Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты



Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты

 


Владельцы патента RU 2635659:

АГРО-КАНЕСО КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к способу получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты формулы

с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Способ заключается во взаимодействии производного бензилгалогенида с производным 2-аминоникотиновой кислоты в полярном растворителе в присутствии основания. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение касается способа получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты. В частности, настоящее изобретение касается способа получения с высоким выходом и высокой степенью чистоты производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, которое представляет собой соединение, применимое в качестве активного компонента сельскохозяйственного фунгицида.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Примеры способа получения производного эфира 2-аминоникотиновой кислоты охватывают способ, включающий хлорирование производного 2-аминоникотиновой кислоты агентом галогенирования и взаимодействие хлорированного продукта с производным бензилового спирта в присутствии основания в органическом растворителе, и способ, включающий взаимодействие производного 2-аминоникотиновой кислоты и производного бензилового спирта с использованием конденсирующего агента в органическом растворителе.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] В обычных методиках выход является низким, и требуется очистка, например, методом колоночной хроматографии на силикагеле для удаления остающегося непрореагировавшего сырого материала, производного 2-аминоникотиновой кислоты. Таким образом, требуется разработать способ промышленного получения целевого продукта с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

[0004] Заявители настоящего изобретения провели тщательное исследование с целью решения упоминаемых выше проблем и в результате обнаружили, что хлорирование производного 2-аминоникотиновой кислоты изменяет цвет реакционного раствора до темно-коричневого, препятствует развитию указанного взаимодействия и увеличивает количество побочных продуктов. Кроме того, обнаружено, что взаимодействие не завершается, даже если используют конденсирующий агент. Таким образом, получение производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты по обычным методикам нуждается в способе очистки и имеет низкий выход.

Заявители настоящего изобретения также обнаружили, что можно получить производное бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты с высоким выходом и высокой степенью чистоты взаимодействием производного бензилгалогенида с производным 2-аминоникотиновой кислоты в присутствии заданного основания в полярном растворителе и выполнить настоящее изобретение.

[0005] То есть аспект настоящего изобретения касается способа получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного следующей формулой [I]:

где R1 обозначает атом водорода или C1-C4 алкильную группу; R2 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу; A обозначает атом азота или метиновую группу (CH); и Y обозначает атом кислорода, метиленовую группу (CH2) или метиленоксигруппу (OCH2), причем способ включает:

(a) взаимодействие производного 2-аминоникотиновой кислоты, представленного следующей формулой [II]

где R1 является таким же, как заместитель, определенный для формулы [I], с гидридом щелочного металла или карбонатом щелочного металла с получением соединения, представленного следующей формулой [III]:

где R1 является таким же, как заместитель, определенный для формулы [I], и M обозначает щелочной металл; и

(b) взаимодействие соединения, полученного на стадии (a) и представленного формулой [III], с производным бензилгалогенида, представленным следующей формулой [IV]:

где R2, A и Y являются такими же, как группы, определенные для формулы [I], и X обозначает атом галогена, в полярном растворителе с получением производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [I].

[0006] Другой аспект настоящего изобретения касается способа получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного следующей формулой [I]:

где R1 обозначает атом водорода или C1-C4 алкильную группу; R2 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу; A обозначает атом азота или метиновую группу (CH); Y обозначает атом кислорода, метиленовую группу (CH2) или метиленоксигруппу (OCH2), причем способ включает:

(a) взаимодействие производного 2-аминоникотиновой кислоты, представленного следующей формулой [II]:

где R1 является таким же, как заместитель, определенный для формулы [I], с гидридом щелочного металла или карбонатом щелочного металла с получением соединения, представленного следующей формулой [III]:

где R1 является таким же, как заместитель, определенный для формулы [I], и M обозначает щелочной металл;

(b) взаимодействие производного бензилового спирта, представленного следующей формулой [V]:

где R2, A и Y являются такими же, как группы, определенные для формулы [I], с агентом галогенирования с получением производного бензилгалогенида, представленного следующей формулой [IV]:

где R2, A и Y являются такими же, как группы, определенные для формулы [I], и X обозначает атом галогена; и

(c) взаимодействие производного бензилгалогенида, полученного на стадии (b) и представленного формулой [IV], без выделения с соединением, полученным на стадии (a) и представленным формулой [III], в полярном растворителе с получением производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [I].

