Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир



Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир
Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир

 


Владельцы патента RU 2635864:

ТОПОКИНЕ ТЕРАПЕУТИКС ИНК. (US)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для местного применения для уменьшения подкожного жира, содержащую латанопрост, изопропилмиристат и вазелин, причем концентрация изопропилмиристата составляет от 1 до 20% мас./мас. Изобретение обеспечивает более эффективную доставку латанопроста, обладает лучшей способностью к растеканию, легче смешивается и раздается из контейнера по сравнению с композицией на основе одного лишь вазелина. Данная композиция хорошо переносится, не вызывая раздражения кожи или глаз, и является физически и химически стабильной. 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 15 пр.

 

Родственные заявки

Эта заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U.S.C. § 119(e) предварительной патентной заявки США, USSN 61/822,139, поданной 10 мая 2013 года, полное содержание которой включено в данную заявку путем отсылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для местной доставки терапевтически эффективного количества агониста рецептора простагландина FP (соединение PFPRA) в жировую ткань под кожей. Терапевтическим эффектом является, например, уменьшение избыточного жира под кожей, например, кожей лица, век, шеи, подбородка, подподбородочной области, конечностей, груди, живота, бедер и т.д. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым композициям, содержащим соединение PFPRA и сложный эфир жирной кислоты (например, изопропилмиристат), необязательно дополнительно содержащим мазевую основу, такую как углеводородную основу (например, вазелин), и/или необязательно дополнительно содержим органический спирт (например, пропиленгликоль). Кроме того, настоящее изобретение относится к способам, включающим стадию нанесения указанной выше композиции(й) на кожу. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам изготовления указанной выше композиции(й).

Экспериментально в сравнении с широким спектром других протестированных композиций, композиции, описанные в данной заявке, демонстрируют исключительную и неожиданную эффективность при доставке определенных соединений PFPRA через кожу in vitro, при доставке терапевтически эффективного количества в жир под кожей in vivo и/или при уменьшении подкожного жира in vivo. В теории, эта неожиданная эффективность может быть обусловлена аналогичной структурой и полярностью между соединением PFPRA (например, латанопростом) и сложным эфиром жирной кислоты (например, изопропилмиристатом), как описано в данной заявке. Композиции не вызывают раздражения, хорошо переносятся и являются эстетичными. В качестве дополнительного преимущества, они считаются приемлемыми для нанесения на лицо, веки и/или кожу вокруг глаз. Кроме того, композиции стабильны и легко могут быть изготовлены при необходимости в стерильном виде.

Уровень техники

Избыточный жир в организме является важной причиной заболевания человека, инвалидности и косметического нарушения. Для многих людей избыточный жир в организме также является источником психосоциальных расстройств и снижения самооценки.

Избыточный жир в организме может быть диффузным или сосредоточенным на конкретном участке(ах) тела. Особое значение имеет избыточный жир в организме на лице, например, на веках, подбородке или щеках. Другие важные участки избыточного жира в организме могут включать, например, руки, живот, ягодицы, бока, грудь, бедра и шею. Избыточный жир в организме может также включать избыточные ткани молочной железы женщины или мужчины, т.е. гинекомастию. Избыточный жир в организме может быть расположен внутри или возле век и местное лечение такого жира требует композиции, которая является безопасной для нанесения возле глаз, т.е. офтальмологической и/или офтальмологически совместимой композиции. Локальные скопления жира в организме могут быть следствием конституциональных факторов, болезни, гормонального состояния или как побочные эффекты лекарственных средств или других веществ. Даже при отсутствии болезни, косметические соображения имеют силу для отдельных людей, которые, тем не менее, ощущают избыток жира и хотят это исправить. Например, избыточный подподбородочный жир, широко известный как «двойной подбородок», не считается заболеванием, однако, люди с избыточным подподбородочным жиром часто являются менее привлекательными и менее молодыми, и в результате могут иметь более низкую самооценку. Точно так же, человек может иметь избыточный подкожный жир на передней части живота, избыточный подкожный жир на косой мышце живота, например, выше гребней подвздошной кости («жировые складки на талии»), избыточный жир на груди, избыточный жир на молочной железе, избыточный жир на боках, избыточный жир на бедрах, избыточный жир на ногах, избыточный жир на руках, избыточный жир на щеках, избыточный жир на шее и т.д.

Ряд медецинских состояний считаются причинами избыточного жира в организме. Примеры включают вызванное приемом лекарств ожирение, гипотиреоз, псевдогипопаратиреоз, ожирение гипоталамуса, поликистоз яичников, депрессию, переедание, синдром Прадера-Вилли, синдром Барде-Бидля, синдром Коэна, синдром Дауна, синдром Тернера, дефицит гормона роста, резистентность к гормону роста и дефицит или резистентность к лептину. Обезображивающие внешность избыточные участковые жировые отложения, например, избыточный дорсоцервикальный жир, можно обнаружить при таких состояниях, как ВИЧ-липодистрофия, синдром Кушинга и синдром псевдо-Кушинга (т.е. характерный синдром избыточного жира и другие обнаружения из-за чрезмерных эндогенных или экзогенных уровней кортикостероидов), другие приобретенные липодистрофии, семейные липодистрофии, липома, липоматоз и болезнь Маделунга.

Известные лекарственные средства, вызвающие избыточный жир в организме, включают кортизол и его аналоги, другие кортикостероиды, мегаце, сульфонилмочевины, антиретровирусные препараты, трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, пероральные контрацептивы, инсулин, рисперидон, клозапин и тиазолидиндионы.

Изменения в гормональном состоянии, в том числе физиологические изменения, такие как беременность или менопауза, могут привести к избыточному жиру в организме у субъекта. Прекращение курения часто приводит к увеличению веса и избыточному жиру в организме. Травма может способствовать накоплению избыточного жира в организме в силу неподвижности или неиспользования конечности. Похожие проблемы могут наносить вред субъекту, который иммобилизован, например, из-за травмы. Некоторые опухоли, например липомы и липосаркомы, характеризуются локальными нокоплениями жировых клеток. Липоматоз представляет собой любое состояние, характеризующееся образованием множественных липом на теле, например, семейный множественный липоматоз, болезненное ожирение (болезнь Деркума), липоматоз органов малого таза и т.д.

Даже при отсутствии основной патологии, человек может иметь косметическую озабоченность по поводу локальных или диффузных отложений жира в организме. Они, как правило, могут быть отнесены к конституциональным или наследственным факторам, истории развития, возрасту, полу, диете, употреблению алкоголя или других составляющих образа жизни. Люди в таких условиях обычно желают уменьшить количество жира на лице, веках, подбородке, руках, шее, животе, груди, молочной железе, ягодицах, боках, бедрах и/или ногах. В некоторых случаях локальный избыток жира может быть связан с пролапсом, смещением и/или миграцией жира, как при возрастном пролапсе орбитального жира или опускании жировой прослойки на скуловой зоне. Офтальмопатия Грейвса (заболевание глаз, связанное с щитовидной железой) является состоянием, которое можно лечить путем уменьшения объема орбитального жира.

Был разработан ряд методов для уменьшения или удаления избыточного жира в организме. Полезно классифицировать эти методы, как экстракционные, метаболические или адиполитические. Экстракционные методы, такие как липопластика (например, липосакция) или локальное иссечение, являются методами, при которых жир физически удаляют из областей, представляющих интерес. Такие методы являются дорогостоящими и могут включать шрамы, послеоперационные деформации или регрессии, дискомфорт, инфекции и другие побочные реакции.

В отличие от экстракционных методов, метаболические методы, которые включают систематические лекарственные средства, пищевые добавки, приборы и физические упражнения или другое лечение организма, стремятся изменить метаболизм субъекта (например, или потребление калорий, или расход калорий, или обоих) таким образом, чтобы субъект чисто терял жир. Недостатком является то, что эти методы, как правило, не могут быть направлены на определенную часть тела. Еще одним недостатком является потенциальная сопутствующая потеря воды, углеводов, белков, витаминов, минералов и других питательных веществ. Кроме того, традиционные диетические лекарственные средства могут вызывать нежелательные побочные эффекты, например сердцебиение, тремор, бессонницу и/или раздражительность у субъекта, который использует стимуляторы для подавления аппетита. Несмотря на благоприятную для здоровья ценность, традиционные метаболические методы диет и физических упражнений не осуществимы для всех.

Адиполитические методы направлены на разрушение адипоцитов и/или их липидного содержимого. Например, жировые отложения могут быть уменьшены путем воздействия низкой температуры или дезоксихолата, солюбилизатора, которые лизируют клеточные мембраны и приводят к местному некрозу. Недостатки этих методов могут включать плохое различие между жировой и другими близлежащими тканями, которые препятствуют на пути доставки, которые требуют иглы для подкожных инъекций или специального оборудования, и побочные эффекты, такие как некроз, воспаление и боль.

Соединения класса агониста рецептора простагландина FP (соединение PFPRA), например, латанопрост и тафлупрост, могут быть введены в кожу, чтобы локально уменьшить жировую ткань под кожей, т.е. подкожный жир. См., например, патент США 8,426,471 и публикацию США №2010/0234466, включенные в данную заявку путем ссылки. Разработка местной доставки соединения PFPRA создает значительные трудности, так как доставка в подкожный жир включает доставку через роговой слой, эпидермис, дерму и кожную микроциркуляцию и ниже в жир.

Например, кожа, в частности роговой слой, представляет собой труднопреодолимый физический барьер для проникновения лекарственных препаратов. См., например, Dayan N, Delivery System Design in Topically Applied Formulations: An Overview, in Rosen M, Delivery System Handbook for Personal Care and Cosmetic Products, William Andrew, 2005, pp. 103-104. Для любого конкретного лекарственного препарата, композиция должна выбираться эмпирически. Композиция должна быть физически и химически совместима с лекарственным препаратом.

Кроме того, в том случае, если композиция позволяет лекарственному препарату пересекать кожу, чтобы достичь подкожного жира, она также должна обойти то, что известно как «условие достаточного разбавления» дермальной циркуляции. См., например, Dayan N, Delivery System Design in Topically Applied Formulations: An Overview, in Rosen M, Delivery System Handbook for Personal Care and Cosmetic Products, William Andrew, 2005, pp. 103-104; Kao J, In Vitro Assessment of Dermal Absorption, in Hobson DW, Dermal and Ocular Toxicology: Fundamentals and Methods, CRC Press, 1991, pp. 272-273. Поскольку дерма покрыта сетью капилляров с быстрым потоком крови, то для любого растворенного вещества (например, лекарственного препарата), которое проникает в дерму, создается широкий градиент концентрации между кожей и кровотоком. Таким образом, для лекарственных препаратов, которые проникают в дерму, существует сильная тенденция быстро диффундировать вниз этот градиент в кровоток. Этот феномен сливной раковины способствует системной доставке (например, в кровоток, как с никотиновым пластырем), но подрывает попытки локальной доставки (например, в подкожный жир, как в настоящем изобретении). Ни один метод объяснения или прогнозирования, доступный в данной области техники, не может предположить, какие композиции, если таковые имеются, могут обойти условия сливной раковины. Таким образом, специалист в данной области техники должен искать такие композиции эмпирически, без предварительного знания, что такая композиция точно существует.

Композиция должна также иметь благоприятный профиль воздействия системных лекарственных препаратов, например, что позволяет избежать чрезмерных уровней лекарственного препарата в крови. Это требование оказывается более трудным рядом с условием сливной раковины.

Кроме того, композиция должна доставить активный ингредиент с приемлемой эффективностью. Одним из показателей эффективности является способность свести к минимуму концентрацию активного ингредиента в готовом продукте и при этом поддерживать желаемый терапевтический эффект. Это имеет значение для технологичности, стоимости товаров и локальной безопасности и переносимости. Другой мерой эффективности является способность свести к минимуму частоту дозирования и при этом поддерживать желаемый терапевтический эффект, который оказывает влияние на удобства субъекта и годность продукта для продажи.

Кроме того, композиция должна вызывать небольшое или вообще не вызывать раздражение кожи. Если наносится на кожу вокруг глаз, например, веко, то композиция считается офтальмологической композицией. Как правило, офтальмологическая композиция должна быть стерильной, например, в соответствии с главой <71> U.S. Pharmacopeia. Предпочтительно, офтальмологическая композиция должна быть свободной или по существу свободной от бактериального эндотоксина, например в соответствии с главой <85> U.S. Pharmacopeia, например, уровень эндотоксина составляет <10 ЕЭ (единиц эндотоксина) на грамм композиции. Если наносится на кожу вокруг глаз, то композиция должна быть офтальмологически совместимой, т.е. композиция не должна вызывать клинически значимое раздражение глаз и не должна быть токсичной для глаз, например, глазной поверхности, например, роговицы. Потенциальная способность вызывать раздражение и глазная токсичность изучаются эмпирически с помощью стандартных доклинических моделей или в испытаниях на людях. Несмотря на то что потенциальная способность вызывать раздражение кожи или глаз отдельных неактивных ингредиентов, как правило, известна, комбинации неактивных и активных ингредиентов могут привести к неожиданному раздражению, которое должно быть протестировано эмпирически.

Кроме того, композиция должна обладать другими качествами, необходимыми для получения местной композиции и доведения ее до потребителей: легкостью изготовления, физической и химической стабильностью, и коммерчески приемлемым внешним видом, запахом и тактильными качествами.

Таким образом, существует потребность в новых композициях для местной доставки соединения PFPRA в жировую ткань под кожей.

Сущность изобретения

Было обнаружено экспериментально, что определенные композиции для местного применения, содержащие соединение PFPRA (например, латанопрост или тафлупрост) и определенные сложные эфиры жирных кислот (например, изопропилмиристат), обеспечивают исключительно эффективную доставку соединения и его активного метаболита в подкожный жир, и поэтому имеют конкретные применения и преимущества, как описано в данной заявке. В теории, эта эффективность может быть обусловлена аналогичными структурой и полярностью между соединением PFPRA (например, латанопростом или тафлупростом) и сложным эфиром жирной кислоты (например, изопропилмиристатом), как описано в данной заявке.

Таким образом, в одном аспекте обеспечена композиция, полезная для уменьшения подкожного жира, содержащая соединение PFPRA, например, латанопрост или тафлупрост, и сложный эфир жирной кислоты, например, изопропилмиристат. В определенных вариантах осуществления, концентрация соединения PFPRA в композиции составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1 массового процента в виде части от общей массы композиции, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 массового процента, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 массового процента по массе конечной композиции. В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 массовых процентов, например, от приблизительно 1 до приблизительно 10 массовых процентов по массе композиции. В определенных вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит мазевую основу, например, углеводородную основу, такую как вазелин. В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация мазевой основы составляет от приблизительно 50 до приблизительно 99 массовых процентов, например, от приблизительно 70 до приблизительно 99 массовых процентов, по общей массе композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит органический спирт (например, пропиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация органического спирта составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 массовых процентов, например, от приблизительно 5 до приблизительно 20 массовых процентов, по общей массе композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция не является эмульсией. В некоторых вариантах осуществления, композиция смешивается с водой. В некоторых вариантах осуществления, композиция является офтальмологической композицией и является офтальмологически совместимой. В некоторых вариантах осуществления, композиция является стерильной.

В другом аспекте, обеспечен способ уменьшения жира в организме у субъекта, включающий стадию, на которой местно вводят композицию, как описано в данной заявке, субъекту, нуждающемуся в этом. В определенных вариантах осуществления, способ является терапевтическим способом. В других вариантах осуществления способ является косметическим способом.

В другом аспекте, обеспечена композиция, как описано в данной заявке, для использования в способе уменьшения жира в организме у субъекта. В другом аспекте, обеспечено использование композиции, как описано в данной заявке, при изготовлении лекарственного средства для уменьшения жирав организме у субъекта.

В другом аспекте, обеспечена композиция для использования для уменьшения жира у субъекта, страдающего от стеатоблефарона. В другом аспекте, обеспечен способ лечения стеатоблефарона у субъекта, включающий стадию, на которой местно вводят (например, наносят на веко субъекта) композицию, как описано в данной заявке, субъекту, нуждающемуся в этом. В другом аспекте, обеспечена композиция, как описано в данной заявке, для использования в способе лечения стеатоблефарона у субъекта. В другом аспекте, обеспечено использование композиции, как описано в данной заявке, при изготовлении лекарственного средства для лечения стеатоблефарона у субъекта.

В еще одном аспекте, обеспечен набор, содержащий композицию, как описано в данной заявке, и инструкцию по применению.

В другом аспекте, обеспечен способ изготовления одной или более композиций в соответствии с настоящим изобретением в стерильной форме, причем композиция является стерильной, свободной от эндотоксинов и офтальмологически совместимой и поэтому приеммой для использования на веко или возле глаза. Например, в одном варианте осуществления, обеспечен способ изготовления стерильной мази, включающий стадии, на которых растворяют соединение PFPRA (например, латанопрост или тафлупрост) в сложном эфире жирной кислоты (например, изопропилмиристате) с получением раствора; выполняют микрофильтрацию раствора с получением фильтрата; и объединяют фильтрат с мазевой основой (например, углеводородной основой, такой как вазелин). В определенных вариантах осуществления, способ дополнительно включает стадию, на которой растворяют консервант (например, хлорбутанол) в сложном эфире жирной кислоты (например, изопропилмиристате).

Другие объекты и преимущества станут очевидны специалистам в данной области техники из рассмотрения последующего подробного описания, примеров и формулы изобретения.

Описание чертежей

На Фигуре 1 представлены трехмерные молекулярные модели изопропилмиристата и латанопроста в энергетически минимизированных конформациях (разрешенные в вакууме). Атомы углерода показаны в сером цвете, а атомы кислорода в красном цвете; атомы водорода не показаны. Измеренные расстояния от конца до конца (между центрами тяжелых атомов) составляют 19,9 для изопропилмиристата и 17,7 для латанопроста.

Определения

Химические определения

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы обозначены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Справочник по химии и физике, 75-е изд., внутренняя сторона обложки, а специфические функциональные группы обычно определяют, как описано в данной заявке. Дополнительно, общие принципы органической химии, а также определенные функциональные фрагменты и реакционная способность, описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Определенные соединения, как описано в данной заявке, могут содержать один или более ассиметрических центров, и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, энантиомеры и/или диастереомеры. Представленные в данной заявке соединения могут находиться в виде отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут находиться в виде смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или более стереоизомером. В определенных вариантах осуществления, соединения, как описано в данной заявке, являются энантиочистыми соединениями. В определенных других вариантах осуществления, обеспечены смеси стереоизомеров.

Кроме того, определенные соединения, как описано в данной заявке, могут иметь одну или более двойных связей, которые могут существовать в виде цис- или транс-, или Е или Z изомера, если не указано иное. Кроме того, настоящее изобретение охватывает соединения в виде отдельных изомеров, по существу, свободных от других изомеров, и альтернативно, в виде смесей различных изомеров, например, рацемических смесей E/Z изомеров или смесей, обогащенных одним из E/Z изомеров.

Термины «энантиомерно обогащенный», «энантиомерно чистый» и «нерацемический», используемые в данной заявке взаимозаменяемо, относятся к композициям, в которых массовый процент одного энантиомера больше, чем количество этого одного энантиомера в контрольной смеси рацемической композиции (например, более, чем 1:1 по массе). Например, энантиомерно обогащенная композиция (S)-энантиомера означает композицию соединения, содержащую более, чем 50% по массе (S)-энантиомера по сравнению с (R)-энантиомером, более предпочтительно, по меньшей мере, 75% по массе, и даже более предпочтительно, по меньшей мере, 80% по массе. В некоторых вариантах осуществления, обогащение может быть значительно более, чем 80% по массе, обеспечивая «по существу энантиомерно обогащенную», «по существу энантиомерно чистую» или «по существу нерацемическую» композицию, которая относится к композициям, которые имеют, по меньшей мере, 85% по массе одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером, более предпочтительно, по меньшей мере, 90% по массе, и даже более предпочтительно, по меньшей мере, 95% по массе. В предпочтительных вариантах осуществления, энантиомерно обогащенная композиция имеет более высокую эффективность в отношении терапевтической полезности на единицу массы, чем рацемическая смесь этой композиции. Энантиомеры могут быть выделены из смесей с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные энантиомеры могут быть получены путем асимметрического синтеза. См., например, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Когда перечислен диапазон значений, то он предназначен для того, чтобы охватить каждое значение и поддиапазон в пределах диапазона. Например «C1-C6 алкил» предназначен для того, чтобы охватить C1, C2, C3, С4, С5, С6, C1-6, С1-5, C1-4, С1-3, C1-2, С2-6, С2-5, С2-4, С2-3, С3-6, С3-5, С3-4, С4-6, С4-5 и С5-6 алкил.

