Способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий

Настоящее изобретение относится к способу получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий. Описан способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий полимеризацией гликолида и/или лактида в массе мономера под действием октаноата олова(II) в присутствии лаурилового спирта в среде инертного газа с предварительным вакуумированием, при нагревании, отличающийся тем, что лауриловый спирт используют в количестве 0,02-0,08 мол.%, вакуумирование и заполнение вакуума инертным газом выполняют троекратно при 50°С, а нагрев смеси осуществляют в 3 стадии: сначала до 80-130°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 190-200°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 210-225°С и при этой температуре осуществляют полимеризацию в течение 30-45 минут. Технический результат – сокращение минимального времени полимеризации, необходимого для достижения максимальной конверсии мономеров, с образованием (со)полимера с молекулярной массой 200-400 кДа и логарифмической вязкостью 1,5-2,5 дл/г. 8 пр.

 

Изобретение относится к полимеризации циклических сложных эфиров и касается способа получения гомополимеров и сополимеров циклических сложных эфиров, а именно гликолида, L- и/или D,L-лактида (гликолевой, L-и/или D,L-молочной кислот) в массе мономера для изготовления рассасывающихся хирургических изделий: плетеных и монофиламентных нитей, имплантатов. Гомо- и сополимеры гликолида, L- и/или D,L-лактида широко известны в качестве биоразлагаемых материалов, подвергающихся гидролитической деструкции в условиях окружающей среды и тканях организма с образованием гликолевой и молочной кислот. Благодаря тому, что продукты гидролитической деструкции являются нетоксичными и принимают участие в естественном метаболизме человека, данные материалы нашли широкое применение для изготовления рассасывающихся хирургических изделий - хирургических шовных нитей и имплантатов.

Для получения гомо- и сополимеров гликолида, L- и/или D,L-лактида могут быть использованы два метода - поликонденсация и полимеризация. При поликонденсации в качестве исходных реагентов используют гликолевую, L- и/или D,L-молочную кислоты, при этом реакция сопровождается выделением воды, которая должна быть удалена из реакционной среды. При полимеризации в качестве исходных реагентов используют гликолид, L- и/или D,L-лактид - циклические димеры вышеуказанных кислот. Реакция полимеризации протекает без выделения воды, что позволяет получать гомо- и сополимеры большей молекулярной массы.

Гомо- и сополимеры гликолида и лактида, предназначенные для изготовления рассасывающихся хирургических изделий, таких как хирургические нити и имплантаты, характеризуют величиной логарифмической вязкости раствора концентрации 0,1 г/дл в 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропаноле при 25°С, индексом текучести расплава (г/10 мин) или молекулярной массой.

Известен способ получения сополимера гликолида, L- и/или D,L-лактида поликонденсацией гликолевой и соответствующей молочной кислот в три стадии в присутствии протонной кислоты в качестве катализатора [CN 102952258]. На первой стадии смесь вакуумируют при 120-140°С в течение 3-4 часов, на второй стадии добавляют регулятор молекулярной массы, смесь нагревают до 130-160°С и выдерживают в вакууме 4-5 часов.

На третьей стадии в реакционную смесь вносят катализатор и нагревают при 150-160°С в вакууме в течение 16-30 часов. Недостатками способа являются многостадийность и длительность процесса.

Предложен способ получения сополимера гликолевой и D,L-молочной кислот с содержанием звеньев D,L-молочной кислоты 50-60 мол.% и логарифмической вязкостью в интервале 0,4-0,6 дл/г [JPH 01103622]. Согласно патенту сополимер получают путем полимеризации гликолида и D,L-лактида в присутствии октаноата олова и регулятора молекулярной массы в количестве 0,005-0,015 мас.% при 200-230°С. Недостатком способа является низкая логарифмическая вязкость сополимера, не позволяющая его использовать для изготовления хирургических изделий, требующих конструкционной прочности, таких как нити и имплантаты.

Способ получения полилактида и сополимера лактида и гликолида с содержанием последнего до 50% описан в патенте [US 6111033]. Синтез осуществляют методом полимеризации в массе мономера в присутствии органической кислоты, ангидрида или сложного эфира в качестве инициатора при 150-200°С до 8 часов. Несмотря на то, что в описании патента заявляется достижение молекулярной массы 200 кДа, в приведенных примерах описано получение сополимера молекулярной массы только до 35,5 кДа, что недостаточно для изготовления хирургических изделий, требующих конструкционной прочности, таких как нити и имплантаты. Также к недостаткам способа следует отнести длительность процесса, так как проведение реакции менее 2 часов по описанному способу приводит к получению полимеров с малой молекулярной массой.