[0007] Способами получения по настоящему изобретению можно получить производное бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты более высокой степени чистоты и с большим выходом по сравнению с общепринятыми способами.

Описание вариантов осуществления.

[0008] Теперь настоящее изобретение будет описано подробно.

В формулах [I], [II], [III], [IV] и [V] примеры C1-C4 алкильной группы, представленной R1 или R2, включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы; примеры атома галогена, представленного R2, включают атомы фтора, хлора, брома и йода; примеры C1-C4 алкоксигруппы, представленной R2, включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутоксигруппы; и примеры щелочного металла, представленного M, включают литий, натрий, калий и цезий.

[0009] В вариантах осуществления настоящего изобретения способ получения может включать следующие стадии: добавление соединения формулы [II] к полярному растворителю, такому как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидон, ацетонитрил или диметилсульфоксид, затем добавление основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, к полярному растворителю в (1,0-3,0)-кратном мольном количестве, предпочтительно (1,5-2,0)-кратном мольном количестве, относительно количества соединения формулы [II] и перемешивание смеси при температуре от 0 до 60°C в течение периода от 5 мин до 2 ч, предпочтительно при температуре от 30 до 50°C в течение 10-30 мин с получением суспензии (здесь далее обозначаемой как суспензия 1) соединения формулы [III]. Способ также может включать следующие стадии: добавление соединения формулы [V] к полярному растворителю, такому как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидон, ацетонитрил или диметилсульфоксид, затем добавление агента галогенирования, такого как тионилхлорид, тионилбромид или оксихлорид фосфора, к полярному растворителю в (1,0-1,5)-кратном мольном количестве, предпочтительно в (1,0-1,1)-кратном мольном количестве относительно количества соединения формулы [V] и перемешивание смеси при температуре от -5 до 30°C в течение периода от 5 мин до 1 ч, предпочтительно при температуре от 0 до 10°C в течение 20-40 мин с получением раствора соединения формулы [IV]. Способ также может включать стадию добавления полученного раствора по капле к суспензии 1 и перемешивание смеси с нагреванием при температуре от 0 до 100°C в течение 1-20 ч, предпочтительно при температуре от 60 до 80°C в течение 2-16 ч для проведения взаимодействия с получением соединения формулы [I]. После взаимодействия реакционный раствор можно перегнать при пониженном давлении для удаления от 50 до 95% органического растворителя, можно влить в раствор воду со льдом и перемешивать смесь в течение 5-30 мин, предпочтительно 10-20 мин для осаждения кристаллов и последующего сбора кристаллов фильтрованием. Собранные кристаллы можно промыть водой и затем высушить. Таким образом, можно достаточно легко получить целевое соединение формулы [I] с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

[0010] В другом варианте осуществления способ получения по настоящему изобретению может включать следующие стадии: добавление соединения формулы [II] к полярному растворителю, такому как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидон, ацетонитрил или диметилсульфоксид, затем добавление основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, к полярному растворителю в (1,0-3,0)-кратном мольном количестве, предпочтительно (1,5-2,0)-кратном мольном количестве относительно количества соединения формулы [II], перемешивание смеси при температуре от 0 до 60°C в течение периода от 5 мин до 2 ч, предпочтительно при температуре от 30 до 50°C в течение 10-30 мин с получением суспензии и затем добавление по капле соединения формулы [IV] к суспензии и перемешивание смеси с нагреванием при температуре от 0 до 100°C в течение 1-20 ч, предпочтительно при температуре от 60 до 80°C в течение 2-16 ч для проведения взаимодействия с получением соединения формулы [I]. После взаимодействия реакционный раствор можно перегнать при пониженном давлении для удаления от 50 до 95% органического растворителя, можно влить в реакционный раствор воду со льдом и перемешивать смесь в течение 5-30 мин, предпочтительно 10-20 мин для осаждения кристаллов с последующим сбором кристаллов фильтрованием. Собранные кристаллы можно промыть водой и затем высушить. Таким образом, можно достаточно легко получить целевое соединение формулы [I] с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

[0011] В способе получения по настоящему изобретению гидрид щелочного металла, который взаимодействует с соединением формулы [II], не имеет особых ограничений и включает гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид цезия.

