Иммунодепрессант

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и относится к новым синтетическим иммунодепрессантам. В качестве иммунодепрессанта применяют соединения хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния. Применение соединения хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния, ранее известного как антибактериальное средство, в качестве иммунодепрессанта может быть использовано в медицине в качестве основы для создания лекарственных препаратов для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. 3 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к новым синтетическим иммунодепрессантам и конкретнее к иммунодепрессантам, содержащим гетероциклические соединения из класса арил-, индолилалканкарбоновых кислот, и может быть использовано в медицине в качестве основы для создания лекарственных препаратов для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Аутоиммунные нарушения в организме обусловлены прежде всего повышением функциональной активности Т-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. К веществам, обладающим способностью активно влиять на течение аутоиммунного процесса, подавлять патологические пролиферативные процессы в лимфоидных (иммунокомпетентных) тканях относятся иммунодепрессанты.

Известен синтетический иммунодепрессант - азатиоприн, обладающий цитостатической активностью и оказывающий иммунодепрессивный эффект (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Ч. 2, М.: «Медицина», 1987, стр. 175-177).

Недостатком этого иммунодепрессанта является угнетающее влияние на кроветворение, а также повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт и вероятность развития токсического гепатита при длительном применении.

К разряду иммуносупрессоров относят также циклоспорин (циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, избирательно воздействующий на Т-лимфоциты и применяемый для терапии аутоиммунных заболеваний. Однако данный препарат вызывает ряд серьезных побочных эффектов (действие на желудочно-кишечный тракт, нарушение функции почек и печени, повышение АД), что существенно затрудняет его широкое применение (Справочник ВИДАЛЬ. М.: «АстраФармСервис», 1996).

Задачей данного изобретения является поиск иммунодепрессанта, обладающего меньшим количеством побочных эффектов, в частности уменьшением угнетающего влияния на кроветворение.

С целью расширения арсенала синтетических средств, обладающих иммуносупрессивными свойствами, предлагается использовать производное оксазолидиния:хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния (авт. свид. СССР №139729, C07D 263/10, 1985) в качестве иммунодепрессанта. Производные оксазолидиния могут найти применение в создании лекарственных препаратов.

Известны оксазолидинины и их применение в терапии (RU 98100257, С07С 413/04, 2000), а также для лечения и профилактики расстройств сердечной деятельности (RU 2404740, А61K 31/5377, 2012).

Исследования показали, в частности, что производные оксазолидиния хлориды 2-алкилтиометилен-3,3-диалкил-1,3-оксазолидония обладают широким спектром антибактериального и противоопухолевого действия (ВИЛИМ. Доклинические исследования. Новосибирск, 2008, с. 5-6). Производные оксазолидиния отличаются самыми разнообразными биологическими свойствами. Хлориды 2-(алкилтиометилен)-3,3-диалкил-1,3 оксазолидиния (в т.ч. хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3диметил-1,3-оксазолидиния обладают широким спектром антибактериального действия (Материалы 7-й отчетной конференции ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск, 2006, стр. 103).

Сущность изобретения заключается в том, что при изучении in vivo и in vitro миелоактивных и иммунотропных свойств нового биологически активного вещества: хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния был выявлен его иммунодепрессивный эффект.

В работе использовали здоровых половозрелых животных мышей линии СВА, DBA/2 и гибридов (CBAxC57BL/6)F1 (CBF1) и (C57BI/6xDBA/2)F1 обоего пола, 8-10 недельного возраста массой тела 18-20 г. Разброс в группах по исходной массе тела не превышал ±10%. Контрольные и опытные животные были одного возраста и получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях в стандартных пластиковых клетках 40×20×20 не более 10 особей в клетке с подстилкой из мелкой древесной стружки на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).

Пример 1. Определение миелоактивных и иммунотропных свойств хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния

Установлено, что LD50 для соединения составляет 125 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения и 1000 мг/кг при внутрижелудочном способе введения мышам и в соответствии с классификацией может быть отнесено к среднетоксичным веществам.