Известен способ получения гомо- и сополимеров гликолида и лактида полимеризацией в массе мономера при 180°С в течение 24 часов [US 6362308]. Авторами описано получение полимеров с молекулярной массой до 12000 Да. К недостаткам способа следует отнести длительность процесса и низкую молекулярную массу получаемых полимеров.

Способ получения полилактида и сополимера лактида и гликолида (мольное соотношение 55/45) с высокой логарифмической вязкостью описано авторами патента [US 4797468] методом полимеризации в массе мономера (-ов) при 160°С в течение 17 часов. К недостаткам способа следует отнести большую длительность процесса.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения сополимеров гликолевой и молочной кислот полимеризацией гликолида и лактида в массе мономера при 200-230°С [US 4859763] - прототип. Получение сополимера осуществляют следующим образом: в цилиндрический полимеризатор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, помещают D,L-лактид, гликолид, инициатор полимеризации - октаноат олова(II) 0,005-0,015 мас.% (0,0016-0,0049 мол.%) и регулятор полимеризации -D,L-молочную кислоту или лауриловый спирт 0,35-0,50 мас.% (0,51-0,73 мол.%), вакуумируют в течение 2 часов при давлении 1-5 мм рт.ст.. и заполняют азотом. Затем смесь реагентов нагревают до 200-230°С и проводят полимеризацию в атмосфере азота в течение 1,5-3,5 часов. В результате получают полимер с логарифмической вязкостью до 0,53 дл/г и молеклярной массой до 65000 Да. Недостатками способа являются длительное время вакуумирования, длительное время полимеризации, низкая молекулярная масса и как следствие низкая логарифмическая вязкость получаемого полимера, не позволяющая его использовать для изготовления хирургических изделий, требующих конструкционной прочности, таких как нити и имплантаты.

Задачей данного изобретения является разработка быстрого способа получения (со)полимера гликолида и/или лактида с логарифмической вязкостью более 1,5 дл/г и молекулярной массой более 200 кДа.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий лауриловый спирт используют в количестве 0,02 -0,08 мол.%, вакуумирование реакционной массы осуществляют при 50°С с трехкратным заполнением реакционной емкости инертным газом через каждые 5 минут, что позволяет сократить общее время вакуумирования до 15 минут, нагрев осуществляют ступенчато в три стадии: сначала до 80-130°С для частичного или полного плавления реакционной массы, затем начинают перемешивание, затем нагревают до 190-200°С для обеспечения равномерного прогрева реакционной массы и уменьшения отклонения температуры при нагреве до температуры полимеризации, затем до 210-225°С для проведения процесса полимеризации; Таким образом, минимальное время полимеризации, необходимое для полной конверсии мономеров, сокращается до 30 минут. При этом получают полимеры с молекулярной массой 200-400 кДа и логарифмической вязкостью 1,5-2,5 дл/г.

Процесс осуществляют путем полимеризации гликолида, L-латида, D,L-лактида или их двойной или тройной смеси в массе мономера в присутствии инициатора полимеризации - октаноата олова(II) и соинициатора полимеризации - лаурилового спирта.

В реакционную емкость, снабженную мешалкой, помещают гликолид и/или L-латид и/или D,L-лактид, октаноат олова олова(II) в количестве 0,003-0,04 мол.% и лауриловый спирт в количестве 0,02-0,08 мол.% Затем реакционную емкость вакуумируют в течение 15 минут при температуре 50°С и давлении 1-5 мм рт.ст. с заполнением вакуума инертным газом через каждые 5 минут. Затем вакуум заполняют инертным газом и нагревают реакционную смесь до 80-130°С, включают мешалку и перемешивают при заданной температуре 5-20 минут в зависимости от типа и соотношения используемых мономеров. Далее реакционную смесь нагревают до 190-200°С, выдерживают при этой температуре 5-20 минут, затем нагревают до 210-225°С и проводят полимеризацию в течение 30-45 минут. В результате получают полимеры с молекулярной массой 200-400 тыс. Да и логарифмической вязкостью 1,5-2,5 дл/г, пригодные для изготовления рассасывающихся хирургических изделий.

Полученные полимеры проанализированы методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах водорода и углерода с помощью автоматического анализатора фирмы Perkin Elmer, гель-проникающей хроматографии с помощью хроматографа «Simadzu 17А» с рефрактометрическим детектором и вискозиметрии.