В способе получения по настоящему изобретению карбонат щелочного металла, который взаимодействует с соединением формулы [II], не имеет особых ограничений и включает карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия.

В способе получения по настоящему изобретению количество гидрида щелочного металла или карбоната щелочного металла, который взаимодействует с соединением формулы [II], не имеет особых ограничений, но составляет, например, (1,0-3,0)-кратное мольное количество, предпочтительно (1,5-2,0)-кратное мольное количество относительно количества соединения формулы [II].

В способе получения по настоящему изобретению взаимодействие соединения формулы [II] с гидридом щелочного металла или карбонатом щелочного металла не имеет особых ограничений и происходит, например, при перемешивании реагентов в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидон, ацетонитрил или диметилсульфоксид, например, при температуре от 0 до 60°C в течение периода от 5 мин до 2 ч, предпочтительно при температуре от 30 до 50°C в течение 10-30 мин.

[0012] В способе получения по настоящему изобретению взаимодействие между соединением формулы [III] и соединением формулы [IV] не имеет особых ограничений и происходит, например, при добавлении по капле раствора соединения формулы [IV] к суспензии соединения формулы [III] и перемешивании смеси при нагревании, например, при температуре от 0 до 100°C в течение 1-20 ч, предпочтительно при температуре от 60 до 80°C в течение 2-16 ч.

В способе получения по настоящему изобретению агент галогенирования, который взаимодействует с соединением формулы [V], не имеет особых ограничений и включает тионилхлорид, тионилбромид или оксихлорид фосфора. Агент галогенирования применяют, например, в (1,0-1,5)-кратном мольном количестве, предпочтительно в (1,0-1,1)-кратном мольном количестве, относительно количества соединения формулы [V].

В способе получения по настоящему изобретению взаимодействие между соединением формулы [V] и агентом галогенирования не имеет особых ограничений и происходит, например, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидон, ацетонитрил или диметилсульфоксид, например, при температуре от -5 до 30°C в течение периода от 5 мин до 1 ч, предпочтительно при температуре от 0 до 10°C в течение 20-40 мин.

В способе получения по настоящему изобретению соединение формулы [IV], полученное при взаимодействии соединения формулы [V] и агента галогенирования, может взаимодействовать с соединением формулы [III] без выделения.

В способе получения по настоящему изобретению полярный растворитель, который используют при взаимодействии между соединением формулы [II] и гидридом щелочного металла или карбонатом щелочного металла, может быть таким же или отличаться от полярного растворителя, который используют при взаимодействии между соединением формулы [V] и агентом галогенирования, предпочтительно, они являются одинаковыми.

[0013] Производное никотиновой кислоты, представленное формулой [II] и предполагаемое для использования в способе получения по настоящему изобретению, можно синтезировать непосредственно из известных соединений, например, способом, описанным в JP-A-2010-083861.

Производное спирта, представленное формулой [V] и предполагаемое для использования в способе получения по настоящему изобретению, можно синтезировать непосредственно из известных соединений, например, способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 43, p. 1826 (2000).

Соединение формулы [I], получаемое способом получения по настоящему изобретению, применимо в качестве сельскохозяйственного фунгицида.

Примеры

[0014] Далее настоящее изобретение будет описано с помощью примеров, но область настоящего изобретения не ограничена следующими примерами.

[0015] Пример 1

Синтез 4-феноксибензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

4-Феноксибензиловый спирт (4,00 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и раствор охлаждают до 5°C. К этому раствору добавляют по капле тионилхлорид (1,45 мл) и затем перемешивают смесь в течение 30 мин, получая раствор (I).

