Пролекарство фторсодержащей аминокислоты

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из шизофрении, тревожного расстройства, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии и т.д. В формуле (I) R¹ и R² каждый представляет собой атом водорода, формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или формулу (IIa) или (IIb), R³ представляет собой атом водорода, формулу -(АА)n-Н, -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-R¹⁰, или -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-O-R¹¹, или формулу (III), R⁴ и R⁴' каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, R⁵ представляет собой C_1-10алкильную, адамантильную или фенильную группу, R⁶ и R⁶' каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, R⁷ представляет собой C_1-10алкильную, С_3-8циклоалкильную или адамантильную группу, R⁸ представляет собой С_1-6алкильную группу, R⁹ и R⁹' каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, R¹⁰ представляет собой C_1-10алкильную группу, R¹¹ представляет собой С_3-8циклоалкильную группу, R¹² представляет собой C_1-6алкильную группу, АА представляет собой аминоацильную группу и n представляет собой целое число от 1 до 3. Изобретение относится также к лекарственному средству, содержащему указанные соединения, для профилактики или лечения перечисленных выше заболеваний. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 7 табл., 42 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к пролекарствам (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которая является агонистом метаботропных глутаматных рецепторов (в дальнейшем также называемая как исходное соединение или Соединение (IV)). Более определенно, изобретение относится к пролекарствам агониста метаботропных глутаматных рецепторов (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которые, как предполагают, являются пригодными в качестве агентов для лечения или профилактики заболеваний, при которых считается, что вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, таких как шизофрения, тревожное расстройство и связанные с ним заболевания, депрессивный синдром, биполярное расстройство, эпилепсия, нарушения развития, нарушения сна и другие психоневрологические заболевания и лекарственная зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, связанные с мышечной ригидностью двигательные расстройства, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, связанные со спинным мозгом нарушения, энцефалопатия и другие неврологические заболевания.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам, которые образуются из исходного соединения, действующего на метаботропные глутаматные рецепторы, и которые в результате образования усиливают всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость и увеличивают in vivo воздействие исходного соединения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В последние годы были проведены последовательные исследования клонирования гена глутаматного рецептора с выводом, что глутаматные рецепторы имеют множество подтипов. В настоящее время глутаматные рецепторы, как правило, делятся на две категории: «ионотропные рецепторы, имеющие структуру ионного канала» и «метаботропные рецепторы, соединенные с G-белком». Кроме того, ионотропные глутаматные рецепторы делятся на три группы: НМДА, α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат (АМРА) и каинатные рецепторы (Непатентный документ 1), в то время как метаботропные глутаматные рецепторы делятся на восемь групп от mGluR1 до mGluR8 (Непатентные документы 2 и 3). Метаботропные глутаматные рецепторы группы 2 находятся в пресинапсах глутаматергической нервной системы и действуют в качестве ауторецепторов, таким образом подавляя чрезмерное высвобождение глутаминовой кислоты (Непатентные документы 4 и 5). Поскольку глутаматергическая нервная система участвует в различных психоневрологических функциях, приходят к выводу, что соединения, действующие на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, могут быть эффективным для лечения или профилактики острых и хронических психоневрологических нарушений и неврологических заболеваний.

В качестве агониста метаботропного глутаматного рецептора группы 2 раскрыта (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (Патентный документ 1). Значения ЕС₅₀ для агонистической активности представляют собой 29,4 нМ и 45,4 нМ для mGluR2 и mGluR3 соответственно, и было подтверждено, что агонист обладает эффектом подавления вызванной фенциклидином гиперактивности на модели шизофрении у крыс с указанной величиной ED₅₀ 5,1 мг/кг. Также было подтверждено, что агонист обладает эффектом подавления вызванного фенциклидином неустойчивого поведения и условной реакции избегания, которые представляют собой модели шизофрении (Непатентные документы 6 и 7).

Однако пероральная всасываемость (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты является недостаточной у обезьян. Это предполагает вероятность, что пероральная всасываемость также может быть недостаточной у человека.

Существует в основном два подхода для улучшения всасываемости слизистой (например, пероральной всасываемости) соединений. Один из них представляет собой способ изменения их химических структур, и другой представляет собой способ разработки средств состава без изменения их химических структур. Первый из вышеуказанных способов включает присоединение небольшой модифицирующей группы, такой как алкильная группа или ацильная группа к реактивному заместителю, такому как гидроксильная группа или аминогруппа соединений с превращением их в пролекарства.

Предпочтительные соединения в качестве вышеупомянутых пролекарств представляют собой соединения, которые существуют стабильно в пролекарственных формах до абсорбции, обладают улучшенной абсорбцией после превращения в пролекарства и преобразуются в исходное соединение химически или ферментативно и быстро в тонком кишечнике, печени и/или плазме во время и/или после абсорбции.

Однако трудно разработать идеальные пролекарства, которые удовлетворяют всем вышеупомянутым условиям. Например, пролекарственные производные, содержащие сложноэфирную связь, по всей вероятности могут быть подвергнуты гидролизу, который может оказывать существенное влияние на химическую стабильность перед абсорбцией. Что касается пролекарственных производных, содержащих амидную связь, значительное изменение физических свойств соединений может оказывать существенное влияние на всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость. Кроме того, менее вероятно, амидная связь может быть подвергнута гидролизу, который может оказывать существенное влияние на биотрансформацию соединений в исходные соединения и концентрации в плазме. Кроме того, трудно предсказать фармакокинетические профили пролекарств, так как ферменты, которые контролируют биотрансформацию пролекарств в исходные соединения, являются субстрат-специфичными, и в частности, например, пространственное затруднение заместителя, введенного для образования пролекарств, предотвращает реакцию ферментов. По этим причинам совсем нелегко повысить концентрации в плазме исходных соединений, оценивая возможные улучшения для всасываемости слизистой (например, пероральной всасываемости) пролекарств и их превращения в исходные соединения.

В действительности, Патентный документ 1 обеспечивает общие описания пролекарств (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, но не конкретные раскрытия пролекарств. Не было ни одного успешного примера получения пролекарств до сих пор с 1999 года, когда была подана заявка в соответствии с патентным документом.