Полученный (со)полимер может быть очищен от остаточного мономера экстракцией органическим растворителем или другим подходящим способом и переработан методом экструзии для получения мультифиламентной или монофиламентной нити, методом литья под давлением для получения формованных изделий, например изделий для остеосинтеза, методом электроспиннинга для получения нетканых материалов.

Способ получения (со)полимера гликолида и лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий поясняется следующими примерами.

Пример 1

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г (2,16 моль) гликолида, 0,0262 г (0,003 мол.%) октаноата олова(II) и 0,0804 г (0,02 мол.%) лаурилового спирта. Смесь вакуумируют в течение 15 минут при температуре 50°С и давлении 1-5 мм рт.ст. с заполнением вакуума газообразным азотом через каждые 5 минут. Затем вакуум заполняют газообразным азотом и нагревают реакционную смесь до 80°С, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 190°С, выдерживают при этой температуре 5 минут и нагревают до 210°С. По достижении заданной температуры начинают отсчет времени полимеризации. Полимеризацию проводят в течение 30 минут. В результате получают полигликолид с молекулярной массой 400 кДа, логарифмической вязкостью 2,5 дл/г и конверсией мономера 98%.

Пример 2

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г (2,16 моль) гликолида, 0,0262 г (0,003 мол.%) октаноата олова(II) и 0,0804 г (0,02 мол.%) лаурилового спирта и выполняют процесс синтеза полимера аналогично Примеру 1, но полимеризацию ведут в течение 45 минут. В результате получают полигликолид с молекулярной массой 390 кДа, логарифмической вязкостью 2,45 дл/г и конверсией мономера 98%.

Пример 3

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г (2,16 моль) гликолида, 0,0262 г (0,003 мол.%) октаноата олова(II) и 0,2010 г (0,05 мол.%) лаурилового спирта и выполняют процесс синтеза полимера аналогично Примеру 1. В результате получают полигликолид с молекулярной массой 300 кДа, логарифмической вязкостью 2,0 дл/г и конверсией мономера 98%.

Пример 4

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г (1,74 моль) D,L-лактида, 0,0263 г (0,004 мол.%) октаноата олова(II) и 0,0646 г (0,02 мол.%) лаурилового спирта. Смесь вакуумируют в течение 15 минут при температуре 50°С и давлении 1-5 мм рт.ст. с заполнением вакуума газообразным азотом через каждые 5 минут. Затем вакуум заполняют газообразным азотом и нагревают реакционную смесь до 130°С, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 200°С, выдерживают при этой температуре 5 минут и нагревают до 225°С. По достижении заданной температуры начинают отсчет времени полимеризации. Полимеризацию проводят в течение 30 минут. В результате получают поли-D,L-лактид с молекулярной массой 350 кДа, логарифмической вязкостью 2,3 дл/г и конверсией мономера 98%.

Пример 5

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 220 г (1,90 моль) гликолида, 30 г (0,21 моль) L-лактида, 0,0256 г (0,003 мол.%) октаноата олова(II) и 0,1958 г (0,05 мол.%) лаурилового спирта. Смесь вакуумируют в течение 15 минут при температуре 50°С и давлении 1-5 мм рт.ст. с заполнением вакуума газообразным азотом через каждые 5 минут. Затем вакуум заполняют газообразным азотом и нагревают реакционную смесь до 100°С, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 195°С, выдерживают при этой температуре 5 минут и нагревают до 215°С. По достижении заданной температуры начинают отсчет времени полимеризации. Полимеризацию проводят в течение 30 минут. В результате получают поли(гликолид-со-L-лактид) (90:10) с молекулярной массой 250 кДа, логарифмической вязкостью 1,7 дл/г и конверсией мономера 98%.

Пример 6

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 112 г (0,96 моль) гликолида, 138 г (0,96 моль) L-лактида, 0,0233 г (0,003 мол.%) октаноата олова(II) и 0,1786 г (0,05 мол.%) лаурилового спирта. Смесь вакуумируют в течение 15 минут при температуре 50°С и давлении 1-5 мм рт.ст. с заполнением вакуума газообразным азотом через каждые 5 минут. Затем вакуум заполняют газообразным азотом и нагревают реакционную смесь до 110°С, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 10 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 195°С, выдерживают при этой температуре 20 минут и нагревают до 215°С. По достижении заданной температуры начинают отсчет времени полимеризации. Полимеризацию проводят в течение 30 минут. В результате получают поли(гликолид-со-L-лактид) (50:50) с молекулярной массой 230 кДа, логарифмической вязкостью 1,6 дл/г и конверсией мономера 98%.