2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в N,N-диметилформамиде (60 мл). Добавляют к суспензии карбонат калия (5,53 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 30 мин. Раствор (I) добавляют по капле к полученной суспензии и далее перемешивают с нагреванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и удаляют N,N-диметилформамид (40 мл, 57%) перегонкой при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду со льдом (100 мл) и далее перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая 6,41 г (выход: 96%) целевого продукта (соединение 2, показанное в таблице 1). Согласно анализу чистоты методом жидкостной хроматографии, чистота получаемого таким образом продукта является высокой, 99,6%. Температура плавления продукта составляет от 122 до 124°C.

1H-ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 2,38 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,06-6,72 (2H, ш.с), 6,44 (1H, д), 6,99-7,04 (4H, м), 7,12 (1H, т), 7,31-7,41 (4H, м), 8,04 (1H, д).

[0016] Пример 2

Синтез 4-феноксибензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

4-Феноксибензиловый спирт (4,00 г) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и раствор охлаждают до 5°C. К этому раствору (1,45 мл) добавляют по капле тионилхлорид и затем перемешивают смесь в течение 30 мин, получая раствор (I).

2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в ацетонитриле (50 мл) и добавляют к суспензии карбонат калия (5,53 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 30 мин. Раствор (I) добавляют по капле к полученной суспензии, затем кипятят смесь с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду со льдом (200 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая 6,05 г (выход: 91%) целевого продукта (соединение 2, показанное в таблице 1). Согласно анализу чистоты методом жидкостной хроматографии, чистота получаемого таким образом продукта является высокой, 98,9%. Температура плавления продукта составляет от 122 до 124°C.

1H-ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 2,38 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,06-6,72 (2H, ш.с), 6,44 (1H, д), 6,99-7,04 (4H, м), 7,12 (1H, т), 7,31-7,41 (4H, м), 8,04 (1H, д).

[0017] Пример 3

Синтез 4-феноксибензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в N,N-диметилформамиде (60 мл) и добавляют к суспензии карбонат калия (5,53 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 30 мин. К полученной суспензии добавляют по капле 4-феноксибензилхлорид (4,37 г), далее перемешивают смесь с нагреванием при 80°C в течение 2 час. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и удаляют N,N-диметилформамид (35 мл, 58%) перегонкой при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду со льдом (100 мл) и затем перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая 6,42 г (выход: 96%) целевого продукта (соединение 2, показанное в таблице 1). Согласно анализу чистоты методом жидкостной хроматографии, чистота получаемого таким образом продукта является высокой, 99,7%. Температура плавления продукта составляет от 122 до 124°C.

1H-ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 2,38 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,06-6,72 (2H, ш.с), 6,44 (1H, д), 6,99-7,04 (4H, м), 7,12 (1H, т), 7,31-7,41 (4H, м), 8,04 (1H, д).

[0018] Пример сравнения 1.

4-Феноксибензилхлорид, используемый в примере 3, синтезируют следующим способом.

Синтез 4-феноксибензилхлорида.

4-Феноксибензиловый спирт (20,0 г) растворяют в толуоле (100 мл) и добавляют к раствору тионилхлорид (13,1 г) за 30 мин при комнатной температуре. Через 2 ч реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток отгоняют, получая 16,7 г (выход: 76%) целевого продукта. Температура кипения продукта составляет 137°C/3 мм рт.ст.

[0019] Пример 4

Синтез 4-(4-метилфенокси)бензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

4-(4-Метилфенокси)бензиловый спирт (4,26 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и раствор охлаждают до 5°C. К этому раствору добавляют по капле тионилхлорид (1,45 мл) и затем перемешивают смесь в течение 30 мин, получая раствор (I).

2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в N,N-диметилформамиде (60 мл) и добавляют к суспензии карбонат калия (5,53 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 30 мин. Раствор (I) добавляют по капле к полученной суспензии и далее перемешивают смесь с нагреванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и удаляют N,N-диметилформамид (45 мл, 64%) перегонкой при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду со льдом (100 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая 6,42 г (выход: 92%) целевого продукта (соединение 4 показанное в таблице 1). Согласно анализу чистоты методом жидкостной хроматографии, чистота получаемого таким образом продукта является высокой, 99,1%. Температура плавления продукта составляет от 94 до 96°C.