Соединение хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния вводили внутрижелудочно в дозе 750 мг/кг мышам в течение 7 дней. Результаты оценивали по массе и числу клеток лимфоидных органов (табл. 1).

Как видно из таблицы 1, при введении хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния выявляются миелостимулирующие свойства (на 64% увеличивается количество лейкоцитов в периферической крови и на 39% клеточность костного мозга) и иммунотропные свойства: снижена масса тимуса, лимфоузлов, масса и клеточность селезенки.

Пример 2. Определение влияния хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния оксазолидиния на функциональную активность лимфоидных клеток in vitro.

Изучение влияния хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния на функциональную активность лимфоидных клеток in vitro проводили добавлением соединения в культуральную среду при тестировании спонтанной и Т- и В-митоген-индуцированной пролиферации клеток селезенки.

Селезенки мышей забирали в стерильных условиях и готовили клеточную суспензию: селезенки помещали во флакончики со средой, расстригали ножницами, многократно пропускали через шприц с иглами уменьшающегося диаметра, фильтровали через металлическую сеточку и 3 раза отмывали центрифугированием при 1000 об/мин в течение 10 мин со сменой среды. Осадок клеток селезенки ресуспендировали в полной среде RPMI-164, содержащей 10% эмбриональной сыворотки телят, 10 мМ Hepes, 4×10-5 М 2-меркаптоэтанола, 2 Мм L-глутамина, 50 мкг/мл гентамицина, и подсчитывали их общее количество. Полученную клеточную суспензию доводили до концентрации 0,7×106 клеток/мл полной среды и помещали в 96-луночные круглодонные планшеты для культивирования по 100×103 клеток/лунку в объеме 150 мкл/лунку. Добавляли оптимальные дозы митогенов LPS E.coli 055:В5, Con A, PWM, определенные в предварительных опытах: 30 мкг/мл, 2 мкг/мл и 1 мкг/мл соответственно в объеме 10 мкл. Для оценки спонтанной пролиферации в лунки добавляли 10 мкл среды RPMI-1640. Все пробы проводились в триплетах. Соединение в трех дозах (2, 20 и 200 мкг/мл) вносили в лунки одновременно с митогенами. Инкубацию клеточной культуры проводили при +37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2, в течение 72 часов. Пролиферативную активность клеток оценивали по включению Н3-тимидина в ДНК делящихся клеток. Метку вносили за 16 час до конца культивирования по 1 мкКи в каждую лунку планшета. Для этого основной раствор Н3-тимидина сначала растворяли в среде RPMI-1640 до концентрации 100 мкКи/мл, а затем по 10 мкл раствора добавляли в каждую лунку планшета. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры (Flow Lab) с помощью аппарата «Harvester» (TITERTEK). Фильтры помещали во флаконы для сцинтилляционного счета и радиоактивность подсчитывали в сцинтилляторе (4 г дифенилоксазола и 0,1 г дифенилоксазолилбензола на 1 л толуола) в жидкостном сцинтилляционном счетчике «Delta» (США). Результаты оценивали в имп./мин на 100×103 клеток, подсчитывали средние значения по триплету. Оценка данных проводилась как в абсолютных значениях (имп./мин), так и в относительных (%).

Таблица 2. Спонтанная и митоген-индуцированная пролиферация клеток селезенки при добавлении в культуральную среду хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния (представлены средние данные в имп./мин и % подавления).

Как видно из табл. 2, при добавлении в культуральную среду хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния функциональная активность лимфоидных клеток снижается: результаты указывают на дозозависимую супрессию спонтанной и Т- и В-митоген-индуцированной пролиферации клеток селезенки интактных животных.

Пример 3. Определение влияния хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния на пролиферацию других тканей

Для изучения способности препарата хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния подавлять пролиферацию других тканей оценивали его влияние на процессы деления клеток опухолевых линий.