СПИСОК ЦИТИРОВАННЫХ МАТЕРИАЛОВ

ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ

Патентный документ 1: JP H11-279129 А

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ 1: Science, 258, 59, 7-603, 1992

Непатентный документ 2: J. Neurosci., 13, 1372-1378, 1993

Непатентный документ 3: Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995

Непатентный документ 4: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001

Непатентный документ 5: Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998

Непатентный документ 6: J. Med. Chem., 43, 4893-4909, 2000

Непатентный документ 7: Life Science, 73, 1721-1728, 2003

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Целью настоящего изобретения является создание пролекарств, которые повышают всасываемость слизистой оболочки (например, пероральную всасываемость) исходного соединения, действующего на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, и которые увеличивают in vivo воздействие исходного соединения, выступая в качестве агентов для лечения или профилактики состояний, при которых считается, что вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, таких как шизофрения, тревожное расстройство и связанные с ним заболевания, депрессивный синдром, биполярное расстройство, эпилепсия, нарушения развития, нарушения сна и другие психоневрологические заболевания и лекарственная зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, связанные с мышечной ригидностью двигательные расстройства, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, связанные со спинным мозгом нарушения, энцефалопатия и другие неврологические состояния.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Авторы настоящего изобретения провели обширные и интенсивные исследования пролекарств (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которая представляет собой исходное соединение, действующее на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, и в результате авторы изобретения обнаружили, что некоторые виды производных, выступающие в качестве пролекарств, повышают всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость и увеличивают in vivo воздействие исходного соединения. Данное открытие привело к осуществлению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение описано ниже более подробно. Варианты осуществления настоящего изобретения (в дальнейшем соединения вариантов осуществления называются как «Соединения изобретения») описаны ниже.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

,

где R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или следующую формулу (IIa) или (IIb):

,

R³ представляет собой атом водорода, формулу -(AA)n-H, -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-R¹⁰, или -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-O-R¹¹, или следующую формулу (III):

,

где R⁴ и R⁴', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R⁶ и R⁶', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁷ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или арильную группу (арильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R⁸ представляет собой C_1-6алкильную группу или фенильную группу;

R⁹ и R⁹', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹⁰ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R¹¹ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или арильную группу (арильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы);

R¹² представляет собой C_1-6алкильную группу или фенильную группу;

АА представляет собой аминоацильную группу; и

n представляет собой целое число от 1 до 3,

при условии, что соединения, где R¹, R² и R³ каждый представляет собой атом водорода, исключены, или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Соединение по (1), где в формуле (I) R³ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Соединение по (2), где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ (где R⁴, R⁴' и R⁵ представляют собой, как определено в (1)) или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ (где R⁶, R⁶' и R⁷ представляют собой, как определено в (1)) или следующую формулу (IIa) или (IIb):

,

где R⁸ представляет собой, как определено в (1), или его фармацевтически приемлемая соль.

(4) Соединение по (3), где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ (где R⁴, R⁴' и R⁵ представляют собой, как определено в (1)) или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ (где R⁶, R⁶' и R⁷ представляют собой, как определено в (1)), или его фармацевтически приемлемая соль.

(5) Соединение по (4), где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, где R⁵ представляет собой адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя метильными группами); R⁷ представляет собой С_3-8циклоалкильную группу, замещенную одной-тремя C_1-6алкильными группами, или представляет собой адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами); и R⁴, R⁴', R⁶ и R⁶' представляют собой, как определено в (1), или его фармацевтически приемлемая соль.

(6) Соединение по любому одному из (2)-(5), где в формуле (I) R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Соединение по (1), где в формуле (I) R¹ и R² каждый представляет собой атом водорода; R³ представляет собой формулу -(AA)n-H, где АА представляет собой аминоацильную группу, и n представляет собой 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(8) Соединение по (7), где в формуле (I) R³ представляет собой формулу -(AA)n-H, где АА представляет собой полученную из природной аминокислоты аминоацильную группу, и n представляет собой 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

(9) Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из (1)-(8) или его фармацевтически приемлемую соль.

(10) Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из (1)-(8) или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики или лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, тревожного расстройства и связанных с ним заболеваний, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии, нарушений развития, нарушений сна и других психоневрологических состояний и лекарственной зависимости, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона, связанных с мышечной ригидностью двигательных расстройств, ишемии головного мозга, церебральной недостаточности, связанных со спинным мозгом нарушений, энцефалопатии и других неврологических состояний.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пролекарство фторсодержащей аминокислоты настоящего изобретения повышает всасываемость слизистой оболочки, такую как пероральная всасываемость и превращается в (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту, которая представляет собой исходное соединение, незамедлительно после абсорбции. Исходное соединение проявляет аффинность к метаботропным глутаматным рецепторам и обладает агонистическим действием.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Варианты осуществления для проведения настоящего изобретения описаны более определенно ниже.

Значения терминов и фраз, используемых в настоящем описании, представляют собой следующие:

«Атом галогена» означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

«C_1-6алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, и примеры включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил и неогексил.

«C_1-10алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода, и примеры включают группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, неогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

«C_3-8циклоалкильная группа» означает группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

«Арильная группа» означает моноциклический или бициклический ароматический углеводород, и примеры включают группы, такие как фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

«Аминоацильная группа» означает аминоацильную группу, полученную из природной или неприродной аминокислоты. «Природная аминокислота» может представлять собой аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин и каждая из данных природных аминокислот за исключением глицина имеет L-стереоизомер. «Неприродная аминокислота» может представлять собой D-стереоизомер вышеуказанных «природных аминокислот», и другие примеры включают β-аланин, аминомасляную кислоту, β-аминомасляную кислоту, γ-аминомасляную кислоту, гидроксипролин, саркозин и фенилглицин.

«Фармацевтически приемлемая соль», как указано в настоящем описании, охватывает соли с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, глюконовая кислота, слизевая кислота, глюкогептоновая кислота, гликолевая кислота, глутаминовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и нафталин-2-сульфоновая кислота; соли с одним или более ионами металлов, такими как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка и ион алюминия; и соли с аммиаком или аминами, такими как аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол и бензатин. Данные соли могут быть получены с помощью превращения из свободных форм стандартным способом.

Предпочтительные варианты осуществления Соединений изобретения представляют собой следующие:

В соединениях, когда R³ представляет собой атом водорода, R¹ представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или формулу (IIa), более предпочтительно формулу -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ или формулу (IIa). Когда R³ представляет собой атом водорода, R² представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ или формулу (IIa).

Когда R² и R³ каждый представляет собой атом водорода, R¹ представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или формулу (IIa) или (IIb), более предпочтительно формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷.

Когда R¹ и R³ каждый представляет собой атом водорода, R² представляет собой предпочтительно формулу -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ или формулу (IIa).

R⁴ представляет собой предпочтительно атом водорода.

R⁴' представляет собой предпочтительно атом водорода или C_1-6алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

R⁵ представляет собой предпочтительно С_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы), более предпочтительно С_1-10алкильную группу, адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу, еще более предпочтительно адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя метильными группами).

R⁶ представляет собой предпочтительно атом водорода.

