Стерилизованная композиция, содержащая по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния
Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой стерилизованную композицию, используемую в косметической или фармацевтической области, содержащую по меньшей мере одну сшитую гиалуроновую кислоту, имеющую степень сшивания X от 0,1 до 0,2, или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси и аскорбилфосфат магния с массовым соотношением между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [НА] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [НА]/[MAP], превышающим или равным 1, причем содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 1 мас.% по отношению к общей массе указанной композиции, показатель эластичности G' которой сохранен или увеличен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 400 Па. Изобретение обеспечивает улучшение или сохранение реологических характеристики показателя эластичности G' после стерилизации. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 12 табл., 17 пр.
[0001] Гиалуроновую кислоту используют в течение более пятнадцати лет в области эстетической пластики, в которой была доказана ее безвредность и эффективность. В настоящее время на рынке заполняющих гелей, предназначенных для целей эстетической пластики или в качестве "наполнителей", гели на основе сшитой гиалуроновой кислоты биоферментативного происхождения представляют собой наиболее часто применяемые продукты.
[0002] Применение гиалуроновой кислоты биоферментативного происхождения в таких случаях, как заполнение морщин, вискосупплементация, лечение глаз или также лечение недержания мочи, тем более признается и ценится, поскольку в силу ее естественного присутствия в организме человека и, в частности, в коже, синовиальной жидкости и роговице риски, обусловленные побочными эффектами, являются минимальными.
[0003] Для улучшения этих композиций гиалуроновой кислоты и/или придания им особых свойств к этим композициям могут быть прибавлены некоторые добавки.
[0004] Одним из основных недостатков прибавления добавок к композициям является возможное ухудшение их реологических и/или вязкоупругих свойств или их стабильности как непосредственно при прибавлении, так и на стадиях стерилизации, а также, например, во время хранения.
[0005] Аскорбиновая кислота, известная также под названием витамин C, представляет собой мощный антиоксидант, вовлеченный в большое число биологических процессов, таких как синтез коллагена и метаболизм некоторых аминокислот. К сожалению, витамин C является нестабильным в водных растворах и, следовательно, не может быть использован в композициях гиалуроновой кислоты, которые получены с применением воды. Некоторые из его производных соединений, такие как соли сложных фосфатных эфиров аскорбиновой кислоты, традиционно называемые аскорбилфосфатными солями, являются стабильными в водных композициях.
[0006] Таким образом, теоретически они могут быть введены в композиции гиалуроновой кислоты.
[0007] Диметилсульфон представляет собой мощное противовоспалительное средство, которое ингибирует аллергический ответ, вызванный ксенобиотиками, способен защищать одновременно кератиноциты и фибробласты от отрицательного действия ультрафиолетовых лучей и ингибирует действие цитокинов.
[0008] Следовательно, введение диметилсульфона также представляет интерес при разработке композиций, предназначенных для заполнения морщин или для вискосупплементации.
[0009] Описано много композиций, содержащих гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфатную соль, в частности косметические композиции, такие как, например, композиции, описанные в заявке WO 1996/19099, поданной на имя компании LVMH, или в заявке GB 2228197, поданной на имя компании CHISSO Corporation, однако эти композиции большей частью представляют собой композиции, в которых гиалуроновая кислота не является основным компонентом, при этом соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты и содержанием аскорбилфосфатной соли в общем случае меньше 1. Кроме того, они предназначены для топического применения, а не для вискосупплементации или заполнения и вследствие этого не подвергаются операциям стерилизации.
[00010] Другие композиции, описанные в WO 2000/71094, поданной на имя компании AMWAY Corporation, обладают такими же характеристиками, что и композиции, описанные в указанных ранее заявках, но в случае этих композиций, хотя и позволяющих подтвердить перспективность аскорбилфосфатных солей, не указана возможность получать препараты для заполнения или вискосупплементации, основным компонентом которых является гиалуроновая кислота с аскорбилфосфатной солью.
[00011] В противоположность этому, в заявке WO 2011/086458, поданной на имя компании ALLERGAN, описаны композиции, предназначенные для заполнения морщин или вискосупплементации и подвергнутые стерилизации, при этом они содержат гиалуроновую кислоту и производные соединения витамина C, такие как 2-гликозидаскорбиновая кислота, аскорбилфосфат натрия или также аскорбилфосфат магния, с содержанием в интервале от 0,6 до 2 мас.% по отношению к массе композиции.
[00012] По мнению патентообладателя, композиции, содержащие 2-гликозидаскорбиновую кислоту, могут позволить получать композиции, которые являются стабильными и обладают повышенной стабильностью, см. пример 6, в случае повышенной концентрации 2-гликозидаскорбиновой кислоты.
[00013] Композиции, содержащие 2% аскорбилфосфата натрия, см. пример 5, считаются стабильными.
[00014] В противоположность этому, композиции, содержащие аскорбилфосфат магния с содержанием 2 мас.% по отношению к общей массе композиции, описаны патентообладателем, см. пример 4, как композиции, которые не являются стабильными после стерилизации паровым автоклавированием, при этом содержание гиалуроновой кислоты в указанных композициях не раскрыто, так что соотношение [HA]/[MAP] не может быть рассчитано, а результаты не могут быть применены на практике и воспроизведены.
[00015] В заявке WO 2012/104419, поданной на имя компании Q-MED, описаны подвергнутые стерилизации композиции, приемлемые для инъекций и предназначенные для заполнения морщин или вискосупплементации. Они содержат гиалуроновую кислоту, местноанестезирующее средство и производное соединения аскорбиновой кислоты, такое как, в частности, аскорбилфосфат натрия, аскорбилфосфат магния или также 2-гликозидаскорбиновую кислоту с содержанием в интервале от 0,01 до 1 мг/мл.
[00016] Присутствие в этих композициях производного соединения аскорбиновой кислоты позволяет предотвращать или уменьшать отрицательное действие местноанестезирующего средства на вязкость и/или эластичность композиции в ходе стерилизации. Действительно, в этой заявке описано значительное увеличение вязкости и показателя эластичности G' композиций вследствие прибавления местноанестезирующего средства.
[00017] В этой заявке уточнено, что композиции, содержащие производное соединения аскорбиновой кислоты, не обладают стабильностью, улучшенной по сравнению с такими же композициями, не содержащими аскорбиновую кислоту, а прибавление производных соединений аскорбиновой кислоты может индуцировать легкое уменьшение стабильности композиций.
[00018] Примеры свидетельствуют о том, что прибавление аскорбилфосфата магния позволяет нейтрализовать действие лидокаина на эластичность композиций со сшитой гиалуроновой кислотой. В этом случае эластичность композиции уменьшается вследствие прибавления аскорбилфосфата магния.
