Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия

Изобретение относится к способу получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I,

R=Ph; R1=Ph (Ia - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=3,5-ди FC6H4; R1=4-FC6H4 (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фтор-фенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=4-FC6H4; R1=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия); R=3,5-ди FC6H4; R1=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=3,5-ди ClC6H4; R1=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия); R=Bn; R1=Ph (Iж - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия) путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида с малонилдихлоридом, процесс ведут в среде полярного органического растворителя (ацетонитрила) при температуре кипения реакционной массы и мольном соотношении компонентов 2:1 с последующим выделением целевого продукта. Технический результат: разработан новый способ синтеза соединений общей формулы I, который легко поддается масштабированию, занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому способу получения индивидуальных соединений класса мезоионных гетероциклических систем - замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

R=Ph; R1=Ph (Ia - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди FC6H4; R1=4-FC6H4 (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фтор-фенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC6H4; R1=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=3,5-ди FC6H4; R1=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди ClC6H4; R1=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=Bn; R1=Ph (Iж - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия).

Описан способ получения перхлоратов 5,5'-метиленбис(2-метил(фенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ия) III путем взаимодействия N'1,N'3-дифенилпропандигидразида II с ангидридами уксусной и бензойной кислот (R=Me, Ph). Под действием Na2S и аминов R1NH2 (R1=Ph, 4-CH3Ph, CH2Ph, 1-Naph) происходила трансформация 1,3,4-оксадиазольных циклов в 1,3,4-тиадиазольные и 1,2,4-триазольные с образованием соединений общей формулы IV (X=S, NR1). Обработка некоторых соединений IV (X=S, R=Ph; X=NPh, R=Me) водными растворами аммиака или гидроксида натрия приводила к отщеплению одной молекулы хлорной кислоты и получению перхлоратов 2-[(4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-4-ий-2-ил)метилиден]-4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ид-4-ия и 5-[(1,4-дифенил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-1-ий-3-ил)метилиден]-2,4-дифенил-3-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ид-2-ия соответственно (соединения общей формулы V) [Чуйгук, В.А. Мезоионные метановые красители бичетвертичных солей дигетероарилметанов - производные 1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолов / В.А. Чуйгук, А.Г. Немазаный // Украинский химический журнал. - 1984. - №5. - С. 519-524]:

Описан способ получения 5-фенил-2-[(5-фенил-3-(2,4-дибромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-2-метил-3-(2,4-дибромфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола X димеризацией 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилиден-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола IX in situ [Mastalerz, Н. 2-Alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolim perchlorates and reactions thereof / H. Mastalerz, M.S. Gibson // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1 - 1983. - №2. - P. 245-249].

Описан метод получения хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия Iб-ж путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида XI б-ж с малонилдинитрилом в соотношении 1:1 в среде полярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме [Патент №2571102 РФ. Замещенные хлориды 2-[(1z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3h)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ их получения]:

R=3,5-ди FC6H4; R1=4-FC6H4 (Iб)

R=4-FC6H4; R1=Ph (Iв)

R=3,5-ди FC6H4; R1=Ph (Iг)

R=3,5-ди ClC6H4; R1=Ph (Iд)

R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Ie)

R=Bn; R1=Ph (Iж).

Описан метод получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (Iа) путем взаимодействия N'-фенилтиобензгидразида (XIа) с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя (бензола) при температуре кипения реакционной массы в течении 4-х часов, выпадает осадок. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают и промывают бензолом. Затем осадок переносят в колбу и добавляют смесь бензола и ацетонитрила и доводят до кипения. Вновь образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Осадок сушат и перекристаллизовывают из воды [Патент 2402550 РФ. Хлорид 2-[(1z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ его получения] (прототип):

Однако описанный способ имеет ряд недостатков, проявляющихся, в том числе, при масштабировании технологического процесса.

Суспендирование сырого продукта в смеси бензола и ацетонитрила с последующим кипячением увеличивает время технологического процесса и усложняет его.

Бензол является растворителем I-го класса опасности согласно классификации ГФ XII [Государственная фармакопея. - 12-е изд. - М., 2007. - Ч. 1. - 312 с.] и не рекомендован для использования в производстве фармацевтических субстанций. Кроме того, один из субстратов реакции - N'-фенилтиобензгидразид - малорастворим в бензоле.