Как используется в данной заявке, «алифатический» относится к алкильной, алкенильной, алкинильной или карбоциклильной группе, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, отдельно или как часть другой группы, «алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от 1 до 20 атомов углерода («C1-20 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода («C1-10 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода («C1-6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода («C1-5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода («C1-4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода («C1-3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода («C1-2 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит 1 атом углерода («C1 алкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («C2-6 алкил»). Примеры C1-6 алкильных групп включают метил (C1), этил (С2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (С4), трет-бутил (C4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), н-пентил (С5), 3-пентанил (С5), амил (С5), неопентил (С5), 3-метил-2-бутанил (С5), третичный амил (С5) и н-гексил (C6). Если не указано иное, то каждый вариант алкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный алкил») или замещенным («замещенный алкил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, алкильная группа является незамещенным C1-6 алкилом (например, -СН3). В определенных вариантах осуществления, алкильная группа является замещенным C1-6 алкилом.

Как используется в данной заявке «пергалоалкил» или «галозамещенный алкил», как определено в данной заявке, относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, при этом каждый из всех атомов водорода независимо заменен галогеном, например, выбранным из фтора, брома, хлора или йода («C1-10 пергалоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода («C1-6 пергалоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода («С1-5 пергалоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильный фрагмент содержит от 1 до 4 атомов углерода («С1-4 пергалоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильный фрагмент содержит от 1 до 3 атомов углерода («C1-3 пергалоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, алкильный фрагмент содержит от 1 до 2 атомов углерода («C1-2 пергалоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, каждый из всех атомов водорода заменен фтором. В некоторых вариантах осуществления, каждый из всех атомов водорода заменен хлором. Примеры пергалоалкильных групп включают -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl и т.п.

Как используется в настоящем документе, «алкилокси» относится к алкильной группе, как определено в данной заявке, замещенной атомом кислорода, причем местом присоединения является атом кислорода. В определенных вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода («C1-6 алкилокси»). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода («C1-4 алкилокси»). Примеры C1-4 алкилоксигрупп включают метокси (C1), этокси (C2), пропокси (C3), изопропокси (C3), бутокси (С4), трет-бутокси (С5) и т.п. Примеры C1-6-алкилоксигрупп включают вышеуказанные C1-4 алкилоксигруппы, а также пентилокси (С5), изопентилокси (С5), неопентилокси (С5), гексилокси (C6) и т.п. Если не указано иное, то каждый вариант алкильного фрагмента алкилоксигруппы является независимо незамещенным («незамещенный алкилокси») или замещенным («замещенный алкилокси») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, алкилоксигруппа является незамещенной C1-6 алкилокси. В определенных вариантах осуществления, алкилоксигруппа является замещенной C1-6 алкилокси.

Как используется в данной заявке, «алкилкарбокси» относится к группе формулы -C(=O)ORa, в которой Ra является алкильной группой, как определено в данной заявке. В определенных вариантах осуществления, алкил в алкилкарбоксильной группе содержит от 1 до 6 атомов углерода («C1-6 алкилкарбокси»). В некоторых вариантах осуществления, алкил в алкилкарбоксильной группе содержит от 1 до 5 атомов углерода («C1-5 алкилкарбокси»). В некоторых вариантах осуществления, алкил в алкилкарбоксильной группе содержит от 1 до 4 атомов углерода («С1-4 алкилкарбокси»). В некоторых вариантах осуществления, алкил в алкилкарбоксильной. группе содержит от 1 до 3 атомов углерода («C1-3 алкилкарбокси»). В некоторых вариантах осуществления, алкил в алкилкарбоксильной группе содержит от 1 до 2 атомов углерода («C1-2 алкилкарбокси»). Если не указано иное, то каждый вариант алкила в алкилкарбоксильной группе является независимо незамещенным («незамещенный алкилкарбокси») или замещенным («замещенный алкилкарбокси») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, алкилкарбоксильная группа является незамещенной C1-6 алкилкарбокси. В определенных вариантах осуществления, алкилкарбоксильная группа является замещенной C1-6 алкилкарбокси.

Как используется в данной заявке, отдельно или как часть другой группы, «алкенил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 20 атомов углерода и одну или более углерод-углеродных двойных связей («С2-20 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода («C2-10 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С2-5 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С2-4 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («С2-3 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит 2 атома углерода («С2 алкенил»). Одна или более углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутениле) или концевыми (такими как в 1-бутениле). Примеры C2-4 алкенильных групп включают этенил (С2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (С4), 2-бутенил (С4), бутадиенил (С4) и т.п. Примеры C2-6 алкенильных групп включают вышеуказанные С2-4 алкенильные группы, а также пентенил (С5), пентадиенил (С5), гексенил (C6) и т.п. Если не указано иное, то каждый вариант алкенильной группы является независимо незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, алкенильная группа является незамещенным C2-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, алкенильная группа является замещенным С2-6 алкенилом.

Как используется в данной заявке, отдельно или как часть другой группы, «алкинил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 20 атомов углерода и одну или более углерод-углеродных тройных связей («С2-20 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода («С2-10 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С2-5 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С2-4 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («C2-3 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит 2 атома углерода («C2 алкинил»). Одна или более углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутиниле) или концевыми (такими как в 1-бутиниле). Примеры С2-4 алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C2), 1-пропинил (C3), 2-пропинил (C3), 1-бутинил (С4), 2-бутинил (С4) и т.п. Примеры С2-6 алкенильных групп включают вышеуказанные С2-4 алкинильные группы, а также пентинил (С5), гексинил (C6) и т.п. Если не указано иное, то каждый вариант алкинильной группы является независимо незамещенным («незамещеный алкинил») или замещенным («замещенный алкинил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, алкинильная группа является незамещенным С2-6 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, алкинильная группа является замещенным С2-6 алкинилом.

Как используется в данной заявке, «насыщенный или ненасыщенный ациклический углеводород» относится к радикалу насыщенной или ненасыщенной, неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 1 до 20 атомов углерода и, необязательно, одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей. В определенных вариантах осуществления, углеводородная группа является насыщенной. В некоторых вариантах осуществления, углеводородная группа является ненасыщенной и содержит одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей. В некоторых вариантах осуществления, углеводородная группа содержит 1-10 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления, углеводородная группа содержит 1-5 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, углеводородная группа содержит 1-4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, углеводородная группа содержит 1-3 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, углеводородная группа содержит 1-2 атомов углерода.

Как используется в данной заявке «карбоциклил» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода в кольце («С3-7 карбоциклил») и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце («С3-6 карбоцикл»). В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце («C3-6 карбоциклил»). Иллюстративные C3-7 карбоциклильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (С4), циклобутенил (С4), циклопентил (С5), циклопентенил (С5), циклогексил (C6), циклогексенил (С6), циклогексадиенил (C6), циклогептил (С7), циклогептенил (С7), циклогептадиенил (С7), циклогептатриенил (С7), и т.п. Как иллюстрируют вышеуказанные примеры, в определенных вариантах осуществления, карбоциклильная группа является или моноциклической («моноциклический карбоциклил») или полициклической (например, содержащей конденсированную, мостиковую или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил»)) и может быть насыщенной или может содержать одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей. «Карбоциклил» также включает кольцевые системы, в которых карбоциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более арильными или гетероарильными группами, причем место присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких вариантах количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в карбоциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, то каждый вариант карбоциклильной группы является независимо незамещенным («незамещенный карбоциклил») или замещенным («замещенный карбоциклил») 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в данной заявке. В определенных вариантах осуществления, карбоциклильная группа является незамещенным C3-10 карбоциклилом. В определенных вариантах осуществления, карбоциклильная группа является замещенным C3-10 карбоциклилом.

В некоторых вариантах осуществления, «карбоциклил» является моноциклической, насыщенной карбоциклильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода в кольце («C3-7 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце («C3-6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода в кольце («С5-6 циклоалкил»). Примеры C5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (С5) и циклогексил (С5). Примеры C3-6 циклоалкильных групп включают вышеуказанные С5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (С4). Примеры С3-7 циклоалкильных групп включают вышеуказанные C3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (С7). Если не указано иное, то каждый вариант циклоалкильной группы является необязательно незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, циклоалкильная группа является незамещенным С3-7 циклоалкилом. В определенных вариантах осуществления, циклоалкильная группа является замещенным С3-7 циклоалкилом.

Как используется в данной заявке, отдельно или как часть другой группы, «гетероциклил» относится к радикалу 3-8-членной неароматической кольцевой системы, содержащей атомы углерода в кольце и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («3-8-членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, содержащих один или более атомов азота, место присоединения может быть атомом углерода или азота, когда позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть или моноциклической («моноциклический гетероциклил») или полициклической (например, конденсированной, мостиковой или спирокольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил»)), и может быть насыщенной или может содержать одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей. Гетероциклильные полициклические кольцевые системы могут содержать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» включает также кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более карбоциклильными группами, причем место присоединения находится либо на карбоциклильном или гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более арильными или гетероарильными группами, причем место присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких вариантах количество членов в кольце продолжает обозначать количество членов в кольце в гетероциклильной кольцевой системе.

В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная группа является 5-8-членной неароматической кольцевой системой, содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная группа является 5-6-членной неароматической кольцевой системой, содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероциклил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Иллюстративные 3-членные гетероциклилы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Иллюстративные 4-членные гетероциклилы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклилы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные 5-членные гетероциклилы, содержащие 2 гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксатиоланил и дитиоланил. Иллюстративные 5-членные гетероциклилы, содержащие 3 гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Иллюстративные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Если не указано иное, то каждый вариант гетероциклила является независимо незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, гетероциклильная группа является незамещенным 3-8-членным гетероциклилом. В определенных вариантах осуществления, гетероциклильная группа является замещенным 3-8-членным гетероциклилом.

Как используется в данной заявке, отдельно или как часть другой группы, «арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы, содержащей 6-10 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов, обеспеченных в ароматической кольцевой системе («C6-10 арил»). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит 6 атомов углерода в кольце («C6 арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит 10 атомов углерода в кольце («C10 арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). «Арил» также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более циклоалкильными или гетероциклильными группами, причем радикал или место присоединения находится на арильном кольце, и в таких вариантах, количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в арильной кольцевой системе. Если не указано иное, то каждый вариант арильной группы является независимо незамещенным («незамещенный арил») или замещенным («замещенный арил») одним или более заместителями, как описано в данной заявке. В определенных вариантах осуществления, арильная группа является незамещенным C6-10 арилом. В определенных вариантах осуществления, арильная группа является замещенным C6-10 арилом.

Как используется в данной заявке, отдельно или как часть другой группы, «гетероарил» относится к радикалу 5-14-членной моноциклической или полициклической (например, бициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы, содержащей 4-10 атомов углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, местом присоединения может быть атом углерода или азота, когда позволяет валентность. Гетероарильные полициклические кольцевые системы могут содержать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, причем место присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких вариантах количество членов в кольце продолжает обозначать количество членов в кольце в гетероарильной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более арильными группами, причем место присоединения находится либо на арильном кольце или на гетероарильном кольце, и в таких вариантах количество членов в кольце обозначает количество членов в кольце в конденсированной полициклической (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. Полициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), место присоединения может находиться на обоих кольцах, т.е. либо кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил) или кольце, не содержащем гетероатом (например, 5-индолил). В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа является 5-10-членной ароматической кольцевой системой, содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа является 5-8-членной ароматической кольцевой системой, содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа является 5-6-членной ароматической кольцевой системой, содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Иллюстративные 5-членные гетероарилы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные 5-членные гетероарилы, содержащие 2 гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарилы, содержащие 3 гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарилы, содержащие 4 гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Иллюстративные 6-членные гетероарилы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Иллюстративные 6-членные гетероарилы, содержащие 2 гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные 6-членные гетероарилы, содержащие 3 или 4 гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил соответственно. Иллюстративные 7-членные гетероарилы, содержащие 1 гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные 5,6-бициклические гетероарилы включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные 6,6-бициклические гетероарилы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил. Если не указано иное, то каждый вариант гетероарильной группы является независимо незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления, гетероарильная группа является незамещенным 5-10-членным гетероарилом. В определенных вариантах осуществления, гетероарильная группа является замещенным 5-10-членным гетероарилом.

Алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, указанные без суффикса «-ен», описывают монорадикал алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила или гетероарила, соответственно, и, как определено в данной заявке, отличаются тем, что монорадикал непосредственно присоединен к родительской молекуле или к другой группе одной связью (например, одной простой или двойной связью). Монорадикальные группы, как определено в данной заявке, также могут быть необязательно замещенными. Группы, указанные с суффиксом «-ен», такие как алкиленовые, алкениленовые, алкиниленовые, карбоциклиленовые, гетероциклиленовые, ариленовые или гетероариленовые группы, описывают бирадикал алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила или гетероарила, соответственно, и как определено в данной заявке, отличаются тем, что бирадикал находится между двумя группами и непосредственно присоединен к этим группам (например, между родительской молекулой и другой группой) двумя связями (например, одинарными или двойными связями). Бирадикальные группы также могут быть необязательно замещенными.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, как определено в данной заявке, являются необязательно замещенными (например, «замещенной» или «незамещенной» алкильной, «замещенной» или «незамещенной» алкенильной, «замещенной» или «незамещенной» алкинильной, «замещенной» или «незамещенной» карбоциклильной, «замещенной» или «незамещенной» гетероциклильной, «замещенной» или «незамещенной» арильной или «замещенной» или «незамещенной» гетероарильной группой). Как правило, термин «замещенный», предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что, по меньшей мере, один атом водорода, присутствующий на группе (например, атоме углерода или азота) заменен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое самопроизвольно не претерпевает трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, устранение или иную реакцию. Если не указано иное, то «замещенная» группа имеет заместитель в одном или более замещаемых положений группы, и когда более, чем одно положение в любой данной структуре является замещенным, то заместитель является одинаковым или разным в каждом положении.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные или гетероарильные группы, как определено в данной заявке, являются необязательно замещенными (например, «замещенной» или «незамещенной» алкильной, «замещенной» или «незамещенной» алкенильной, «замещенной» или «незамещенной» алкинильной, «замещенной» или «незамещенной» карбоциклильной, «замещенной» или «незамещенной» гетероциклильной, «замещенной» или «незамещенной» арильной или «замещенной» или «незамещенной» гетероарильной группой). Как правило, термин «замещенный», предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что, по меньшей мере, один атом водорода, присутствующий на группе (например, атоме углерода или азота) заменен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое самопроизвольно не претерпевает трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, устранение или иную реакцию. Если не указано иное, то «замещенная» группа имеет заместитель в одном или более замещаемых положений группы (например, 1, 2, 3, 4 или 5 положениях), и когда более, чем одно положение в любой данной структуре является замещенным, то заместитель является одинаковым или разным в каждом положении. Термин «замещенный» предусмотрен для включения замещения всеми возможными заместителями органических соединений, любым из заместителей, описанных в данной заявке, которое приводит к образованию стабильного соединения. Настоящее изобретение предполагает любую и все такие комбинации, чтобы прийти к стабильному соединению. Для целей настоящего изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые приемлемые заместители, как описано в данной заявке, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.

Иллюстративные заместители атома углерода, включают, но не ограничиваются приведенным, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-7 карбоциклил, 3-8-членный гетероциклил, C6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;

или два геминальных атома водорода на атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb или =NORcc;

каждый вариант Raa независимо выбран из C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, 3-8-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы Raa соединены с образованием 3-8-членного гетероциклильного или 5-10-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;

каждый вариант Rbb независимо выбран из водорода, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, С2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, 3-8-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы Rbb соединены с образованием 3-8-членного гетероциклильного или 5-10-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;

каждый вариант Rcc независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, 3-8-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы Rcc соединены с образованием 3-8-членного гетероциклильного или 5-10-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;

каждый вариант Rdd независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -C(=O)ORee, -OC(=O)Ree, -OC(=O)ORee, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, 3-8-членного гетероциклила, С6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg, или два геминальных заместителя Rdd могут соединяться с образованием =O или =S;

каждый вариант Ree независимо выбран из C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, C3-7 карбоциклила, 3-8-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg;

каждый вариант Rff независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, C3-7-карбоциклила, 3-8-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы Rff соединены с образованием 3-8-членного гетероциклильного или 5-10-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg; и

каждый вариант Rgg является независимо галогеном, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -OC1-6-алкилом, -ON(C1-6 алкилом)2, -N(C1-6 алкилом)2, -N(OC1-6 алкилом)(С1-6 алкилом), -N(OH)(C1-6 алкилом), -NH(OH), -SH, -SC1-6 алкилом, -SS(C1-6 алкилом), -C(=O)(C1-6 алкилом), -CO2H, -CO2(C1-6 алкилом), -OC(=O)(C1-6 алкилом), -OCO2(C1-6 алкилом), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 алкилом)2, -OC(=O)NH(C1-6 алкилом), -NHC(=O)(C1-6 алкилом), -N(C1-6 алкилом)С(=O)(С1-6 алкилом), -NHCO2(C1-6 алкилом), -NHC(=O)N(C1-6 алкилом)2, -NHC(=O)NH(C1-6 алкилом), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 алкилом),-ОС(=NH)(С1-6 алкилом), -OC(=NH)OC1-6 алкилом, -C(=NH)N(C1-6 алкилом)2, -C(=NH)NH(C1-6 алкилом), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 алкилом)2, -OC(NH)NH(C1-6 алкилом), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 алкилом)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 алкилом), -SO2N(C1-6 алкилом)2, -SO2NH(C1-6 алкилом), -SO2NH2, -SO2C1-6 алкилом, -SO2OC1-6 алкилом, -OSO2C1-6 алкилом, -SOC1-6 алкилом, -Si(C1-6 алкилом)3, -OSi(C1-6 алкилом)3, -C(=S)N(C1-6 алкилом)2, C(=S)NH(C1-6 алкилом), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 алкилом), -C(=S)SC1-6 алкилом, -SC(=S)SC1-6 алкилом, -P(=O)2(C1-6 алкилом), -P(=O)(C1-6 алкилом)2, -OP(=O)(C1-6 алкилом)2, -OP(=O)(OC1-6 алкилом)2, C1-6 алкилом, С2-6 алкенилом, С2-6 алкинилом, С3-7 карбоциклилом, 3-8-членным гетероциклилом, C6-10 арилом и 5-10-членным гетероарилом; или два геминальных заместителя Rgg могут соединяться с образованием =O или =S.

В определенных вариантах осуществления, заместитель атома углерода выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -ORaa, -N(Rbb)2, -SH, -SRaa, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 карбоциклила, 3-8-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd.

Как используеся в данной заявке, термин «гидроксил» или «гидрокси» относится к группе -ОН. Термин «замещенный гидроксил» или «замещенный гидрокси», соответственно, относится к гидроксильной группе, в которой атом кислорода замещен группой, отличающейся от водорода, например, выбранной из -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)Raa, -OC(=O)SRaa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2 и -OP(=O)(NRbb)2, причем Raa, Rbb и Rcc являются такими, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, термин «тиол» или «тио» относится к группе -SH. Термин «замещенный тиол» или «замещенный тио», соответственно, относится к тиольной группе, в которой атом серы замещен группой, отличающейся от водорода, и включает группы, выбранные из -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa и -SC(=O)Raa, причем Raa и Rcc являются такими, как определено в данной заявке.

