Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения



Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения

Владельцы патента RU 2639149:

ФУДЗИЯКУХИН КО., ЛТД (JP)

Изобретение относится к кристаллам типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, демонстрирующим характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах 2θ около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7°. Изобретение также относится к способу получения кристаллов типа I. Технический результат: получены новые кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, имеющие более высокую растворимость и более высокую термическую стабильность, по сравнению с его гидратом и кристаллами типа II. 2 н.п. ф-лы, 8 ил., 4 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и к способу ее получения.

Предшествующий уровень техники

Соединение (1), 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил, известно в качестве лекарственного средства, обладающего ксантиноксидазы ингибирующим действием и способного снизить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (патентный документ 1).

Известно несколько способов получения вышеуказанного соединения (1). В одном способе получения N-оксид метилизоникотината подвергают реакции Рейсерта-Хензе, чтобы таким образом сформировать метил-2-цианоизоникотинат, который превращают в гидразид, и гидразид конденсируют с 4-цианопиридином (патентный документ 1, пример 12). В другом способе получения N-оксид изоникотиновой кислоты превращают в гидразид, в который цианогруппу вводят с помощью реакции Рейссерта-Хензе, и полученный продукт конденсируют с 4-цианопиридином (патентный документ 1, пример 39). В альтернативном способе получения N-оксид 4-цианопиридина (исходный реагент) конденсируют с гидразидом изоникотиновой кислоты, чтобы таким образом сформировать триазольное кольцо, которое затем защищают (патентный документ 2) или не защищают (патентный документ 3), и вводят цианогруппу в полученный продукт с помощью реакции Рейссерта-Хензе, чтобы таким образом получить соединение (1).

Между тем кристаллический полиморфизм означает такое условие, при котором соединение, представляющее собой уникальную молекулу, обладающую уникальным химическим составом, существует в двух или более кристаллических формах, содержащих различные молекулярные группировки. Когда фармацевтическое соединение является таким соединением, фармакологическая активность, растворимость, биодоступность, стабильность и другие свойства такого соединения, как известно, различаются в зависимости от физико-химических свойств, присущих данной полиморфной модификации. Таким образом, когда полезное фармацевтическое соединение включает в себя кристаллические полиморфные модификации, предпочтительно получают соединение в кристаллической форме, обеспечивающей высокую полезность.

Перечень ссылок

Патентный документ

Патентный документ 1: WO 2003/064410.

Патентный документ 2: WO 2005/009991.

Патентный документ 3: JP-A-2005-41802.

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Хотя вышеупомянутые патентные документы раскрывают способы получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, они не раскрывают кристаллический полиморфизм данного соединения. Раскрытые способы получения обеспечивают повышение выхода и химической чистоты. То есть эти патентные документы не описывают кристаллографические аспекты данного соединения.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение новой фармацевтически полезной кристаллической формы 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, кристаллический полиморфизм которого до сих пор не был освещен. Другой целью изобретения является обеспечение способа ее получения.

Средство решения проблем

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения вышеупомянутых проблем и обнаружили, что обработка свободного 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила кислотой с образованием соответствующей соли, обработка данной соли основанием и нейтрализация данного обработанного основанием продукта кислотой может приводить к образованию его кристаллов типа I. Авторы изобретения также обнаружили, что перекристаллизация свободного 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила из органического растворителя может приводить к образованию его кристаллов типа II. Авторы изобретения также обнаружили, что хранение свободного 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила в увлажненных условиях может приводить к образованию его гидрата.

В связи с этим настоящее изобретение обеспечивает следующие пункты с [1] по [9].

[1] Кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7°.

[2] Кристаллы типа II 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) около 9,9°, 16,3°, 18,2° и 22,4°.

[3] Гидрат 4-(5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила демонстрирует характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) около 8,1°, 14,9°, 16,4°, 25,3°, 26,9° и 27,6°.

[4] Способ получения кристаллов типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, способ, содержащий обработку кислой соли 4-[5-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила основанием и последующую нейтрализацию обработанного продукта кислотой.

[5] Способ получения кристаллов типа II 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, способ, содержащий перекристаллизацию 4-[5-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила из органического растворителя.

[6] Способ получения гидрата 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, способ, содержащий хранение 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила в увлажненных условиях.

[7] Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы типа I, описанные выше в п. [1], и фармацевтически приемлемый носитель.

[8] Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы типа II, описанные выше в п. [2], и фармацевтически приемлемый носитель.