Изучали действие препарата на пролиферацию клеток нескольких разных линий: L1210, клетки лимфомы; Г27, клетки гепатомы; В16, клетки меланомы. Культивирование клеток и оценка их пролиферативной активности проводились согласно протоколу для культивирования лимфоидных клеток (описано выше); количество клеток линии составляло 104/лунку, время культивирования 24 часа, 3Н-тимидин добавляли за 4 часа до конца культивирования. Препарат в разных дозах вносили в культуральную среду в начальный момент культивирования в объеме 10 мкл. В качестве растворителя препарата использовали воду (в) или спирт (с). Эффект препарата определялся в процентах как разность между пролиферацией в присутствии препарата минус пролиферация без препарата, деленная на пролиферацию без препарата и умноженная на 100% по следующей формуле:

Э=(ПП-П)/П× 100%, где

Пп - пролиферация в присутствии препарата,

П - пролиферация без препарата.

Как видно из таблицы 3, хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния не оказывает заметного влияния на пролиферативную активность клеток опухолевых линий в условиях in vitro; не обнаружено какой-либо дозозависимости эффекта.

Оценивая в целом результаты, можно утверждать, что синтетическое соединение хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния в дозах, далеких от токсических, оказывает антипролиферативный эффект на активно делящиеся лимфоидные клетки, но не клетки опухолевых линий и не ингибирует кроветворение. Обнаруженные избирательные иммунодепрессивные свойства хлорида 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния позволяют отнести его к разряду иммунодепрессантов и в будущем создавать на его основе лекарственные средства для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Применение соединения хлорид 2-(этилтиометилен)-3,3-диметил-1,3-оксазолидиния в качестве иммунодепрессанта.



 

Похожие патенты:

Изобретение может быть использовано в медицине в качестве основы для создания лекарственных препаратов. Предложено применение хлорида 2-(изопропилтиометилен)-3-метил-3-(2-гидроксиэтил)-1,3-оксазолидиния в качестве иммунодепрессанта.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается капсул с порошковой фармацевтической ингаляционной композицией для лечения аутоиммунных заболеваний.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к трансплантологии и иммунологии, и может быть использована для получения фармацевтической композиции для лечения реакции «трансплантат против хозяина».

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антагонист Ras, представленный формулой R1-R2-R3-R4, где: R3 представляет собой S; R4 представляет собой фарнезил или геранил-геранил, где геранил-геранил имеет следующую структуру R2 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом S; R1 представляет собой C(=O)R5, СО2М; R5 представляет собой гидроксил; М представляет соль, образующую органический или неорганический противоион; и его фармацевтически приемлемые соли; или R1 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2-4 гетероатома N и R2 представляет собой фенильное кольцо; или R2 представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, выбранных из N и S, и R1 представляет собой C(=O)R10, и R10 представляет собой водород, гидроксил или С1-С4 алкилокси.

Изобретение относится к новой сукцинатной соли диметиламида 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, представленной формулой (II), в виде гидратной и негидратной формы.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы [I] и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора Янус-киназы, в частности Янус-киназы 3 и Янус-киназы 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуносупрессивным средствам, и может быть использовано для лечения системной красной волчанки (SLE).