Как используеся в данной заявке, термин «амино» относится к группе -NH2.

Как используется в данной заявке, термин «замещенный амино» относится к монозамещенной, двузамещенной или тризамещенной аминогруппе, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, термин «монозамещенный амино» относится к аминогруппе, замещенной одним атомом водорода и одной группой, отличающейся от водорода, и включает группы, выбранные из -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2 и -NHP(=O)(NRbb)2, причем Raa, Rbb и Rcc являются такими, как определено в данной заявке, и причем Rbb группы -NH(Rbb) не является водородом.

Как используется в данной заявке, термин «двузамещенный амино» относится к аминогруппе, замещенной двумя группами, отличающимися от водорода, и включает группы, выбранные из -N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2 и -NRbbP(=O)(NRbb)2, причем Raa, Rbb и Rcc являются такими, как определено в данной заявке, при условии, что атом азота, непосредственно присоединенный к родительской молекуле, не замещается водородом.

Как используеся в данной заявке, термин «сульфонил» относится к группе, выбранной из -S(=O)2OH, -S(=O)2N(Rbb)2, -S(=O)2Raa и -S(=O)2ORaa, причем Raa и Rbb являются такими, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, термин «сульфинил» относится к -S(=O)OH и -S(=O)Raa, причем Raa является таким, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, термин «карбонил» относится к группе, в которой атом углерода, непосредственно присоединенный к родительской молекуле, является sp2 гибридизированным и замещается атомом кислорода, азота или серы, например, группе, выбранной из кетонов (-C(=O)Raa), карбоновых кислот (-CO2H), альдегидов (-СНО), сложных эфиров (-CO2Raa, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa), амидов (-C(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2) и иминов (-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2), причем Raa и Rbb являются такими, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, термин «силил» относится к группе -Si(Raa)3, в которой Raa является таким, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, термин «боронил» относится к боранам, бороновым кислотам, сложным эфирам бороновых кислот, бориновым кислотам и сложным эфирам бориновых кислот, например, боронильным группам формулы -B(Raa)2, -B(ORcc)2 и -BRaa(ORcc), причем Raa и Rcc являются такими, как определено в данной заявке.

Как используется в данной заявке, термин «фосфино» относится к группе -P(Rcc)3, в которой Rcc является таким, как определено в данной заявке. Иллюстративной фосфиногруппой является трифенилфосфин.

Как используется в данной заявке термин «гало» или «галоген» относится к фтору (фтор-, -F), хлору (хлор-, -Cl), брому (бром-, -Br) или йоду (йод-, -I).

Как используется в данной заявке, «нитро» относится к группе -NO2.

Как используется в данной заявке, «циано» относится к группе -CN.

Как используется в данной заявке, «азидо» относится к группе -N3.

Как используется в данной заявке, «оксо» относится к группе =O.

Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, когда позволяет валентность, и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Иллюстративные заместители атома азота включают, но не ограничиваются приведенным, водород -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 алкил, C1-10 пергалоалкил, С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, C3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, С6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, или две группы Rcc, присоединенные к атому N, соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и причем Raa, Rbb, Rcc и Rdd являются такими, как определено выше.

В определенных вариантах осуществления, заместитель, присутствующий на атоме азота, представляет собой «аминозащитную группу». Аминозащитные группы включают, но не ограничиваются приведенным, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 алкильную (например, аралкильную, гетероаралкильную), С2-10 алкенильную, С2-10 алкинильную, C3-10 карбоциклильную, 3-14-членную гетероциклильную, С6-14 арильную и 5-14-членную гетероарильную группы, в которых каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и причем Raa, Rbb, Rcc и Rdd являются такими, как определено в данной заявке. Аминозащитные группы хорошо известны в уровне техники и включают группы, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в данную заявку путем ссылки.

Например, аминозащитные группы, такие как амидные группы (например, -C(=O)Raa) включают, но не ограничиваются приведенным, формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, N-бензоилфенилаланильное производное, бензамид, n-фенилбензамид, о-нитрофенилацетамид, о-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (N’-дитиобензилоксикарбониламино)ацетамид, 3-(n-гидроксифенил)пропанамид, 3-(о-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, о-нитроциннамид, N-ацетилметиониновое производное, о-нитробензамид и о-(бензоилоксиметил)бензамид.

Аминозащитные группы, такие как карбаматные группы (например, -C(=O)ORaa) включают, но не ограничиваются приведенным, метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксанил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галоэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамат (DB-трет-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (ТСВОС), 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбамат (Врос), 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтилкарбамат (трет-Bumeoc), 2-(2'- и 4'-пиридил)этилкарбамат (Pyoc), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (ВОС), 1-адамантилкарбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Coc), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинилкарбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), n-метоксибензилкарбамат (Moz), n-нитробензилкарбамат, n-бромбензилкарбамат, n-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензилкарбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенилметилкарбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2-(n-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфониоэтилкарбамат (Реос), 2-трифенилфосфониоизопропилкарбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, м-хлор-n-ацилоксибензилкарбамат, n-(дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), м-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, о-нитробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(о-нитрофенил)метилкарбамат, трет-амилкарбамат, S-бензилтиокарбамат, n-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, n-дециклоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксикарбонилвинилкарбамат, o-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборинилкарбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, n-(n’-метоксифенилазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1-(n-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, n-(фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4-(триметиламмоний)бензилкарбамат и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.

Аминозащитные группы, такие как сульфонамидные группы (например, -S(=O)2Raa), включают, но не ограничиваются приведенным, p-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6,-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

Другие аминозащитные группы включают, но не ограничиваются приведенным, производное фенотиазинил-(10)-карбонила, производное N’-n-толуолсульфониламинокарбонила, производное N’-n-фениламинотиокарбонила, производное N’-бензоилфенилаланила, производное N-ацетилметионина, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазоциклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирулин-3-ил)амин, четвертичные аммониевые соли, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-фероценилметиламино (Fcm), N-2-пиколиламино N’-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-n-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N’,N’-диметиламинометилен)амин, N,N’-изопропилидендиамин, N-n-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, производное N-борана, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил(пентакарбонилхром- или вольфрам)карбонил]амин, N-медный хелат, N-цинковый хелат, N-нитроамин, N-нитрозоамин, амин N-оксид, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидат, дифенилфосфорамидат, бензолсульфенамид, о-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинсульфенамид (Npys).

В определенных вариантах осуществления, заместитель, присутствующий на атоме кислорода, представляет собой «кислородозащитную группу». Кислородозащитные группы включают, но не ограничиваются приведенным, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)SRaa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, причем Raa, Rbb и Rcc являются такими, как определено в данной заявке. Кислородозащитные группы хорошо известны в уровне техники и включают группы, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, который в полном объеме включен в данную заявку путем ссылки.

Иллюстративные килородозащитные группы включают, но не ограничиваются приведенным, метил, метоксилметил (MOM), метилтиометил (МТМ), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (ВОМ), n-метоксибензилоксиметил (РМВМ), (4-метоксифенокси)метил (р-АОМ), гвайколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (ТНР), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (МТНР), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (СТМР), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, n-хлорфенил, n-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил, n-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, n-нитробензил, n-галобензил, 2,6-дихлорбензил, n-цианобензил, n-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксидо, дифенилметил, n,n’-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, n-метоксифенилдифенилметил, ди(n-метоксифенил)фенилметил, три(n-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромофенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4',4ʺ-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4ʺ-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4ʺ-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4',4ʺ-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилтексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-n-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, n-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, n-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), метилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат (Реос), изобутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, n-нитрофенилкарбонат, бензилкарбонат, n-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, о-нитробензилкарбонат, n-нитробензилкарбонат, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (E)-2-метил-2-бутеноат, о-(метоксикарбонил)бензоат, α-нафтоат, N,N,N’,N’-тетраметилфосфородиамидат, N-фенилкарбамат, диметилфосфинотиоил, 2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts). Для защиты 1,2- или 1,3-диолов, защитные группы включают метиленацеталь, этилиденацеталь, 1-трет-бутилэтилиденкеталь, 1-фенилэтилиденкеталь, (4-метоксифенил)этилиденацеталь, 2,2,2-трихлорэтилиденацеталь, ацетонид, циклопентилиденкеталь, циклогексилиденкеталь, циклогептилиденкеталь, бензилиденацеталь, n-метоксибензилиденацеталь, 2,4-диметоксибензилиденкеталь, 3,4-диметоксибензилиденацеталь, 2-нитробензилиденацеталь, метоксиметиленацеталь, этоксиметиленацеталь, сложный ортоэфир диметоксиметилена, сложный ортоэфир 1-метоксиэтилидена, сложный ортоэфир 1-этоксиэтилидена, сложный ортоэфир 1,2-диметоксиэтилидена, сложный ортоэфир α-метоксибензилидена, производное 1-(N,N-диметиламино)этилидена, производное α-(N,N’-диметиламино)бензилидена, сложный ортоэфир 2-оксациклопентилидена, ди-трет-бутилсилиленовую группу (DTBS), производное 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилидена) (TIPDS), производное тетра-трет-бутоксидисилоксан-1,3-диилидена (TBDS), циклические карбонаты, циклические боронаты, этилборонат и фенилборонат.

В определенных вариантах осуществления, заместитель, присутствующий на атоме серы, представляет собой серозащитную группу (также упоминается как тиолозащитная группа). Серозащитные группы включают, но не ограничиваются приведенным, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, причем Raa, Rbb и Rcc являются такими, как определено в данной заявке. Серозащитные группы хорошо известны в уровне техники и включают группы, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включен в данную заявку путем ссылки.

Эти и другие иллюстративные заместители описаны более подробно в подробном описании, примерах и в формуле изобретения. Настоящее изобретение не должно быть ограничено каким-либо образом вышеупомянутым перечнем иллюстративных заместителей.

Как используется в данной заявке, термины «соль», «приемлемая соль» или «фармацевтически приемлемая соль» относятся к тем солям, которые являются, с медицинской точки зрения, приемлемыми для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением полезный эффект/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge et al., описывает фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли сoединений в соответствии с настоящим изобретением включают соли, полученные из приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, n-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4 алкила)4. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Дополнительно фармацевтически приемлемые соли включают, когда это уместно, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы аминов, полученные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.

Как используется в данной заявке, термин «пролекарство» означает соединение, которое может вступать в реакцию гидролиза, окисления или иным способом реагировать в биологических условиях (например, в in vitro или in vivo ферментативных условиях), чтобы обеспечить фармакологически активное соединение. В определенных случаях, пролекарство имеет улучшенные физические свойства и/или свойства доставки по сравнению с родительским соединением. Пролекарства, как правило, предназначены для повышения фармакологических, фармацевтических и/или фармакокинетических свойств, связанных с родительским соединением. Преимущество пролекарства может состоять в его физических свойствах, таких как повышенная растворимость в воде для парентерального введения при физиологическом значении рН по сравнению с родительским соединением, или оно усиливает всасывание из желудочно-кишечного тракта, или оно может повышать стабильность лекарственного препарата для долгосрочного хранения.

Другие определения

«Заболевание», «расстройство» и «состояние» используются в данной заявке взаимозаменяемо.

Как используется в данной заявке, «человек» или «субъект», которому предполагается введение, включает, но не ограничивается приведенным, человека (т.е. мужчину или женщину любой возрастной группы, например, педиатрический субъект (например, ребенок, подросток) или взрослый субъект (например, молодой взрослый, среднего возраста взрослый или пожилой взрослый)), других приматов (например, макак-крабоед, макак-резус) и коммерчески релевантных млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, коты и/или собаки. В любом аспекте и/или варианте осуществления настоящего изобретения млекопитающим является человек.

Как используется в данной заявке, «локальное введение» или «вводимый локально» или «локальный эффект» означает введение/нанесение активного ингредиента или его активного метаболита непосредственно либо в непосредственной близости от части тела, ткани или поражения, где указанное активное вещество предназначено оказывать свое действие. Это может включать, например, местное введение на участок кожи.

Как используется в данной заявке, если не указано иное, то «местное введение» или «местно» означает нанесение на поверхность кожи, например, неинвазивным способом.

Как используется в данной заявке и если не указано иное, то «терапевтически эффективное количество», «количество, достаточное» или «достаточное количество» соединения означает уровень, количество или концентрацию, необходимые для лечения заболевания, расстройства или состояния, или для уменьшения или снижения определенного параметра (например, жира в организме) в организме субъекта, не вызывая существенных отрицательных или вредных побочных эффектов для организма или ткани, которые лечатся. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния, или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтически активного агента.

Как используют в данной заявке, термины «уменьшить», «уменьшение», «уменьшая», «низкий» или «снижение» означают уменьшить или снизить объем, размер, массу, толщину, плотность, количество и/или величину вещества (например, жира, жировой ткани в организме) в организме субъекта.

Как используют в данной заявке, термин «устранить» означает полностью удалить любой ненужный или нежелательный объем, размер, массу, толщину, плотность, количество и/или величину вещества (например, избыточный жир в организме, избыточную жировую ткань) в организме субъекта.

Как используется в данной заявке, «страдают», «страдает» или «страдающий от» относится к субъекту с диагнозом конкретного заболевания или состояния. Как используется в данной заявке, «вероятно, страдает» относится к субъекту, которому не был поставлен диагноз конкретного заболевания или состояния практикующим врачом, но который имеет предрасположенность (например, генетическую и/или физиологическую предрасположенность) или проявление признаков или симптомов заболевания или состояния.

Как используется в данной заявке, и если не указано иное, то термины «лечить» и «лечение» предусматривают действие, которое происходит пока субъект страдает от указанного заболевания или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания или состояния или тормозит или замедляет прогрессирование заболевания или состояния.

Как используется в данной заявке, если не указано иное, то термины «предотвратить», «предотвращение» и «профилактика» предусматривают действие, которое происходит перед тем, как субъект начинает страдать от указанного заболевания или состояния, которое ингибирует или уменьшает тяжесть заболевания или состояния.

Состояния, при которых предусматриваются лечение и профилактика, можно дополнительно классифицировать как медицинское состояние или косметическое состояние. Термин «медицинское состояние», как используется в данной заявке, относится к аномальному состоянию, которое влияет на организм. Термин «косметическое состояние», как используется в данной заявке, относится к состоянию, отличающемуся от медицинского состояния, которое влияет на внешний вид тела. Косметическое состояние может возникнуть, например, из-за нормальных процессов в организме, таких как старение, беременность, период полового созревания и воздействие солнца, или элементов, или из-за нормальных признаков тела, таких как унаследованные черты лица или формы тела, которые имеются у здоровых людей. Различные медицинские и косметические состояния описаны в данной заявке. «Косметический способ» относится к способу или процедуре, предназначенным для улучшения косметического состояния субъекта, например, для улучшения внешнего вида тела субъекта или его части, а «косметическая композиция» предусмативается полезной для этой цели. «Терапевтический способ» относится к способу или процедуре, предназначеным для лечения или профилактики медицинского состояния, а «фармацевтическая композиция» предусматривается полезной для этой цели. Тем не менее, в то время как фармацевтические композиции предусматриваются полезными для терапевтических и профилактических целей, а косметические композиции предусматриваются полезными для косметических целей, существует совпадение между двумя композициями в плане использования композиций. Например, фармацевтическая композиция также предусматривается полезной для целей улучшения внешнего вида.

Как используется в данной заявке, если не указано иное, то «избыточный подподбородочный жир» означает избыточный жира в области тела, включая подбородок, нижнюю челюсть и переднюю часть шеи, например, до уровня нижней границы перстневидного хряща.

Как используется в данной заявке, если не указано иное, то «стеатоблефарон» относится к состоянию, характеризующемуся избыточным жиром век и/или периорбитальной ткани. Избыточный жир может быть связан с пролапсом орбитального или периорбитального жира. Стеатоблефарон может наблюдаться в верхнем или нижнем веке, или обоих. Стеатоблефарон можно считать причиной «мешков под глазами».

Наличие, количество или тяжесть избыточного жира могут быть оценены объективно, например, с помощью магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии, биопсии или с помощью кожного циркуля, или субъективно, например, с помощью врача, субъекта или другого наблюдателя, необязательно со ссылкой на фотонумерическую, вербальную или описательную шкалу или систему классификации, например, пятиступенчатую шкалу тяжести.

Подробное описание определенных вариантов осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к новым, стабильным, технологичным, хорошо переносимым, эстетичным композициям, которые при местном нанесении на кожу доставляют терапевтически эффективное количество агониста рецептора простагландина FP (соединение PFPRA), например, аналога простагландина F2α, например, латанопроста или тафлупроста, в подкожный жир. Более конкретно, нстоящее изобретение относится к композициям для доставки соединения PFPRA в подкожный жир, содержащим соединение PFPRA и сложный эфир жирной кислоты, например, изопропилмиристат. Композиции являются полезными для локального уменьшения подкожного жира, а также для других терапевтических применений, как описано в данной заявке. Настоящее изобретение также относится к способам локального уменьшения жира в организме, включающим стадию, на которой вводят композиции в соответствии с настоящим изобретением в кожу. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления одной или более композиций в соответствии с настоящим изобретением, например, стерильным способом, в результате чего композиция является стерильной, свободной от эндотоксинов и офтальмологически совместимой, и, следовательно, приемлемой для применения на веко или возле глаз. Особым преимуществом композиций в соответствии с настоящим изобретением является пригодность для нанесения на кожу лица и/или вокруг глаз.

Как описано в данной заявке, нет теоретической базы, доступной для авторов изобретения, чтобы выбрать или улучшить композицию для доставки соединения PFPRA в подкожный жир. Вернее, авторы изобретения обнаружили, что необходимо протестировать широкий спектр условий in vitro и in vivo, с различными компонентами композиции при различных концентрациях и в различных комбинациях. Это испытание привело к открытию, что включение сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) в композицию предоставляет исключительно лучшую эффективность для доставки соединения PFPRA и уменьшения подкожного жира по сравнению с, например, использованием 1,3-бутандиола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диметилсульфоксида, этанола, глицеринмоноолеата, гидроксипропилцеллюлозы, лауриллактата, метиллаурата, олеилового спирта, полисорбата 80, пропиленгликоля, а также их комбинаций.

Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, особые свойства, предоставляемые путем объединения сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) и PFPRA, могут быть обусловлены определенными сходствами между сложным эфиром жирной кислоты (например, изопропилмиристатом) и соединениями PFPRA, т.е. аналогичной структурой и аналогичной полярностью. Например, латанопрост (см. Примеры 1-3) и изопропилмиристат оба являются изопропиловыми сложными эфирами с родительскими кислотами, содержащими алифатические хвосты аналогичной длины цепи (изопропилмиристат, 13 алифатических атомов углерода в липидном хвосте; латанопрост, 13 алифатических атомов углерода, если не учитывать циклизацию атомов углерода от 9 до 11 в циклопентильном кольце). Как показано на Фигуре 1, в их энергетически минимизированных 3-мерных конформациях, оба соединения являются приблизительно линейными и аналогичной длины. Кроме того, в соответствии с этой структурной гипотезой, латанопрост сам по себе может служить усилителем проникновения в данном контексте, так как 5-цис двойная связь латанопроста (аналогично присутствует в большинстве других соединений PFPRA) может вызывать особое улучшение характеристик проникновения изопропилмиристата, а структурный излом ненасыщенных молекул, как известно, мешает плотной упаковке в фосфолипидный двойной слой и тем самым может улучшить проникновение.

В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит соединение PFPRA с 5-цис двойной связью. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит сложный эфир соединения PFPRA и сложный эфир жирной кислоты, причем оба сложных эфира содержат одинаковый эфирный фрагмент (-ORFA1). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит сложный эфир соединения PFPRA и сложный эфир жирной кислоты, причем оба сложных эфира содержат алифатические хвосты (RFA2) с аналогичной длинной цепи.