1H-ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 2,33 (3H, с), 2,40 (3H, с), 5,27 (2H, с), 6,08-6,82 (2H, ш.с), 6,44 (1H, д), 6,90-7,00 (5H, м), 7,14 (2H, д), 7,37 (2H, д), 8,02 (1H, д).

[0020] Пример 5

Синтез 4-фенилметилбензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

4-Фенилметилбензиловый спирт (3,96 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и раствор охлаждают до 5°C. Добавляют к этому раствору по капле тионилхлорид (1,45 мл) и затем перемешивают смесь в течение 30 мин, получая раствор (I).

2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в N,N-диметилформамиде (60 мл) и добавляют к суспензии карбонат калия (5,53 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 30 мин. Раствор (I) добавляют по капле к полученной суспензии и далее перемешивают смесь с нагреванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и удаляют N,N-диметилформамид (40 мл, 57%) перегонкой при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду со льдом (100 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая 6,08 г (выход: 91%) целевого продукта (соединение 8, показанное в таблице 1). Согласно анализу чистоты методом жидкостной хроматографии, чистота получаемого таким образом продукта является высокой, 98,3%. Температура плавления продукта составляет от 106 до 108°C.

1H-ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 2,40 (3H, с), 3,99 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,10-6,74 (2H, ш.с), 6,43 (1H, д), 7,16-7,22 (4H, м), 7,24-7,34 (5H, м), 8,02 (1H, д).

[0021] Пример 6

Синтез 4-(2-пиридилокси)бензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

4-(2-Пиридилокси)бензиловый спирт (4,02 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и раствор охлаждают до 5°C. Добавляют к этому раствору по капле тионилхлорид (1,45 мл) и затем перемешивают смесь в течение 30 мин, получая раствор (I). 2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в N,N-диметилформамиде (60 мл) и добавляют к суспензии карбонат калия (5,53 г) с последующим перемешиванием при 40°C в течение 30 мин. Раствор (I) добавляют по капле к полученной суспензии и затем перемешивают смесь с нагреванием при 80°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и удаляют N,N-диметилформамид (50 мл, 71%) перегонкой при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду со льдом (100 мл) и далее перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая 6,13 г (выход: 91%) целевого продукта (соединение 6, показанное в таблице 1). Согласно анализу чистоты методом жидкостной хроматографии, чистота получаемого таким образом продукта является высокой, 98,5%. Температура плавления продукта составляет от 120°C до 121°C.

1H-ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 2,40 (3H, с), 5,31 (2H, с), 6,10-6,91 (2H, ш.с), 6,46 (1H, д), 6,89 (1H, д), 7,00 (1H, т), 7,16 (2H, д), 7,43 (2H, д), 7,67-7,72 (1H, т), 8,03 (1H, д), 8,20 (1H, д).

[0022] Пример сравнения 1

Синтез 4-феноксибензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

Смешивают 2-амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) и тионилхлорид (15 мл) и перемешивают с нагреванием при 85°C в течение 1 час. Целевой хлорангидрид кислоты частично разлагается и окрашивает реакционный раствор в коричневый цвет. Избыточное количество тионилхлорида удаляют из реакционного раствора перегонкой. Остаток охлаждают до комнатной температуры и добавляют к остатку тетрагидрофуран (30 мл), 4-феноксибензиловый спирт (4,00 г) и триэтиламин (6,06 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют в нее воду (80 мл). Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и слои фильтрата разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая 1,23 г (выход: 18%) целевого продукта. Температура плавления продукта составляет от 122 до 124°C.