[00019] Другие примеры свидетельствуют о том, что прибавление аскорбилфосфата магния позволяет нейтрализовать действие лидокаина на вязкость композиций с несшитой гиалуроновой кислотой. В этом случае вязкость композиции уменьшается вследствие прибавления аскорбилфосфата магния.
[00020] В заявке WO 2009/005790, поданной на имя компании CARBYLAN BIOSURGERY, описаны композиции, используемые в инъецируемых или имплантируемых препаратах, применяемых, например, для вискосупплементации, или в адгезивных композициях для биомедицинского применения. Эти композиции подвергаются стерилизации и содержат гиалуроновую кислоту, химически модифицированную введением заместителя, содержащего меркаптогруппу, и аскорбиновую кислоту или одно из ее производных соединений, таких как аскорбат натрия или пальмитоиласкорбат.
[00021] Эти композиции, содержащие модифицированную гиалуроновую кислоту, обладают улучшенной стабильностью.
[00022] Таким образом, совершенно неожиданно и непредвиденно с учетом ранее описанной информации предшествующего уровня техники было выявлено, что аскорбилфосфат магния при значениях содержания, меньших или равных 1%, в композициях, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, улучшает или сохраняет реологические характеристики показателя эластичности G' после стерилизации по сравнению с композициями, содержащими только сшитую гиалуроновую кислоту.
[00023] Как показано в примерах, такой эффект не наблюдается в случае композиций, содержащих аскорбилфосфат натрия.
[00024] Заявителем также было выявлено, что аскорбилфосфат магния при содержании, меньшем или равном 1%, в композициях, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту, позволяет сохранять вязкость композиций после стерилизации, и улучшает или сохраняет реологические характеристики показателя эластичности G' после стерилизации по сравнению с композициями, содержащими только несшитую гиалуроновую кислоту.
[00025] Таким образом, настоящее изобретение позволяет получать композиции, которые содержат гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфатную соль магния и реологические характеристики которых после стерилизации улучшены или сохранены.
[00026] В одном из вариантов осуществления в случае, когда гиалуроновая кислота является сшитой, композиции по настоящему изобретению обладают после стерилизации улучшенными реологическими характеристиками по сравнению с композициями, которые не содержат аскорбилфосфатную соль магния.
[00027] Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одну сшитую или несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси и аскорбилфосфатную соль, к способам получения указанной композиции и ее применению для получения композиции для заполнения морщин или композиции для вискосупплементации.
[00028] Настоящее изобретение относится к стерилизованной композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси и аскорбилфосфат магния с массовым соотношением между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], превышающим или равным 1, причем содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,001 до 1 мас.% по отношению к общей массе указанной композиции, показатель эластичности G' которой сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 400 Па.
[00029] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 350 Па.
[00030] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 50 до 300 Па.
[00031] В одном из вариантов осуществления композицию стерилизуют паровым автоклавированием.
[00032] В одном из вариантов осуществления композицию стерилизуют этиленоксидом.
[00033] В одном из вариантов осуществления композицию стерилизуют облучением гамма-лучами γ.
[00034] Под биологически приемлемой гиалуроновой кислотой или одной из ее солей, применяемых индивидуально или в смеси, понимают сшитую или несшитую гиалуроновую кислоту, применяемую индивидуально или в смеси и при необходимости химически модифицированную замещением индивидуально или в смеси.
[00035] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси.
[00036] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси.
[00037] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну комбинированным образом сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси.
[00038] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту, химически модифицированную замещением, или одну из ее солей индивидуально или в смеси.
[00039] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в виде соли натрия или калия.
[00040] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], находится в интервале от 10 до 30.
[00041] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], находится в интервале от 15 до 25.
[00042] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], приблизительно равно 20.
[00043] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,01 до 0,5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00044] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00045] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,05 до 0,15 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00046] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 0,1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00047] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,07 до 0,1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00048] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,01 до 10 мг/г.
[00049] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г.
[00050] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,1 до 5 мг/г.
[00051] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,5 до 1,5 мг/г.
[00052] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 1 мг/г.
[00053] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 1 мг/г.
[00054] Под Mw или "молекулярной массой" понимают среднемассовую молекулярную массу полимеров, определенную в дальтонах.
[00055] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 0,01 до 5 МД.
[00056] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 0,1 до 3,5 МД.
[00057] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00058] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей превышает или равно 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00059] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 2 до 50 мг/г.
[00060] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 4 до 40 мг/г.
[00061] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 5 до 30 мг/г.
[00062] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 10 до 30 мг/г.
[00063] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит по меньшей мере одну несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.
[00064] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит по меньшей мере одну сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.
[00065] По настоящему изобретению степень сшивания X определяют как соотношение:
[00066] В одном из вариантов осуществления сшитая гиалуроновая кислота имеет степень сшивания X в интервале от 0,001 до 0,5.
[00067] В одном из вариантов осуществления сшитая гиалуроновая кислота имеет степень сшивания X в интервале от 0,01 до 0,25.
[00068] В одном из вариантов осуществления сшитая гиалуроновая кислота имеет степень сшивания X в интервале от 0,1 до 0,2.
[00069] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота сшита комбинированным образом соответственно описанному в заявке WO 2000/046253.
[00070] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит смесь сшитых и несшитых гиалуроновых кислот или их солей.
[00071] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит смесь сшитых гиалуроновых кислот или их солей.
[00072] В одном из вариантов осуществления смесь сшитых гиалуроновых кислот или их солей представляет собой однородную смесь, соответствующую описанной в заявке WO 2009/071697.
[00073] В одном из вариантов осуществления смесь сшитых гиалуроновых кислот или их солей представляет собой смесь, полученную смешиванием нескольких гиалуроновых кислот или их солей с молекулярными массами, отличающимися степенью сшивания, соответствующей описанному в заявке WO 2004/092222.
[00074] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, содержащие в качестве заместителя группировку, придающую липофильные или гидратирующие свойства, такую как, например, замещенные гиалуроновые кислоты, соответствующие описанным в заявке FR 1161125, поданной на имя заявителя.
[00075] В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит другой полисахарид.
[00076] В одном из вариантов осуществления другой полисахарид выбирают из группы, в которую входят целлюлоза, альгиновая кислота или их соли.
[00077] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она дополнительно содержит диметилсульфон.
[00078] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона находится в интервале от 0,001 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00079] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона находится в интервале от 0,1 до 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00080] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона в композиции находится в интервале от 0,1 до 20 мг/г.
[00081] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона в композиции находится в интервале от 1 до 10 мг/г.
[00082] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный агент.
[00083] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что дополнительный агент выбирают из антиоксидантов, местноанестезирующих средств индивидуально или в смеси.
[00084] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что местноанестезирующие средства выбирают из группы, в которую входят лидокаин, прокаин, мепивакаин, ропивакаин, бупивакаин или их фармацевтически приемлемые соли.