R⁶' представляет собой предпочтительно атом водорода или C_1-6алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

R⁷ представляет собой предпочтительно C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами), более предпочтительно С_3-8циклоалкильную группу, замещенную одной-тремя C_1-6алкильными группами, или адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами).

R⁸ представляет собой предпочтительно C_1-6алкильную группу.

Когда R¹ и R² каждый представляет собой атом водорода, R³ представляет собой предпочтительно формулу -(AA)n-H.

АА представляет собой предпочтительно аминоацильную группу, полученную из природной аминокислоты.

n представляет собой предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1.

Предпочтительные примеры Соединений изобретения включают следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((адамантан-1-карбонил)окси)метокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(1-((3,5-диметиладамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((октаноилокси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(((бензоилокси)метокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклооктилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-((((4,4-диметилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)метокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты 6-(3-фталидил)овый эфир,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-аминопропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-аминоацетамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилбутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-диаминогексанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилпентанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-аминопропанамид)пропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-3-фенилпропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту, и

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту.

Когда соединения изобретения образуют гидраты или сольваты, такие гидраты и сольваты также включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли гидратов или сольватов Соединений изобретения также включены в объем изобретения.

Соединения изобретения охватывают все формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, равновесные соединения, их смеси в любых пропорциях и рацематы.

Соединения изобретения также охватывают такие, в которых один или более атомов водорода, атомов углерода, атомов азота, атомов кислорода или атомов фтора замещены их радиоактивными изотопами или стабильными изотопами. Данные меченые соединения являются пригодными, например, в исследованиях метаболизма и фармакокинетики, или биологических анализах, в которых они используются в качестве лигандов рецепторов.

Соединения изобретения могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями для получения фармацевтических препаратов. Примеры носителей, эксципиентов и разбавителей включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камедь, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин и различные масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло.

После смешивания с такими носителями, эксципиентами или разбавителями и при необходимости стандартными добавками, такими как наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, регуляторы рН или солюбилизаторы Соединения изобретения могут быть получены с помощью стандартных фармацевтических методик в пероральных или парентеральных лекарственных средствах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, мази, инъекции или кожные пластыри, и в частности получены в виде пролекарств агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы 2.

Соединения изобретения могут вводить перорально или парентерально взрослым пациентам в количестве от 0,01 до 500 мг в виде однократной дозы или в виде разделенных доз в день, но пероральное введение является предпочтительным с точки зрения удобства лекарственного средства и эффективности лекарственного средства. Данная дозировка может быть увеличена или уменьшена в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, возраста, массы тела и симптомов пациентов и т.д.

Соединения изобретения (I) не влияют на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2. Однако соединения изобретения (I) каждое гидролизуется in vivo ферментативно или химически в Соединение (IV), которое обладает сильным действием на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2. Соответственно, соединения изобретения выполняют функции лекарственных средств, которые действуют на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2.

Другими словами, соединения изобретения действуют в качестве пролекарств, которые повышают всасываемость слизистой оболочки (например, пероральную всасываемость) исходного соединения (IV), действуя на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, и которые увеличивают in vivo воздействие исходного соединения, выступая в качестве агентов для лечения или профилактики состояний, при которых считается, что вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы группы 2, таких как шизофрения, тревожное расстройство и связанные с ним состояния, депрессивный синдром, биполярное расстройство, эпилепсия, нарушения развития, нарушения сна и другие психоневрологические состояния и лекарственная зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, связанные с мышечной ригидностью двигательные расстройства, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, связанные со спинным мозгом нарушения, энцефалопатия и другие неврологические состояния.

Характерные способы получения Соединений изобретения (I) изображены на Схемах 1-7, представленных ниже. Следующие способы представляют собой примеры способов получения Соединений изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. В следующих примерах способов соединения могут образовывать соли, которые не мешают реакции.

Соединение изобретения, представленное формулой (I-1), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 1:

,

где R¹ представляет собой, как определено выше.

Стадия 1: Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (1) с помощью стандартной защиты аминогруппы Соединения (IV) аллилоксикарбонильной группой (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Данное превращение может быть осуществлено, например, с помощью реакции с аллилхлорформиатом в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или их любая смесь в присутствии или отсутствии органического основания (например, триэтиламина, пиридина, N-метилморфолина, диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 2,6-ди-трет-бутилпиридина) или неорганического основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия).

Стадия 2: Соединение (1) может быть превращено в Соединение (2), например, с помощью реакции с использованием кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота или щавелевая кислота с или без дегидратора, такого как сепаратор воды Дина-Старка в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан) или их любая смесь в присутствии альдегида, такого как параформальдегид.

Стадия 3: Соединение (2) может быть превращено в Соединение (3) с помощью реакции с соединением формулы L-R¹ (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа) в присутствии или отсутствии подходящего активатора, такого как иодид натрия в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид или их любая смесь в присутствии неорганического основания (например, гидрида натрия, гидрида калия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия), амида металла (например, бис(триметилсилил)амида лития, диизопропиламида лития, амида натрия), органического основания (например, триэтиламина, пиридина, диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 2,6-ди-трет-бутилпиридина) или основания (например, трет-бутоксида калия). Предпочтительно Соединение (2) может быть превращено в Соединение (3) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R¹ или Br-R¹ в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия и иодида натрия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня. Альтернативно, Соединение (2) может быть превращено в Соединение (3) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R¹ или Br-R¹ в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната цезия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня.

Стадия 4: Соединение (3) может быть превращено в Соединение (I-1), Соединение изобретения, с помощью стандартного снятия защитной группы с аминогруппы Соединения (3) (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Данное превращение может быть осуществлено, например, с помощью снятия защитной группы с α-аминокислотного фрагмента в присутствии палладиевого катализатора с нулевой валентностью, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и регенерирующего реагента для металлического катализатора, такого как 1,3-диметилбарбитуровая кислота, например, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан) или их любая смесь. Предпочтительно Соединение (3) может быть превращено в Соединение изобретения (I-1) с помощью реакции, проводимой в хлороформе в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты при температуре от комнатной температуры до 50°C в течение от 2 до 8 часов.

Соединение изобретения, представленное формулой (I-2), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 2:

,

где R² представляет собой, как определено выше.