[9] Фармацевтическая композиция, содержащая гидрат, описанный выше в п. [3], и фармацевтически приемлемый носитель.

Действия изобретения

Настоящее изобретение открывает доступ к кристаллам типа I, кристаллам типа II и гидрату 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, которые являются полезными лекарственными препаратами.

Настоящее изобретение открывает доступ к способам раздельного получения кристаллов типа I, кристаллов типа II и гидрата 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила.

В частности, кристаллы типа I данного соединения являются более полезными, чем другие кристаллические формы, с точки зрения промышленного превосходства, растворимости и стабильности кристаллической формы.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллов типа I.

Фиг. 2 - порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллов типа II.

Фиг. 3 - порошковая рентгеновская дифрактограмма гидрата.

Фиг. 4 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллов типа I.

Фиг. 5 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллов типа II.

Фиг. 6 - термограмма (увеличенная) дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллов типа II.

Фиг. 7 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) гидрата.

Фиг. 8 - результаты испытания растворимости различных кристаллических форм.

Способы осуществления изобретения

Кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (далее как соединение (1)) получают с помощью обработки кислой соли соединения (1) основанием и нейтрализации обработанного продукта кислотой.

Примеры такой кислой соли соединения (1) включают в себя соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат; и соли органических кислот, такие как оксалат, малонат, сукцинат, ацетат и п-толуолсульфонат. Из них предпочтительным является п-толуолсульфонат. Эти кислые соли могут быть получены с помощью любого способа, раскрытого в патентных документах с 1 по 3.

В предпочтительном варианте обработки основанием кислой соли соединения (1) основание растворяют в растворителе, а кислую соль соединения (1) добавляют к раствору. Примеры растворителя, который может растворить кислые соли соединения (1), включают в себя протонные растворители, такие как вода, метанол, этанол, изопропанол, 1-бутиловый спирт, 2-метил-1-пропанол, 2-бутанол, 2-метил-2-пропанол и этиленгликоль. При использовании эти растворители могут быть смешаны в любом соотношении, обеспечивая таким образом смешанный растворитель. Среди этих растворителей предпочтительным является водно-спиртовой смешанный растворитель, более предпочтительным смешанным растворителем является вода-этанол (от 3:1 до 10:1).

Не накладывается особых ограничений на количество, температуру и т.д. вышеуказанного растворителя, при условии, что количество, температура и т.д. позволяют кислой соли соединения (1) растворяться в нем.

Любое основание может быть использовано для обработки основанием кислой соли соединения (1), при условии, что основание может доводить раствор кислой соли соединения (1) до слабо основного состояния. Примеры оснований включают в себя неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, тринатрийфосфат и трикалийфосфат; и третичные амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Из них предпочтительными являются карбонат калия и трикалийфосфат.

Данные основания предпочтительно используют в количестве от 2 до 5 моль, более предпочтительно в количестве от 2 до 4 моль по отношению к 1 моль кислой соли соединения (1).

Для нейтрализации обработанного основанием раствора могут быть использованы кислоты, такие как лимонная кислота, соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Из них предпочтительной является соляная кислота.

Не накладывается особых ограничений на температуру реакции нейтрализации кислотой. Тем не менее предпочтительно температура находится в диапазоне -10°С - 30°С, более предпочтительно в диапазоне 20-30°С.

При нейтрализации кислотой осаждаются кристаллы типа I соединения (1). Кристаллы типа I соединения (1) могут быть выделены при помощи сушки при пониженном давлении и нагревании.

Кристаллы типа II соединения (1) могут быть получены с помощью перекристаллизации соединения (1) из органического растворителя. Примеры растворителя для перекристаллизации включают в себя метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутиловый спирт, 2-метил-1-пропанол, 2-бутанол, 2-метил-2-пропанол, тетрагидрофуран, ацетон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, эфир, диизопропиловый эфир, хлороформ, гексан, циклогексан, гептан, октан, бензол, толуол и ксилол. Эти растворители могут быть использованы по отдельности или в комбинации из двух или более видов. Вышеупомянутый растворитель для перекристаллизации предпочтительно представляет собой растворитель амидного типа, более предпочтительно N,N-диметилформамид. Перекристаллизация может быть осуществлена при помощи растворения соединения (1) при 60-160°С, предпочтительно при 120-150°С, и последующего охлаждения раствора до 15-40°С, предпочтительно до 20-30°С.

Гидрат соединения (1) может быть получен путем хранения соединения (1) в условиях высокой влажности (например, в диапазоне 20-30°С, относительная влажность (ОВ) в диапазоне 85% - 97%). Срок хранения составляет не менее 10 дней.