[00085] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что местноанестезирующее средство представляет собой гидрохлорид лидокаина.
[00086] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксиданты выбирают из полиолов.
[00087] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксиданты выбирают из маннита и сорбита индивидуально или в смеси.
[00088] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксидант представляет собой маннит.
[00089] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксидант представляет собой сорбит.
[00090] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксидант представляет собой смесь маннита и сорбита.
[00091] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента находится в интервале от 0,01 до 10 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00092] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента находится в интервале от 0,1 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[00093] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента в композиции находится в интервале от 0,1 до 100 мг/г.
[00094] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента в композиции находится в интервале от 1 до 50 мг/г.
[00095] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции для вискосупплементации, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одну композицию по настоящему изобретению.
[00096] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции для лечения ксерофтальмии или сухости глаз, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одну композицию по настоящему изобретению.
[00097] Согласно вариантам осуществления указанные композиции используют в качестве искусственных слез, слезозаменяющих гелей или смазочных веществ.
[00098] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что ее показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 400 Па.
[00099] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 350 Па.
[000100] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 50 до 300 Па.
[000101] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к применению аскорбилфосфата магния с концентрацией в интервале от 0,3 до 10 мг/г для сохранения или улучшения эластичности после стерилизации композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси.
[000102] В одном из вариантов применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции находится в интервале от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[000103] В одном из вариантов применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции превышает или равно 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[000104] В одном из вариантов применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей является сшитой.
[000105] В одном из вариантов применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей имеет степень сшивания в интервале от 0,001 до 0,5.
[000106] В одном из вариантов применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.
[000107] В одном из вариантов применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей является несшитой.
[000108] В одном из вариантов применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 3 мг/г.
[000109] В одном из вариантов применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 1 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.
[000110] Изобретение относится также к применению аскорбилфосфата магния в качестве агента для сохранения или улучшения эластичности после стерилизации композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси, причем концентрация аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г, а массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], превышает или равно 1.
[000111] Настоящее изобретение относится также к способу сохранения или улучшения эластичности после стерилизации композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси, причем способ состоит в прибавлении к композиции аскорбилфосфата магния с концентрацией в интервале от 0,3 до 10 мг/г, при этом массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], превышает или равно 1.
[000112] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения молекулярная масса Mw гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 0,01 до 5 МД.
[000113] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции находится в интервале от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[000114] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции превышает или равно 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
[000115] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения композиция содержит сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.
[000116] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей в композиции имеет степень сшивания в интервале от 0,001 до 0,5.
[000117] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.
[000118] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения композиция содержит несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.
[000119] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 3 мг/г.
[000120] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 1 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.
[000121] Изобретение относится также к способу получения композиции по настоящему изобретению.
[000122] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он включает по меньшей мере:
- одну стадию гидратации волокон по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси для получения гидрогеля;
- одну стадию смешивания раствора аскорбилфосфата магния с гидрогелем, полученным на предыдущей стадии;
- одну стадию гомогенизации;
- одну стадию стерилизации.
[000123] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию гидратации осуществляют при комнатной температуре.
[000124] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию гомогенизации осуществляют при комнатной температуре.
[000125] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора аскорбилфосфата магния с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу получения. В одном из вариантов осуществления стадию смешивания осуществляют при комнатной температуре.
[000126] В одном из вариантов осуществления стадию стерилизации осуществляют паровым автоклавированием.
[000127] В одном из вариантов осуществления стадию стерилизации осуществляют с этиленоксидом.
[000128] В одном из вариантов осуществления стадию стерилизации осуществляют облучением гамма-лучами γ.
[000129] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стерилизацию паровым автоклавированием осуществляют при температуре от 121 до 134°C в течение промежутка времени, адаптированного к температуре.
[000130] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию расфасовки гомогенизированной смеси в шприцы.
[000131] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию расфасовки гомогенизированной смеси во флаконы стандартной дозы.
[000132] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию сшивания.
[000133] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию сшивания осуществляют между стадией гидратации и стадией смешивания.
[000134] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию сшивания осуществляют посредством по меньшей мере одного сшивающего агента.
[000135] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что сшивающий агент является би- или полифункциональным.
[000136] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что би- или полифункциональный сшивающий агент выбирают из группы, состоящей из этиленгликольдиглицидилового эфира, бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE), полиглицеринполиглицидилового эфира, полиэтиленгликольдиглицидилового эфира, полипропиленгликольдиглицидилового эфира, бис- или полиэпоксидов, таких как 1,2,3,4-диэпоксибутан или 1,2,7,8-диэпоксиоктан, диалкилсульфона, дивинилсульфона, формальдегида, эпихлоргидрина или также глутарового альдегида, карбодиимидов, таких как, например, гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC).
[000137] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что бифункциональный сшивающий агент представляет собой бутандиолдиглицидиловый эфир (BDDE) или 1,2,7,8-диэпоксиоктан.
[000138] В одном из вариантов осуществления способ получения по настоящему изобретению отличается тем, что стадию сшивания осуществляют способами, известными специалистам в данной области техники.
[000139] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он включает после стадии сшивания по меньшей мере одну стадию очистки и промывки, осуществляемую способами, известными специалистам в данной области техники.
[000140] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию смешивания раствора диметилсульфона с гидрогелем, полученным на стадии гидратации.
[000141] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора диметилсульфона с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют перед стадией гомогенизации.
[000142] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора диметилсульфона с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу получения. В одном из вариантов осуществления стадию смешивания осуществляют при комнатной температуре.
[000143] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного агента с гидрогелем, полученным на стадии гидратации.
[000144] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного агента с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют перед стадией гомогенизации.
[000145] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного агента с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу получения. В одном из вариантов осуществления стадию смешивания осуществляют при комнатной температуре.
[000146] Настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению для получения композиции для заполнения морщин.
[000147] Настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению для получения композиции для вискосупплементации.
[000148] Предусматриваемые варианты применения более предпочтительно представляют собой варианты применения, обычно распространенные в отношении вязкоупругих средств, приемлемых для инъекций, и полисахаридов, применяемых или потенциально приемлемых для применения в случае следующих патологий или терапии:
- инъекции для эстетической пластики в области лица: заполнение морщин, дефекты кожи или объема (скулы, подбородок, губы);
- инъекции для увеличения объема частей тела: увеличение грудей и ягодиц, увеличение точки G, вагинопластика, реконструкция половых губ, увеличение размера пениса;
- лечение артроза, инъекции в суставы для замещения или возмещения дефицита синовиальной жидкости;
- периуретральные инъекции для лечения недержания мочи, вызванного недостаточностью сфинктера;
- послеоперационные инъекции предпочтительно для избежания перитонеального спайкообразования;
- инъекции, осуществляемые после хирургического лечения пресбиопии лазерными надрезами склеры;
- инъекции в полость стекловидного тела;
- инъекции при хирургическом лечении катаракты;
- инъекции в области половых органов.