Стадия 5: Соединение (1) может быть превращено в Соединение (4) с помощью стандартной этерификации карбоксильной группы Соединения (1) аллиловым спиртом при контроле времени и/или температуры реакции (см. Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). Данная этерификация представляет собой, например, реакцию, проводимую в инертном растворителе в присутствии или отсутствии основания, такую как конденсация с использованием конденсирующего агента, такого как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl), дифенилфосфорилазид (ДФФА) или карбонилдиимидазол (КДИ), конденсация со смешанным ангидридом кислоты с использованием этилхлорформиата, изобутилхлорформиата, триметилацетилхлорида и т.д. или конденсация с галогенангидридом с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида, 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламина и т.д. В этерификации с применением конденсирующего агента по мере необходимости может быть использована добавка, такая как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или гидроксисукцинимид (HOSu). Предпочтительно Соединение (1) может быть превращено в Соединение (4) с помощью реакции с от 1 до 1,5 эквивалентами аллилового спирта в хлороформе в присутствии диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDC⋅HCl) при комнатной температуре в течение от 1 до 4 дней.

Стадия 6: Соединение (4) может быть превращено в Соединение (5) таким же образом, как и на Стадии 3. Предпочтительно Соединение (4) может быть превращено в Соединение (5) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R² или Br-R² в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия и иодида натрия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня. Альтернативно, Соединение (4) может быть превращено в Соединение (5) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R² или Br-R² в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната цезия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня.

Стадия 7: Соединение (5) может быть превращено в Соединение (I-2), Соединение изобретения, с помощью снятия защитных групп с аминогруппы и карбоксильной группы в положении 6, соответственно, таким же образом, как и на Стадии 4. Предпочтительно Соединение (5) может быть превращено в Соединение изобретения (I-2) с помощью реакции, проводимой в хлороформе в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты при температуре от комнатной температуры до 50°С в течение от 2 до 8 часов.

Соединение изобретения, представленное формулой (I-3), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 3:

,

где R¹=R² и R¹ и R² представляют собой, как определено выше.

Стадия 8: Соединение (1) может быть превращено в Соединение (6) таким же образом, как и на Стадии 3. Предпочтительно Соединение (1) может быть превращено в Соединение (6) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R¹ или Br-R¹ в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия и иодида натрия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня. Альтернативно, Соединение (1) может быть превращено в Соединение (6) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R¹ или Br-R¹ в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната цезия при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня.

Стадия 9: Соединение (6) может быть превращено в Соединение (I-3), Соединение изобретения, с помощью снятия защитной группы с аминогруппы таким же образом, как и на Стадии 4. Предпочтительно Соединение (6) может быть превращено в Соединение изобретения (I-3) с помощью реакции, проводимой в хлороформе в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты при температуре от комнатной температуры до 50°C в течение от 2 до 8 часов.

Соединение изобретения, представленное формулой (I-4), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 4:

,

где АА и n представляют собой, как определено выше, и Р представляет собой защитную группу для аминогруппы.

Стадия 10: Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (7) с помощью стандартной этерификации карбоксильных групп Соединения (IV) (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Предпочтительно Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (7) с помощью реакции, проводимой в растворе метанола, содержащем от 5 до 10% хлорводорода при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 3 дней.

Стадия 11: Соединение (7) может быть превращено в Соединение (8) с помощью стандартного амидирования аминогруппы Соединения (7). Данное амидирование представляет собой, например, реакцию, проводимую в инертном растворителе в присутствии или отсутствии основания, такую как конденсация с использованием конденсирующего агента, такого как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl), дифенилфосфорилазид (ДФФА) или карбонилдиимидазол (КДИ), конденсация со смешанным ангидридом кислоты с использованием этилхлорформиата, изобутилхлорформиата, триметилацетилхлорида и т.д. или конденсация с галогенангидридом с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида, 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламина и т.д. В амидировании с применением конденсирующего агента по мере необходимости может быть использована добавка, такая как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или гидроксисукцинимид (HOSu). Предпочтительно Соединение (7) может быть превращено в Соединение (8) с помощью реакции, проводимой в хлороформе в присутствии N-метилморфолина, изобутилхлорформиата и соединения HO-(AA)-P при от -40°C до 60°C в течение от 20 минут до 1 дня.

Стадия 12: Соединение (8) может быть превращено в Соединение (9) с помощью стандартного гидролиза метиловых эфиров Соединения (8) в карбоновые кислоты (см. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis»). Предпочтительно Соединение (8) может быть превращено в Соединение (9) с помощью реакции, проводимой в тетрагидрофуране и от 0,1 до 10 моль/л водном растворе гидроксида натрия при от -10°C до 40°C в течение от 2 часов до 2 дней.

Стадия 13: Соединение (9) может быть превращено в Соединение (I-4), Соединение изобретения, с помощью стандартного снятия защитной группы с аминогруппы Соединения (9) для удаления защитной группы (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.).

Соединение изобретения, представленное формулой (I-5), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 5:

,

где R³ представляет собой структуру формулы -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-R¹⁰ или -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-O-R¹¹ или формулы (III), и R⁹, R⁹', R¹⁰, R¹¹ и формула (III) представляют собой, как определено выше.

Стадия 14: Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (10) таким же образом, как и на Стадии 1. Предпочтительно Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (10) с помощью реакции с от 1 до 5 эквивалентами ди-трет-бутоксикарбонила (Boc₂O) в 1,4-диоксане в присутствии 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре в течение от 6 часов до 5 дней.

Стадия 15: Соединение (10) может быть превращено в Соединение (11) с помощью реакции карбоксильных групп Соединения (10) таким же образом, как и на Стадии 5. Предпочтительно Соединение (10) может быть превращено в Соединение (11) с помощью реакции с от 2 до 5 эквивалентами аллилбромида в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия и аллилбромида при температуре от 0 до 80°C в течение от 2 часов до 2 дней.

Стадия 16: Соединение (11) может быть превращено в Соединение (12) с помощью снятия защитной группы с аминогруппы Соединения (11) и последующей защиты ацильной группой таким же образом, как и на Стадии 14 (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Предпочтительно Соединение (11) может быть превращено в Соединение (12) с помощью реакции, проводимой в от 1 до 4 моль/л растворе хлорводород-этилацетат при от -20°C до 40°C в течение от 30 минут до 1 дня для удаления трет-бутоксикарбонильной группы, и последующей реакции с диоксидом углерода и соединением L-R³ в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната цезия при от -20°C до 60°C в течение от 1 часа до 1 дня. Альтернативно, Соединение (11) может быть превращено в Соединение (12) с помощью реакции, проводимой в от 1 до 4 моль/л растворе хлорводород-этилацетат при от -20°C до 40°C в течение от 30 минут до 1 дня для удаления трет-бутоксикарбонильной группы, и последующей реакции с соединением НО-(IIa) в хлороформе в присутствии N,N-диизопропилэтиламина и трифосгена при от -10°C до 40°C в течение от 1 часа до 1 дня.