Полученные, как описано выше, кристаллы типа I соединения (1) демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактограмме при дифракционных углах (2θ) около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7; порошковая рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг. 1.

Термограмма ДСК на Фиг. 4 имеет эндотермический пик примерно при 327°С.

Полученные, как описано выше, кристаллы типа II соединения (1) демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактограмме при дифракционных углах (2θ) около 9,9°, 16,3°, 18,2° и 22,4°. Порошковая рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг. 2. Термограмма ДСК на Фиг. 5 имеет эндотермический пик примерно при 327°С, а на Фиг. 6 имеет эндотермический пик примерно при 273°С.

Гидрат соединения (1) демонстрирует характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактограмме при дифракционных углах (2θ) около 8,1°, 14,9°, 16,4°, 25,3°, 26,9° и 27,6°. Порошковая рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг. 3.

Термограмма ДСК на Фиг. 7 имеет эндотермические пики примерно при 107°С и 327°С.

Гидрат соединения (1) предпочтительно представляет собой его моногидрат.

В настоящем изобретении спектр порошковой рентгеновской дифракции относится к спектру, измеренному с помощью прибора Mini Flex (производства Rigaku Corporation) при следующих условиях.

Источник рентгеновского излучения: Cu.

Гониометр: вертикальный.

Щель расходимости: переменная.

Щель рассеивания: 4,2 градуса.

Приемная щель: 0,3 мм.

Режим сканирования: непрерывный.

Скорость сканирования: 2°/мин.

Шаг сканирования: 0,02°.

Ось сканирования: θ/2°.

Диапазон сканирования: от 3 до 60°.

Эндотермические пики ДСК относятся к пикам, измеренным с помощью прибора DSC 220U (производства Seiko Instruments Inc.) при следующих условиях.

Скорость повышения температуры: 10°C/мин.

Атмосфера: азот.

Диапазон измерения температуры: от 30 до 400°С.

Когда кристаллы соединения (1) анализируют с помощью указанных выше приборов, кристаллические формы соединения (1), которые имеют сходные друг к другу данные и спектральные характеристики, относят к одной и той же кристаллической форме настоящего изобретения. Кроме того, если кристаллы типа I соединения (1), кристаллы типа II соединения (1) или гидрат соединения (1) по настоящему изобретению содержат другую кристаллическую форму в таком малом количестве, что его невозможно обнаружить с помощью установленного способа измерения, их также относят к одной и той же кристаллической форме настоящего изобретения.

Кроме того, данные о физических свойствах из спектров порошковой рентгеновской дифракции, ДСК и т.д. могут несколько отличаться из-за различий в условиях измерения, таких как направление роста кристаллов и размера частиц. Кристаллическая форма соединения (1) настоящего изобретения главным образом должна определяться по данным о физических свойствах, раскрытых в данном описании. Тем не менее, как описано выше, это положение не должно быть строгим, и может быть допустимо небольшое изменение в данных о физических свойствах. Например, изменение угла ±0,5° в рентгеновской дифракции, попадающее в допустимый диапазон, должно быть включено в объем прав настоящего изобретения.

Среди кристаллических форм соединения (1) по настоящему изобретению кристаллы типа I являются особенно предпочтительными с точки зрения высокой растворимости в воде и превосходной термической стабильности.

Кристаллические формы соединения (1) по настоящему изобретению обладают превосходной растворимостью в воде и термической стабильностью. Таким образом, любая из кристаллических форм может производиться в виде различных фармацевтических композиций в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой твердый препарат, особенно предпочтительно твердый препарат для перорального применения.

При получении твердого препарата для перорального применения кристаллы соединения (1) смешивают с необходимыми добавками, такими как наполнитель, связывающее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, краситель, смачивающий агент, сахарный покрывающий агент, антисептический агент, консервант, антиоксидант или вкусовой агент/корригент. Полученную таким образом смесь формируют в препараты в виде таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул и т.п.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является полезной в качестве агента, сокращающего уровень мочевой кислоты или агента профилактики/терапии подагры.

Примеры

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью примеров и примера испытания, которые не следует рассматривать как ограничивающие данное изобретение.

В примерах используются следующие сокращения: 1H ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса, ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид, Гц: герц, J: константа взаимодействия, с: синглет, дд: дублет дублетов и м: мультиплет. Термин "ЯМР" относится к 270 МГц спектру ядерного магнитного резонанса, измеренному с использованием ТМС (тетраметилсилан) в качестве внутреннего стандарта.

