является метанол, этилацетат или ацетонитрил.

11. Способ по любому из пп. 1, 2, где (ii) проводят при температуре от около 0°C до около 80°C.

12. Способ по любому из пп. 1, 2, где алкилхлорформиатом из (iii) является метилхлорформиат.

13. Способ по любому из пп. 1, 2, где (iii) проводят в присутствии основания.

14. Способ по п. 13, где основанием является карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия или триэтиламин.

15. Способ по любому из пп. 1, 2, где (iii) проводят при температуре от около 45°C до около 100°C.

16. Способ по любому из пп. 1, 2, где (iii) проводят в полярном апротонном растворителе.

17. Способ по п. 16, где растворителем является этилацетат или ацетонитрил.

18. Способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I)

где R является C₁-C₄ алкилом,

включающий:

циклизацию 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина формулы

где R такой, как определен выше,

обработкой алкилхлорформиатом с получением 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина.

19. Способ по п. 18, где 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин получают взаимодействием 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина формулы

где R такой, как определен выше,

с гидроксиламином в виде свободного основания или с солью гидроксиламина в присутствии основания с получением 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина.

20. Способ по п. 19, где 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидин получают взаимодействием 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидина формулы

где R такой, как определен выше,

с солью цианамида в полярном апротонном растворителе.

21. Соединение формулы

где R является C₁-C₄ алкилом.

22. Соединение формулы

где R является C₁-C₄ алкилом.