[000149] В случае пластической хирургии в зависимости от вязкоупругих свойств и последействия композиция, получаемая способом по настоящему изобретению, более предпочтительно может быть использована:
- для заполнения мелких, средних или глубоких морщин инъекциями с иглами малого диаметра (например, калибра 27);
- в качестве увеличителя объема при инъекциях иглами большего диаметра (например, калибра 22-26) и большей длины (например, от 30 до 40 мм); в этом случае когезивный характер композиции будет позволять гарантировать сохранение позиции введенного вещества.
[000150] Композиция по настоящему изобретению находит важное применение также при хирургическом лечении суставов и зубов, например для заполнения пародонтальных карманов.
[000151] Эти примеры применения не являются в какой-либо степени ограничительными, при этом композиция по настоящему изобретению в более широко смысле предусмотрена:
- для заполнения объемов;
- для создания прослоек во внутренней структуре некоторых тканей, благоприятствующих таким образом их оптимальному функционированию;
- для возмещения дефицита физиологических жидкостей.
[000152] Настоящее изобретение относится также к набору, содержащему композицию по настоящему изобретению, расфасованную в шприцы и стерилизованную после расфасовки.
[000153] Настоящее изобретение относится также к набору, содержащему композицию по настоящему изобретению, расфасованную во флаконы стандартной дозы и стерилизованную после расфасовки.
[000154] Композиция по настоящему изобретению находит применение также в области косметических или фармацевтических средств.
[000155] В области косметических средств композиция по настоящему изобретению более предпочтительно может быть использована в качестве активного увлажняющего ингредиента в косметической композиции.
[000156] В области фармацевтических средств композиция по настоящему изобретению может быть использована в качестве композиции для увлажнения глаз, пораженных сухостью глаз, а именно в качестве искусственных слез.
[000157] В случае этих косметических и/или фармацевтических вариантов применения композиции могут содержать, кроме того, любые косметически или фармацевтически приемлемые ингредиенты.
[000158] На фиг. 1 представлена диаграмма, поясняющая степень улучшения в процентах, отложенную по оси ординат диаграммы, показателя эластичности G' в зависимости от содержания, отложенного по оси абсцисс диаграммы, аскорбилфосфата магния в мг/г в композиции после стерилизации паровым автоклавированием композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния.
[000159] На фиг. 2 представлена диаграмма, поясняющая степень улучшения в процентах, отложенную по оси ординат диаграммы, вязкости η в зависимости от содержания, отложенного по оси абсцисс диаграммы, аскорбилфосфата магния в мг/г в композиции после стерилизации паровым автоклавированием композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния.
[000160] Характеристики композиции по настоящему изобретению, а также способы ее получения и их особенности пояснены в примерах, приведенных далее.
Пример 1
[000161] В этом примере пояснена композиция по настоящему изобретению, содержащая несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния.
[000162] Волокна гиалуроната натрия (NaHA) с качеством, приемлемым для инъекций (1 г; молекулярная масса: около 2,7 МД), взвешивают в сосуде. Прибавляют водный фосфатный буферный раствор (32,3 г) и смесь гомогенизируют приблизительно в течение 1 часа шпателем при комнатной температуре и атмосферном давлении 900 мм рт. ст.
[000163] Полученный таким образом гидрогель несшитого NaHA содержит около 30 мг/г NaHA.
[000164] Аскорбилфосфат магния (MAP) (60 мг или 2,4⋅10-4 моль) солюбилизируют в фосфатном буферном растворе (19,94 г) для получения водного раствора аскорбилфосфата магния с содержанием 3 мг/г.
[000165] Гидрогель NaHA, полученный на предыдущей стадии, разбавляют прибавлением водного раствора аскорбилфосфата магния, полученного ранее. Затем полученную таким образом композицию гомогенизируют.
[000166] Таким образом, получают композицию, содержащую несшитый NaHA с содержанием 20 мг/г и MAP с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAP] равно 20.
[000167] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 2
[000168] В этом примере пояснен пример композиции по настоящему изобретению, содержащей сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния.
[000169] Композицию, содержащую сшитую гиалуроновую кислоту, получают по методике сшивания, описанной в WO 2009/071697 (пример 1, первая часть), поданной на имя компании VIVACY, исходя из волокна гиалуроната натрия (NaHA) (1 г; молекулярная масса: около 2,7 МД) и бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE) (54 мг). Полученная таким образом композиция содержит около 30 мг/г NaHA, сшитого со степенью сшивания X около 0,12.
[000170] Водный раствор аскорбилфосфата магния с содержанием 3 мг/г получают соответственно примеру 1.
[000171] Гидрогель сшитого NaHA, полученный на предыдущей стадии, разбавляют прибавлением водного раствора аскорбилфосфата магния, полученного ранее. Затем полученную таким образом композицию гомогенизируют.
[000172] Таким образом, получают композицию, содержащую сшитый NaHA с содержанием 20 мг/г и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAP] равно 20.
[000173] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 3
[000174] В этом примере пояснен пример композиции по настоящему изобретению, содержащей сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и лидокаин.
[000175] Композицию, содержащую сшитый NaHA, получают по методике, описанной в примере 2, исходя из гидрогеля NaHA с содержанием 30 мг/г и аскорбилфосфата магния с содержанием 10 мг/г.
[000176] Прибавление раствора лидокаина с содержанием 13 мг/г к полученной ранее композиции осуществляют по методике, описанной в WO 2009/024670, поданной на имя компании ANTEIS, или по методике, описанной в заявках US 61/791977 или FR 13/52971, поданных на имя компании VIVACY.
[000177] Полученная таким образом композиция содержит сшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г, лидокаин с содержанием 3 мг/г и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAP] равно 20.
[000178] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 4
[000179] В этом примере пояснен пример композиции по настоящему изобретению, содержащей несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и диметилсульфон.
[000180] Композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния, получают по методике примера 1 исходя из гидрогеля гиалуроновой кислоты с содержанием 30 мг/г и раствора аскорбилфосфата магния с содержанием 10 мг/г.
[000181] К полученной ранее композиции также прибавляют раствор диметилсульфона с содержанием 4,3 мг/г.
[000182] Затем полученную таким образом композицию гомогенизируют.
[000183] Таким образом, получают композицию, которая содержит несшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г, диметилсульфон с содержанием 1 мг/г и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAP] равно 20.
[000184]
[000185] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 5
[000186] В этом примере пояснен пример композиции по настоящему изобретению, содержащей сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и диметилсульфон.