Пример 1: Синтез 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил] пиридин-2-карбонитрил п-толуолсульфоната

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (6,62 г) добавляют к смеси вода-2-бутанол (10:1) (55 мл). Далее к смеси добавляют 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил (7,85 г) при 80°С, и полученную в результате смесь перемешивают при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и осажденные кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы промывают смесью вода-2-бутанол (10:1) (40 мл) и сушат при 80°С в течение 10 часов при пониженном давлении, получая таким образом 12,6 г 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил п-толуолсульфоната.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 7,11 (м, 2H), 7,48 (дд, 2Н, J=6,48, 1,62 Гц), 8,32-8,35 (м, 3H), 8,57 (дд, 1Н, J=1,62, 0,81 Гц), 8,94-8,98 (м, 3H).

Пример 2: Приготовление кристаллов типа I

Карбонат калия (8,22 г) и 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил п-толуолсульфонат (10,0 г) растворяют в смеси вода-этанол (9:1) (80 мл). К раствору добавляют 6M соляную кислоту (15 мл), и полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 5 часов. Осажденные кристаллы выделяют фильтрованием и промывают водой (100 мл). Кристаллы сушат при 80°С в течение 23 часов при пониженном давлении, получая таким образом 5,78 г 4-[5-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила. Полученные таким образом кристаллы демонстрируют порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на Фиг. 1, и профиль ДСК, показанный на фиг. 4, свидетельствующие о том, что полученные кристаллы являются кристаллами типа I.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,02 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,32 (дд, 1Н, J=5,13, 1,62 Гц), 8,55 (дд, 1Н, J=1,62, 1,08 Гц), 8,80 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,93 (дд, 1H, 5,13, 1,08 Гц).

Температура плавления: 327°С.

Пример 3: Приготовление кристаллов типа II

N,N-диметилформамид (300 мл) добавляют к 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрилу (40,0 г), и данную смесь перемешивают при 150°С в течение 25 минут. Полученный таким образом раствор охлаждают до комнатной температуры, и осажденные кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы дважды промывают водой (200 мл) и сушат в течение ночи при 80°С при пониженном давлении, получая таким образом 30,4 г 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила. Полученные таким образом кристаллы демонстрируют порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на Фиг. 2, и профиль ДСК, показанный на Фиг. 5, свидетельствующие о том, что полученные кристаллы являются кристаллами типа II.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,02 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,32 (дд, 1H, J=5,13, 1,62 Гц), 8,55 (дд, 1H, J=1,62, 1,08 Гц), 8,80 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,93 (дд, 1H, 5,13, 1,08 Гц).

Температура плавления: 327°С.

Пример 4: Приготовление гидрата

4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил (около 2 г) хранили при 25°С и относительной влажности воздуха 97% в течение 14 дней. Полученные таким образом кристаллы демонстрируют порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на Фиг. 3, и профиль ДСК, показанный на Фиг. 7, свидетельствующие о том, что полученные кристаллы находятся в форме гидрата.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,02 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,32 (дд, 1H, J=5,13, 1,62 Гц), 8,55 (дд, 1H, J=1,62, 1,08 Гц), 8,80 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,93 (дд, 1H, 5,13, 1,08 Гц).

Температура плавления: 327°С.

Пример испытания: Испытание растворимости различных форм кристаллов

Растворимость в воде кристаллов типа I, кристаллов типа II и гидрата соединения (1) определяют путем расчета концентрации насыщенного раствора каждого образца, определяемой путем измерения поглощения. На Фиг. 8 показаны результаты данного испытания. Растворимость в воде для кристаллов типа I составляет 6,2 мкг/мл, для кристаллов типа II - 4,2 мкг/мл, и 1,9 мкг/мл для гидрата.

Как видно из Фиг. 8, кристаллы типа I и кристаллы типа II имеют отличную растворимость в воде. В частности, растворимость в воде кристаллов типа I удивительно превосходна.

1. Кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, демонстрирующие характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах 2θ около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7°.

