Этил (3s,4r,5s)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцинат в качестве противовирусного препарата и способ его получения

Изобретение относится к этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат этоксисукцинату, обладающему противовирусной способностью. Соединение по изобретению получают путем обработки этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксиянтарной кислотой в среде этилацетата. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новому химическому веществу этоксисукцинату этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-овой кислоты, обладающему противовирусной способностью.

Заболевания, вызванные мутирующими вирусами гриппа, становятся все более угрожающими. Для предупреждения возникновения эпидемии гриппа проводят вакцинацию населения. В качестве лекарственных средств, используемых при лечении гриппа, применяют иммуностимулирующие препараты, такие как амиксин, кагоцелл и противогриппозные препараты, воздействующие непосредственно на вирус. Это блокаторы М2-каналов римантадин и амантадин и ингибиторы нейроаминидазы фосфат осельтамивира и занамивир. Одним из наиболее близких по составу к предлагаемому препарату является фосфат осельтамивира.

Один из наиболее близких по техническому результату к предлагаемому средству является фосфат осельтамивира, который выбран в качестве препарата сравнения.

Задачей заявляемого изобретения является расширение ряда противовирусных препаратов с помощью впервые синтезированного соединения.

В патентах US 2009/0076296, WO 98/07685 упоминается о возможности применения кроме фосфата осельтамивира ряда фармацевтически приемлемых кислых солей осельтамивира, таких как: хлорид, бромид, нитрат, сульфат, цитрат, формиат, цитрат, фумарат, малонат, ацетат. В патенте WO 2007/077570 описано получение соли винной кислоты (тартарат осельтамивира). Однако физические свойства этих солей осельтамивира не описаны. В то же время, анион в солевом препарате во многом определяет растворимость соединения в воде и изменяет скорость всасываемости в желудочно-кишечном тракте и в целом биодоступность и лекарственную активность. С другой стороны, использование некоторых анионов может увеличить токсичность солевого соединения или изменить его лекарственную направленность.

Поставленная задача решается применением этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината в качестве противовирусного средства.

Этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината получают обработкой этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата основания этоксиянтарной кислотой в среде этилацетата. Продукт получен с выходом 86% в виде белых хорошо растворимых в воде кристаллов. Строение полностью подтверждено физико-химическими методами анализа.

Новое свойство предлагаемого в качестве изобретения средства явным образом не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидно для специалистов. Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине.

Проведенные исследования позволили установить достаточно высокую противовирусную активность этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе.

Исходя из вышеизложенного следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявляемого изобретения.

Пример 1

3,8 г этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата растворяют при 40°С в 50 мл этилацетата. Этоксиянтарную кислоту 1,99 г растворяют в 10 мл этилацетата и смешивают с приготовленным раствором осельтамивира-основания. Перемешивают 7 ч на магнитной мешалке при комнатной температуре. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают под вакуумом, промывают на фильтре небольшим количеством этилацетата. Вес готового продукта 4,99 г (86%).

ЯМР 1Н (DMSO, δ м.д., J/Гц): 8,074-8,052 (1Н, d, СН, J=7,6); 6,660 (1Н, s, СН); 4,195-4,132 (3Н, m, СН2, СН); 3,788-3,702 (2Н, m, СН2); 3,644-3,570 (1Н, m, СН); 2,770-2,758 (1Н, dd, J=5,2, J=12,3, J=4,9); 2,572-2,533 (1H, t, CH2); 2,402-2,354 (1H, dd, CH2); 2,322-2,252 (1H, m, CH); 1,875 (3H, s, CH3); 1,084-1,049 (3H, t, CH3); 0,856-0,771 (6H, tt, 2CH3).

Спектр ЯМР 13C (DMSO, δ м.д.): 174,6 (С); 172,8 (C=O); 170,9 (C=O); 165,6 (C=O); 138,7 (C=O); 127,7 (CH); 81,6 (CH); 76,1 (CH); 74,7 (CH); 64,9 (CH); 61,1 (CH); 53,3 (2CH), 49,5 (CH2); 29,4 (2CH2); 26,1 (CH2); 25,5 (CH2); 23,6 (CH3); 15,7 (CH3); 14,5 (CH3); 9,8 (CH3); 9,4 (CH3).

ИК: 3543,7; 2973,9; 2939,1; 2878,6; 1715,1; 1660,3; 1566,9; 1463,7; 1446,5; 1376,0; 1300,4; 1247,5; 1190,3; 1115,6; 1063,5; 1031,0; 945,7; 900,1; 861,2; 777,5; 735,0; 649,6; 555,8.

Для лучшего понимания изобретения приводим пример результатов исследования противовирусной активности заявляемого средства в сравнении с действием фосфата осельтамивира.

Пример 2

Исследование цитотоксичности и противовирусной активности этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината в сравнении с действием фосфата осельтамивира в отношении вирусов гриппа in vitro с помощью колориметрического метода.

Были проведены экспериментальные исследования по определению токсичности и противовирусной активности этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината в сравнении с действием фосфата осельтамивира в отношении двух штаммов вируса гриппа (ВГ): A/Bishkek/03/2009 (H1N1)pdm09 и A/Aichi/2/68 (H3N2), полученных из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» (п. Кольцово, Новосибирская обл.) в перевиваемой культуре клеток MDCK, полученных из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор».