Стадия 17: Соединение (12) может быть превращено в Соединение (I-5), Соединение изобретения, с помощью снятия защитных групп с карбоксильных групп в положениях 2 и 6, соответственно, таким же образом, как и на Стадии 4. Предпочтительно Соединение (12) может быть превращено в Соединение изобретения (I-5) с помощью реакции, проводимой в хлороформе в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты при температуре от комнатной температуры до 50°C в течение от 2 до 8 часов.

Соединение изобретения, представленное формулой (I-6), может быть получено с помощью процесса синтеза, изображенного на Схеме 6:

Схема 6

,

где R¹ представляет собой, как определено выше; R³ представляет собой структуру формулы -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-R¹⁰ или -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-O-R¹¹ или формулы (III); и R⁹, R⁹', R¹⁰, R¹¹ и формула (III) представляют собой, как определено выше.

Стадия 18: Соединение (I-1) может быть превращено в Соединение изобретения (I-6) таким же образом, как и на Стадии 14. Предпочтительно Соединение (I-1) может быть превращено в Соединение изобретения (I-6) с помощью реакции с диоксидом углерода и соединением формулы L-(CR⁹R⁹')-O-CO-R¹⁰ или L-(CR⁹R⁹')-O-CO-O-R¹¹ (в каждой формуле L представляет собой вышеупомянутую уходящую группу) в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната цезия при от -20°C до 60°C в течение от 1 часа до 1 дня. Альтернативно, Соединение (I-1) может быть превращено в Соединение изобретения (I-6) с помощью реакции с соединением НО-(IIa) в хлороформе в присутствии N,N-диизопропилэтиламина и трифосгена при от -10°C до 40°С в течение от 1 часа до 1 дня.

,

где R¹ представляет собой, как определено выше, и R¹² и R¹³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу (арильная группа или гетероарильная группа необязательно замещена одной-тремя группами, выбранными из атома галогена и C_1-6алкильной группы) или R¹² и R¹³ могут быть соединены вместе с соседним атомом бора с образованием 5-8-членного насыщенного гетероциклического кольца (5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно сшито через С_1-6алкилен между двумя различными атомами углерода в кольце).

Стадия 19: Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (13) с помощью стандартной защиты α-аминокислотного фрагмента Соединения (IV) группой бора (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Данное превращение может быть осуществлено, например, с помощью реакции с реагентом бора, таким как триэтилборан, тетрафенилборат натрия, 9-борабицикло[3.3.1]нонана димер или трифторид бора в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид или их любая смесь при от -20°C до 100°C в течение от 1 часа до 2 дней. Предпочтительно Соединение (IV) может быть превращено в Соединение (13) с помощью реакции с триэтилбораном в тетрагидрофуране при температуре от 0 до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня.

Стадия 20: Соединение (13) может быть превращено в Соединение (14) с помощью реакции с соединением формулы L-R¹ (где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа) в присутствии или отсутствие подходящего активатора, такого как иодид натрия или 18-краун-6 в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан, циклогексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид или их любая смесь в присутствии неорганического основания (например, гидрида натрия, гидрида калия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия), амида металла (например, бис(триметилсилил)амида лития, диизопропиламида лития, амида натрия), органического основания (например, триэтиламина, пиридина, диизопропилэтиламина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, 2,6-ди-трет-бутилпиридина) или основания (например, трет-бутоксида калия). Предпочтительно Соединение (13) может быть превращено в Соединение (14) с помощью реакции с соединением формулы Cl-R¹ или Br-R¹ в диметилсульфоксиде в присутствии карбоната калия и 18-краун-6 при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение от 2 часов до 1 дня.

Стадия 21: Соединение (14) может быть превращено в Соединение изобретения (I-1) с помощью стандартного снятия защитной группы с α-аминокислотного фрагмента Соединения (14) (см. Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Данное превращение может быть осуществлено, например, с помощью снятия защитной группы с α-аминокислотного фрагмента в присутствии кислотного реагента, такого как хлорводород, п-толуолсульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота, например, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, бензол, толуол, гексан), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан), сложноэфирный растворитель (например, этилацетат, изопропилацетат), амид (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидинон), диметилсульфоксид, вода или их любая смесь. Предпочтительно Соединение (14) может быть превращено в Соединение изобретения (I-1) с помощью реакции, проводимой в этилацетате в присутствии бензолсульфоновой кислоты или хлорводорода при температуре от комнатной температуры до 50°C в течение от 2 часов до 1 дня.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение описано ниже более подробно посредством справочных примеров, примеров и исследований, которые не предназначены для ограничения объема изобретения и могут быть изменены, если они не выходят за пределы объема изобретения.

«Катриджи с силикагелем», используемые при очистке с помощью колоночной хроматографии в справочных примерах и примерах, представляют собой Biotage (зарегистрированная торговая марка) SNAPCartridge KP-Sil и SNAPCartridge HP-Sil, которые являются продуктами Biotage. Для «колоночной хроматографии с обращенной фазой» при очистке, проводимой с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой, использовали YMC-Actus Triart C18, 5,0 мкм, φ30×50 мм. Силикагельные пластины для ТСХ, используемые при очистке с помощью ТСХ, представляют собой силикагельные пластины 60F254 (Merck).

Данные приборов, представленные в примерах, были получены путем измерения с помощью следующих приборов:

ЖХ-МС спектр: Shimadzu LCMS-IT-TOF, Shimadzu LCMS-2010EV, Micromass Platform LC, Micromass GCT, Agilent 6150, Agilent 1290 Infinity и Agilent 1100;

ЯМР-спектр: [¹H-ЯМР] 600 МГц: JNM-ECA600 (JEOL Ltd.), 500 МГц: JNM-ECA500 (JEOL Ltd.).

Рентгеноструктурный анализ: R-AXIS RAPID II (Rigaku Corp.)

Температура плавления: Thermo plus EVO TG 8120 (Rigaku Corp.), который представляет собой дифференциальный термоанализатор (ТГ-ДТА)

В примерах соединения были названы с использованием ACD/Name (ACD/Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.).

Аббревиатуры, приведенные в спектрах ядерного магнитного резонанса (ЯМР), используемого в примерах, представляют собой следующие:

с: синглет, д: дублет, т: триплет, к: квартет, дд: дублет дублетов, кд: квартет дублетов, ддд: дублет дублетов дублетов, ддт: дублет дублетов триплетов, дддд: дублет дублетов дублетов дублетов, м: мультиплет, уш: уширенный, J: константа связи, Гц: Герц, ДМСО-d6: ДЕЙТЕРИРОВАННЫЙ ДИМЕТИЛСУЛЬФОКСИД

Все значения δ выражаются в м.д.