В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит изопропилмиристат. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит изопропилмиристат и один или более дополнительных других сложных эфиров жирной кислоты, например, с формулой ниже, причем эфирный фрагмент сложного эфира (RFA1) является необязательно замещенным С1-C6 алкилом и алифатический фрагмент сложного эфира (RFA2) является необязательно замещенным C10-C20 алкилом или необязательно замещенным С1020 алкенилом, и причем дополнительный другой сложный эфир жирной кислоты не является изопропилмиристатом. Понятно, что, в соответствии с изложенной выше теорией, в композиции может быть использован другой сложный эфир жирной кислоты, отличный от изопропилмиристата, например, так, что композиция содержит сложный эфир жирной кислоты с формулой ниже, причем эфирный фрагмент сложного эфира (RFA1) является необязательно замещенным C1-C6 алкилом и алифатический фрагмент сложного эфира (RFA2) является необязательно замещенным С1020 алкилом или необязательно замещенным C10-C20 алкенилом, обеспечивая композицию, не содержащую изопропилмиристат. Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления, изопропилмиристат не может быть заменен другим сложным эфиром жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит изопропилмиристат и не содержит один или более дополнительных других сложных эфиров жирной кислоты.

В определенных вариантах осуществления, RFA1 является необязательно замещенным С1-5 алкилом, C1-4 алкилом, C1-3 алкилом, С1-2 алкилом, С2-6 алкилом, С2-5 алкилом, С2-4 алкилом, С2-3 алкилом, C3-6 алкилом, C3-5 алкилом, С3-4 алкилом, С4-6 алкилом, С4-5 алкилом или C5-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, RFA1 является разветвленной алкильной группой, например, изопропилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом или неопентилом. В определенных вариантах осуществления, RFA1 является неразветвленнои алкильной группой, например, метилом, этилом, н-пропилом, н-бутилом, н-пентилом или н-гексилом. В определенных вариантах осуществления, RFA1 является незамещенной алкильной группой, т.е. содержащей только атомы углерода и водорода. В определенных вариантах осуществления, RFA1 является замещенной алкильной группой, например, замещенной атомами галогена.

В определенных вариантах осуществления, RFA2 является необязательно замещенным С1019 алкилом, C10-C18 алкилом, C1017 алкилом, C1016 алкилом, C1015 алкилом, C1014 алкилом, C1013 алкилом, С1120 алкилом, C11-C19 алкилом, С1118 алкилом, С1117 алкилом, С1116 алкилом, C1115 алкилом, C1114 алкилом, C1113 алкилом, С1219 алкилом, C12-C18 алкилом, C12-C17 алкилом, C12-C16 алкилом, С1215 алкилом, С1214 алкилом, С1213 алкилом, С1320 алкилом, С1319 алкилом, С13-C18 алкилом, C13-C17 алкилом, С1316 алкилом, С1315 алкилом, С1314 алкилом, C1420 алкилом, С1419 алкилом, С1418 алкилом, С1417 алкилом, C14-C16 алкилом, С1415 алкилом, С1520 алкилом, С1519 алкилом, C15-C18 алкилом, С1517 алкилом или С1516 алкилом. В определенных вариантах осуществления, RFA2 является с прямой цепью (неразветвленной) алкильной группой. В определенных вариантах осуществления, RFA2 является незамещенной алкильной группой, т.е. содержащей только атомы углерода и водорода. В определенных вариантах осуществления, RFA2 является замещенной алкильной группой, например, замещенной атомами галогена.

В определенных вариантах осуществления, RFA2 является необязательно замещенным С1019 алкенилом, C10-C18 алкенилом, C1017 алкенилом, С1016 алкенилом, С1015 алкенилом, C1014 алкенилом, C1013 алкенилом, С1120 алкенилом, C11-C19 алкенилом, C11-C18 алкенилом, C1117 алкенилом, C11-C16 алкенилом, C11-C15 алкенилом, C1114 алкенилом, C11-C13 алкенилом, C12-C19 алкенилом, С1218 алкенилом, С1217 алкенилом, C12-C16 алкенилом, С1215 алкенилом, C1214 алкенилом, С1213 алкенилом, С1320 алкенилом, C13-C19 алкенилом, С1318 алкенилом, С1317 алкенилом, C13-C16 алкенилом, С1315 алкенилом, С1314 алкенилом, С1420 алкенилом, С1419 алкенилом, С1418 алкенилом, C1417 алкенилом, С1416 алкенилом, С1415 алкенилом, С1520 алкенилом, C15-C19 алкенилом, С1518 алкенилом, С1517 алкенилом, С1516 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, RFA2 является неразветвленной алкенильной группой. В определенных вариантах осуществления, RFA2 является незамещенной алкенильной группой, т.е. содержащей только атомы углерода и водорода. В определенных вариантах осуществления, RFA2 является замещенной алкенильной группой, например, замещенной атомами галогена. В определенных вариантах осуществления, RFA2 является алкенильной группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 двойные связи, каждая независимо цис или транс.

В определенных вариантах осуществления, RFA2 выбирают из любых из следующих насыщенных или ненасыщенных жирных ацильных фрагментов:

лауриновый -(CH2)10CH3,
миристиновый -(СН2)12СН3,
пальмитиновый -(СН2)14СН3,
стеариновый -(СН2)16СН3,
миристолеиновый -(СН2)7СН=СН(СН2)3СН3,
пальмитолеиновый -(СН2)7СН=СН(СН2)5СН3,
сапиеновый -(СН2)4СН=СН(СН2)8СН3,
олеиновый -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3,
линолевый -(СН2)7СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3,
α-линоленовый -(СН2)7СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН3.

В определенных вариантах осуществления, общее количество атомов углерода в сложном эфире жирной кислоты, которое включает количество атомов углерода в RFA1 и RFA2, составляет от 15 до 19, включительно, т.е. 15, 16, 17, 18 или 19 атомов углерода в сумме.

В некоторых вариантах осуществления, общее количество атомов углерода в сложном эфире жирной кислоты выбирают таким образом, чтобы приблизительно соответствовать длине алифатической цепи соединения PFPRA. Например, в определенных вариантах осуществления, соединение PFPRA имеет одинаковое количество всех атомов углерода в сумме алифатической цепи и сложноэфирного фрагмента соединения PFPRA, т.е. 15, 16, 17, 18 или 19 атомов углерода в сумме.

В некоторых вариантах осуществления, сложный эфир жирной кислоты выбирают таким образом, чтобы его прогнозируемая длина (например, с помощью молекулярного моделирования) была аналогичной (например, в пределах ±3 ) прогнозируемой длине соединения PFPRA. Например, изопропилмиристат имеет прогнозируемую длину (между двумя наиболее удаленными тяжелыми атомами) приблизительно 20 , что благоприятно сравнимо с длиной приблизительно 18 для латанопроста и тафлупроста, приблизительно 19 для биматопроста, и приблизительно 20 для травопроста. В некоторых вариантах осуществления, прогнозируемая длина находится в энергетически минимизированной конформации. В некоторых вариантах осуществления, прогнозируемая длина находится в конформации, в которой свободно вращающиеся связи вращаются, чтобы обеспечить максимальную длину.

В определенных вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит мазевую основу. Как используется в данной заявке, мазь является однородной, вязкой, полутвердой композицией, которая содержит жирную мазевую основу, имеющую средне-высокую вязкость, которая предназначена для местного нанесения на кожу. Иллюстративные мазевые основы включают, но не ограничиваются приведенным, углеводородные основы/воски (например, растительные и животные воски (например, пчелиный воск, ланолин, карнаубский воск), полученные из нефти воски (например, твердый парафин или мягкий парафин, т.е. вазелин), микрокристалический воск, церезиновый воск, белый воск, желтый воск и цетиловые сложные эфиры воска). В определенных вариантах осуществления, мазевая основа представляет собой углеводородную основу, например, мягкий парафин, например, вазелин. Вазелин (также известный как жидкий парафин, белый вазелин, мягкий парафин или мультиуглеводород) является полутвердой композицией, как правило, содержащей (или состоящей из) один или более насыщенных углеводородов с количеством атомов углерода в основном выше, чем 25 (как правило, от 25 до 50, например, от 25 до 40, например, от 25 до 35). Он, как правило, имеет температуру кипения от приблизительно 250°C до приблизительно 350°C, например, от приблизительно 280°C до приблизительно 320°C, предпочтительно приблизительно 300°C, и температуру плавления, как правило, от приблизительно 36°C до приблизительно 60°C. В определенных вариантах осуществления, вазелин получают в стерильном виде или стерилизуют перед изготовлением композиции. В определенных вариантах осуществления, вазелин является чистым ультрабелым вазелином.

В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит органический спирт, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 1,3-бутандиол, этиленгликоль или пропиленгликоль. В определенных вариантах осуществления, органическим спиртом является пропиленгликоль. Однако, в определенных вариантах осуществления, 1,3-бутандиол исключается.

В клинической практике местная доставка соединений через кожу, как правило, основывается на принципе пассивной диффузии. Этот принцип требует, чтобы соединение могло течь только из области более высокого термодинамического потенциала к области более низкого термодинамического потенциала. Растворенное вещество, прочно удерживаемое в носителе, будет демонстрировать небольшую диффузию или ее отсутствие. Таким образом, специалист в данной области техники ожидает, что соединение PFPRA (которое является растворимым в масле соединением) будет проникать лучше из водного носителя, чем из масляного носителя (см., например, Barrett CW, Skin penetration. J. Soc. Cosmetic Chemists 1969; 20:487-499). До сих пор эта теория подтверждалась практикой, так как для композиций соединения PFPRA для местного применения неоднократно выбирали воду или этанол в качестве предпочтительного носителя для клинического использования. См., например, предписывающие вкладки для Xalatan®, Travatan®, Lumigan® и Zioptan®. См. также Blume-Peytavi U et al, A randomized double-blind placebo-controlled pilot study to assess the efficacy of a 24-week topical treatment by latanoprost 0,1% on hair growth and pigmentation in healthy volunteers with androgenetic alopecia, J Am Acad Dermatol 2012; 66:794-800. Таким образом, другим неожиданным аспектом настоящего изобретения является то, что композиции, содержащие соединение PFPRA, составленные со сложным эфиром жирной кислоты (например, изопропилмиристатом) и мазевой основой, например, углеводородной основой, такой как вазелин, доставляют соединение PFPRA более эффективно, чем ряд других носителей, как описано в данной заявке. В определенных вариантах осуществления, композиция не содержит водный или водорастворимый компонент, такой как органический спирт. Однако, в определенных вариантах осуществления, композиция содержит органический спирт, например, пропиленгликоль, и, в определенных вариантах осуществления, композиция содержит органический спирт в количестве не более, чем 50% по массе. В определенных вариантах осуществления, композиция является гидрофобной, например, композиция не смешивается с водой. В определенных вариантах осуществления, композиция не является эмульсией. В определенных вариантах осуществления, композиция не содержит минеральное масло.

Соединения PFPRA

Как используется в данной заяве, «соединение PFPRA» может быть любым терапевтически необходимым, природного происхождения или синтетическим простагландином или аналогом простагландина, при условии, что он или его активный метаболит (например, если сложный эфир, то родительская кислота) приемлемо агонизирует рецептор простагландина FP в приемлемом функциональном анализе. Как используется в данной заявке, приемлемая степень агонизма может быть определена, например, как половина максимальной эффективной концентрации (ЕС50) 1 микромоль или менее, предпочтительно 100 наномоль или менее. Приемлемым функциональным анализом может быть, например, оценка метаболизма фосфоинозитида в клетках НЕК293, экспрессирующих клонированный рецептор простагландина FP. См., например, Sharif et al., J. Ocular Pharmacol. Ther. 2002; 18:313-324. Многие соединения PFPRA могут быть классифицированы как простагландины, простаноиды или простамиды. Простагландины природного происхождения представляют собой класс структурно родственных эйкозаноидных гормонов, которые получены ферментативным путем из арахидоновой кислоты. Примером простагландинового соединения PFPRA природного происхождения является простагландин F2α. Иллюстративные синтетические простагландины, которые являются аналогами простагландина F2α, включают, но не ограничиваются приведенным, латанопрост, латанопрост в форме свободной кислоты, биматопрост, биматопрост в форме свободной кислоты, тафлупрост, тафлупрост в форме свободной кислоты, травопрост, травопрост в форме свободной кислоты (иначе флупростенол) и их пролекарства (например, 9-, 11- и/или 15-сложноэфирные производные).

В определенных вариантах осуществления соединение PFPRA представляет собой соединение Формулы (I) или (II):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство;

причем:

L представляет собой формулу: или ;

каждый вариант независимо представляет собой простую связь или двойную связь, которая может быть в цис- или транс-конфигурации;

А является необязательно замещенным С1-10 алкиленом, необязательно замещенным С2-10 алкениленом или необязательно замещенным С2-10 алкиниленом, причем алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа необязательно прерывается одной или более группами -О- или -S-;

В является водородом, необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным 3-8-членным гетероциклилом, необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным С6-10 арилом, необязательно замещенным С1-30 алкилом, необязательно замещенным С2-30 алкенилом или необязательно замещенным С2-30 алкинилом;

X представляет собой -OR4, -SR4 или -N(R4)2, причем каждый вариант R4 независимо является водородом, необязательно замещенным С1-30 алкилом, необязательно замещенным С2-30 алкенилом, необязательно замещенным С2-30 алкинилом, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, причем R5 является необязательно замещенным C1-30 алкилом, необязательно замещенным С2-30 алкенилом или необязательно замещенным С2-30 алкинилом, или две группы R4 соединены с образованием необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклического или необязательно замещенного 5-14-членного гетероарильного кольца;

Z представляет собой =O, =S или =NRZ, причем RZ выбран из водорода, аминозащитной группы, -ОН, замещенного гидроксила, необязательно замещенного С1-10 алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного C6-10 арила или необязательно замещенного 5-14-членного гетероарила или Z представляет собой два атома водорода;

относительно соединения Формулы (I), один из R1 и R2 представляет собой =O, -ОН или -O(CO)R6 группу, а другой представляет собой -ОН или -O(CO)R6, или R1 представляет собой =O, a R2 представляет собой Н, причем R6 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(СН2)mR7, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10, включительно, a R7 является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным 3-8-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом; и

относительно соединения Формулы (II), R1 представляет собой =O, -ОН или -O(CO)R6, причем является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR7, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10, включительно, a R7 является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным 3-8-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом.

В определенных вариантах осуществления, эндоциклические пунктирные линии Формулы (I) (т.е. изображенные в 5-членном кольце) каждая представляет собой простую связь.

Например, в определенных вариантах осуществления, в которых эндоциклические пунктирные линии Формулы (I) каждая представляет собой простую связь, обеспечено соединение, имеющее любую из следующих стереохимий:

его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство, причем , R1, R2, А, В, Z и X являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, экзоциклическая пунктирная линия (т.е. изображенная вне 5-членного кольца) Формулы (I) или (II) или ее подмножество представляет собой двойную связь в цис- или транс-конфигурации. В определенных вариантах осуществления, экзоциклическая пунктирная линия представляет собой двойную связь в цис-конфигурации.

В определенных вариантах осуществления, каждый вариант независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, которая может находиться в цис- или транс-конфигурации.

Как в основном определено выше, один из R1 и R2 представляет собой =O, -ОН, или группу -O(CO)R6, а другой представляет собой -ОН или -O(CO)R6, или R1 представляет собой =O, a R2 представляет собой Н, причем R6 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR7, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10, включительно, a R7 является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным 3-8-членным гетероциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом.

В определенных вариантах осуществления, R1 представляет собой =O, a R2 представляет собой Н.

В определенных вариантах осуществления, один из R1 и R2 представляет собой -ОН, замещенный гидроксил или -O(CO)R6, а другой представляет собой -ОН, замещенный гидроксил или -O(CO)R6.

В определенных вариантах осуществления, оба R1 и R2 представляют собой -ОН.

В определенных вариантах осуществления, один из R1 и R2 представляет собой -ОН, а другой представляет собой -O(CO)R6. В определенных вариантах осуществления, R1 представляет собой -ОН, a R2 представляет собой -O(CO)R6. В определенных вариантах осуществления, R2 представляет собой -ОН, a R1 представляет собой -O(CO)R6. В определенных вариантах осуществления, R6 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, например, необязательно замещенным C1-15 алкилом, необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным C1-8 алкилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, необязательно замещенным С1-5 алкилом, необязательно замещенным С1-4 алкилом, необязательно замещенным C1-3 алкилом или необязательно замещенным С1-2 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R6 представляет собой -(СН2)rCH3, причем r означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -С(СН3)3.

Как в общем определено выше, А является необязательно замещенным C1-10 алкиленом, необязательно замещенным С2-10 алкениленом или необязательно замещенным С2-10 алкиниленом, причем алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа необязательно прерывается одной или более группами -О- или -S-.

В определенных вариантах осуществления, А является необязательно замещенным C1-10 алкиленом, необязательно замещенным С2-10 алкениленом или необязательно замещенным С2-10 алкиниленом, причем алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа необязательно прерывается одной группой -О-.

В определенных вариантах осуществления, А является необязательно замещенным C4-6 алкиленом, необязательно замещенным С4-6 алкениленом или необязательно замещенным C4-6 алкиниленом, причем алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая группа необязательно прерывается одной группой -О-.

В определенных вариантах осуществления, А является необязательно замещенным С4-6 алкиленом, необязательно прерывающимся одной группой -О-. В определенных вариантах осуществления, А является необязательно замещенным C4-6 алкениленом, необязательно прерывающимся одной группой -О-. В определенных вариантах осуществления, А является необязательно замещенным С4-6 алкиниленом, необязательно прерывающимся одной группой -О-.

В определенных вариантах осуществления, А является замещенным одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, замещенного гидроксила или -O(CO)R8, причем R8 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, a R9 является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом и необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом.

В определенных вариантах осуществления, А замещен =0.

В определенных вариантах осуществления, А замещен -OC(=O)R8, причем R8 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, a R9 является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом.

В определенных вариантах осуществления, А замещен -ОН или замещенным гидроксилом.

В определенных вариантах осуществления, А замещен замещенным гидроксилом.

В определенных вариантах осуществления, А замещен -ОН.

В определенных вариантах осуществления, А является Формулой (i), (ii), (iii), (iv), (v) или (vi):

в которой каждый вариант независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, которая может быть в цис- или транс-конфигурации;

каждый вариант R3 и R3' представляет собой водород, галоген, -ОН, замещенный гидроксил или -O(CO)R8, причем R8 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, a R9 является необязательно замещенным С3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом, или R3 и R3' соединены с образованием =O;

G представляет собой -О- или -S-;

y означает 0, 1 или 2; и

x означает 0 или 1.

В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -О-. В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -S-.

В определенных вариантах осуществления, в Формуле (i), (ii) или (iii) представляет собой двойную связь в цис-конфигурации.

В определенных вариантах осуществления, в Формуле (i), (ii) или (iii) представляет собой двойную связь в транс-конфигурации.

В определенных вариантах осуществления, группа Формулы (i) представляет собой формулу:

или

В определенных вариантах осуществления, группа Формулы (ii) представляет собой формулу:

или

В определенных вариантах осуществления, в Формуле (i), (ii) или (iii) представляет собой одинарную связь.

В определенных вариантах осуществления, группа Формулы (i) представляет собой формулу:

или

В определенных вариантах осуществления, группа Формулы (ii) представляет собой формулу:

или

Как в общем определено выше, каждый вариант R3 и R3' независимо представляет собой водород, галоген, -ОН, замещенный гидроксил или -O(CO)R8, причем R8 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом, или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, a R9 является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом; или R3 и R3' соединены с образованием =O.

В определенных вариантах осуществления, R3 является водородом. В определенных вариантах осуществления, R3' является водородом. В определенных вариантах осуществления, R3 является водородом, a R3' представляет собой неводородную группу. В определенных вариантах осуществления, R3' является водородом, a R3 представляет собой неводородную группу. В определенных вариантах осуществления, однако, ни R3, ни R3' не являются водородом.