[0023] Пример сравнения 2

Синтез 4-феноксибензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в метиленхлориде (100 мл) и суспензию охлаждают до 5°C. Добавляют к этой суспензии оксалилхлорид (2,58 мл) и N,N-диметилформамид (несколько капель) и далее перемешивают смесь в течение 2 ч, получая раствор (I). 4-Феноксибензиловый спирт (4,00 г) растворяют в метиленхлориде (100 мл) и добавляют к раствору 4-диметиламинопиридин (3,36 г). Полученный раствор охлаждают до 5°C и добавляют к нему по капле раствор (I) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Добавляют к реакционному раствору воду (200 мл), затем разделяют слои жидкости. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая 2,47 г (выход: 37%) целевого продукта. Температура плавления продукта составляет от 122 до 124°C.

[0024] Пример сравнения 3

Синтез 4-феноксибензилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты.

2-Амино-6-метилникотиновую кислоту (3,04 г) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (50 мл). Добавляют к суспензии 4-феноксибензиловый спирт (4,00 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (4,60 г) и 4-диметиламинопиридин (2,92 г) и далее перемешивают с нагреванием при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и проводят разделение слоев, используя 1,2-дихлорэтан (100 мл) и воду (150 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент смеси гексан/этилацетат), получая 3,87 г (выход: 58%) целевого продукта. Температура плавления продукта составляет от 121 до 123°C.

[0025] Ниже показаны соединения по настоящему изобретению, которые получают способами, аналогичными способу примера 1.

[0026]

[Таблица 1]

Соединение № R1 R2 A Y т. пл. (°С) Выход (%) Чистота (%)
1 H H CH O 116-118 94 99,1
2 CH3 H CH O 122-124 96 99,6
3 CH3 F CH O 104-106 93 98,9
4 CH3 CH3 CH O 94-96 92 99,1
5 CH3 OCH3 CH O 107-109 94 99,2
6 CH3 H N O 120-121 91 98,5
7 CH3 H CH OCH2 140-142 96 99,4
8 CH3 H CH CH2 106-1108 91 98,3

[0027] Как описано выше, способ получения по настоящему изобретению представляет собой промышленно важный способ получения сельскохозяйственного фунгицида, то есть производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты.

1. Способ получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [I]

где R1 обозначает атом водорода или C1-C4 алкильную группу; R2 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу; A обозначает атом азота или метиновую группу (CH); и Y обозначает атом кислорода, метиленовую группу (CH2) или метиленоксигруппу (OCH2), причем способ включает:

(a) взаимодействие производного 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [II]

где R1 является таким же, как определено для формулы [I], с гидридом щелочного металла или карбонатом щелочного металла с получением соединения, представленного формулой [III]

где R1 является таким же, как определено для формулы [I], и M обозначает щелочной металл; и

(b) взаимодействие соединения, полученного на стадии (a) и представленного формулой [III], с производным бензилгалогенида, представленным формулой [IV]

где R2, A и Y являются такими же, как определено для формулы [I], и X обозначает атом галогена, в полярном растворителе с получением производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [I].

2. Способ получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [I]

где R1 обозначает атом водорода или C1-C4 алкильную группу; R2 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу; A обозначает атом азота или метиновую группу (CH); Y обозначает атом кислорода, метиленовую группу (CH2) или метиленоксигруппу (OCH2), причем способ включает:

(a) взаимодействие производного 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [II]

где R1 является таким же, как определено для формулы [I],

с гидридом щелочного металла или карбонатом щелочного металла с получением соединения, представленного формулой [III]

где R1 является таким же, как определено для формулы [I], и M обозначает щелочной металл;

(b) взаимодействие производного бензилового спирта, представленного формулой [V]

где R2, A и Y являются такими же, как группы, определенные для формулы [I],

с агентом галогенирования с получением производного бензилгалогенида, представленного формулой [IV]:

где R2, A и Y являются такими же, как определено для формулы [I], и X обозначает атом галогена; и

(c) взаимодействие производного бензилгалогенида, представленного формулой [IV] и полученного на стадии (b), без выделения с соединением, представленным формулой [III] и полученным на стадии (a), в полярном растворителе с получением производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, представленного формулой [I].