Справочный Пример 1:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(этоксикарбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Справочный Пример 1)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-этил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (Справочный Пример 1-1)

К суспензии (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновой кислоты, полученной ниже в Примере А-1 (А-1-2, 200 мг), в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат цезия (261 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли этилтозилат (201 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали один раз водой и один раз солевым раствором последовательно и затем слой этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж с силикагелем, гексан : этилацетат = 100:0-50:50) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-аллил-6-этил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (Справочный Пример 1-1, 68 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,01-5,92 (м, 1H), 5,60 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,37-5,30 (м, 1H), 5,29-5,21 (м, 2H), 4,77-4,62 (м, 3H), 4,20-4,12 (м, 2H), 2,62-2,46 (м, 2H), 2,37-2,25 (м, 1H), 2,22-2,17 (м, 1H), 1,27 (т, J=1,0 Гц, 3H).

MC m/z; 350([M+Na]⁺)

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-6-(этоксикарбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (Справочный Пример 1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-этил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (Справочный Пример 1-1, 68 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (4) ниже с получением указанного в заголовке соединения (Справочный Пример 1, 28 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=4,90-4,72 (м, 1H), 4,12-3,95 (м, 2H), 2,65-2,51 (м, 1H), 2,15-1,82 (м, 4H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H).

МС m/z; 232([М+Н]⁺)

Справочный Пример 2:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (IV)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-Этил-2-амино-2-циано-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (Справочный Пример 2-1)

К раствору (1S,3S,5R,6S)-этил-3-фтор-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (WO 2000/37410 брошюра, 37,17 г) в 8 моль/л аммиака-метанола (250 мл) добавляли по каплям последовательно при охлаждении на льду тетраизопропилортотитанат (68,09 г) и триметилсилилцианид (23,03 г). Смесь перемешивали на льду в течение 3,5 часов и затем к реакционному раствору добавляли по каплям 12,4% водный раствор цитрата динатрия (848 г). Смесь дважды экстрагировали толуолом (743 мл) и затем объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество собирали с помощью фильтрования и затем промывали толуолом (186 мл) и раствор, содержащий (1S,2S,3S,5R,6S)-этил-2-амино-2-циано-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (Справочный Пример 2-1), использовали в следующей реакции без концентрирования и очистки фильтрата.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,84 (дд, J=5,6, 48,0 Гц, 1H), 4,13 (кв,д, J=7,4, 2,5 Гц, 2H), 2,59-2,49 (м, 1H), 2,46-2,45 (м, 1H), 2,36 (дд, J=7,6, 15,9 Гц, 1H), 2,09 (уш.с, 1H), 2,02-2,01 (м, 1H), 1,81 (уш.с, 2H), 1,27 (т, J=7,4 Гц, 1H).

МС m/z; 213([М+Н]⁺)

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (IV)

Полученный раствор, содержащий (1S,2S,3S,5R,6S)-этил-2-амино-2-циано-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (Справочный Пример 2-1), концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (30 мл), уксусную кислоту (30 мл) и 35% хлористоводородную кислоту (60 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды 105°C в течение 22 часов. К реакционному раствору добавляли активированный уголь (3,0 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 часа. Нерастворимое вещество отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью анионообменной колоночной хроматографии (Dowex 1X8, 0,5 моль/л уксусная кислота-вода) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (IV, 25,48 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, D₂O) δ=5,06 (дд, J=5,8, 53,2 Гц, 1H), 2,65 (ддт, J=15,5, 42,0, 4,5 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=16,0, 29,0 Гц, 1H), 2,21-2,17 (м, 1H), 2,10 (уш.с, 1H), 1,91-1,89 (м, 1H).

МС m/z; 202([М-Н]^-)

Пример А-1:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((адамантан-1-карбонил)окси)метокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-1)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((Аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (А-1-1)

К суспензии (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (IV) (4,00 г) в диоксане (24 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (48 мл) добавляли по каплям более 15 минут аллилхлорформиат (0,42 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После добавления к реакционному раствору 1 моль/л хлористоводородной кислоты для доведения его до рН 1 смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой высушивали над безводным сульфатом натрия, сушильный агент отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (А-1-1, 6,23 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,27 (с, 1H), 5,98-5,81 (м, 1H), 5,43-5,03 (м, 3H), 4,59-4,36 (м, 2H), 2,48-2,36 (м, 1H), 2,22-1,93 (м, 3H), 1,79 (уш.с, 1H), 1,71 (т, J=3,1 Гц, 1H).

МС m/z; 310([M+Na]⁺)

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновая кислота (А-1-2)

Суспензию (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, полученной выше (А-1-1, 6,23 г), параформальдегида (3,00 г) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (45 мг) в толуоле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в сепараторе воды Дина-Старка в течение 34 часов. Суспензию оставляли охлаждаться и затем разбавляли этилацетатом, и органический слой дважды промывали солевым раствором. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновой кислоты (А-1-2, 5,65 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,89-5,78 (м, 1H), 5,49 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,25-5,10 (м, 3H), 4,65-4,48 (м, 3H), 2,54-2,35 (м, 2H), 2,27-2,11 (м, 2H), 1,96 (дд, J=3,3, 6,6 Гц, 1H).

МС m/z; 300([М+Н]⁺)

(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((Адамантан-1-карбонил)окси)метил)-3'-аллил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-1-3)

К раствору (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновой кислоты, полученной выше (А-1-2, 1,05 г), в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат цезия (1,37 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение 10 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли хлорметиладамантан-1-карбоксилат (1,70 г) (см. J. Med. Chem., 23, 474 (1980)) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали один раз водой и дважды солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле (картридж с силикагелем, гексан:этилацетат = 90:10-50:50) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((адамантан-1-карбонил)окси)метил)-3'-аллил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (А-1-3, 894 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,95 (с, 1H), 5,79-5,71 (м, 2H), 5,61 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,37-5,30 (м, 1H), 5,30-5,24 (м, 2H), 4,77-4,60 (м, 3H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,61-2,48 (м, 1H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,27-2,21 (м, 1H), 2,12-2,07 (м, 1H), 2,02 (уш.с, 3H), 1,93-1,84 (м, 6H), 1,77-1,65 (м, 6H).

МС m/z; 514([M+Na]⁺)

(4) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((Адамантан-1-карбонил)окси)метокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-1)

К раствору (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((адамантан-1-карбонил)окси)метил)-3'-аллил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата, полученного выше (А-1-3, 894 мг), в хлороформе (30 мл) добавляли в атмосфере азота 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (828 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (102 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к полученному остатку добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (А-1, 588 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=5,59 (м, 2H), 4,82-4,65 (м, 1H), 2,58-2,45 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 1H), 1,95-1,92 (м, 1H), 1,90 (уш.с, 3H), 1,86 (уш.с, 2H), 1,76-1,69 (м, 6H), 1,65-1,51 (м, 6H).