В определенных вариантах осуществления, R3 и R3' соединены с образованием =O.

В определенных вариантах осуществления, R3 и R3' представляют собой одинаковую группу. В определенных вариантах осуществления, R3 и R3' являются разными группами.

В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой -ОН, замещенный гидроксил или -O(CO)R8, причем R8 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, a R9 является необязательно замещенным С3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом. В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой -O(CO)R8. В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой -O(CO)R8, a R8 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, например, необязательно замещенным C1-15 алкилом, необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С1-8 алкилом, необязательно замещенным C1-6 алкилом, необязательно замещенным С1-5 алкилом, необязательно замещенным C1-4 алкилом, необязательно замещенным C1-3 алкилом или необязательно замещенным С1-2 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой -O(CO)R8, a R8 является -(CH2)qCH3, причем q означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -С(СН3)3. В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой -ОН или замещенный гидроксил. В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой замещенный гидроксил. В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой -ОН.

В определенных вариантах осуществления, R3' представляет собой -ОН, замещенный гидроксил или -O(CO)R8, причем R8 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, a R9 является необязательно замещенным С3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным С6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом. В определенных вариантах осуществления, R3' представляет собой -O(CO)R8. В определенных вариантах осуществления, R3' представляет собой -O(CO)R8, a R8 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, например, необязательно замещенным C1-15 алкилом, необязательно замещенным С1-10 алкилом, необязательно замещенным C1-8 алкилом, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным С1-5 алкилом, необязательно замещенным С1-4 алкилом, необязательно замещенным C1-3 алкилом или необязательно замещенным C1-2 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R3' представляет собой -O(CO)R8, a R8 является -(СН2)qCH3, причем q означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -CH(CH3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -С(СН3)3. В определенных вариантах осуществления, R3' представляет собой -ОН или замещенный гидроксил. В определенных вариантах осуществления, R3' представляет собой замещенный гидроксил. В определенных вариантах осуществления, R3' представляет собой -ОН.

В определенных вариантах осуществления, R3 является галогеном, например, выбранным из фтора, хлора, брома и йода. В определенных вариантах осуществления, R3' является галогеном, например, выбранным из фтора, хлора, брома и йода. В определенных вариантах осуществления, R3 является галогеном и R3' является галогеном, например, каждый независимо выбран из фтора, хлора, брома и йода. В определенных вариантах осуществления, R3 и R3' являются фтором.

В определенных вариантах осуществления, y означает 0; и x означает 1. В определенных вариантах осуществления, y означает 0; и x означает 0. В определенных вариантах осуществления, y означает 1; и x означает 1. В определенных вариантах осуществления, y означает 1; и x означает 0. В определенных вариантах осуществления, y означает 2; и x означает 0. В определенных вариантах осуществления, y означает 2; и x означает 1.

Как в общем указано выше, В является водородом, необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным 3-8-членным гетероциклилом, необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом, необязательно замещенным C6-10 арилом, необязательно замещенным С1-30 алкилом, необязательно замещенным С2-30 алкенилом или необязательно замещенным С2-30 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, В является водородом.

В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным С1-30 алкилом. В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным С2-30 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным С2-30 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, например, необязательно замещенным циклогексилом. В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным 3-8-членным гетероциклилом. В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом. В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным C6-10 арилом. В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным C6 арилом (т.е. фенилом). В определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным C10 арилом (т.е. нафтилом).

Например, в определенных вариантах осуществления, В является необязательно замещенным фенилом Формулы (viii):

в которой:

Y выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-10 алкила, C1-10 пергалоалкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, гало, нитро, циано, тиола, замещенного тиола, гидроксила, замещенного гидроксила, амино, монозамещенного амино и двузамещенного амино; и n означает 0 или целое число от 1 до 5 включительно.

В определенных вариантах осуществления, n означает 0 или целое число от 1 до 3 включительно.

В определенных вариантах осуществления, n означает 0 или целое число от 1 до 2 включительно.

В определенных вариантах осуществления, n означает 0. В определенных вариантах осуществления, n означает 1. В определенных вариантах осуществления, n означает 2. В определенных вариантах осуществления, n означает 3.

Например, в определенных вариантах осуществления, в которых n означает 1, группа Формулы (viii) представляет собой формулу:

или

В определенных вариантах осуществления, в которых n означает 2, группа Формулы (viii) представляет собой формулу:

или

В определенных вариантах осуществления, Y является гало, т.е. выбран из фтора, йода, брома или хлора. В определенных вариантах осуществления Y является хлором. В определенных вариантах осуществления Y является фтором.

В определенных вариантах осуществления, Y является необязательно замещенным C1-10 алкилом или C1-10 пергалоалкилом.

В определенных вариантах осуществления, Y является необязательно замещенным С1-10 алкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является необязательно замещенным C1-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является необязательно замещенным С1-4 алкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является необязательно замещенным C1-3 алкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является необязательно замещенным С1-2 алкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является -СН3, -CH2F или -CHF2.

В определенных вариантах осуществления, Y является C1-10 пергалоалкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является С1-6 пергалоалкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является С1-4 пергалоалкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является С1-3 пергалоалкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является С1-2 пергалоалкилом. В определенных вариантах осуществления, Y является -CF3, -CF2Cl или -CFCl2.

Как в общем определено выше, Z представляет собой =O, =S или =NRZ, причем RZ выбран из водорода, аминозащитной группы, -ОН, замещенного гидроксила, необязательно замещенного C1-10 алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила или необязательно замещенного 5-14-членного гетероарила, или Z представляет собой два атома водорода.

В определенных вариантах осуществления, Z представляет собой =O.

В определенных вариантах осуществления, Z представляет собой =S.

В определенных вариантах осуществления, Z представляет собой =NRZ, причем RZ выбирают из водорода, аминозащитной группы, -ОН, замещенного гидроксила, необязательно замещенного C1-10 алкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, необязательно замещенного C3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклила, необязательно замещенного C6-10 арила или необязательно замещенного 5-14-членного гетероарила. В определенных вариантах осуществления, Z представляет собой =NRZ и RZ является водородом.

В определенных вариантах осуществления, Z представляет собой два атома водорода.

Как в общем определено выше, X является -OR4, -SR4 или -N(R4)2, причем каждый вариант R4 независимо является водородом, необязательно замещенным C1-30 алкилом, необязательно замещенным С2-30 алкенилом, необязательно замещенным С2-30 алкинилом, -C(=O)R5 или -C(=O)OR5, причем R5 является необязательно замещенным C1-30 алкилом, необязательно замещенным С2-30 алкенилом или необязательно замещенным С2-30 алкинилом, или две группы R4 соединены с образованием необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклильного или необязательно замещенного 5-14-членного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления, X является -OR4. В определенных вариантах осуществления, X является -OR4, a R4 является водородом. В определенных вариантах осуществления, X является -OR4, a R4 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, например, С1-3 алкилом, C3-4 алкилом или C4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, С3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, C3-4 алкинилом или С4-6 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, X является -OR4, причем R4 представляет собой -C(=O)R5 или -C(=O)OR5.

В определенных вариантах осуществления, X является -OR4, и R4 представляет собой -C(=O)R5, и R5 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, например, С1-3 алкилом, С3-4 алкилом или С4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, С3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, C3-4 алкинилом или С4-6 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, X является -OR4, и R4 представляет собой -C(=O)OR5 и R5 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С1-6 алкилом, например, С1-3 алкилом, С3-4 алкилом или С4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, С3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, C3-4 алкинилом или С4-6 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, X является -SR4. В определенных вариантах осуществления, X является -SR4, a R4 является водородом. В определенных вариантах осуществления, X является -SR4, a R4 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным С1-6 алкилом, например, С1-3 алкилом, C3-4 алкилом или С4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, C3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R4 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, алкинилом или С4-6 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, X является -SR4, причем R4 является -C(=O)R5 или -C(=O)OR5.

В определенных вариантах осуществления, X является -SR4, и R4 является -C(=O)R5, и R5 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, например, C1-3 алкилом, C3-4 алкилом или C4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, C3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, С3-4 алкинилом или С4-6 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, X является -SR4, и R4 является -C(=O)OR5 и R5 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, например, С1-3 алкилом, C3-4 алкилом или С4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, C3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, С3-4 алкинилом или C4-6 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2. В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, одна группа R4 является водородом. В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и ни одна из двух групп R4 не является водородом. В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является необязательно замещенным С1-6 алкилом, например, C1-3 алкилом, C3-4 алкилом или С4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, C3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, C3-4 алкинилом или С4-6 алкинилом. Однако, в определенных вариантах осуществления, X не является -NH(iPr).

В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является -C(=O)R5 или -C(=O)OR5.

В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является -C(=O)R5, и R5 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С1-6 алкилом, например, C1-3 алкилом, C3-4 алкилом или С4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, С3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, C3-4 алкинилом или С4-6 алкинилом.

В определенных вариантах осуществления, X является -N(R4)2 и, по меньшей мере, один R4 является -C(=O)OR5, и R5 является необязательно замещенным С1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом или необязательно замещенным С2-20 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-10 алкилом, необязательно замещенным С2-10 алкенилом или необязательно замещенным С2-10 алкинилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, например, C1-3 алкилом, C3-4 алкилом или С4-6 алкилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкенилом, например, С2-3 алкенилом, С3-4 алкенилом или С4-6 алкенилом. В определенных вариантах осуществления, R5 является необязательно замещенным С2-6 алкинилом, например, С2-3 алкинилом, C3-4 алкинилом или С4-6 алкинилом.

В других вариантах осуществления, X является -N(R4)2, и две группы R4 соединены с образованием необязательно замещенного 3-8-членного гетероциклильного или необязательно замещенного 5-14-членного гетероарильного кольца.

В определенных вариантах осуществления, в которых X является -OR4, -SR4 или -N(R4)2, любой из R4 или R5 является необязательно замещенным C1-30 алкилом (например, C1-10 алкилом, C1-6 алкилом, С1-3 алкилом, С7-30 алкилом, C10-30 алкилом, С7-25 алкилом, C10-25 алкилом, C15-25 алкилом). В определенных вариантах осуществления, любой из R4 или R5 является необязательно замещенным С2-30 алкенилом (например, С2-10 алкенилом, С2-6 алкенилом, С1-3 алкенилом, С7-30 алкенилом, C10-30 алкенилом, С7-25 алкенилом, C10-25 алкенилом, C15-25 алкенилом). В определенных вариантах осуществления, любой из R4 или R5 является необязательно замещенным С2-30 алкинилом (например, С2-10 алкинилом, С2-6 алкинилом, C1-3 алкинилом, С7-30 алкинилом, C10-30 алкинилом, С7-25 алкинилом, C10-25 алкинилом, C15-25 алкинилом).

В любом из указанных выше вариантов осуществления, когда R4 или R5 определены как С7-30 алкильная или С7-30 алкенильная группы, такие группы могут также упоминаться как «липидные хвосты». Липидные хвосты, присутствующие в этих липидных группах, могут быть насыщенными и ненасыщенными, в зависимости от того, содержит или нет липидный хвост двойные связи. Липидный хвост может также иметь разную длину, часто классифицированную как средняя (т.е. с хвостами из 7-12 атомов углерода, например, С7-12 алкил или С7-12 алкенил), длинная (т.е. с хвостами из более, чем 12 атомов углерода и до 22 атомов углерода, например, С13-22 алкил или С13-22 алкенил) или очень длинная (т.е. с хвостами из более, чем 22 атомов углерода, например, С23-30 алкил или С23-30 алкенил).

Иллюстративные ненасыщенные липидные хвосты включают, но не ограничиваются приведенным:

миристолеиновый -(СН2)7СН=СН(СН2)3СН3,
пальмитолеиновый -(СН2)7СН=CH(СН2)5СН3,
сапиениновый -(СН2)4СН=СН(СН2)8СН3,
олеиновый -(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3,
линолевый -(СН2)7СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3,
α-линоленовый -(СН2)7СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН3,
арахинодонный -(СН2)3СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СН(СН2)4СН3,
эйкозапентаеновый
-(СН2)3СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН3,
эрукатный -(СН2)11СН=СН(СН2)7СН3, и
докозагексаеновый
-(СН2)2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СНСН2СН=СН-СН2СН3.

Иллюстративные насыщенные липидные хвосты включают, но не ограничиваются приведенным:

лауриновый -(СН2)10СН3,
миристиновый -(СН2)12СН3,
пальмитиновый -(СН2)14СН3,
стеариновый -(СН2)16СН3,
арахиновый -(СН2)18СН3,
бегеновый -(СН2)20СН3,
лигноцериновый -(СН2)22СН3, и
церотовый -(СН2)24СН3.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I), соединение представляет собой Формулу (I-а):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R1, R2, Z и X являются такими, как определено в данной заявке;

каждый вариант независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, которая может находиться в цис- или транс-конфигурации;

каждый вариант R3 и R3' независимо является водородом, галогеном, -ОН, замещенным гидроксилом или -O(CO)R8, причем R8 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, и R9 является необязательно замещенным С3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным С6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом, или R3 и R3' соединены с образованием =O;

Y выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-10 алкила, C1-10 пергалоалкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, гало, нитро, циано, тиола, замещенного тиола, гидроксила, замещенного гидроксила, амино, монозамещенного амино и двузамещенного амино;

G представляет собой -О- или -S-;

y означает 0, 1 или 2;

х означает 0 или 1; и

n означает 0 или целое число от 1 до 5 включительно.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-а), в которой R3' является водородом, соединение представляет собой Формулу (I-b):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, Z, X, Y, G, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-а), в оторой R3 является водородом, соединение представляет собой Формулу (I-c):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, G, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -О-. В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -S-.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-а), в которой G представляет собой -О-, обеспечено соединение Формулы (I-a1):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R1, R2, Z и X являются такими, как определено в данной заявке; причем , R1, R2, R3, Z, X, Y, y, х и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-b), в которой G представляет собой -О-, соединение представляет собой Формулу (I-b1):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-c), в которой G представляет собой -О-, соединение представляет собой Формулу (I-c1):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-а), в которой G представляет собой -S-, обеспечено соединение Формулы (I-а2):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R1, R2, Z и X являются такими, как определено в данной заявке; причем , R1, R2, R3, R3', Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-b), в которой G представляет собой -S-, соединение представляет собой Формулу (1-b2):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-c), в которой G представляет собой -S-, соединение представляет собой Формулу (I-с2):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I-а) имеет следующую стереохимию, также упоминается в данной заявке как соединение Формулы (I-d):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, R3', Z, Y, G, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d), в которой R3' является водородом, соединение представляет собой Формулу (I-е):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, Z, X, Y, G, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d), в которой R3 является водородом, соединение представляет собой Формулу (I-f):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, G, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -О-. В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -S-.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d), в которой G представляет собой -О-, соединение представляет собой Формулу (I-d1):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, R3', Z, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-е), в которой G представляет собой -О-, соединение представляет собой Формулу (I-e1):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-f), в которой G представляет собой -О-, соединение представляет собой Формулу (I-f 1):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d), в которой G представляет собой -S-, соединение представляет собой Формулу (I-d2):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, R3', Z, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-е), в которой G представляет собой -S-, соединение представляет собой Формулу (I-е2):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-f), в которой G представляет собой -S-, соединение представляет собой Формулу (I-f2):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, Z представляет собой =O. В определенных вариантах осуществления, каждый представляет собой одинарную связь. В определенных вариантах осуществления, каждый эндоциклический представляет собой одинарную связь. В определенных вариантах осуществления, по меньшей мере, один экзоциклический представляет собой цис-двойную связь. В определенных вариантах осуществления, каждый вариант R1 и R2 представляет собой -ОН. В определенных вариантах осуществления, каждый вариант R1 и R2 представляет собой -O(CO)R6. В определенных вариантах осуществления, один из R1 и R2 представляет собой -ОН, а другой представляет собой -O(CO)R6. В определенных вариантах осуществления, один из R3 и R3' представляет собой -O(CO)R8, а другой является водородом. В определенных вариантах осуществления, R1 представляет собой -ОН, R2 представляет собой -O(CO)R6, один из R3 и R3' представляет собой -ОН, а другой является водородом. В определенных вариантах осуществления, R2 представляет собой -ОН, R1 представляет собой -O(CO)R6, один из R3 и R3' представляет собой -ОН, а другой является водородом. В определенных вариантах осуществления, каждый из R1 и R2 представляет собой -ОН, один из R3 и R3' представляет собой -O(CO)R8, а другой является водородом. В определенных вариантах осуществления, каждый вариант R1 и R2 представляет собой -O(CO)R6, один из R3 и R3' представляет собой -O(CO)R8, а другой является водородом. В определенных вариантах осуществления, -O(CO)R6 и -O(CO)R8, присоединенные к соединению, представляют собой одинаковые группы. В определенных вариантах осуществления, -O(CO)R6 и -O(CO)R8, присоединенные к соединению, представляют собой разные группы.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d), в которой Z представляет собой =O, каждый эндоциклический представляет собой одинарную связь, и, по меньшей мере, один экзоциклический представляет собой цис-двойную связь, обеспечено соединение Формулы (I-d3), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, R3', G, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-е), в которой Z представляет собой =O, каждый эндоциклический представляет собой одинарную связь, и, по меньшей мере, один экзоциклический представляет собой цис-двойную связь, обеспечено соединение Формулы (I-е3), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, G, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-f), в которой Z представляет собой =O, каждый эндоциклический представляет собой одинарную связь, и, по меньшей мере, один экзоциклический представляет собой цис-двойную связь, обеспечено соединение Формулы (I-f3), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', G, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d3), в которой R1 представляет собой -ОН и R2 представляет собой -O(CO)R6, или в которой R2 представляет собой -ОН и R1 представляет собой -O(CO)R6, или в которой R1 и R2 представляют собой -O(CO)R6, обеспечено соединение Формулы (I-d4), (I-d5) и (I-d6), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R6, R3, R3', G, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d3), в которой R3 представляет собой -O(CO)R8 или R3' представляет собой -O(CO)R8, обеспечено соединение Формулы (I-d7) и (I-d8), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3, R3', R8, G, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d3), в которой R1 и R2 каждый представляет собой -ОН и R3 представляет собой -O(CO)R8, или в которой R1 и R2 каждый представляет собой -ОН и R3' представляет собой -O(CO)R8, обеспечено соединение Формулы (I-d9) и (I-d10), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R3, R3', R8, G, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-е3), в которой R1 представляет собой -ОН и R2 представляет собой -O(CO)R6, или в которой R2 представляет собой -ОН и R1 представляет собой -O(CO)R6, или в которой оба R1 и R2 представляют собой -O(CO)R6, и R3' является водородом и R3 является -ОН, обеспечено соединение Формулы (I-d11), (I-d12) и (I-d13), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R6, R3, R3', G, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d8), в которой каждый из R1 и R2 представляет собой -O(CO)R6, и R3' является водородом, обеспечено соединение Формулы (I-d14), имеющее следующую стереохимию:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R6, R8, G, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d2), в которой Z представляет собой =O, каждый вариант R1 и R2 представляет собой -ОН, и каждый представляет собой одинарную связь, обеспечено соединение Формулы (I-g):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем X, Y, R3, R3', y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-d1), в которой каждый вариант R1 и R2 представляет собой -ОН и Z представляет собой =O, обеспечено соединение Формулы (I-h):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R3, R3', Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-h), в которой R3' является водородом, обеспечено соединение Формулы (I-i):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R3, Y, X, y, х и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-i), в которой R3 представляет собой -ОН, обеспечено соединение Формулы (I-j):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-h), в которой R3 представляет собой F, и R3' представляет собой F, обеспечено соединение Формулы (I-k):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-i), в которой R3 представляет собой -O(CO)R8, обеспечено соединение Формулы (I-j):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R8, Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I), обеспечено соединение Формулы (I-l):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R1, R2, Z и X являются такими, как определено в данной заявке;

каждый вариант независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, которая может находиться в цис- или транс-конфигурации;

каждый вариант R3 и R3' независимо является водородом, галогеном, -ОН, замещенным гидроксилом или -O(CO)R8, причем R8 является необязательно замещенным C1-20 алкилом, необязательно замещенным С2-20 алкенилом, необязательно замещенным С2-20 алкинилом или -(CH2)mR9, причем m означает 0 или целое число от 1 до 10 включительно, и R9 является необязательно замещенным C3-7 карбоциклилом, необязательно замещенным C6-10 арилом или необязательно замещенным 5-14-членным гетероарилом, или R3 и R3' соединены с образованием =O;

Y выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-10 алкила, С1-10 пергалоалкила, необязательно замещенного С2-10 алкенила, необязательно замещенного С2-10 алкинила, гало, нитро, циано, тиола, замещенного тиола, гидроксила, замещенного гидроксила, амино, монозамещенного амино и двузамещенного амино;

G представляет собой -О- или -S-;

y означает 0, 1 или 2;

x означает 0 или 1; и

n означает 0 или целое число от 1 до 5 включительно.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-l), в которой Z представляет собой =O, и R1 и R2 каждый представляет собой -ОН, обеспечено соединение Формулы (I-m):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R1, R2, Z и X являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (I-m), в которой R3' является водородом, y означает 2 и x означает 0, обеспечено соединение Формулы (I-n):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R1, R2, Z и X являются такими, как определено в данной заявке.