Перекристаллизация продукта из воды является промышленно неосуществимой и нерентабельной в связи с необходимостью использовать более 1 л воды на 1 г сырого продукта.

Задачей предполагаемого изобретения является создание простого способа получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, не предусматривающего использование бензола для проведения реакции, что позволило бы повысить безопасность способа, уменьшить число операций в синтезе и упростить процесс; поиск другого растворителя для перекристаллизации.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида XIa-ж с малонилдихлоридом в соотношении 2:1 в среде полярного органического растворителя (ацетонитрила) при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

R=Ph; R1=Ph (Ia)

R=3,5-ди FC6H4; R1=4-FC6H4 (Iб)

R=4-FC6H4; R1=Ph (Iв)

R=3,5-ди FC6H4; R1=Ph (Iг)

R=3,5-ди ClC6H4; R1=Ph (Iд)

R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Ie)

R=Bn; R1=Ph (Iж).

Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные температуры плавления, величины Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученных соединений - в табл. 2 и 3.

Пример 1. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазолил-2(3H)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iа).

В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, помещенную на обогреваемую магнитную мешалку, а также снабженную капельной воронкой и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, добавляют 500 мл ацетонитрила и 138 г (0,600 моль) N'-фенилтиобензгидразида. Далее суспензию нагревают при перемешивании до легкого кипения, при этом исходный тиобензгидразид частично растворяется. Затем с помощью воронки прикапывают 40 мл (58 г, 0,330 моль) малонилдихлорида со скоростью 1-1,5 мл в минуту, что сопровождается выделением хлороводорода. После прибавления всего малонилдихлорида дают выдержку 2 ч при кипении реакционной массы. Далее полученную суспензию охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают 50 мл ацетонитрила.

Реакционную смесь без сушки переносят в колбу, прибавляют 800 мл ацетонитрила и нагревают при перемешивании до кипения, затем реакционную массу охлаждают и кристаллизуют продукт в течение 2 часов. Кристаллы продукта отфильтровывают под вакуумом, промывают 50 мл ацетонитрила и сушат в сушильном шкафу при 120°C в течение 5 часов.

Продукт Iа получают в виде ярко-желтых мелких игольчатых кристаллов. Т. пл. 269-271°C разл. Продукт хроматографически однороден - Rf=0.87 (хлороформ-метанол 2:1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1H и 13C.

В спектре ЯМР 1H полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ7.59-7.73 (м, 16Н), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)) и протона метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 6.01 с 1H).

Спектр ЯМР 13C этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (δ 125.4-136.2 м.д.), тиадиазольных циклов (δ 162.9 и 168.5 м.д.) и метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ79.26 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=525).

Соединения Iб-ж были получены при тех же условиях. Строение синтезированных веществ было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1H и 13C.

Разработан новый способ синтеза замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств. Способ легко поддается масштабированию, занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья.

1. Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I,

R=Ph; R1=Ph (Ia - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди FC6H4; R1=4-FC6H4 (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фтор-фенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC6H4; R1=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=3,5-ди FC6H4; R1=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-ди ClC6H4; R1=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия);