[000187] Композицию, содержащую сшитый NaHA, получают по методике, описанной в примере 2, исходя из гидрогеля NaHA с содержанием 30 мг/г и аскорбилфосфата магния с содержанием 10 мг/г.
[000188] К полученной ранее композиции также прибавляют раствор диметилсульфона с содержанием 4,3 мг/г.
[000189] Затем полученную таким образом композицию гомогенизируют.
[000190] Таким образом, получают композицию, которая содержит сшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г, диметилсульфон с содержанием 1 мг/г и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAP] равно 20.
[000191] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 6
[000192] В этом примере пояснен пример композиции, содержащей несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и маннит.
[000193] Композицию, содержащую несшитый NaHA, получают по методике, описанной в примере 1, исходя из гидрогеля NaHA с содержанием 30 мг/г и аскорбилфосфата магния с содержанием 10 мг/г.
[000194] К полученной ранее композиции также прибавляют раствор маннита с содержанием 4,3 мг/г.
[000195] Затем полученную таким образом композицию гомогенизируют.
[000196] Таким образом, получают композицию, которая содержит несшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г, аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г и маннит с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAP] равно 20.
[000197] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 7
[000198] В этом примере пояснен пример композиции, содержащей сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и маннит.
[000199] Композицию, содержащую сшитый NaHA, получают по методике, описанной в примере 2, исходя из гидрогеля NaHA с содержанием 30 мг/г и аскорбилфосфата магния с содержанием 10 мг/г.
[000200] К полученной ранее композиции также прибавляют раствор маннита с содержанием 4,3 мг/г.
[000201] Затем полученную таким образом композицию гомогенизируют.
[000202] Таким образом, получают композицию, которая содержит сшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г, аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г и маннит с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAP] равно 20.
[000203] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 8
[000204] В этом примере пояснен пример композиции, содержащей сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат натрия (SAP).
[000205] Композицию, содержащую сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат натрия, получают по методике примера 2 исходя из геля гиалуроновой кислоты с содержанием 30 мг/г и аскорбилфосфата натрия с содержанием 3 мг/г.
[000206] Полученная таким образом композиция содержит сшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г и аскорбилфосфат натрия с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[SAP] равно 20.
[000207] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 9
[000208] В этом контр-примере пояснен пример композиции, содержащей несшитую гиалуроновую кислоту и маннит.
[000209] Композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту и маннит (MAN), получают по методике примера 1 исходя из гидрогеля гиалуроновой кислоты с содержанием 30 мг/г и раствора маннита с содержанием 3 мг/г.
[000210] Полученная таким образом композиция содержит несшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г и маннит с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAN] равно 20.
[000211] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 10
[000212] В этом контр-примере пояснен пример композиции, содержащей сшитую гиалуроновую кислоту и маннит.
[000213] Композицию, содержащую сшитый NaHA, получают по методике, описанной в примере 2, исходя из гидрогеля NaHA с содержанием 30 мг/г и маннита с содержанием 3 мг/г.
[000214] Полученная таким образом композиция содержит сшитую гиалуроновую кислоту с содержанием 20 мг/г и маннит с содержанием 1 мг/г; при этом массовое соотношение [HA]/[MAN] равно 20.
[000215] Полученную таким образом композицию расфасовывают в шприцы, которые стерилизуют паровым автоклавированием (T=121°C, 10 мин).
Пример 11
[000216] Определение реологических характеристик композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и ранее поясненных примерами, до и после стерилизации паровым автоклавированием
[000217] Показатель эластичности G' композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, до и после стерилизации паровым автоклавированием определяли реометром TA Instrument AR 2000 Ex, возбуждая колебания при 25°C, при этом значения показателя эластичности G' определяли при частоте 1 Гц.
[000218] В случае всех измерений сравнительную композицию получали, используя вместо водного раствора аскорбилфосфата магния эквивалентное количество водного фосфатного буферного раствора.
[000219] Степень улучшения показателя эластичности G' в процентах определяли как:
степень улучшения G', %=(Y-Y')/Y·100,
где:
Y=процентная доля уменьшения показателя эластичности G' сравнительной композиции при стерилизации;
Y=процентная доля уменьшения показателя эластичности G' испытуемой композиции при стерилизации.
[000220] Восемь композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием в композиции в интервале от 0,3 до 20 мг/г, получали по методике, описанной в примере 2.
[000221] Три композиции, содержащие сшитую гиалуроновую кислоту и маннит с содержанием в композиции в интервале от 1 до 10 мг/г, получали по методике, описанной в примере 10.
[000222] Две композиции, содержащие сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат натрия с содержанием в композиции в интервале от 1 до 5 мг/г, получали по методике, описанной в примере 8.
[000223] Сравнительную композицию, содержащую сшитую гиалуроновую кислоту, получали по методике, описанной в примере 2. Водный раствор аскорбилфосфата магния заменяли эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000224] Показатель эластичности испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах; полученные результаты представлены в таблице 1, приведенной далее.
| Таблица 1 | ||||||
| Опыт | [MAP], мг/г | Соотношение [HA]/[MAP] | [MAN], мг/г | [SAP], мг/г | Степень улучшения показателя эластичности G' относительно сравнительной композиции, % | Показатель эластичности G' стерильных гелей, Па |
| 1 | 0 | н.о. | 0 | 0 | 0 | 144 |
| 2 | 0,3 | 67 | 0 | 0 | 19 | 180 |
| 3 | 0,7 | 29 | 0 | 0 | 27 | 192 |
| 4 | 1 | 20 | 0 | 0 | 26 | 191 |
| 5 | 1,5 | 13 | 0 | 0 | 22 | 185 |
| 6 | 2 | 10 | 0 | 0 | 21 | 182 |
| 7 | 3 | 7 | 0 | 0 | 16 | 172 |
| 8 | 10 | 2 | 0 | 0 | 12 | 160 |
| 9 | 20 | 1 | 0 | 0 | 0 | 142 |
| 10 | 0 | н.о. | 1 | 0 | 15 | 163 |
| 11 | 0 | н.о. | 5 | 0 | 25 | 182 |
| 12 | 0 | н.о. | 10 | 0 | 29 | 188 |
| 13 | 0 | н.о. | 0 | 1 | -12 | 105 |
| 14 | 0 | н.о. | 0 | 5 | -26 | 76 |
| н.о. - не определено |
[000225] Приведенные результаты, полученные в случае композиций, содержащих MAP, показаны также на фиг. 1, представляющей собой диаграмму, на которой показано улучшение показателя эластичности G' в процентах в зависимости от содержания аскорбилфосфата магния после стерилизации паровым автоклавированием композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния.
[000226] В случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием в интервале от 0,3 до 20 мг/г, видно, что показатель эластичности G' улучшен относительно сравнительной композиции в случае, когда содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г, с резким падением в случае, когда это содержание превышает 10 мг/г.