Как в общем определено выше, в определенных вариантах осуществления, обеспечено соединение Формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство, причем А, В, X, Z, L и R1 являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, L является группой формулы , в которой представляет собой одинарную связь.

В определенных вариантах осуществления, L является группой формулы , в которой представляет собой двойную связь, которая может находиться в цис- или транс-конфигурации. В определенных вариантах осуществления, двойная связь находится в цис-конфигурации. В определенных вариантах осуществления, двойная связь находится в транс-конфигурации.

В определенных вариантах осуществления, L является группой формулы , в которой представляет собой одинарную связь.

В определенных вариантах осуществления, L является группой формулы , в которой представляет собой двойную связь, которая может находиться в цис- или транс-конфигурации. В определенных вариантах осуществления, двойная связь находится в цис-конфигурации. В определенных вариантах осуществления, двойная связь находится в транс-конфигурации.

В определенных вариантах осуществления Формулы (II), обеспечено соединение Формулы (II-а):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство, причем , R1, Z, X, Y, G, R3, R3', y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (II-а), в которой R3' является водородом, соединение представляет собой Формулу (II-b):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R3, Z, X, Y, G, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (II-а), в которой R3 является водородом, соединение представляет собой Формулу (II-с):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, G, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -О-. В определенных вариантах осуществления, G представляет собой -S-.

В определенных вариантах осуществления Формулы (II-а), в которой G представляет собой -О-, обеспечено соединение Формулы (II-а1):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем R1, R2, Z и X являются такими, как определено в данной заявке; причем , R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления, Z представляет собой =O.

В определенных вариантах осуществления, по меньшей мере, один экзоциклический представляет собой цис-двойную связь.

Например, в определенных вариантах осуществления Формулы (II-a1), в которой Z представляет собой =O, обеспечено соединение Формулы (II-d):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , R1, R3, R3', Y, X, y, x и n являются такими, как определено в данной заявке.

В определенных вариантах осуществления Формулы (II-d), в которой R1 представляет собой ОН, R3' является водородом, R3 представляет собой -ОН, y означает 0 и x означает 1, обеспечено соединение Формулы (II-е):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство; причем , Y, X и n являются такими, как определено в данной заявке.

Иллюстративные соединения Формулы (I) включают, но не ограничиваются приведенным:

упоминается в данной заявке как простагландин F2α

также упоминается в данной заявке как биматопрост;

также упоминается в данной заявке как биматопрост изопропиловый сложный эфир;

также упоминается в данной заявке как биматопрост в форме свободной кислоты;

также упоминается в данной заявке как травопрост;

также упоминается в данной заявке как травопрост в форме свободной кислоты или флупростенол;

также упоминается в данной заявке как латанопрост;

также упоминается в данной заявке как латанопрост в форме свободной кислоты;

также упоминается в данной заявке как тафлупрост;

также упоминается в данной заявке как тафлупрост в форме свободной кислоты или AFP-172;

также упоминается в данной заявке как CAY10509;

и

также упоминается в данной заявке как CAY10509 в форме свободной кислоты;

и 9-, 11- и/или 15-сложноэфирные производные (например, пролекарства) вышеуказанных соединений, например, формулы:

и

в которых:

R1 представляет собой -O(CO)R6 и R2 представляет собой -ОН, или

R1 представляет собой -ОН, R2 представляет собой -O(CO)R6, или

R1 представляет собой -ОН, R2 представляет собой -ОН и R3 представляет собой -O(CO)R8, или

R1 представляет собой -ОН, R2 представляет собой -O(CO)R6 и R3 представляет собой -ОН, или

R1 представляет собой -O(CO)R6, R2 представляет собой -O(CO)R6 и R3 представляет собой -ОН, или

R1 представляет собой -O(CO)R6, R2 представляет собой -ОН и R3 представляет собой -O(CO)R8, или

R1 представляет собой -ОН, R2 представляет собой -O(CO)R6 и R3 представляет собой -O(CO)R8, или

R1 представляет собой -O(CO)R6, R2 представляет собой -O(CO)R6 и R3 представляет собой -O(CO)R8,

причем R6 и R8 являются такими, как определено в данной заявке, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, стереоизомеры, полиморфы, таутомеры, изотопно обогащенные производные и пролекарства. В определенных вариантах осуществления, R8 представляет собой -(СН2)qCH3, причем q означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -С(СН3)3. В определенных вариантах осуществления, R6 представляет собой -(СН2)rCH3, причем r означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -С(СН3)3.

В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I) выбирают из группы, состоящей из латанопроста, латанопроста в форме свободной кислоты, тафлупроста, тафлупроста в форме свободной кислоты, травопроста, флупростенола, биматопроста, биматопроста в форме свободной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I) выбирают из группы, состоящей из латанопроста, латанопроста в форме свободной кислоты, тафлупроста, тафлупроста в форме свободной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I) выбирают из группы, состоящей из латанопроста и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I) выбирают из группы, состоящей из латанопроста в форме свободной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединением Формулы (I) является латанопрост. В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I) выбирают из группы, состоящей из тафлупроста и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I) выбирают из группы, состоящей из тафлупроста в форме свободной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединением Формулы (I) является тафлупрост.

Иллюстративные соединения Формулы (II) включают, но не ограничиваются приведенным,

также упоминается как AL-12182;

также упоминается как AL-12182 в форме свободной кислоты;

и сложноэфирные производные (например, пролекарства) указанных выше соединений, например, формулы:

и

в которых:

R1 представляет собой -ОН и R3 является -O(CO)R8, или

R1 представляет собой -О(СО)R6 и R3 является -ОН, или

R1 представляет собой -O(CO)R6 и R3 является -O(CO)R8,

причем R6 и R8 являются такими, как определено в данной заявке, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, стереоизомеры, полиморфы, таутомеры, изотопно обогащенные производные и пролекарства. В определенных вариантах осуществления, R8 представляет собой -(СН2)qCH3, причем q означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -С(СН3)3. В определенных вариантах осуществления, R6 представляет собой -(СН2)rCH3, причем r означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -С(СН3)3.

В определенных вариантах осуществления, соединение Формулы (I) или (II) является пролекарством любого из описанных в данной заявке соединений. Иллюстративные пролекарства включают сложные эфиры, амиды и/или тиоамиды родительской свободной кислоты и соединения, в которых гидроксильная группа на родительском соединении (например, пентациклическая гидроксильная группа R1 и/или R2 или гидроксильная группа в положении R3 и/или R3') эстерифицирована, например, 9-, 11- и/или 15-сложноэфирные производные, как описано в данной заявке, например, где сложный эфир в указанном положении является C1-6 сложным эфиром, например, 9-пропионилбиматопростом, 11-пропионилбиматопростом, 15-пропионилбиматопростом, 9-бутирилбиматопростом, 11-бутирилбиматопростом, 15-бутирилбиматопростом и т.п.

Композиции и составы

В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает композиции для местного введения композиции, содержащей соединение PFPRA, как описано в данной заявке, и сложный эфир жирной кислоты (например, изопропилмиристат). Композиции, используемые в данной заявке, охватывают фармацевтические композиции, а также косметические композиции.

В определенных вариантах осуществления, композиция содержит соединение PFPRA, сложный эфир жирной кислоты (например, изопропилмиристат) и мазевую основу. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит органический спирт, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 1,3-бутандиол, этиленгликоль или пропиленгликоль. В определенных вариантах осуществления, органическим спиртом является пропиленгликоль. В определенных вариантах осуществления, композиция содержит латанопрост, изопропилмиристат и мазевую основу. В определенных вариантах осуществления, композиция содержит тафлупрост, изопропилмиристат и мазевую основу. В определенных вариантах осуществления, композиция по существу состоит из указанных выше компонентов. В определенных вариантах осуществления, композиция не вызывает раздражения кожи. В определенных вариантах осуществления, композиция является стерильной, свободной от эндотоксинов или по существу свободной от эндотоксинов, офтальмологической и/или офтальмологически совместимой.

Kalayoglu (PCT/US 2012/021692; WO 2012/099942) обучает определенным композициям для системной (трансдермальной) доставки PFPRA в кровоток. Они включают две эмульсии (Lipoderm или плюроник лецитиновый органогель). Эмульсии являются сложными для изготовления и чувствительны к разделению фаз; например, плюроник лецитиновый органогель склонен к разделению фаз при температуре приблизительно 5°C или ниже. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, композиция является неэмульсионной, т.е. не является эмульсией. В некоторых вариантах осуществления, композиция является неэмульсионной, содержащей соединение PFPRA, сложный эфир жирной кислоты (например, изопропилмиристат) и мазевую основу. В некоторых вариантах осуществления, композиция является неэмульсионной, содержащей соединение PFPRA, сложный эфир жирной кислоты (например, изопропилмиристат), органический спирт и мазевую основу.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является соединение Формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство. В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является латанопрост, тафлупрост, травопрост или биматопрост, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, стереоизомер, полиморф, таутомер, изотопно обогащенное производное или пролекарство. В определенных вариантах осуществления, соединение PFPRA выбирают из группы, состоящей из латанопроста, латанопроста в форме свободной кислоты, тафлупроста, тафлупроста в форме свободной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение PFPRA выбирают из группы, состоящей из латанопроста и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение PFPRA выбирают из группы, состоящей из латанопроста в форме свободной кислоты и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение PFPRA выбирают из группы, состоящей из тафлупроста и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединение PFPRA выбирают из группы, состоящей из тафлупроста в форме свободной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, стереоизомеров, полиморфов, таутомеров, изотопно обогащенных производных и пролекарств. В определенных вариантах осуществления, соединением PFPRA является латанопрост. В определенных вариантах осуществления, соединением PFPRA является тафлупрост. В определенных вариантах осуществления, соединение PFPRA гидролизирует до активного метаболита (например, латанопроста в форме свободной кислоты, тафлупроста, травопроста или биматопроста) при введении в кожу.

В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация соединения PFPRA, обеспеченного в композиции, составляет от приблизительно 0,0001 процента до приблизительно 1 процента (по массе). В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является латанопрост и конечная концентрация латанопроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является тафлупрост и конечная концентрация тафлупроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 массовых процентов, включительно. В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов, или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов, включительно. В определенных вариантах осуществления, конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 массовых процентов. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является латанопрост; конечная концентрация латанопроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; и конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является тафлупрост; конечная концентрация тафлупроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; и конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит мазевую основу, например, углеводородную основу. В некоторых вариантах осуществления, углеводородную основу выбирают из группы, состоящей из белого воска, желтого воска, твердого парафина, вазелина и воска сложных цетиловых эфиров. В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация мазевой основы составляет от приблизительно 50 до приблизительно 99 массовых процентов. В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация мазевой основы составляет от приблизительно 50 процентов до 60 процентов, от 50 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 99 процентов, от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 99 процентов и от приблизительно 95 процентов до приблизительно 99 процентов, включительно. В некоторых вариантах осуществления, мазевой основой является вазелин, и конечная концентрация вазелина составляет от приблизительно 50 до приблизительно 99 массовых процентов, включительно. В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация вазелина составляет от приблизительно 50 процентов до 60 процентов, от 50 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 99 процентов, от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 99 процентов и от приблизительно 95 процентов до приблизительно 99 процентов, включительно.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является латанопрост; конечная концентрация латанопроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно; и конечная концентрация мазевой основы (например, вазелина) составляет от приблизительно 50 процентов до 60 процентов, от 50 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 99 процентов, от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 99 процентов и от приблизительно 95 процентов до приблизительно 99 процентов, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является тафлупрост; конечная концентрация тафлупроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; и конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно; и конечная концентрация мазевой основы (например, вазелина) составляет от приблизительно 50 процентов до 60 процентов, от 50 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 99 процентов, от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 99 процентов и от приблизительно 95 процентов до приблизительно 99 процентов, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит органический спирт (например, пропиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация пропиленгликоля составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 массовых процентов, включительно. В некоторых вариантах осуществления, конечная концентрация органического спирта (например, пропиленгликоля) составляет от приблизительно 5 процентов до 10 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 45 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 50 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 45 процентов или от приблизительно 45 процентов до приблизительно 50 процентов, включительно.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является латанопрост; конечная концентрация латанопроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; и конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно; и конечная концентрация органического спирта (например, пропиленгликоля) составляет от приблизительно 5 процентов до 10 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 45 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 50 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 45 процентов или от приблизительно 45 процентов до приблизительно 50 процентов, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является тафлупрост; конечная концентрация тафлупроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; и конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно; и конечная концентрация органического спирта (например, пропиленгликоля) составляет от приблизительно 5 процентов до 10 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 45 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 50 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 45 процентов или от приблизительно 45 процентов до приблизительно 50 процентов, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является латанопрост; конечная концентрация латанопроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; и конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно; конечная концентрация органического спирта (например, пропиленгликоля) составляет от приблизительно 5 процентов до 10 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 45 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 50 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 45 процентов или от приблизительно 45 процентов до приблизительно 50 процентов, включительно; и конечная концентрация мазевой основы (например, вазелина) составляет от приблизительно 50 процентов до 60 процентов, от 50 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 99 процентов, от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 99 процентов и от приблизительно 95 процентов до приблизительно 99 процентов, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления, соединением PFPRA является тафлупрост; конечная концентрация тафлупроста составляет от приблизительно 0,001 процента до приблизительно 1 процента, от 0,001 до приблизительно 0,003 процента, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,01 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 процента, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 процента или от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 процента (по массе), включительно; и конечная концентрация сложного эфира жирной кислоты (например, изопропилмиристата) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 2 процентов, от приблизительно 1 до приблизительно 3 процентов, от приблизительно 2 до приблизительно 4 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 5 процентов, от приблизительно 3 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 4 до приблизительно 6 процентов, от приблизительно 5 до приблизительно 7 процентов, от приблизительно 6 до приблизительно 8 процентов, от приблизительно 7 до приблизительно 10 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 до приблизительно 15 процентов или от приблизительно 15 до приблизительно 20 процентов по массе, включительно; конечная концентрация органического спирта (например, пропиленгликоля) составляет от приблизительно 5 процентов до 10 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 15 процентов, от приблизительно 10 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 20 процентов, от приблизительно 15 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до приблизительно 25 процентов, от приблизительно 20 процентов до 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 30 процентов, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 35 процентов, от приблизительно 30 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 40 процентов, от приблизительно 35 процентов до приблизительно 45 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 50 процентов, от приблизительно 40 процентов до приблизительно 45 процентов или от приблизительно 45 процентов до приблизительно 50 процентов, включительно; и конечная концентрация мазевой основы (например, вазелина) составляет от приблизительно 50 процентов до 60 процентов, от 50 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 70 процентов, от приблизительно 60 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 80 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 70 процентов до приблизительно 99 процентов, от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 95 процентов, от приблизительно 90 процентов до приблизительно 99 процентов и от приблизительно 95 процентов до приблизительно 99 процентов, включительно. Эти процентные содержания выражены по массе от общей массы композиции.

В определенных вариантах осуществления, композиция может дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители, включая, но не ограничиваясь приведенным, растворители, разбавители или другие жидкие носители, диспергирующие или суспендирующие вспомогательные агенты, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, смазывающие вещества и тому подобное. Общие соображения по составлению и/или изготовлению композиций для местного применения можно найти, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

В некоторых вариантах осуществления, композиция является стерильной. Как правило, способы изготовления стерильной композиции включают гамма-излучение, нагревание (например, в автоклаве или сухое нагревание) и микрофильтрацию (например, с фильтром 0,2 микрон); однако, некоторые из этих способов могут быть неприемлемыми для определенных композиций. Например, гамма-излучение или нагревание могут привести к распаду соединения PFPRA; маслянистые основы, такие как вазелин, не поддаются стерилизации в автоклаве; а некоторые наполнители могут быть несовместимы или плохо совместимы с фильтром 0,2 микрон.

Композиции могут быть получены, упакованы и/или могут продаваться без упаковки, в виде разовой единичной дозы и/или в виде Множества разовых единичных доз. Как используется в данной заявке «единичная доза» является дискретным количеством композиции, содержащей заданное количество соединения PFPRA. Количество соединения PFPRA обычно равно дозе соединения PFPRA, которую можно было бы вводить субъекту, и/или удобной фракции такой дозы, такой как, например, одна половина или одна треть такой дозы.

Относительные количества соединения PFPRA, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или дополнительных ингредиентов в композиции будут меняться в зависимости от особенности, размера и/или состояния субъекта, подвергающегося лечению, и дополнительно в зависимости от пути, которым будет вводиться композиция.

Другие признаки композиций

Фармацевтически приемлемые наполнители, используемые при изготовлении предложенных композиций, включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, дезинтегрирующие агенты, связывающие агенты, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Наполнители, такие как, окрашивающие агенты, покрывающие агенты, отдушки и солнцезащитные средства также могут присутствовать в композиции.

Иллюстративные гранулирующие и/или диспергирующие агенты включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал тапиоки, натрия крахмалгликолят, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, мякоть цитрусовых, агар, бентонит, целлюлозу и продукты из древесины, природную губку, катион-обменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон), натрий карбоксиметиловый крахмал (натрия крахмалгликолят), карбоксиметилцеллюлозу, поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (кроскармеллоза), метилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, водонерастворимый крахмал, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, алюмосиликат магния (Veegum), лаурилсульфат натрия, четвертичные аммониевые соединения и т.д., а также их комбинации.

Иллюстративные поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы включают липиды/природные эмульгаторы (например, акацию, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трагакант, хондрукс, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яичный желток, казеин, шерстяной жир, холестерин, воск и лецитин), коллоидные глины, (например, бентонит [алюмосиликат] и Veegum [алюмосиликат магния]), производные длинноцепочечных аминокислот, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетинмоностеарат, этиленгликоля дистеарат, глицерилмоностеарат и пропиленгликоля моностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловую кислоту, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер), каррагенан, производные целлюлозы (например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза), сорбитановые сложные эфиры жирных кислот (например, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат [Tween 20], полиоксиэтиленсорбитан [Tween 60], полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат [Tween 80], сорбитанмонопальмитат [Span 40], сорбитанмоностеарат [Span 60], сорбитантристеарат [Span 65], глицерилмоноолеат, сорбитанмоноолеат [Span 80]), полиоксиэтиленовые сложные эфиры (например, полиоксиэтиленмоностеарат [Myrj 45], полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиметиленстеарат и солютол), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот (например, кремофор), полиоксиэтиленовые эфиры, (например, полиоксиэтилена лауриловый эфир [Brij 30]), поливинилпирролидон), диэтиленгликольмонолаурат, триэтаноламинолеат, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновую кислоту, этиллаурат, лаурилсульфат натрия, Pluronic F68, Poloxamer 188, бромид цетримония, хлорид цетилпиридина, хлорид бензалкония, докузат натрия и т.п. и/или их комбинации.