Оценку противовирусной активности проводили через 3 суток культивирования клеток MDCK с ВГ и препаратами. Через 3 суток инкубирования инфицированного ВГ монослоя клеток с препаратами и без препаратов в культуральную среду вносили витальный (прижизненный) краситель - нейтральный красный на 1,5 часа. После этого монослой промывали двукратно физраствором, вносили лизирующий буфер и через 30 мин на планшетном ридере «Emax» (Molecular Devices, США) определяли оптическую плотность (ОП), которая является показателем количества клеток в монослое, неразрушенных под влиянием вируса или препарата. Результаты измерения ОП в зависимости от концентрации препарата были представлены в полулогарифмической системе координат. При этом по оси абсцисс (X) приведена концентрация препаратов в логарифмической шкале измерения, а по оси ординат (Y) - ОП в линейной шкале измерения. По показателям ОП рассчитывали 50%-ную токсическую концентрацию (ТС50 в мкг/мл) и 50%-ную ингибирующую (эффективную) концентрацию (IC50 в мкг/мл) препарата при помощи компьютерной программы SoftMaxPro-4.0. ТС50 - это концентрация вещества в питательной среде, при которой разрушаются (теряют жизнеспособность) 50% клеток в монослое. IC50 - это концентрация вещества в питательной среде, при которой не разрушаются (остаются жизнеспособными) 50% клеток от сохраняющих жизнеспособность при максимальном подавлении размножения вируса веществом в нетоксических концентрациях.

На основании этих показателей рассчитывали терапевтический индекс (TI) (или индекс селективности - SI) препарата: TI (SI)=ТС50 мкг/мл : IC50 мкг/мл [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Хабриева Р.У. М.: ОАО Издательство «Медицина». 2005; 832 с.].

Как следует из таблицы 1, ТС50 для фосфата осельтамивира, равная 865,0 мкг/мл, меньше, чем для этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината (1506 мкг/мл), т.е. препарат сравнения проявляет более высокую токсичность, чем заявляемое средство.

При этом есть основания полагать, что и фосфат осельтамивира и этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината проявляют более высокую ингибирующую активность в отношении штамма ВГ A/Aichi/2/68 (H3N2) (IC50=0,036 и 0,056 мкг/мл соответственно), чем в отношении штамма ВГ A/Bishkek/03/2009 (H1N1)pdm09 (IC50=1,056 и 1,603 мкг/мл соответственно). В результате чего, в отношении штамма ВГ A/Bishkek/03/2009 (H1N1)pdm09 TI фосфата осельтамивира, равный 819,13, и этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината (939,49) имеют более низкие значения, чем в отношении штамма ВГ A/Aichi/2/68 (H3N2) (24028 и 26893 соответственно) (табл. 1).

Следует отметить, что этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината обладал некоторыми преимуществами по сравнению с фосфатом осельтамавира: проявлял более низкую токсичность для культуры клеток MDCK (судя по ТС50) и более высокую противовирусную активность (судя по TI) в отношении штаммов ВГ А/Bishkek/03/2009 (H1N1)pdm09 и A/Aichi/2/68 (H3N2) in vitro.

1. Этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцинат, обладающий высокой антивирусной активностью.

2. Способ получения этил (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксисукцината по п. 1, заключающийся в обработке (3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксиянтарной кислотой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для доставки биологически активных веществ. Изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, и к способу введения биологически активных веществ.

Изобретение относится к производному индазола, имеющему приведенную ниже формулу, или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, его содержащей.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине и предназначено для иммунотерапии хронического вирусного гепатита С. Осуществляют введение больному аутологичных дендритных клеток, которые генерируют из клеток периферической крови с помощью индукторов дифференцировки, нагруженных антигенами, кодирующими вирусные белки, и индуцированных к дальнейшему созреванию.

Изобретение относится к способам получения альфа-гликосфинголипидов и новым альфа-гликосфинголипидам, фармацевтическим композициям на их основе, применимым в фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композиции для лечения или профилактики интерферон-β-зависимого заболевания, и может быть использовано в медицине.Синтетическим путем получают гликозилированный полипептид, имеющий однородную структуру сахарной цепи и обладающий активностью интерферона-β.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против лихорадки Эбола. Получен пептид-иммуноген, используемый в качестве компонента вакцины против лихорадки Эбола, характеризующийся аминокислотной последовательностью PQSLTTKPGPDNSTHNTPVYKLDISE (SEQ ID NO: 1), содержащей антигенные эпитопы белка GP вируса Эбола, которые обладают способностью индуцировать образование вируснейтрализующих антител для защиты от развития лихорадки Эбола.

Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям медицинского назначения, а именно к новым синтетическим сульфосодержащим гомо- и сополимерам 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислоты с собственной биоактивностью, которые могут быть использованы в фармакологии в качестве перспективных противовирусных средств или служить основой новых эффективных и безопасных противовирусных лекарственных средств и их лекарственных форм.