[000227] Эти результаты находятся в противоречии с результатами, полученными в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и маннит, и свидетельствующими о том, что чем больше содержание маннита в композиции, тем в большей степени улучшается показатель эластичности G' относительно сравнительной композиции.
[000228] Они также находятся в противоречии с результатами, полученными с композициями, которые содержат сшитую гиалуроновую кислоту и SAP и показатель эластичности G' которых ухудшен в случае двух испытуемых концентраций.
Пример 12
[000229] Определение реологических характеристик композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту, до и после стерилизации паровым автоклавированием
[000230] Композиции, содержащие несшитую гиалуроновую кислоту, характеризовали по их вязкости η.
[000231] Вязкость η композиций определяли реометром TA Instruments A 2000 Ex, прикладывая механическое напряжение при 25°C. Вязкость определяли при приложении механического напряжения с частотой 0,02 с-1.
[000232] Шесть композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием в композиции в интервале от 0,3 до 3 мг/г, получали по методике, описанной в примере 1.
[000233] Сравнительную композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту, получали по методике, описанной в примере 1. Водный раствор аскорбилфосфата магния, описанный в методике примера 1, заменяли эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000234] Степень улучшения вязкости η в процентах определяли как:
степень улучшения вязкости η, %=(Z-Z')/Z⋅100,
где:
Z=процентная доля потерь вязкости η сравнительной композиции при стерилизации;
Z'=процентная доля потерь вязкости η испытуемой композиции при стерилизации.
[000235] Вязкость испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения вязкости в процентах; полученные результаты представлены в таблице 2, приведенной далее.
| Таблица 2 | ||
| Опыт | [MAP], мг/г | Степень улучшения вязкости относительно сравнительной композиции, % |
| 15 | 0 | 0 |
| 16 | 0,3 | -4 |
| 17 | 0,7 | 0 |
| 18 | 1 | 0 |
| 19 | 1,5 | -4 |
| 20 | 2 | -7 |
| 21 | 3 | -12 |
[000236] Приведенные результаты показаны также на фиг. 2, представляющей собой диаграмму, на которой показано улучшение вязкости η в процентах в зависимости от содержания аскорбилфосфата магния после стерилизации паровым автоклавированием композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния.
[000237] Наблюдается сохранение вязкости в случае композиций по настоящему изобретению с содержанием аскорбилфосфата магния в интервале от 0,7 до 1 мг/г относительно сравнительной композиции.
Пример 12bis a)
[000238] Такое же испытание осуществляли с реологическим анализом показателя эластичности G'.
[000239] Семь композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием в композиции в интервале от 0,3 до 1,25 мг/г, получали по методике, описанной в примере 1 (молекулярная масса гиалуроната натрия составляет около 2,7 МД).
[000240] Сравнительную композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту, получали по методике, описанной в примере 1. Водный раствор аскорбилфосфата магния, описанный в методике примера 1, заменяли эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000241] Показатель эластичности G' испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах; полученные результаты представлены в таблице 3, приведенной далее.
| Таблица 3 | |||
| Опыт | [MAP], мг/г | Степень улучшения показателя эластичности G' относительно сравнительной композиции, % | Показатель эластичности G', Па |
| 15 | 0 | 0 | 134 |
| 16 | 0,3 | 11 | 169 |
| 40 | 0,5 | 12 | 172 |
| 17 | 0,7 | 7 | 161 |
| 41 | 0,85 | 5 | 148 |
| 18 | 1 | 4 | 153 |
| 42 | 1,25 | 0 | 132 |
[000242] Наблюдается улучшение эластичности в случае композиций по настоящему изобретению с содержанием аскорбилфосфата магния в интервале от 0,3 до 1 мг/г относительно сравнительной композиции, а также сохранение эластичности в случае содержания аскорбилфосфата магния, равного 1,25 мг/г.
Пример 12bis b)
[000243] Осуществляли испытание, идентичное описанному ранее испытанию 12bis a), с композициями, содержащими несшитый гиалуронат натрия с молекулярной массой около 1,4 МД, и реологический анализ показателя эластичности G'. Композиции получали по методике, описанной в примере 1, с заменой гиалуроната натрия с молекулярной массой 2,7 МД гиалуронатом натрия с молекулярной массой 1,4 МД.
[000244] Показатель эластичности G' испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах; полученные результаты представлены в таблице 4, приведенной далее.
| Таблица 4 | |||
| Опыт | [MAP], мг/г | Степень улучшения показателя эластичности G' относительно сравнительной композиции, % | Показатель эластичности G', Па |
| 43 | 0 | 0 | 7 |
| 44 | 0,7 | 20 | 10 |
| 45 | 1 | 16 | 9 |
| 46 | 3 | 0 | 7 |
[000245] Наблюдается улучшение эластичности в случае композиций по настоящему изобретению с содержанием аскорбилфосфата магния в интервале от 0,7 до 1 мг/г относительно сравнительной композиции, а также сохранение эластичности в случае содержания аскорбилфосфата магния, равного 3 мг/г.
Пример 13
[000246] Определение реологических характеристик композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и дополнительный агент, до и после стерилизации паровым автоклавированием
[000247] Реологические характеристики композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и дополнительный агент, определяли до и после стерилизации паровым автоклавированием и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах по методике, описанной в примере 11.
[000248] Четыре композиции, содержащие сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г и дополнительный агент с содержанием 1 мг/г, получали по методике, описанной в примере 7. Дополнительные агенты, использованные в примерах, представляли собой маннит (MAN), сорбит (SOR), водорастворимую калиевую соль октасульфата сахарозы (KSOS) и гидрохлорид лидокаина (LIDO).
[000249] Композицию, содержащую сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г, получали по методике, описанной в примере 2.
[000250] Сравнительную композицию, содержащую сшитую гиалуроновую кислоту, получали по методике, описанной в примере 2. Водный раствор аскорбилфосфата магния заменяли эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000251] Показатель эластичности испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах; полученные результаты представлены в таблице 5, приведенной далее.
| Таблица 5 | ||||
| Опыт | [MAP], мг/г | Дополнительный агент с содержанием 1 мг/г | Степень улучшения показателя эластичности G' относительно сравнительной композиции, % | Показатель эластичности G' стерильных гелей, Па |
| 22 | 0 | 0 | 0 | 138 |
| 23 | 1 | 0 | 31 | 196 |
| 24 | 1 | MAN | 31 | 197 |
| 25 | 1 | SOR | 29 | 197 |
| 26 | 1 | KSOS | 29 | 195 |
| 27 | 1 | LIDO | 8 | 153 |
[000252] Видно, что улучшение реологических характеристик, наблюдаемое в примере 11 в случае композиций, содержащих гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния, сохраняется в присутствии всех дополнительных агентов. Только лишь прибавление гидрохлорида лидокаина вызывает заметное уменьшение этого улучшения.