Иллюстративные связывающие агенты включают крахмал (например, кукурузный крахмал и крахмальную пасту), желатин, сахара (например, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, мелассу, лактозу, лактит, маннит и т.п.), природные и синтетические камеди (например, аравийскую камедь, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, панварскую камедь, камедь гатти, слизь из шелухи исапола, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, поливинилпирролидон), алюмосиликат магния (Veegum) и арабогалактан лиственницы), альгинаты, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, неорганические соли кальция, кремниевую кислоту, полиметакрилаты, воски, воду, спирт и т.п. и/или их комбинации.

Иллюстративные консерванты включают антиоксиданты, хелатирующие агенты, антимикробные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты.

Иллюстративные антиоксиданты включают альфа токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия.

Иллюстративные хелатирующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соли и гидраты (например, эдетат натрия, динатрийэдетат, тринатрийэдетат, динатрия кальция эдетат, дикалийэдетат и тому подобное), лимонную кислоту и ее соли и гидраты (например, моногидрат лимонной кислоты), фумаровую кислоту и ее соли и гидраты, яблочную кислоту и ее соли и гидраты, фосфорную кислоту и ее соли и гидраты и винную кислоту и ее соли и гидраты. Иллюстративные антимикробные консерванты включают хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, цетилпиридинийхлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлороксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тимеросал. Хлорбутанол, например, может быть использован в качестве консерванта в мазевой композиции при концентрации от 0,001% до 1% по массе (например, 0,5% по массе) от общей массы конечной композиции.

Иллюстративные противогрибковые консерванты включают бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту.

Иллюстративные спиртовые консерванты включают этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт.

Иллюстративные кислотные консерванты включают витамин А, витамин С, витамин Е, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту.

Другие консерванты включают токоферол, токоферола ацетат, детероксиммезилат, цетримид, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), сульфат натрийлаурилового эфира (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant Plus, Phenonip, метилпарабен, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon и Euxyl. В определенных вариантах осуществления, консервант является антиоксидантом. В других вариантах осуществления, консервант является хелатирующим агентом.

Иллюстративные буферные агенты включают цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глубионат кальция, глюцептат кальция, глкжонат кальция, D-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропановую кислоту, левулинат кальция, пентановую кислоту, двухосновный фосфат кальция, фосфорную кислоту, трехосновный фосфат кальция, фосфат гидроксида кальция, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, калиевые смеси, двухосновный фосфат калия, одноосновный фосфат калия, смеси фосфата калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, смеси фосфата натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и т.п., а также их комбинации.

Иллюстративные смазывающие агенты включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, кремнезем, тальк, солод, глицерилбегенат, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия и т.д. и их комбинации.

Иллюстративные масла включают масла миндаля, косточек абрикоса, авокадо, бабассу, бергамота, семян черной смородины, бурачника, можжевельника, ромашки, рапса, тмина, карнаубы, касторовое масло, корицы, какао-масло, кокосовое, печени трески, кофе, кукурузы, семян хлопчатника, эму, эвкалипта, примулы вечерней, рыбы, льняного семени, гераниолы, тыквы, виноградных косточек, фундука, иссопа, изопропилмиристат, масло жожоба, ореха, лавандиновое, лаванды, лимона, лицеа кубеба, ореха макадамия, мальвы, косточек манго, семян пенника лугового, норки, мускатного ореха, оливы, апельсина, оранжевого австралийского ерша, пальмовое масло, пальмоядровое масло, косточек персика, арахисовое масло, мака, семян тыквы, рапсовое масло, рисовых отрубей, розмарина, сафлоры, сандалового дерева, саскваны, чабера, облепихи, кунжута, масло ши, силикон, соевое масло, подсолнечное масло, чайного дерева, чертополоха, цубаки, ветивера, грецкого ореха и масло зародышей пшеницы. Иллюстративные масла включают, но не ограничиваются приведенным, бутилстеарат, каприловый триглицерид, каприновый триглицерид, циклометикон, диэтилсебацат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, силиконовое масло и их комбинации.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может объединяться с, включаться в и/или доставляться посредством пластыря или повязки, которые часто имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения PFPRA в организм. Альтернативно или дополнительно, скорость можно регулировать путем обеспечения либо мембраны, регулирующей скорость, и/или путем диспергирования соединения PFPRA в полимерной матрице и/или геле.

Композиция может дополнительно содержать один или более дополнительных ингредиентов, описанных в данной заявке. В некоторых вариантах осуществления, дополнительный ингредиент представляет собой солнцезащитное средство, увлажнитель, краситель, антибиотик, противогрибковое средство, противовирусное средство, антифибротическое средство, противовоспалительное средство, обезболивающее средство, болеутоляющее средство, сосудосуживающее средство, сосудорасширяющее средство, витамин или минерал, или антиоксидант.

Хотя описания композиций, представленных в данной заявке, принципиально относятся к композициям, которые приемлемы для местного введения человеку, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что такие композиции, как правило, приемлемы для введения животным всех видов. Модификация композиций, приемлемых для введения человеку, с целью сделать композиции приемлемыми для введения различным животным, хорошо изучена и специалист в ветеринарной фармакологии может конструировать и/или выполнять такую модификацию в обычных экспериментах. Общие вопросы составления и/или изготовления композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21 st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Более того, изобретение охватывает наборы, содержащие композицию в соответствии с настоящим изобретением, как описано в данной заявке, и инструкции по применению. Предусмотренные наборы могут содержать обеспеченную композицию и контейнер (например, тюбик, флакон, ампулу, бутылочку, шприц и/или распределительную упаковку или другой приемлемый контейнер).

Способы лечения и применения

Как в целом описано в данной заявке, композиции, описанные в данной заявке, полезны для уменьшения подкожного жира у субъекта, нуждающегося в этом. Способы применения и лечения включают терапевтические способы и косметические способы, как описано в данной заявке. Например, в одном аспекте, обеспечен способ уменьшения жира в организме у субъекта, включающий стадию, на которой местно вводят композицию, как описано в данной заявке, субъекту, нуждающемуся в этом. В другом аспекте, обеспечена композиция в соответствии с настоящим изобретением для применения в способе уменьшения жира в организме у субъекта. В другом аспекте, обеспечено применение композиции в соответствии с настоящим изобретением при изготовлении лекарственного средства для уменьшения жира в организме у субъекта. В определенных вариантах осуществления, способ представляет собой терапевтический способ. В определенных вариантах осуществления, способ представляет собой косметический способ.

Уменьшение жира может включать уменьшение жира, как измерено, по меньшей мере, одним из объема, размера, массы, толщины, плотности, количества и/или величины. Настоящее изобретение, как ожидается, уменьшает жир на более, чем или равно 75%, на более, чем или равно 70%, на более, чем или равно 60%, на более, чем или равно 50%, на более, чем или равно 40%, на более, чем или равно 30%, на более, чем или равно 25%, на более, чем или равно 20%, на более, чем или равно 15%, на более, чем или равно 10%, на более, чем или равно 5%. Например, уменьшение жира может также включать уменьшение количества жировых клеток (например, числа жировых клеток), уменьшение объема жировых клеток, уменьшение созревания жировых клеток и/или дедифференциацию жировых клеток.

В определенных вариантах осуществления, жир в организме является локальным, например, сосредоточен на лице, подбородке, шее, руках, животе, груди, молочной железе, ягодицах, боках, бедрах, ногах и/или коленях.

В определенных вариантах осуществления, субъект страдает от или вероятно страдает от ожирения, избыточного жира на молочных железах, избыточного жира на подбородке, гинекомастии, вызванного приемом лекарств ожирения, гипотиреоза, псевдогипопаратиреоза, ожирения гипоталамуса, поликистоза яичников, депрессии, переедания, послеродового ожирения, ожирения, связанного с прекращением курения, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Барде-Бидля, синдрома Коэна, синдром Дауна, синдрома Тернера, дефицита гормона роста, резистентности к гормону роста, дефицита лептина или резистентности к лептину, синдрома Кушинга, синдрома псевдо-Кушинга, гипертрофии дорсоцервикального ожирения («горб бизона»), лунообразного лица, ВИЧ-липодистрофии, пролапса орбитального жира, связанного с возрастом опущения аномального жира, другой приобретенной липодистрофии, семейной липодистрофии, липомы, липоматоза или болезни Маделунга. В определенных вариантах осуществления, субъект страдает от или вероятно страдает от ожирения, гинекомастии, ВИЧ-липодистрофии, липомы, стеатоблефарона, избыточного жира век, избыточного жира вокруг глаз или избыточного жира на подбородке. В определенных вариантах осуществления, субъект имеет косметический состояние.

В определенных вариантах осуществления, субъект страдает от или вероятно страдает от избыточного подподбородочного жира. Таким образом, в одном аспекте, обеспечена композиция для применения при уменьшении жира у субъекта, страдающего от избыточного подподбородочного жира. В другом аспекте, обеспечен способ лечения избыточного подподбородочного жира у субъекта, включающий стадию, на которой местно вводят (например, наносят на кожу под подбородком субъекта) композицию, как описано в данной заявке, субъекту, нуждающемуся в этом. В другом аспекте, обеспечена композиция, как описано в данной заявке, для применения в способе лечения избыточного подподбородочного жира у субъекта. В другом аспекте, обеспечено применение композиции, как описано в данной заявке, при изготовлении лекарственного средства для лечения избыточного подподбородочного жира у субъекта.

В определенных вариантах осуществления, субъект страдает от или вероятно страдает от стеатооблефарона. Таким образом, в одном аспекте, обеспечена композиция для применения при уменьшении жира у субъекта, страдающего от стеатоблефарона. В другом аспекте, обеспечен способ лечения стеатоблефарона у субъекта, включающий стадию, на которой местно вводят (например, наносят на веко субъекта) композицию, как описано в данной заявке, субъекту, нуждающемуся в этом. В другом аспекте, обеспечена композиция, как описано в данной заявке, для применения в способе лечения стеатоблефарона у субъекта. В другом аспекте, обеспечено применение композиции, как описано в данной заявке, при изготовлении лекарственного средства для лечения стеатоблефарона у субъекта.

Как описано в данной заявке, путь введения представляет собой местное введение. В определенных вариантах осуществления, введение осуществляют в часть тела, выбранную из группы, состоящей из лица, щек, подподбородочной области, век, скул, кожи вокруг глаз, шеи, рук, живота, груди, молочной железы, ягодиц, боков, бедер, ног и коленей.

В определенных вариантах осуществления, субъект имеет избыточный жир в организме в качестве побочного эффекта лекарственного средства (например, кортизола и его аналогов, кортикостероидов, мегаце, сульфонилмочевин, антиретровирусных препаратов, антидепрессантов, ингибиторов моноаминоксидазы, селективных ингибиторов повторного захвата серотонина, пероральных контрацептивов, инсулина или форм инсулина, рисперидона, клозапина и тиазолидиндионов).

В определенных вариантах осуществления, субъект имеет избыточный жир в организме в связи с изменением гормонального состояния (например, в результате физиологических изменений, таких как беременность или менопауза).

В определенных вариантах осуществления, субъект с избыточным жиром в организме прекращает или недавно прекратил курить.

В определенных вариантах осуществления, субъект имеет жир в организме косметического значения, например, из-за возрастного пролапса орбитального жира, избыточного подподбородочного жира или опускания жировой прослойки на скуловой зоне.

Этот аспект настоящего изобретения может быть также полезен в качестве дополнения к любому из различных видов хирургического вмешательства и/или неинвазивной терапии, когда используется в дооперационном, интраоперационном или послеоперационном периоде. Настоящее изобретение также предусматривает использование предшествующих абдоминальной, грудной, онкологической, эндокринной, неврологической, трансплантационной и дерматологической хирургий, в результате чего может быть улучшено хирургическое воздействие; до или после ортопедических процедур, в результате чего может быть улучшено хирургическое воздействие, а также послеоперационное восстановление; и предшествующих косметических процедур с использованием лазеров, других типов излучения, тепловой терапии, криотерапии, ультразвука, электролиза, химической обработки и т.п., например, подтяжки кожи, шлифовки кожи, ремоделирование коллагена и т.п.

Процесс изготовления стерильной мази

Для офтальмологического применения, например, применения на веко для уменьшения стеатоблефарона, предпочтительной является стерильная композиция. Определенные из предлагаемых в настоящем изобретении композиций (например, композиция, содержащая латанопрост, изопропилмиристат и вазелин) не совместимы со всеми видами стерилизации. Например, авторы изобретения обнаружили, что гамма-излучение приводит к распаду латанопроста (Пример 14). Вазелин является несовместимым со стерилизацией в автоклаве и плохо подходит для микрофильтрации.

Авторы изобретения искали практически возможные альтернативы. Обнаружив, что латанопрост исключительно растворим в изопропилмиристате (Пример 3), авторы изобретения разработали способ изготовления (см. Пример 4), включающий стадии, на которых: (1) растворяют PFPRA (например, латанопрост) и, необязательно, другие компоненты (например, хлорбутанол) в сложном эфире жирной кислоты (например, изопропилмиристате) с получением раствора; (2) выполняют микрофильтрацию раствора (например, в асептических условиях) с получением стерильного фильтрата; и (3) добавляют фильтрат к стерильному вазелину, который необязательно разжижен, например, нагреванием (например, от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C, например, от приблизительно 50 до приблизительно 60°C); и (4) смешивают с получением однородной смеси. При чтении Примеров, специалист в данной области техники может оценить несколько преимуществ объединения латанопроста и Соединения PFPRA до микрофильтрации, в отличие от фильтрации этих компонентов по отдельности: латанопрост очень вязкий и плохо подходит для микрофильтрации; объем латанопроста, как правило, небольшой и, следовательно, подвержен ошибкам измерения (т.е. неточностям) и потерям в так называемом «мертвом пространстве» микрофильтра; а разбавление латанопроста в изопропилмиристате повышает однородность латанопроста в конечной композиции. Однако специалисту в данной области техники также будет понятно, что стратегия растворения латанопроста в изопропилмиристате не будет практически возможной, за исключением неожиданно хорошей растворимости, обнаруженной авторами изобретения (Пример 3). Кроме того, неожиданным и выгодным свойством смешивания изопропилмиристата с вазелином является то, что это по существу снижает вязкость смеси по сравнению с чистым вазелином. Это не только облегчает смешивание (способствуя тем самым однородности смеси), но также придает композиции большую текучесть и растекание на коже, т.е. фармацевтическую композицию легче распределять из контейнера и наносить на кожу.

Таким образом, в другом аспекте, обеспечен способ изготовления одной или более композиций в соответствии с настоящим изобретением в стерильной форме, в результате чего композиция является стерильной, свободной от эндотоксинов и офтальмологически совместимой и поэтому приемлемой для применения на веко или возле глаз. Например, в одном варианте осуществления, обеспечен способ изготовления стерильной мази, включающий стадии, на которых растворяют соединение PFPRA (например, латанопрост или тафлупрост) в сложном эфире жирной кислоты (например, изопропилмиристате) с получением раствора; выполняют микрофильтрацию раствора с получением фильтрата; и объединяют фильтрат с мазевой основой (например, углеводородной основой, такой как вазелин). В определенных вариантах осуществления, способ дополнительно включает стадию, на которой растворяют консервант (например, хлорбутанол) в сложном эфире жирной кислоты (например, изопропилмиристате).

ПРИМЕРЫ

В описании, в котором композиции описаны как имеющие, включающие и содержащие конкретные компоненты, предполагается, что эти композиции могут также по существу состоять или состоять из перечисленных компонентов. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок выполнения определенных действий являются несущественными, пока изобретение остается в рабочем состоянии. Кроме того, две или более стадий или действий могут быть проведены одновременно. В свете приведенного выше описания, конкретные неограничивающие примеры представлены ниже в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.

Пример 1

Композицию для локального уменьшения подкожного жира получали следующим образом:

Неразбавленный латанопрост добавляли к смеси пропиленгликоля и изопропилмиристата. К полученной смеси добавляли расплавленный вазелин. Смесь тщательно перемешивали и охлаждали, получив приблизительно 100 г мази с конечной концентрацией латанопроста 0,1% (мас./мас.). Было отмечено, что по сравнению с чистым вазелином, смесь была более текучей, более растекаемой, более легко смешивалась (т.е. требуется меньше усилий для смешивания), и более легко распределялась из контейнера, например, банки или сжимаемого тюбика (т.е. требуется меньше усилий и течет более регулируемым образом).

Пример 2

Композицию для локального уменьшения подкожного жира получали следующим образом:

Хлорбутанол растворяли в изопропилмиристате, и к полученному раствору добавляли неразбавленный латанопрост и растворяли. К полученному раствору добавляли расплавленный вазелин. Смесь тщательно перемешивали и охлаждали, получив приблизительно 100 грамм мази с конечной концентрацией латанопроста 0,3% (мас./мас.). Композиции получали в соответствии с приведенной выше формулой в разных масштабах, в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 1000 г. Кроме того, также были получены сравнительные композиции, содержащие 0,1%, 0,15% и 0,5% (мас./мас.), с разницей в содержании латанопроста, сбалансированного по количеству вазелина. На ВЭЖХ анализе было обнаружено, что эти композиции однородные и имеют правильную эффективность.

Пример 3

Растворимость латанопроста в 10:1 растворе изопропилмиристата и хлорбутанола оценивали с помощью стандартного (USP) протокола при 25°C. Было установлено, что верхний предел растворимости при этой температуре составляет от приблизительно 60 до приблизительно 85 мг/г. Такая высокая степень растворимости вызывала удивление, так как латанопрост нерастворим или плохо растворим в большинстве растворителей. Кроме того, эта высокая степень растворимости имела решающее значение для осуществления асептического способа, описанного в следующем Примере.

Пример 4

Стерильную, офтальмологически совместимую композицию для локального уменьшения жира получали следующим образом:

Способ осуществлялся в асептических условиях. Хлорбутанол (СВ) растворяли в изопропилмиристате (IM). К этому раствору добавляли латанопрост и легко растворяли. Полученный раствор фильтровали через фильтр 0,2 микрон с получением фильтрата, который помещали в стерильный сосуд. В сосуд добавляли стерильный расплавленный вазелин. Смесь тщательно перемешивали, получив приблизительно 100 грамм однородной мази с конечной концентрацией латанопроста 0,1% (мас./мас.). В лабораторном анализе мазь была стерильной и свободной от эндотоксинов. Получали сравнительную мазь, содержащую 0,3% (мас./мас.), с дополнительным латанопростом, заменяющим соответственное количество вазелина. Специалист в данной области техники в состоянии оценить, что для вышеуказанного способа требуется растворимость латанопроста в растворе IM:СВ, составляющая, по меньшей мере, 18 или 55 мг/г для 0,1% и 0,3% продуктов, соответственно.

Пример 5

Композиции получали в соответствии с Примером 2 и хранили в плотно закрытом контейнере при комнатной температуре. Концентрацию латанопроста, однородность и отсутствие примесей проверяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Композицию хранили и повторно анализировали и проверяли с помощью ВЭЖХ регулярно с интервалами в 2 месяца. На каждом интервале органолептический контроль демонстрировал физическую стабильность композиции, а ВЭЖХ демонстрировала стабильную концентрацию латанопроста и отсутствие известных деградантов (например, латанопроста в форме свободной кислоты, 15-кетолатанопроста). Таким образом, был сделан вывод, что композиция демонстрирует превосходную физическую и химическую стабильность.