R=Bn; R1=Ph (Iж - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия) путем взаимодействия замещенного N'-арилтиобензгидразида с малонилдихлоридом, отличающийся тем, что процесс ведут в среде полярного органического растворителя (ацетонитрила) при температуре кипения реакционной массы и мольном соотношении компонентов 2:1 с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия по п. 1, отличающийся тем, что выделение целевого продукта осуществляют перекристаллизацией из ацетонитрила.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая R1 представляет собой водород; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; (C1-С6)алкила, необязательно замещенного ОН; гетероарила, содержащего 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является N, а остальные представляют собой атомы С (пиридин); гетероциклила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является N, а остальные представляют собой атомы С (пиперидин или пирролидин), необязательно замещенного группой, выбранной из метила, фенила, пиридинилметила, хинолинилметила, пирродинилметила, пиперидинилметила или азетидинилметила; арил(C1-С6)алкила, где арил содержит 6 атомов в кольце, необязательно замещенного амино или CH2NH2, где (С1-С6)алкил необязательно замещен ОН; гетероарил(C1-С6)алкила, где гетероарил содержит 5-9 атомов в кольце, из которых 1-2 атома являются гетероатомами, выбранными из N и S, а остальные атомы представляют собой атомы С (индол, пиридин, тиофен, бензимидазол, пиразол), где гетероарил необязательно замещен этилом; гетероцикло(C1-С6)алкила, где гетероцикл содержит 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является N, а остальные представляют собой атомы С (пиперидин), необязательно замещенный метилом; и -[C(R4)2]p-R5, или R2 и R3 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего 5-10 атомов, из которых 1-2 атома являются гетероатомами, выбранными из N и О, а остальные представляют собой атомы С; R20 выбран из группы, состоящей из водорода; гетероциклила, содержащего 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является гетероатомом, выбранным из N, а остальные атомы представляют собой атомы С (пиперидинил); галоген(C1-С6)алкила; трифторметила; фтор(C1-С6)алкила; -О-[C(R4)2]p-R5; -OR16, где R16 представляет собой метил; и амино, представляющего собой -N(R50)(R51), где каждый из R50 и R51 независимо представляет собой водород, (C1-С6)алкил, необязательно замещенный метокси, или -(CH2)m-R61, где R61 представляет собой арил, содержащий 6 атомов в кольце, и m равен целому числу от 1 до 8.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где DB является ДНК-связывающей группой и представляет собой группу DB6; R1 представляет собой хлор; R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 и R19 представляют собой Н; X2 выбран из С(R14)(R14'), где R14 имеет то же значение, которое определено для R7 и выбрано независимо, и R14' и R7' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7' и R14'; R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, Re, где Re выбран из C1алкила, и R5'+R6' отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5' и R6'; X1 выбран из О; X3 выбран из S, N и NR15; X4 выбран из N и CR16; X5 выбран из О; X6* выбран из CR11; X7 выбран из CR8, N; X8 выбран из CR9, N; X9* выбран из CR10; X10* выбран из CR20; X11* выбран из С; X7* и X8* имеют те же значения, которые определены для X7 и X8 соответственно и выбраны независимо; X34 выбран из С; кольцевой атом В в X11* в DB6 соединен с кольцевым атомом кольца А таким образом, что кольцо А и кольцо В в DB6 непосредственно связаны через прямую связь; подразумевает, что указанная связь может быть прямой связью или некумулированной, необязательно делокализованной двойной связью; R8, R9, R10, R11, R15, R16, R20 каждый, независимо, выбраны из Н, N(Rh)C(O)Ri, где Rh, Ri независимо выбраны из Н и необязательно замещенного С6арила, один необязательный заместитель в Ri представляет собой -ОН или -NH2; а представляет собой 0 и b представляет собой 1.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к способу получения новых 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов общей формулы III (а-и), которые могут быть использованы в качестве потенциальных противосудорожных и снотворных средств.

Изобретение относится к соединениям, которые являются необратимыми ингибиторами PI3-киназы, и к конъюгатам, содержащим одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, который ковалентно и необратимо связан с ингибитором PI3-киназы.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям общей формулы I, где R1 представляет собой ;R2 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила и , и ; и R3, R4, R5 и R6 все представляют собой Н, также к соединениям II и III.

Изобретение относится к применению 2-(R2-тио)-10-[3-(4-R1-пиперазин-1-ил)пропил]-10H-фенотиазина общей формулы I для лечения β-амилоидопатии или α-синуклеопатии, сопровождаемой отложением белков в головном мозге и сниженной активностью АВСС1-переносчика в головном мозге, в том числе деменции Альцгеймера, болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) A α5 рецептора.

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 28 табл., 11 пр.

Изобретение относится к способу получения замещенных хлоридов 2-[-1--илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, RPh; R1Ph -1--илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R3,5-ди FC6H4; R14-FC6H4 -1--5--1,3,4-тиадиазол-2-илиден)метил]-3--5--1,3,4-тиадиазол-3-ия); R4-FC6H4; R1Ph -1--5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илиден)метил]-3--5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия); R3,5-ди FC6H4; R1Ph -1--5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илиден)метил]-3--5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R3,5-ди ClC6H4; R1Ph -1--5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илиден)метил]-3--5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия); R4-NO2C6H4; R1Ph -1--5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илиден)метил]-3--5-фенил-1,3,4-тиадиа-золил-3-ия); RBn; R1Ph -1--илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия) путем взаимодействия замещенного N-арилтиобензгидразида с малонилдихлоридом, процесс ведут в среде полярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы и мольном соотношении компонентов 2:1 с последующим выделением целевого продукта. Технический результат: разработан новый способ синтеза соединений общей формулы I, который легко поддается масштабированию, занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

Наверх