2. Способ получения кристаллов типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила по п. 1, включающий обработку кислой соли 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила основанием и последующую нейтрализацию обработанного продукта кислотой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным циклического амина формулы (I), где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa) или (IIb), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R4 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую 2 атома углерода, или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и необязательно замещенную алкилкарбониламиногруппой, содержащей 2 атома углерода, и n обозначает 1 или 2, в которой, когда R3 и R4, каждый, независимо, представляют собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода и замещенную гидроксильной группой, аминогруппой или карбоксильной группой; и когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), R1 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода и замещенную карбоксильной группой, R2 представляет собой атом водорода, X представляет собой CH2, O или -NR5 и R5 представляет собой алкильную группу, содержащую 1 атом углерода.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Настоящее изобретение касается фталазиноновых производных, представленных формулой I, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами фактора XIa и пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фторхинолона общей формулы (I), где R1 = ; R2 = H; R3 = ; или R1 = C2H5; R2 = H; R3 = ; или R1 = C2H5; R2 = F; R3 = ; или R1 = ; R2 = OCH3; R3 = .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II): n=0-2;A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R; R выбирается независимо и представляет собой метил или этил; B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1; C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1; R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2; R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил; линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу; линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу; линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3; Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1): где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к производному индазола, имеющему приведенную ниже формулу, или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, его содержащей.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) , и их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения и их кристаллические формы, которые ингибируют Ахl и применимы для лечения заболеваний, вызванных гиперфункцией Ахl, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ахl, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ахl, таких как гиперопролиферативное заболевание.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где X1 представляет собой N или CR11; Х2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т1 представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS1, где RS1 представляет собой C1-С3алкил, С3-С8циклоалкил и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; R6 представляет собой С6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т2 представляет собой Н, галоген, -NRaRb или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-С6алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее гетероатом N и дополнительно содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N или О; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т4 представляет собой Н или RS4, где каждый RS4 представляет собой C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О или N, и каждый из RS4 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь и Т5 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил, амино или моно -C1-С6алкиламино; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов; и R14 отсутствует или представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, или их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулой (I) или его N-оксиду, где X1, Х2, Х3 и Х4 независимо представляют собой CR4 или N, где 0 или 1 из X1-X4 может представлять собой N; Y1, Y2 и Y3 представляют собой водород; R1 выбран из водорода, , С6 арила, 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и О, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где каждый из С6- арила, 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; R2 выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; причем если Х5 представляет собой N, R2 выбирают из галогена, C1-6 алкила, , С6 арила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где каждый из С6 арила, и 6-членного гетероарила может быть необязательно замещен одним R4; каждый R4 независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, C1-6 алкокси, -C(O)OR5, -C(O)R5, C1-6 алкила, при этом C1-6 алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена и циано; R5 представляет собой C1-6 алкил; и где центральная структура Формулы I, ограниченная Х5, Х6, Х7 и Х8, представляет собой: или Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу ингибирования секреции передачи сигналов WNT в клетке, применению соединения формулы (I), способу лечения расстройства, опосредованного путем WNT.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Изобретение относится к способу получения новых кристаллических форм 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), кристаллические формы обозначены как кристаллические формы о A, B, C, D, E, F, G, H, I, и их применение в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1, R5 независимо выбраны из Н; R2, R3 и R4 выбраны из Н и цикла А, причем один из R2, R3 или R4 обязательно представляет собой цикл А; цикл А представляет собой 6-членное моноциклическое или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой N, при этом цикл А может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, СООН, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, -С(О)C1-С6-алкила, -NO2; цикл В представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой О, причем цикл В может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6-алкила, -С(O)С1-С6-алкила, -C1-С6-алкокси; R6 выбран из Н или С1-С6-алкила, R7 представляет собой Н или -(Z)m-(D)p, где независимо друг от друга m=0-1, р=0-1, при этом не может быть m=р=0; Z выбран из С1-С6-алкила; D представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом N, причем цикл D может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси.

Изобретение предоставляет многофункциональные производные нитроксида формулы I: где Y является N, СН или N(→О), или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А является фрагментом общей формулы II, связанным через свою концевую -NH группу с любым атомом углерода пиридинового, фенильного или пиридиноксидного кольца: ; X отсутствует или является -(CR2R2)n-; R1 отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, -ОН, -NO2, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6, -CON(R6)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(С1-С8)алкила, -(C1-C8)алкилена-COOR6, -SR6, -SO2R6, -SO2N(R6)2 или -S(=O)R6; R2 является H; R3 каждый независимо представляет собой (С1-С8)алкил; R4 выбран из Н или -(С1-С8)алкила; R5 выбран из Н или -CN; R6 каждый независимо выбран из Н или (С1-С8)алкила и n является целым числом, равным 1 или 2.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и описывает жидкую лекарственную форму на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола.

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 28 табл., 11 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2012-07-25 2017-12-28T15:16:16
Наверх