МС m/z; 396([М+Н]⁺)

[α]_D²⁵ 37,6 (с 0,25, EtOH)

Пример А-2:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-2)

(1) 1-Хлорэтиладамантан-1-карбоксилат (А-2-1)

К суспензии 1-адамантанкарбоновой кислоты (1,50 г) в воде (22 мл) добавляли карбонат натрия (3,53 г) и смесь перемешивали при 100°C в течение 20 минут. После охлаждения до 0°C к реакционной смеси добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (1,00 г), хлороформ (30 мл) и 1-хлорэтилсульфохлоридат (1,94 г) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь дважды экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж с силикагелем, гексан : этилацетат = 100:0-50:50) с получением 1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилата (А-2-1, 1,10 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,54 (кв., J=5,8 Гц, 1H), 2,03 (уш.с, 4H), 1,97-1,63 (м, 14H).

(2) 1-Бромэтиладамантан-1-карбоксилат (А-2-2)

К раствору 1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилата, полученного выше (А-2-1, 500 мг), в бензоле (5 мл) добавляли тетрабутиламмония бромид (25,2 мг) и триметилсилилбромид (0,80 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли хлороформом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Сушильный агент отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бромэтиладамантан-1-карбоксилата (А-2-2, 498 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,72 (кв., J=5,8 Гц, 1H), 2,08-1,96 (м, 6H), 1,96-1,84 (м, 6H), 1,81-1,67 (м, 6H).

(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-1-(((Адамантан-1-карбонил)окси)этил)-3'-аллил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-2-3)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 800 мг) и 1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилат (А-2-1, 1,62 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-1-(((адамантан-1-карбонил)окси)этил)-3'-аллил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (А-2-3, 500 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,87-6,76 (м, 1H), 6,03-5,92 (м, 1H), 5,64-5,57 (м, 1H), 5,39-5,22 (м, 3H), 4,79-4,58 (м, 3H), 2,62-2,47 (м, 2H), 2,39-2,27 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,11-2,05 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 3H), 1,92-1,80 (м, 6H), 1,77-1,64 (м, 6H), 1,49-1,41 (м, 3H).

МС m/z; 528([M+Na]⁺)

(4) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-2)

(1S,2S,3S,5R,6S)-1-(((Адамантан-1-карбонил)окси)этил)-3'-аллил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-2-3, 700 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-2, 330 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,70-6,65 (м, 1H), 4,89-4,75 (м, 1H), 2,66-2,51 (м, 1H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,97 (м, 4H), 1,93 (м, 2H), 1,78 (уш.с, 6H), 1,72-1,61 (м, 6H), 1,42-1,37 (м, 3H).

МС m/z; 410([М+Н]⁺)

Пример А-3:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-3)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-((((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-3-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 350 мг) и 1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат (768 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-аллил-6-((((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (А-3-1, 260 мг) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,79-6,69 (м, 1H), 6,01-5,91 (м, 1H), 5,63-5,57 (м, 1H), 5,38-5,30 (м, 1H), 5,30-5,22 (м, 2H), 4,78-4,59 (м, 3H), 4,58-4,49 (м, 1H), 2,64-2,47 (м, 2H), 2,37-2,20 (м, 2H), 2,13-2,05 (м, 2H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,73-1,64 (м, 2H), 1,54-1,36 (м, 5H), 1,05 (дд, J=2,1, 11,1 Гц, 2H), 0,96-0,82 (м, 7H), 0,82-0,73 (м, 3H).

МС m/z; 548([M+Na]⁺)

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-3)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-((((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-3-1, 260 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-3, 133 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,65-6,51 (м, 1H), 4,91-4,74 (м, 1H), 4,53-4,37 (м, 1H), 2,69-2,53 (м, 1H), 2,15-1,99 (м, 2H), 1,98-1,87 (м, 3H), 1,86-1,75 (м, 1H), 1,68-1,57 (м, 2H), 1,52-1,39 (м, 4H), 1,39-1,29 (м, 1H), 1,11-0,95 (м, 2H), 0,93-0,80 (м, 7H), 0,78-0,68 (м, 3H).

МС m/z; 430([М+Н]⁺)

Пример А-4:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-4)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 350 мг) и 1-хлорметил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат (727 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-4, 140 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=5,74-5,64 (м, 2H), 4,91-4,74 (м, 1H), 4,53-4,42 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 2,15-2,02 (м, 2H), 2,00-1,93 (м, 3H), 1,86-1,77 (м, 1H), 1,68-1,59 (м, 2H), 1,53-1,42 (м, 1H), 1,41-1,33 (м, 1H), 1,04 (с, 2H), 0,94-0,80 (м, 7H), 0,75 (д, J=7,0 Гц, 3H).

МС m/z; 416([М+Н]⁺)

Пример А-5:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(1-((3,5-диметиладамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-5)

(1) 1-Хлорэтил-3,5-диметиладамантан-1-карбоксилат (А-5-1)

3,5-Диметиладамантан-1-карбоновую кислоту (2,00 г) и 1-хлорэтилсульфохлоридат (2,58 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-2 (1) с получением 1-хлорэтил-3,5-диметиладамантан-1-карбоксилата (А-5-1, 1,48 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,59-6,48 (м, 1H), 2,17-2,08 (м, 4H), 1,79 (д, J=5,8 Гц, 3H), 1,76-1,69 (м, 1H), 1,60-1,43 (м, 5H), 1,40-1,29 (м, 4H), 1,21-1,11 (м, 2H), 0,90-0,82 (м, 6H).

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-6-(((3,5-диметиладамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-5)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 500 мг) и 1-хлорэтил-3,5-диметиладамантан-1-карбоксилат (А-5-1, 1,13 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-5, 70 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,69-6,58 (м, 1H), 4,91-4,70 (м, 1H), 2,65-2,50 (м, 1H), 2,16-1,94 (м, 2H), 1,94-1,75 (м, 1H), 1,57 (уш.с, 2H), 1,47-1,19 (м, 7H), 1,16-1,03 (м, 2H), 0,84-0,69 (м, 6H).

МС m/z; 438([М+Н]⁺)

Пример А-6:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((октаноилокси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-6)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 300 мг) и хлорметилоктаноат (483 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-6, 95 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=5,72-5,63 (м, 2H), 4,90-4,75 (м, 1H), 2,67-2,51 (м, 1H), 2,35 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,14-2,00 (м, 2H), 1,98-1,91 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 2H), 1,32-1,18 (м, 8H), 0,89-0,82 (м, 3H).