Изобретение относится к медицине, в частности к способу проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени детям раннего возраста в отдаленном периоде, характеризующийся тем, что через один год после трансплантации в сыворотке крови у реципиентов печени определяют содержание инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и растворимого CD30 (sCD30) и дозу такролимуса подбирают с учетом определенной концентрации IGF-1 и sCD30, суточную дозу такролимуса определяют по формуле D=1,3764+0,0081×G-0,0026×С, где D - суточная доза такролимуса, мг; G - содержание IGF-1 в сыворотке крови, нг/мл; С - содержание sCD30 в сыворотке крови, нг/мл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру и их смеси и к его фармацевтически приемлемой соли, где А: СН или N; L: связь или С1-2алкил; R1 выбран из водорода, С1-4алкила, гетероарила, -(СН2)nC(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, и -S(O)mR15, где каждый из алкила или гетероарила возможно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-2алкила, С1-2алкокси, С3циклоалкила, С6арила, пиридина и -(CH2)nC(O)OR15; R2 или R4 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R или R3 независимо выбран из водорода и галогена; R5 или R6 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R7, R8, R9 или R10 независимо выбран из водорода, С1-2алкила и гидроксиC1-2алкила; R11, R12, R13 или R14 независимо выбран из водорода или R11 и R12 или R13 и R14, взятые вместе, образуют оксогруппу; R15 выбран из С1-4алкила, С3циклоалкила, С2алкенила, С6арила и пиридина, где каждый из алкила, циклоалкила или гетероарила возможно замещен 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкокси, С6арила, тетразола, -NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 и -NHS(O)mR18; R16 или R17 независимо выбран из водорода, С1-3алкила и гетероарила, где гетероарил возможно замещен одной группой, выбранной из С1-2алкила, гидрокси, С1-2алкокси, С3циклоалкила, гидроксиC1алкила и -OR18; R18 выбран из С1-4алкила и гидроксиС1-4алкила; R19 или R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; m равен 0, 1 или 2; n равен 0 или 1; р равен 0, 1 или 2; q равен 0 или 1; s равен 1 или 2; и t равен 1 или 2.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к не известному ранее соединению - 4''-O,5-O-ди(метилкарбамат)ивермектину формулы 1, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что ивермектин подвергают взаимодействию с метилизоцианатом в присутствии молибденсодержащего катализатора в среде инертного растворителя при температуре от 15°C до 60°C, преимущественно при комнатной температуре.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения аллергического конъюнктивита глаз. Офтальмологическая композиция для лечения аллергического конъюнктивита глаз содержит по меньшей мере 0,67% масс./об., но не больше чем 1,0% масс./об.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики эшерихиозного гастроэнтерита поросят. Заявленный композиционный препарат состоит из тилозина тартрата и синергиста гентамицина в соотношении 1:1.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии. Заявленный композиционный препарат для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии включает действующее начало тилозина тартрата и синергиста эритромицина в соотношении 1:1.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной хирургии и фармакологии, и может быть использовано для увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной хирургии и фармакологии, и может быть использовано для коррекции ишемии скелетной мыщцы. Для этого лабораторным животным на вторые сутки эксперимента моделируют ишемию мышц голени оперативным удалением участка магистральных сосудов, включающего бедренную, подколенную, переднюю и заднюю большеберцовые артерии.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для профилактики и лечения простатита и аденомы предстательной железы в виде капсулы, которая содержит доксазозин, диизопропиламмоний дихлорацетат, афобазол, глицинат меди, витамин E (d-альфа токоферола ацетат), глицинат цинка; L-Глутамин; L-Аланин; L-Аргинин и наполнители: кукурузный крахмал и тальк.

Изобретение относится к новым макроциклическим соединениям формулы I, I' или их таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, сольвату или сложному эфиру, в которой: X представляет собой O или NR; Y представляет собой -O-(СН2)mCOOR или -O-(СН2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алкил, OR, -O(СН2)mC(O)(СН2)pN(R)2, -O(СН2)mN(R)C(O)(СН2)pOR, -(СН2)mN3 или -O(СН2)mN3; и каждый R представляет собой независимо R11, водород, алкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, фенил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте взяты вместе с азотом для получения 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен и каждый R может быть одинаковым или различным, где защитная группа выбрана из этоксиметила, метоксиметила, трет-бутилдиметилсилила(ТВS), фенилметилсилила, триметилсилила(ТМS), 2-триметилсилилэтоксиметила(SEM), 2-триметилсилилэтила, бензила и замещенного бензила; R11 представляет собой группу, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион, выбранный из галогена, -O-алкила, толуолсульфоната, метилсульфоната, сульфоната, фосфата, формиата или карбоксилата; n представляет собой 0, 1 или 2; m и p представляют собой независимо 0, 1 или 2; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода; и в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом; и в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, представляет собой одинарную связь, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.