Пример 7

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 64 г (0,55 моль) гликолида, 186 г (1,29 моль) D,L-лактида, 0,0298 г (0,004 мол.%) октаноата олова(II) и 0,2738 г (0,08 мол.%) лаурилового спирта. Смесь вакуумируют в течение 15 минут при температуре 50°С и давлении 1-5 мм рт.ст. с заполнением вакуума газообразным азотом через каждые 5 минут. Затем вакуум заполняют газообразным азотом и нагревают реакционную смесь до 120°С, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 20 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 200°С, выдерживают при этой температуре 10 минут и нагревают до 220°С. По достижении заданной температуры начинают отсчет времени полимеризации. Полимеризацию проводят в течение 30 минут. В результате получают поли(гликолид-со-D,L-лактид) (30:70) с молекулярной массой 200 кДа, логарифмической вязкостью 1,5 дл/г и конверсией мономера 98%.

Пример 8

В реактор из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 1000 г (8,64 моль) гликолида, 0,1048 г (0,003 мол.%) октаноата олова(II) и 0,3214 г (0,02 мол.%) лаурилового спирта. Смесь вакуумируют в течение 15 минут при температуре 50°С и давлении 1-5 мм рт.ст. с заполнением вакуума газообразным азотом через каждые 5 минут. Затем вакуум заполняют газообразным азотом и нагревают реакционную смесь до 80°С, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 190°С, выдерживают при этой температуре 5 минут и нагревают до 210°С. По достижении заданной температуры начинают отсчет времени полимеризации. Полимеризацию проводят в течение 30 минут. В результате получают полигликолид с молекулярной массой 400 кДа, логарифмической вязкостью 2,5 дл/г и конверсией мономера 98%.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает получение (со)полимера гликолида и/или лактида, пригодного для изготовления рассасывающихся хирургических изделий, с молекулярной массой 200-400 кДа и логарифмической вязкостью 1,5-2,5 дл/г. Преимуществами метода являются сокращение минимального необходимого общего времени вакуумирования до 15 минут и сокращение минимального времени полимеризации, необходимого для достижения максимальной конверсии мономеров, до 30 минут. Кроме этого предлагаемый способ позволяет выполнять масштабирование получения (со)полимера гликолида и/или лактида без изменения параметров процесса и характеристик получаемого продукта.

Способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий полимеризацией гликолида и/или лактида в массе мономера под действием октаноата олова(II) в присутствии лаурилового спирта в среде инертного газа с предварительным вакуумированием, при нагревании, отличающийся тем, что лауриловый спирт используют в количестве 0,02-0,08 мол.%, вакуумирование и заполнение вакуума инертным газом выполняют троекратно при 50°С, а нагрев смеси осуществляют в 3 стадии: сначала до 80-130°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 190-200°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 210-225°С и при этой температуре осуществляют полимеризацию в течение 30-45 минут.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области адресной доставки лекарственного средства и получения изображения. Описано соединение формулы (А) где: PLA является полилактидным остатком формулы: где: (3) является присоединением связи к PEG группе; и m является числом единиц и равно от 1 до 500; PEG является полиэтиленгликолевым остатком формулы:где: (4) является присоединением связи к -PLA; (5) является присоединением связи к атому азота и n является числом единиц и равно от 1 и 300; линкер PEG' является полиэтиленгликолевым остатком формулы: где: n' является числом единиц и равно от 1 до 10, (1) является присоединением связи к - (CH2)-триазольной группе; (2) является присоединением связи к лиганду; и Лиганд является остатком функционального лиганда, выбранным из лигандов, распознающих мембраны, агентов для диагностики/получения изображений.

Настоящее изобретение относится к получению молочной кислоты, являющейся полимеризуемым материалом, из углеводсодержащих материалов посредством ферментации последующей очистки от ферментируемых сред.

Изобретение относится к способу получения линейных полимеров с амидной концевой группой или звездообразной структуры с амидным ядром формулы (I) путем раскрытия цикла.

Изобретение относится к способу получения звездообразных полимеров на основе лактидного мономера и гликолидного мономера или лактидного мономера. Описан способ получения звездообразных полимеров на основе лактидного мономера и гликолидного мономера или лактидного мономера путем размыкания цикла в присутствии катализатора, в котором катализатор соответствует формуле , в которой R обозначает (С1-С6)галоалкил; инициатором является многоатомный спирт, содержащий от 3 до 6 гидроксильных функциональных групп.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндоваскулярной хирургии, и раскрывает биоразрушаемую частицу для эмболизации и способ получения стерилизованной биоразрушаемой частицы.