Изобретение относится к новым производным пиримидил-ди(диазадиспироалкан)ов, которые соответствуют общей формуле I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают широким спектром противовирусной активности и могут найти применение при лечении и/или профилактике заболеваний, вызываемых папилломавирусной инфекцией, инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита, цитомегаловирусом или вирусом гепатита В или C.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к составу лекарственного средства, обладающего противовирусным действием, и способу его получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для вагинального применения, обладающее противовирусным, противомикробным, противогрибковым, противопротозойным, противоинфекционным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, в виде мази, геля, суппозитория, содержащее активные вещества, вспомогательные вещества и консистентно-образующую основу, отличающееся тем, что в качестве активных веществ средство содержит флуконазол, метронидазол, альфа- или бета-, или гамма-рекомбинантный интерферон, в качестве вспомогательных веществ средство содержит динатрия эдетат и борную кислоту, а в качестве консистентно-образующей основы содержит вещества, выбранные из группы: макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, витепсол, глицерин, какао-масло, парафин, ланолин, вазелин, ацетилфталилцеллюлоза, твердый жир типа ГЛ, причем компоненты в лекарственном средстве находятся в определенном соотношении в г на 1 г средства.

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для лечения трофических язв венозной этиологии. Способ включает введение пациенту обогащенной тромбоцитами аутоплазмы и регионарное введение лимфостимулирующих препаратов в оптимальных дозах эффективным курсом лечения, при этом аутоплазму вводят субульцерозно.

Изобретение относится к соединениям формулы (I-b) ,в которой Q представляет собой моно- или поли-М1-замещенный пиридил, тиенил, фуранил или изотиазолил; Y представляет собой водород или циклопропил; W представляет собой кислород или серу; L2 представляет собой -C(R21,R22)-; L3 представляет собой -С(R31,R32)- или прямую связь; R21, R22 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, фтор или при необходимости моно- или поли-М2-замещенный (С1-C4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-С6)-алкокси, (С2-С4)-алкенилокси, (С3-С4)-алкинилокси, (С3-С4)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил; R31, R32 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или (С1-С4)-алкил; М2 каждый независимо друг от друга представляет собой хлор, фтор, формил, циано, нитро, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-C4)-алкокси, (С1-С4)-галоалкокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-галоалкилтио, (С1-С4)-алкилсульфонил, (С1-С4)-галоалкилсульфонил, (C1-C4)-алкилсульфанил, (C1-C4)-галоалкилсульфанил, (C1-C4)-алкилкарбонил, (C1-C4)-галоалкилкарбонил или (С3-С6)-циклоалкил; М1 и М3 независимо друг от друга представляют собой галоген, циано, нитро, ОН, (С1-С10)-алкил, (С1-С10)-галоалкил, (С1-С10)-алкокси, (С1-С10)-галоалкокси, (С1-С10)-алкилтио, (С1-С10)-галоалкилтио, (С1-С10)-алкилсульфонил, (С1-С10)-галоалкилсульфонил, (С1-С10)-алкилсульфанил, (С1-С10)-галоалкилсульфанил, при необходимости замещенную галогеном (3-14-членную циклическую группу)-O-; n представляет собой целое число от 0 до 4; и к их применению в качестве лекарственных средств для борьбы с эндопаразитами у животных или людей.

Изобретение относится к новым арилциклоалкиламинам общей формулы (I), обладающим нейропротективным, анальгетическим и антидепрессивным действием. Соединения могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний, боли и депрессии.
Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии, и предназначено для группового лечения водоплавающих птиц при цестодозах.

Изобретение относится к медицине, конкретно к композиции в форме эмульсии "масло в воде", предпочтительно не содержащей эмульгатор и содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один особый ретиноид.

Изобретение относится к медицине, а именно урологии. Вводят катетер в уретру.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами, содержащей соединение по его изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для комплексного лечения эндогенного увеита, сопровождающегося макулярным отеком.

Изобретение относится к медицине, фармации и, в частности, к дерматологии и представляет собой крем-молочко для экстренного устранения боли в области кожных высыпаний в виде водянистых пузырей, возникающих при опоясывающем лишае, содержащее масляную фазу, структурообразующие эмульгаторы и водную фазу с лидокаином гидрохлоридом и смягчающим агентом, отличающееся тем, что в качестве смягчающего агента используется натрия гидрокарбонат, а водная фаза содержит ингредиенты при определенном соотношении, в мас.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в оториноларингологии. Предлагаемая адгезивная полимерная растворимая пленка для депонирования лекарственных веществ на поверхности слизистой оболочки носа и верхнечелюстного синуса содержит, в мас.%: оксипропилметилцеллюлоза - 30, пектин - 20, лидокаина гидрохлорид - 10, Полисорб МП - 10 и дистиллированную воду – остальное.

Изобретение относится к этил -4-ацетамидо-5-амино-3-циклогекс-1-ен-1-карбоксилат этоксисукцинату, обладающему противовирусной способностью. Соединение по изобретению получают путем обработки этил -4-ацетамидо-5-амино-3-циклогекс-1-ен-1-карбоксилата этоксиянтарной кислотой в среде этилацетата. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Наверх