Пример 6

Изучения проникновения через кожу проводили с разными композициями латанопроста, ex vivo, на свежей человеческой коже. Свежую человеческую кожу получали от живых доноров, подвергающихся абдоминопластике, и устанавливали на стандартном диффузоре (диффузионные ячейки Франца). Все композиции содержали 0,8% латанопроста, выраженные как масса латанопроста на общую массу композиции. Каждое тестируемое изделие (8 мг) равномерно наносили на поверхность кожи 0,8 см2. Все композиции тестировали на коже, по меньшей мере, от двух разных доноров. Обработанную кожу оставляли открытой для воздуха, симулируя клинические условия. Рецепторную жидкость пропускали непрерывно в течение 24 часов и собирали по фракциям. Количество лекарственного препарата (латанопрост в форме свободной кислоты) в этих фракциях определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым детектированием. В течение 24 часов были извлечены следующие количества лекарственного препарата из рецепторной жидкости:

Таким образом, композиция латанопроста, содержащая изопропилмиристат в углеводородной основе, обеспечила по существу более высокое проникновение лекарственного препарата через дерму в сравнении с аналогичными композициями, не содержащими изопропилмиристат. Композиция, содержащая изопропилмиристат, также обеспечила превосходное проникновение лекарственного препарата относительно положительного контроля, каким является DMSO 99% гель, и в сравнении с диапазоном других композиций, содержащих усилители, такие как лауриллактат, полисорбат 80 и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Пример 7

Изучения проникновения через кожу проводили с разными композициями латанопроста, ex vivo, на свежей свиной коже, в соответствии со способами, описанными в приведенном выше примере. Все композиции содержали 0,25% латанопроста, выраженные как масса латанопроста на общую массу композиции. В течение 24 часов наблюдались следующие значения потока LFA:

Таким образом, композиция латанопроста, содержащая вазелин и изопропилмиристат, но не содержащая минеральное масло, обеспечила превосходную доставку LFA по сравнению с композициями латанопроста, содержащими минеральное масло с изопропилмиристатом, вазелином или обоими.

Пример 8

Композиции, как описано в Примере 2, содержащие латанопрост в конечной концентрации 0,1% или 0,5%, тестировали на геттингенских карликовых свиньях (3 животных на дозу концентрации). Всех животных обрабатывали один раз в день в течение 10 дней, более 10% площади поверхности тела на коже спины. Животных наблюдали на предмет состояния кожи, массы тела и безопасности. Серийные образцы плазмы были взяты для оценки фармакокинетики. Через двадцать четыре часа после последней дозы животных умерщвляли. Кожу и жир иссекали из зоны обработки. Ткани гистологически исследовали. Ткань также использовали для измерения концентрации лекарственного препарата (LFA) в подкожном жире (середняя глубина ткани) с помощью жидкостной хроматографии/тандеМной масс-спектрометрии (LC/MS/MS). Продукт хорошо переносился, без каких-либо побочных эффектов у любого животного. Концентрации LFA в подкожном жире и плазме на 10 день показаны в Таблице 6.

Таким образом, композиции хорошо переносились и, после нанесения на толстокожее млекопитающее, доставляли LFA локально в подкожный жир.

Пример 9

Композиции, как описано в Примере 2, содержащие латанопрост в конечной концентрации 0,1% или 0,5%, тестировали на окологлазной коже геттингенских карликовых свиней (3 животных на дозу концентрации). Всех животных обрабатывали один раз в день в течение 10 дней. Животных наблюдали на предмет состояния кожи, массы тела, и безопасности. Через двадцать четыре часа после последней дозы животных умерщвляли. Кожу и жир иссекали из зоны обработки. Некоторые из этих тканей исследовали гистологически. Продукт хорошо переносился, без каких-либо побочных эффектов у любого животного.

Пример 10

Композиции, содержащие латанопрост (0,1% или 0,5%), хлорбутанол 0,5%, изопропилмиристат 5% и белый вазелин в достаточном количестве (все мас./мас.), тестировали в стандартном тесте раздражения глаз кролика. Композиции не вызывали каких-либо побочных эффектов.

Пример 9

Композицию, содержащую изопропилмиристат 5%, пропиленгликоль 15% и белый вазелин 80% (без активного ингредиента), наносили на кожу ладони руки здоровых взрослых мужчин и женщин (n=4). Область нанесения составляла 5 см × 5 см. Нанесение осуществляли один раз в день в течение 7 дней подряд. Состояние кожи и ощущения участников отмечали каждый день, результаты следующие:

Таким образом, указанные выше композиции не вызывали раздражения и были эстетичными при нанесении на кожу человека.

Пример 10

Различные композиции, содержащие латанопрост, например, 0,1% мас./мас., тестировалии на мышах с ожирением. Мышей в возрасте приблизительно шесть недель, все с аналогичной исходной массой тела, распределяли по группам случайным образом и в перспективе обрабатывали следующим образом (n=5 животных на группу):

Доза составляет 0,1 куб.см на правый бок, ежедневно. Мышей кормили вволю и взвешивали ежедневно в течение приблизительно 28 дней. На или приблизительно на 28-й день мышей умерщвляли, а образцы кожи с подкожным жиром собирали для гистологического исследования. Оно спрогнозировало, что через приблизительно 28 дней, мыши в группе D покажут относительно меньшую массу (или большую потерю массы) и относительно меньшее ожирение по сравнению с мышами в любой из групп А, В или С. Таким образом, прогнозируется, что в мышиной модели ожирения указанные выше результаты показывают превосходное уменьшение ожирения с помощью композиции латонопроста, содержащей вазелин, хлорбутанол и изопропилмиристат, по сравнению с эквимолярной композицией латанопроста с носителем, по существу состоящим из вазелина.

Пример 11

Композицию, по существу состоящую из латанопроста 0,5%, изопропилмиристата 5%, хлорбутанола 0,5% и белого вазелина 94% (все мас./мас.) вводили в кожу спины (10% площади поверхности тела) шести геттингенских карликовых свиней, один раз в день в течение 13 недель. Равное количество животных обрабатывали плацебо-композицией, по существу состоящей из изопропилмиристата 5%, хлорбутанола 0,5% и белого вазелина 94,5%. (все мас./мас.). Животных наблюдали на предмет безопасности и переносимости. Композиции хорошо переносились всеми животными. Через 13 недель животных умерщвляли, а спинную кожу, жир и мышцы иссекали целиком из стандартизированной части области обработки. По сравнению с животными, обработанными плацебо-композицией, присутствовала грубая атрофия, т.е. уменьшение толщины на 30%-70%, подкожного жира у животных, обработанных изделием латанопроста 0,5%.

Пример 12

Из исследования, описанного в Примере 11, часть ткани фиксировали в формалине, окрашивали гематоксилином и эозином и исследовали гистологически. Толщину подкожного жира измеряли систематически, например, путем измерения толщины жира из дермы в panniculus carnosus, с использованием программного обеспечения для анализа изображений, такого как ImageJ (Национальные Институты Здоровья). Из другой части ткани иссекали подкожный жир, промывали, измельчали и гомогенизировали, а гомогенат предоставляли для количественного определения концентрации латанопроста в форме свободной кислоты с использованием жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (способ, известный в данной области техники). Он спрогнозировал, что композиция, содержащая латанопрост, будет связана с уменьшением толщины подкожного жира по сравнению с контролем. Он дополнительно спрогнозировал, что композиция латанопроста будет связана с количествами латанопроста в форме свободной кислоты в подкожном жире, что считается терапевтически эффективным, со ссылкой на другие in vivo эксперименты и in vitro анализы. Он дополнительно спрогнозировал, что композиция латанопроста этого примера будет связана с более высокими концентрациями в тканях латанопроста в форме свободной кислоты и/или более высокими степенями уменьшения подкожного жира по сравнению с другими прежде раскрытыми композициями.

Пример 13

Следующий эксперимент описывает распределенное по группам случайным образом, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование на людях для тестирования того, является ли безопасной и эффективной композиция Соединения PFPRA для уменьшения подподбородочного жира. Композиция может быть такой, например, как описано в Примере 2, в которой Соединением PFPRA является латанопрост. Альтернативно, Соединением PFPRA может быть, например, тафлупрост.

Подходящих субъектов (например, n=60) с избыточным подподбородочным жиром вводят в распределенное по группам случайным образом двойное слепое исследование. Субъектов распределяют по группам случайным образом в соотношении 1:1 для получения активной композиции (например, содержащей латанопрост 0,3%), или соответствующего неактивного носителя. Субъектов инструктируют по поводу нанесения один раз в день дозы 0,5 мл в виде тонкой пленки на подбородок. Проводят серийные клинические оценки, фотографирование и магнитно-резонансную томографию (MRI) перед первой дозой, а затем через 13 недель. В целом лечение продолжается в течение 13 недель. Предполагается, что с течением времени, например, после 13 недель лечения, композиция, содержащая латанопрост (или тафлупрост), будет связана с большим уменьшением глубины и/или объема подподбородочного жира, как измерено с помощью клинической оценки и/или MRI, по сравнению с одним носителем.

Пример 14

Следующий эксперимент описывает распределенное по группам случайным образом, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование на людях для тестирования того, является ли безопасной и эффективной композиция соединения PFPRA для уменьшения жира вокруг глаз. Композиция может быть, например, стерильной композицией, как описано в Примере 4, в которой Соединением PFPRA является латанопрост. Альтернативно, Соединением PFPRA может быть, например, тафлупрост.

Подходящих субъектов (например, n=60) с избыточным жиром вокруг глаз вводят в распределенное по группам случайным образом двойное слепое исследование. Субъектов распределяют по группам случайным образом в соотношении 1:1 для получения активной композиции (например, содержащей латанопрост 0,1%), или соответствующего неактивного носителя. Субъектов инструктируют по поводу нанесения один раз в день дозы 0,1 мл в виде тонкой пленки на кожу вокруг глаз. Проводят серийные клинические оценки и фотографирование перед первой дозой, а затем через 6 и 12 недель. В целом лечение продолжается в течение 12 недель. Предполагается, что с течением времени, например, после 12 недель лечения, композиция, содержащая латанопрост (или другой активный ингредиент), будет связана с большим уменьшением объема жира вокруг глаз, как измерено с помощью клинической оценки, по сравнению с одним носителем.

Пример 15

Мазь латанопроста получали в соответствии с Примером 2 и обрабатывали разными дозами гамма-излучения, как обычно используется для стерилизации. Чтобы оценить мазь на содержание латанопроста и деградантов использовали проверочный метод ВЭЖХ. Значительный распад латанопроста наблюдался при всех дозах гамма-излучения. Таким образом, было обнаружено, что гамма-излучение не приемлемо для стерилизации композиций, содержащих латанопрост.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В формуле изобретения формы единственного числа могут обозначать один или более одного, если не указано иное или иное не является очевидным из контекста. Формула изобретения или описания, которые включают «или» между одним или более членами группы, считаются удовлетворительными, если один, более одного или все члены группы присутствуют в, используются в или иным образом имеют значение для данного продукта или способа, если не указано иное или иное не является очевидным из контекста. Настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых точно один член группы присутствует в, используется в или иным образом имеет значение для данного продукта или способа. Настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых более, чем один или все из членов группы присутствуют в, используются в или иным образом имеют значение для данного продукта или способа.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает все варианты, комбинации и изменения, в которых одно или более ограничений, элементов, условий и описательных терминов из одного или более из перечисленных пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который зависит от другого пункта формулы изобретения, может быть изменен для того, чтобы включать одно или более ограничений, обнаруженных в любом другом пункте формулы изобретения, который зависит от того же базового пункта формулы изобретения. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, то каждая подгруппа элементов также раскрыта и любой элемент(ы) может быть удален из группы. Следует понимать, что, в общем, когда настоящее изобретение или аспекты настоящего изобретения относятся к содержащим отдельные элементы и/или признаки, то определенные варианты осуществления настоящего изобретения или аспекты настоящего изобретения состоят или по существу состоят из таких элементов и/или признаков. Для простоты, эти варианты осуществления не были специально указаны в данной заявке в тех же выражениях. Следует также отметить, что термины «содержащий» и «включающий» предназначаются для того, что бы быть открытыми и позволять включение дополнительных элементов или этапов. Когда приведены диапазоны, то они включают и конечные точки. Кроме того, если не указано другое или иное не является очевидным из контекста и понятно любому специалисту в данной области техники, то значения, которые выражены в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанных диапазонов в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, до десятой единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно не следует иное.

Эта заявка ссылается на различные выданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, которые все включены в данную заявку путем ссылки. Если есть конфликт между любой из включенных ссылок и текущим описанием, то описание должно быть проверено. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к предшествующему уровню техники, может быть явно исключен из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления, как считается, известны любому специалисту в данной области техники, то они могут быть исключены, даже если исключение не указано явно в данной заявке. Любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения, по какой-либо причине, связанной или несвязанной с предшествующим уровнем техники.

Специалистам в данной области техники будет понятно или они будут способны выяснить, используя рутинные эксперименты, множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления, описанных в данной заявке. Объем представленных вариантов осуществления, описанных в данной заявке, не предназначен ограничиваться приведенным выше описанием, а скорее как изложено в прилагаемой формуле изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что различные изменения и модификации данного описания могут быть сделаны без отступления от сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.

1. Композиция для местного применения для уменьшения подкожного жира, содержащая латанопрост, изопропилмиристат и вазелин, причем концентрация изопропилмиристата составляет от 1% до 20% мас./мас.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что состоит из латанопроста, изопропилмиристата и вазелина.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация латанопроста составляет от 0,01% до 0,5% мас./мас.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что концентрация латанопроста составляет от 0,03% до 0,1% мас./мас.

5. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что концентрация латанопроста составляет от 0,01% до 0,5% мас./мас.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что концентрация латанопроста составляет от 0,03% до 0,1% мас./мас.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация изопропилмиристата составляет от 1% до 10% мас./мас.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация изопропилмиристата составляет от 5% до 15% мас./мас.

9. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что концентрация изопропилмиристата составляет от 1% до 10% мас./мас.

10. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что концентрация изопропилмиристата составляет от 5% до 15% мас./мас.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация вазелина составляет от 70% до 98,99% мас./мас.

12. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что концентрация вазелина составляет от 70% до 98,99% мас./мас.

13. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит консервант.

14. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит консервант.

15. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция является стерильной.

16. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что композиция является стерильной.

17. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что концентрация латанопроста составляет от 0,01% до 0,5% мас./мас.; концентрация изопропилмиристата составляет от 1% до 10% мас./мас.; и концентрация вазелина составляет от 70% до 98,99% мас./мас.

18. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что концентрация латанопроста составляет от 0,01% до 0,5% мас./мас.; концентрация изопропилмиристата составляет от 1% до 10% мас./мас.; и концентрация вазелина составляет от 70% до 98,99% мас./мас.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой способ лечения воспалительных повреждений при розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное введение один раз в сутки на область кожи, затронутую воспалительными повреждениями при розацеа, фармацевтической композиции, содержащей от 0,5% до 1,5% по массе ивермектина и фармацевтически приемлемый носитель, где уже через 2 недели после исходного введения фармацевтической композиции наблюдают значительное снижение количества воспалительных повреждений.

Изобретение относится к медицине, в частности к способам лечения или профилактики бактериального вагиноза, предотвращения рецидива бактериального вагиноза и облегчения или предотвращения симптомов бактериального вагиноза у субъекта.

Изобретения относятся к медицине, в частности к фармацевтической промышленности. Предложены субстанция протеолитического фермента на основе Протосубтилина ГЗХ и композиция для лечения гнойно-некротических ран.

Предложен способ получения мази нифедипина, заключающийся в том, что смешивают нифедипин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500±1000 (ПЭГ) в соотношении 1,00:2,00-4,00.

Изобретение относится к средству для назального применения. Указанное средство содержит в качестве действующих веществ масло облепиховое или масляный экстракт прополиса 15% в количестве 10 мас.% и тиосульфат натрия в количестве 10 мас.%, а в качестве мазевой основы - вазелин в количестве 20 мас.%, эмульгатор Т-2 в количестве 10 мас.%, лутрол F-68 в количестве 10 мас.%, кремофор RH-40 в количестве 8 мас.%, хитозан в количестве 2 мас.% и воду очищенную.

Настоящее изобретение относится к гемостатическому материалу, содержащему прессованный порошок окисленной регенерированной целлюлозы (ОРЦ), полученный путем измельчения в шаровой мельнице.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначена для лечения радиационно-термического поражения организма. Для получения продуктов метаболизма бифидобактерий выращивают бифидобактерии во флаконах емкостью 400-500 см3 со средой Блаурокка в течение 3-4 суток.

Описана фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента (API) - соединения, представленного структурной формулой (I), по меньшей мере одно подкисляющее средство и основание-носитель, содержащее по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для проведения диагностических и лечебных процедур (цистоскопия, катетеризация мочевого пузыря, расширение уретры) в качестве противовоспалительного противомикробного анестезирующего стимулирующего регенерацию антиоксидантного противовирусного средства с эффектом пролонгации.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к гидрофильной мази для лечения инфицированных ран. Гидрофильная мазь для лечения инфицированных ран, содержащая повиаргол, метилурацил, метилцеллюлозу, воду, взятые при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к пероральной фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной активностью, к способу получения указанной композиции, к применению пероральной фармацевтической композиции для получения лекарственного препарата для лечения хронического воспаления, к применению пероральной фармацевтической композиции для лечения хронического воспаления и к способу лечения индивидуума с хроническим воспалением.

Изобретение относится к катетерному баллону, покрытие которого состоит из паклитаксела и по меньшей мере одного адъюванта, выбранного из группы, включающей трибутилцитрат, триэтилцитрат и их ацетилированные производные.
Изобретение относится к фармацевтической микроэмульсионной композиции для лечения диареи. Композиция включает рацекадотрил, полиоксил 35 касторовое масло в качестве поверхностно-активного вещества, триглицериды каприловой/каприновой кислот 70 : 30 в качестве липида и воду.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармакологии, и раскрывает липидный преконцентрат с замедленным высвобождением анионного фармакологически активного вещества, а также фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения анионного фармакологически активного вещества, которая содержит липидный преконцентрат.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лечебный крем, обладающий противовоспалительным и венотонизирующим действием, содержащий терапевтически эффективное количество сухого экстракта красных листьев винограда, воск эмульсионный, пропиленгликоль, масло вазелиновое, масло персиковое, глицерин, нипагин, триэтаноламин и воду очищенную, причем компоненты в креме находятся в определенном соотношении, в мас.

Настоящее изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к композиции с повышенной пеногасящей активностью для перорального применения при лечении желудочно-кишечных патологий, включающей симетикон в концентрации 3-12 мас.% и диоксид кремния в концентрации 0,1-5 мас.% относительно массы композиции в оливковом масле.

Настоящее изобретение относится к составу для лечения или профилактики мастита в течение периода лактации домашнего животного. Состав содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного действующего вещества и основу, содержащую коллоидный диоксид кремния в концентрации от 0,1 до 5% мас., по меньшей мере одно масло и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в концентрации от 0,01 до 10% мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к жидкокристаллической композиции для трансдермальной доставки биологически активных веществ. Композиция содержит фосфолипидный концентрат в количестве 48,9-77,3 мас.%, по крайней мере одно жирное растительное масло, выбранное из группы масло авокадо, и/или масло арганы, и/или масло зародышей пшеницы, и/или масло жожоба, и/или масло из косточек винограда в количестве 7,1-23,8 мас.%, одно эфирное растительное масло, выбранное из группы масло чайного дерева и/или масло лаванды, и/или масло розового дерева в количестве 2,1-6,7 мас.%, и воду в количестве до 100%.

Изобретение относится к фармацевтическим системам доставки гидрофобных лекарственных средств и композициям их содержащим. Заявлена фармацевтическая композиция, содержащая солюбилизированный эфир тестостерона, который выбран из тестостерона энантата, ундеканоата, ципионата и пальмитата.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой антибактериальную композицию в виде суппозитория и способ ее получения, где композиция содержит жидкую субстанцию бактериофагов, включающую, по меньшей мере, три бактериофага с титром не менее 2×108 БОЕ на суппозиторий каждого штамма, суппозиторную основу, включающую витепсол или твердый жир типа А, а также твин-80, причем компоненты в композиции находятся, в определенном соотношении, в % на 1 суппозиторий.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения нарушений, связанных с поверхностью глаза, имеющих воспалительно-иммунную основу.
Наверх