Пример 13bis
[000253] Определение реологических характеристик композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и лидокаин с содержанием 3 мг/г, до и после стерилизации паровым автоклавированием
[000254] Показатель эластичности испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах; полученные результаты представлены в таблице 6, приведенной далее.
| Таблица 6 | ||||
| Опыт | [MAP], мг/г | [LIDO], мг/г | Степень улучшения показателя эластичности G' относительно сравнительной композиции, % | Показатель эластичности G' стерильных гелей, Па |
| 47 | 0 | 0 | 0 | 109 |
| 48 | 1 | 0 | 30 | 144 |
| 49 | 0 | 3 | -7 | 103 |
| 50 | 1 | 3 | -5 | 104 |
| 51 | 3 | 3 | 22 | 138 |
| 52 | 10 | 3 | 9 | 120 |
[000255] Видно, что только лишь прибавление лидокаина вызывает уменьшение показателя эластичности G' композиции после стерилизации. Прибавление MAP с содержанием 1 мг/г не позволяет нейтрализовать действие лидокаина на эластичность композиции. В противоположность этому, прибавление MAP с содержанием в интервале от 3 до 10 мг/г позволяет улучшить эластичность композиции в присутствии лидокаина. Эти результаты являются неожиданными и противоречат сведениям и эффектам, описанным на предшествующем уровне техники и, в частности, в WO 2012/104419, поданной на имя указанной ранее компании Q-MED.
Пример 14
[000256] Определение реологических характеристик композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и дополнительный агент, до и после стерилизации паровым автоклавированием
[000257] Реологические характеристики композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и дополнительный агент, определяли до и после стерилизации паровым автоклавированием и рассчитывали степень улучшения вязкости в процентах по методике, описанной в примере 12.
[000258] Три композиции, содержащие несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г и дополнительный агент с содержанием 1 мг/г, получали по методике, описанной в примере 6. Дополнительные агенты, использованные в примерах, представляли собой маннит (MAN), сорбит (SOR) и водорастворимую калиевую соль октасульфата сахарозы (KSOS).
[000259] Композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г, получали по методике, описанной в примере 1.
[000260] Сравнительную композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту, получали по методике, описанной в примере 1. Водный раствор аскорбилфосфата магния, описанный в методике примера 1, заменяли эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000261] Вязкость испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения вязкости в процентах; полученные результаты представлены в таблице 7, приведенной далее.
| Таблица 7 | |||
| Опыт | [MAP], мг/г | Дополнительный агент с содержанием 1 мг/г | Степень улучшения вязкости η относительно сравнительной композиции, % |
| 28 | 0 | 0 | 0 |
| 29 | 1 | 0 | 0 |
| 30 | 1 | MAN | 0 |
| 31 | 1 | SOR | 0 |
| 32 | 1 | KSOS | 0 |
[000262] Наблюдается сохранение вязкости в случае всех композиций.
Пример 15
[000263] Определение реологических характеристик композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и диметилсульфон (DMS), до и после стерилизации паровым автоклавированием
[000264] Реологические характеристики композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и диметилсульфон (DMS), определяли до и после стерилизации паровым автоклавированием и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах по методике, описанной в примере 11.
[000265] Две композиции, содержащие сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г и диметилсульфон с содержанием в интервале от 1 до 10 мг/г, получали по методике, описанной в примере 5.
[000266] Композицию, содержащую сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г, получали по методике, описанной в примере 2.
[000267] Сравнительную композицию, содержащую сшитую гиалуроновую кислоту, получали по методике, описанной в примере 2. Водный раствор аскорбилфосфата магния заменяли эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000268] Показатель эластичности испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения показателя эластичности G' в процентах; полученные результаты представлены в таблице 8, приведенной далее.
| Таблица 8 | ||||
| Опыт | [MAP], мг/г | [DMS], мг/г | Степень улучшения показателя эластичности G' относительно сравнительной композиции, % | Показатель эластичности G' стерильных гелей, Па |
| 33 | 0 | 0 | 0 | 185 |
| 34 | 1 | 0 | 29 | 243 |
| 35 | 1 | 1 | 30 | 242 |
| 36 | 1 | 10 | 29 | 246 |
[000269] Видно, что улучшение реологических характеристик, наблюдаемое в примере 11 в случае композиций, содержащих гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния, сохраняется в присутствии DMS с содержанием в интервале от 1 до 10 мг/г.
Пример 16
[000270] Определение реологических характеристик композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и диметилсульфон (DMS), до и после стерилизации паровым автоклавированием
[000271] Реологические характеристики композиций, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и диметилсульфон (DMS), определяли до и после стерилизации паровым автоклавированием и рассчитывали степень улучшения вязкости в процентах по методике, описанной в примере 12.
[000272] Композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г и диметилсульфон с содержанием 1 мг/г по настоящему изобретению, получали и стерилизовали по методике, описанной в примере 4, при этом реологические характеристики определяли согласно примеру 12.
[000273] Композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г, получали по методике, описанной в примере 1.
[000274] Сравнительную композицию, содержащую несшитую гиалуроновую кислоту, получали по методике, описанной в примере 1. Водный раствор аскорбилфосфата магния, описанный в методике примера 1, заменяли эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000275] Вязкость испытуемых композиций определяли до и после стерилизации и рассчитывали степень улучшения вязкости в процентах; полученные результаты представлены в таблице 9, приведенной далее.
| Таблица 9 | |||
| Опыт | [MAP], мг/г | [DMS], мг/г | Степень улучшения вязкости η относительно сравнительной композиции, % |
| 37 | 0 | 0 | 0 |
| 38 | 1 | 0 | 0 |
| 39 | 1 | 1 | 0 |
[000276] Наблюдается сохранение вязкости в случае композиции, содержащей несшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния с содержанием 1 мг/г и диметилсульфон с содержанием 1 мг/г.
Пример 17
[000277] Сравнение с композициями, описанными на предшествующем уровне техники
[000278] В международной заявке WO 2011/086458, поданной на имя компании ALLERGAN, в примере 4 описана композиция, содержащая сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием в интервале от 0,6 до 2 мас.% по отношению к общей массе композиции. По мнению патентообладателя, эти композиции не могут быть стабильными, поскольку значения Δtan δ при 1 Гц в случае указанных композиций превышают 0,1.
[000279] Значения Δtan δ при 1 Гц в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием 0,6 и 1% соответственно, не были определены.
[000280] Единственное определенное значение Δtan δ при 1 Гц в случае композиции, содержащей сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием 2%, составило 0,344, что представляет собой значение, превышающее 0,1.