Изобретение относится к способу удаления циклического сложного диэфира 2-гидроксиалкановой кислоты из пара, содержащего указанный сложный диэфир, в котором пар приводят в контакт с водным раствором, так что сложный диэфир растворяется в указанном растворе.

Изобретение относится к биологически разлагаемым блоксополимерам. Описан блочный сополимер BAB, включающий: (a) приблизительно от 60 до 85 мас.% биоразлагаемого гидрофобного блока A, включающего биоразлагаемый сложный полиэфир; и (b) приблизительно от 15 до 40 мас.% биоразлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 Да; при этом значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 Да и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; причем указанный блочный сополимер характеризуется способностью к обратному тепловому гелеобразованию при образовании в водном растворе.

Изобретение относится к способу получения полимолочной кислоты. Способ получения полимолочной кислоты включает стадии: (i) осуществления полимеризации с раскрытием цикла, с использованием катализатора, и либо соединения деактиватора катализатора, либо добавки, блокирующей концевые группы, для получения неочищенной полимолочной кислоты с молекулярной массой более 10000 г/моль, (ii) очистки неочищенной полимолочной кислоты путем удаления и отделения низкокипящих соединений, включающих лактид и примеси, из неочищенной полимолочной кислоты посредством удаления летучих низкокипящих соединений в виде газофазного потока, (iii) очистки лактида из стадии удаления летучих компонентов и удаления примесей из газофазного потока испаренных низкокипящих соединений с помощью кристаллизации десублимацией из газовой фазы, в котором лактид очищают, и удаленные примеси включают остаток катализатора и соединение, содержащее по меньшей мере одну гидроксильную группу, при этом очищенный таким образом лактид затем полимеризуют, подавая его обратно в полимеризацию с раскрытием цикла.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способы получения молочной кислоты, получения лактида и получения полимолочной кислоты.

Изобретение относится к способу получения полимолочной кислоты и устройству для осуществления такого способа. Способ включает стадии осуществления полимеризации с раскрытием кольца с использованием катализатора и либо соединения деактиватора катализатора, либо добавки, блокирующей концевые группы, для получения неочищенной полимолочной кислоты с молекулярной массой более 10000 г/моль.

Изобретение относится к улучшенному способу получения акриловой кислоты, включающему в себя термолиз поли-3-гидроксипропионата, катализируемый по меньшей мере одним молекулярным органическим активным соединением, содержащим по меньшей мере один третичный атом азота, который имеет ковалентную связь с тремя отличающимися друг от друга атомами углерода этого молекулярного органического активного соединения, где среднемассовая относительная молекулярная масса Mw поли-3-гидроксипропионата составляет от 1000 до 2000000, и что это по меньшей мере одно молекулярное органическое активное соединение не содержит гетероатомов, кроме азота и кислорода, отличающихся от углерода и водорода, не содержит атомов азота, к которому ковалентно присоединены один или более одного атома водорода, содержит не более одного атома кислорода, к которому ковалентно присоединен атом водорода, не содержит атома кислорода, который имеет ковалентную двойную связь с одним из трех отличающихся друг от друга атомов углерода, не содержит ни остатка ароматического углеводорода, ни остатка замещенного ароматического углеводорода, имеет температуру кипения, которая при давлении 1,0133⋅105 Па составляет по меньшей мере 150°С и не более чем 350°С, и имеет температуру плавления, которая при давлении 1,0133⋅105 Па составляет ≤70°С. Изобретение также относится к способу радикальной полимеризации акриловой кислоты. 2 н. и 34 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к полукристаллическим блок-сополимерам лактида и эпсилон-капролактона для медицинского применения. Описан биорассасывающийся полукристаллический сегментированный блок-сополимер, содержащий продукт реакции: (a) аморфного форполимера, образованного посредством полимеризации мономера лактида и мономера эпсилон-капролактона в присутствии инициатора, причем молярное отношение лактида к эпсилон-капролактону в форполимере составляет от 45:55 до 30:70; и (b) мономера лактида, причем указанный биорассасывающийся полукристаллический сегментированный блок-сополимер содержит повторяющиеся звенья из полимеризованного лактида и полимеризованного эпсилон-капролактона, где молярное отношение полимеризованного лактида к полимеризованному эпсилон-капролактону составляет от 60:40 до 75:25. Также описана биорассасывающаяся хирургическая шовная нить, содержащая указанный выше сополимер. Описано биорассасывающееся медицинское имплантируемое устройство, содержащее указанный выше сополимер. Технический результат – получение полимера для изготовления долгосрочных рассасывающихся хирургических шовных нитей и медицинских устройств. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 7 пр.
Наверх