Изобретение относится к ветеринарии и может быть применено для профилактики пневмонии поросят. Способ профилактики пневмонии поросят включает внутримышечное введение поросятам композиции тилозина тартрата и гентамицина в соотношении 1:1 в дозах 2,5 мг/кг живой массы тела в течение 7 суток.

Описан пентамицин в форме полиморфа A, имеющий химическую чистоту выше 95%, который может быть получен в форме сольвата с морфолином (молярное отношение 1:1) или N-метилпирролидоном (молярное отношение 1:1), способ очистки пентамицина путем превращения пентамицина, имеющего химическую чистоту ниже 93%, в подходящий сольват с морфолином или N-метилпирролидоном, очистки сольвата кристаллизацией и высвобождения пентамицина из сольвата, а также способ значительного уменьшения скорости деградации пентамицина, имеющего чистоту выше 95%, путем превращения в его полиморф А.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к трансплантологии, и может быть использована для лечения субъекта, нуждающегося в несингенном клеточном или тканевом трансплантате. Для этого способ включает (а) трансплантацию субъекту дозы незрелых гематопоэтических клеток, обедненных Т-клетками. Причем указанные незрелые гематопоэтические клетки, обедненные Т-клетками, содержат меньше чем 5×105 CD3+ клеток на кг массы тела субъекта, и указанная доза содержит по меньшей мере приблизительно 5×106 CD34+ клеток на кг массы тела субъекта. Незрелые гематопоэтические клетки, обедненные Т-клетками, получают путем сепарации указанных Т-клеток от указанных незрелых гематопоэтических клеток с помощью способа, выбранного из группы, состоящей из: (I) способа, включающего; (i) добавление к незрелым гематопоэтическим клеткам антитела, которое специфически связывается с поверхностным маркером, причем указанное антитело метят с помощью магнитно-чувствительного средства; (ii) иммобилизацию указанных незрелых гематопоэтических клеток, специфически связанных с указанным антителом, меченным указанным магнитно-чувствительным средством, в матрице посредством магнитного поля; (iii) отмывку указанной матрицы для удаления несвязанных клеток; и (iv) удаление указанного магнитного поля для элюирования связанных клеток из указанной матрицы; (II) на основании продукта, секретируемого указанными Т-клетками; и (III) на основании экспрессии по меньшей мере одного поверхностного маркера Т-клеток, выбранного из группы, состоящей из CD2, CD3, CD4, CD8 и TCRα/β. Далее субъекту вводят терапевтически эффективное количество циклофосфамида, причем указанное терапевтически эффективное количество составляет 25-200 мг на кг массы тела субъекта. Циклофосфамид вводится субъекту после трансплантации, тем самым обеспечивая лечение субъекта. Группа изобретений относится также к вариантам лечения субъекта, нуждающегося в трансплантации незрелых гематопоэтических клеток, и к способу индукции донор-специфической толерантности у субъекта, нуждающегося в несингенном клеточном или тканевом трансплантате. Использование данной группы изобретений обеспечивает долгосрочный смешанный химеризм, успешное приживление трансплантата гемопоэтических стволовых клеток путем комбинации без Т-клеточного костного мозга и введения циклофосфамида в высокой дозе после трансплантации. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 пр., 5 табл., 7 ил.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и относится к новым синтетическим иммунодепрессантам. В качестве иммунодепрессанта применяют соединения хлорид 2--3,3-диметил-1,3-оксазолидиния. Применение соединения хлорид 2--3,3-диметил-1,3-оксазолидиния, ранее известного как антибактериальное средство, в качестве иммунодепрессанта может быть использовано в медицине в качестве основы для создания лекарственных препаратов для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. 3 табл., 3 пр.

Наверх