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I): или его соли, где W представляет собой Cl, Br или I; R представляет собой фенил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С4алкокси;и R1 представляет собой С1-С12алкил или незамещенный или замещенный С7-С11арилалкил; включающему:(а) фторирование соединения формулы (II): где А6 представляет собой галоген или R;источником фторидного иона с получением соединения формулы (III): где В6 представляет собой F или R; и преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (IV): (b) галогенирование соединения формулы (IV) источником галогена с получением соединения формулы (V): и(с) конденсацию соединения формулы (VI): где X представляет собой Cl, Br или I; А2 представляет собой водород или R1; А3 представляет собой водород или W; А4 представляет собой Cl, F, NH2, NHCOCH3 или защищенную аминогруппу; А5 представляет собой F или Cl; с соединением формулы (VII): , где Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С1-С4алкил)олово, медь или В(OR2)(OR3), где каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, С1-С4алкил или взятые вместе образуют этиленовую или пропиленовую группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы (VIII): где преобразование (с) можно осуществлять перед, между или после преобразований (а) и (b).

Изобретение относится к соединениям формулы I: ,в которой R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4, и способам их получения.

Изобретение относится к способу получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. Способ включает приведение 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с алкиллитием с получением литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола, приведение литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с электрофильным производным бороновой кислоты с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с водным основанием с получением (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората, взаимодействие (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората с кислотой с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом.

Изобретение относится к способу получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата, включающему добавление метилизобутилкетона к водному раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, с получением органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, и водной фазы; отделение органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, от водной фазы; взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с метил 4-(ацетиламино)-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом в метилизобутилкетоне с получением метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата; и деацетилирование метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата с получением метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата.

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой: , где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил; L представляет собой связывающую группу формулы: , где R7a и R7b представляют собой водород; R8 представляет собой водород; и индекс n равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли, включающий: А) взаимодействие борной кислоты или ее сложного эфира, представленной формулой: , где Y представляет собой OR20, R20 представляет собой водород, с 3,5-дигалоген-2-цианопиридином, представленным формулой: , каждый Z независимо представляет собой хлор или бром, в присутствии катализатора, с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, представленного формулой: ; В) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, полученного на стадии (А), с алкоксид анионом, имеющим формулу: где R2 представляет собой C1-C6алкил, с образованием 5 необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, представленного формулой: ; С) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, полученного на стадии (В), с кислотой с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, представленного формулой: ; D) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, полученного на стадии (С), с аминокислотой, представленной формулой: где X представляет собой -OR3; R3 представляет собой C1-C6алкил; и Е) гидролиз соединения, полученного на стадии D). Изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой: Технический результат: получение [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, их сложных эфиров и амидов новым упрощённым способом.

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галогеналкокси; R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил; который включает следующие стадии: a) фторирование 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила источником фторид-ионов, b) аминирование 3-хлор-4,5,6-трифтор-2-пиколинонитрила аммиаком, c) замещение фторзаместителя в положении 6 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила с помощью бромоводорода (HBr), хлороводорода (HCl) или йодоводорода (HI) и гидролиз нитрила, d) этерификацию 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколинамида сильной кислотой и спиртом (R1OH) и e) сочетание 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколината формулы E с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением.

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галоалкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галоалкокси; и R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил, включающему фторидное замещение, аминирование, реакцию с гидразином, галогенирование, гидролиз и этерификацию, а также катализируемое переходными металлами сочетание.

Изобретение относится к способу получения оптически активного амлодипина путем оптического разделения (R,S)-амлодипинов, при котором (R,S)-амлодипин подвергают взаимодействию с оптически активной O,O'-дибензоил-винной кислотой в изопропанольном растворителе с получением оптически активной соли амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата или ее сольвата, и обрабатывают оптически активную соль амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата или ее сольват основанием с получением оптически активного амлодипина.

Изобретение относится к способу получения оптически чистого сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, включающий стадии обработки (R,S)-амлодипина основания L-винной кислотой в присутствии диметилформамида и сорастворителя.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (III) и основанием в присутствии растворителя при повышенной температуре.
Наверх