[000281] В WO 2011/086458 также указано, что чем больше содержание в композиции аскорбилфосфата магния, тем в большей степени значение Δtan δ при 1 Гц в случае указанной композиции имеет тенденцию уменьшаться и стремится приблизиться к значению 0,1.
[000282] Согласно ранее указанной заявке исследованные композиции характеризуются показателем Δtan δ при 1 Гц, представляющим собой разницу между tan δ при 1 Гц в случае испытуемой композиции и tan δ при 1 Гц в случае сравнительной композиции, причем tan δ при 1 Гц представляет собой отношение показателя эластичности G'' к показателю эластичности G'.
[000283] Значения Δtan δ при 1 Гц в случае испытуемых композиций относительно сравнительной композиции представлены в таблице 7, приведенной далее.
| Таблица 10 | ||||
| Опыт | [MAP], мг/г | [MAN], мг/г | [SAP], мг/г | Δtan δ при 1 Гц |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0,3 | 0 | 0 | -0,0135 |
| 3 | 0,7 | 0 | 0 | -0,0145 |
| 4 | 1 | 0 | 0 | -0,0140 |
| 5 | 1,5 | 0 | 0 | -0,0128 |
| 6 | 2 | 0 | 0 | -0,0136 |
| 7 | 3 | 0 | 0 | -0,0084 |
| 8 | 10 | 0 | 0 | -0,0008 |
| 9 | 20 | 0 | 0 | 0,0240 |
| 10 | 0 | 1 | 0 | -0,0131 |
| 11 | 0 | 5 | 0 | -0,0196 |
| 12 | 0 | 10 | 0 | -0,0210 |
| 13 | 0 | 0 | 1 | 0,0203 |
| 14 | 0 | 0 | 5 | 0,0771 |
[000284] Видно, что значения Δtan δ при 1 Гц в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния с содержанием в интервале от 0,3 до 20 мг/г, меньше 0,1.
[000285] Также можно видеть, что значения Δtan δ при 1 Гц в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и маннит с содержанием в интервале от 1 до 10 мг/г, меньше 0,1, а также меньше значений Δtan δ при 1 Гц в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и SAP с содержанием в интервале от 1 до 5 мг/г.
[000286] Таким образом, результаты, полученные в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния в интервале от 0,3 до 20 мг/г, находятся в противоречии с результатами, приведенными в WO 2011/086458, поскольку значения содержания аскорбилфосфата магния в композициях по настоящему изобретению равны или меньше значений содержания, указанных в WO 2011/086458, а значения Δtan δ при 1 Гц в случае этих композиций меньше 0,1.
[000287] Такие же определения Δtan δ при 1 Гц были выполнены в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и дополнительный агент; полученные значения представлены в таблице 8, приведенной далее.
| Таблица 11 | |||
| Опыт | [MAP], мг/г | Дополнительный агент с содержанием 1 мг/г | Δtan δ при 1 Гц |
| 22 | 0 | 0 | 0 |
| 23 | 1 | 0 | - 0,0197 |
| 24 | 1 | MAN | - 0,0191 |
| 25 | 1 | SOR | - 0,0181 |
| 26 | 1 | KSOS | - 0,0142 |
| 27 | 1 | LIDO | - 0,0068 |
[000288] Так же, как и ранее, видно, что значения Δtan δ при 1 Гц после стерилизации паровым автоклавированием меньше 0,1.
[000289] Такие же определения Δtan δ при 1 Гц были выполнены в случае композиций, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, аскорбилфосфат магния и диметилсульфон (DMS); полученные значения представлены в таблице 9, приведенной далее.
| Таблица 12 | |||
| Опыт | [MAP], мг/г | [DMS], мг/г | Δtan δ при 1 Гц |
| 33 | 0 | 0 | 0 |
| 34 | 1 | 0 | -0,0050 |
| 35 | 1 | 1 | -0,0061 |
| 36 | 1 | 10 | -0,0064 |
[000290] В данном случае также можно видеть, что значения Δtan δ при 1 Гц меньше 0,1.
1. Стерилизованная композиция, используемая в косметической области, содержащая по меньшей мере одну сшитую гиалуроновую кислоту, имеющую степень сшивания X от 0,1 до 0,2 или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси и аскорбилфосфат магния с массовым соотношением между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [НА] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [НА]/[MAP], превышающим или равным 1, причем содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 1 мас.% по отношению к общей массе указанной композиции, показатель эластичности G' которой сохранен или увеличен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 400 Па.
2. Стерилизованная композиция, используемая в фармацевтической области, содержащая по меньшей мере одну сшитую гиалуроновую кислоту, имеющую степень сшивания X от 0,1 до 0,2 или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси и аскорбилфосфат магния с массовым соотношением между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [НА] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [НА]/[MAP], превышающим или равным 1, причем содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 1 мас.% по отношению к общей массе указанной композиции, показатель эластичности G' которой сохранен или увеличен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 400 Па.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,05 до 0,15 мас.% по отношению к общей массе композиции.
4. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 0,1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
5. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,07 до 0,1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
6. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит диметилсульфон.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержание диметилсульфона находится в интервале от 0,001 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
8. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержание диметилсульфона находится в интервале от 0,1 до 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.
9. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что молекулярная масса Mw гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 0,01 до 5 МД.
10. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси находится в интервале от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.
11. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси превышает или равно 1% масс, по отношению к общей массе композиции.
12. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.
13. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный агент.
14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что дополнительный агент выбирают из антиоксидантов, местноанестезирующих средств индивидуально или в смеси.
15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что местноанестезирующие средства выбраны из группы, состоящей из лидокаина, прокаина, мепивакаина, ропивакаина, бупивакаина или их фармацевтически приемлемых солей.
16. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что антиоксиданты выбраны из полиолов.
17. Способ получения композиции по пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный способ получения включает по меньшей мере:
- одну стадию гидратации волокон по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в
смеси для получения гидрогеля;
- одну стадию сшивания со степенью сшивания X от 0,1 до 0,2;
- одну стадию смешивания раствора аскорбилфосфата магния с гидрогелем, полученным на предыдущей стадии;
- одну стадию гомогенизации;
- одну стадию стерилизации.
18. Способ получения по п. 17, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает по меньшей мере одну стадию смешивания раствора диметилсульфона с гидрогелем, полученным на стадии гидратации волокон по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси.
19. Применение композиции по пп. 1-16 для получения композиции для заполнения морщин.
20. Применение композиции по пп. 1-16 для получения композиции для вискосупплементации.
21. Набор, используемый в косметической области, содержащий композицию по пп. 1 или 3-16, расфасованную в стерильные шприцы.
22. Набор, используемый в фармацевтической области, содержащий композицию по пп. 2-16, расфасованную в стерильные шприцы.