МС m/z; 360([М+Н]⁺)

Пример А-7:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((пивалоилокси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-7)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 400 мг) и хлорметилпивалат (193 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-7, 60 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=5,72-5,66 (м, 2H), 4,89-4,74 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 2,14-2,04 (м, 1H), 2,04-1,99 (м, 1H), 1,97-1,92 (м, 2H), 1,15 (с, 9H).

МС m/z; 318([М+Н]⁺)

Пример А-8:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (А-8)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-(1-(изобутирилокси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-8-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 1,43 г) и 1-хлорэтилизобутират (1,80 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-аллил-6-(1-(изобутирилокси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (А-8-1, 307 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,84 (дд, J=5,4, 11,1 Гц, 1H), 6,03-5,87 (м, 1H), 5,47-5,43 (м, 1H), 5,43-5,29 (м, 1H), 5,29-5,22 (м, 2H), 4,79-4,58 (м, 3H), 2,66-2,42 (м, 3H), 2,39-2,27 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,05 (с, 1H), 1,48 (д, J=5,4 Гц, 3H), 1,24-1,12 (м, 13H).

МС m/z; 436([M+Na]⁺)

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (А-8)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-(1-(изобутирилокси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-8-1, 403 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (4) с получением бледно-желтого масла (278 мг), содержащего (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту. К полученному маслу добавляли этилацетат (3 мл), смесь перемешивали и затем добавляли при охлаждении на льду 4 моль/л раствора хлорводород-этилацетат (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем концентрировали при пониженном давлении и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (А-8, 200 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,82-8,64 (м, 1H), 6,80-6,63 (м, 1H), 5,19-4,99 (м, 1H), 3,49-3,30 (м, 2H), 2,68-2,43 (м, 1H), 2,37-2,18 (м, 2H), 2,18-2,01 (м, 2H), 1,49-1,38 (м, 3H), 1,16-1,01 (м, 6H).

МС m/z; 318([М+Н]⁺)

Пример А-9:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(((бензоилокси)метокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-9)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 500 мг) и хлорметилбензоат (712 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-9, 198 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,03-7,94 (м, 2H), 7,77-7,68 (м, 1H), 7,62-7,51 (м, 2H), 6,00-5,89 (м, 2H), 4,97-4,77 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 2,17-2,06 (м, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H).

МС m/z; 338([М+Н]⁺)

Пример А-10:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-10)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 1,35 г) и 1-хлорэтилциклогексилкарбонат (2,06 мл) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-10, 113 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,68-6,52 (м, 1H), 4,92-4,75 (м, 1H), 4,62-4,49 (м, 1H), 2,70-2,52 (м, 1H), 2,19-1,89 (м, 4H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,53-1,12 (м, 7H).

МС m/z; 374([М+Н]⁺)

Пример А-11:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклооктилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-11)

(1) 1-Хлорэтилциклооктилкарбонат (А-11-1)

К раствору циклооктанола (1,79 г) в хлороформе (40 мл) добавляли пиридин (1,13 мл) и затем реакционный раствор охлаждали до -60°C. К реакционному раствору добавляли 1-хлорэтилкарбонохлоридат (1,53 мл) при той же температуре более 10 минут. Реакционный раствор в дальнейшем нагревали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли хлороформ и органический слой промывали три раза солевым раствором и затем высушивали над сульфатом магния. Нерастворимое вещество отфильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-хлорэтилциклооктилкарбоната (А-11-1, 3,70 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,48-6,37 (м, 1H), 4,96-4,81 (м, 1H), 1,97-1,66 (м, 7H), 1,64-1,42 (м, 7H).

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-6-((1-(((циклооктилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-11)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 380 мг) и 1-хлорэтилциклооктилкарбонат (А-11-1, 745 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-11, 93 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,64-6,53 (м, 1H), 4,92-4,76 (м, 2H), 4,76-4,66 (м, 1H), 2,68-2,53 (м, 1H), 2,17-2,00 (м, 2H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,85-1,57 (м, 6H), 1,57-1,36 (м, 11H).

МС m/z; 402([М+Н])⁺

Пример А-12:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-((((4,4-диметилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-12)

(1) 1-Хлорэтил-(4,4-диметилциклогексил)карбонат (А-12-1)

1-Хлорэтилхлорформиат (1,19 мл) и 4,4-диметил-1-циклогексанол (2,00 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-11 (1) с получением 1-хлорэтил-(4,4-диметилциклогексил)карбоната (А-12-1, 4,37 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,49-6,36 (м, 1H), 4,68 (дддд, J=4,4, 4,4, 8,8, 8,8 Гц, 1H), 1,94-1,38 (м, 9H), 1,35-1,16 (м, 2H), 0,94 (с, 3H), 0,92 (с, 3H).

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-6-((1-((((4,4-диметилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-12)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 300 мг) и 1-хлорэтил-(4,4-диметилциклогексил)карбонат (А-12-1, 588 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере A-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-12, 70 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,64-6,55 (м, 1H), 4,89-4,73 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 2,67-2,51 (м, 1H), 2,15-1,99 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 1,47-1,41 (м, 3H), 1,40-1,32 (м, 2H), 1,28-1,18 (м, 2H), 0,94-0,84 (м, 6H).

МС m/z; 402([М+Н]⁺)

Пример А-13:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)метокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-13)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 500 мг) и адамантан-1-ил(хлорметил)карбонат (1,02 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-13, 120 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=5,67-5,60 (м, 2H), 4,94-4,77 (м, 1H), 2,67-2,54 (м, 1H), 2,21-1,94 (м, 13H), 1,62 (уш.с, 6H).

МС m/z; 412([М+Н]⁺)

Пример А-14:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-14)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 500 мг) и адамантан-1-ил(1-хлорэтил)карбонат (1,08 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (A-14, 164 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,60-6,48 (м, 1H), 4,92-4,72 (м, 1H), 2,69-2,42 (м, 1H), 2,20-1,86 (м, 13H), 1,61 (уш.с, 6H), 1,41 (дд, J=1,7, 5,4 Гц, 3H).

МС m/z; 426([М+Н])⁺

Пример А-15:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-((изопропилоксикарбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты трифторацетата (А-15)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-(1-((изопропилоксикарбонил)окси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-15-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 400 мг) и 1-хлорэтилизопропилкарбонат (204 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-аллил-6-(1-((изопропилоксикарбонил)окси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (А-15-1, 95 мг) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,79-6,70 (м, 1H), 6,02-5,90 (м, 1H), 5,63-5,56 (м, 1H), 5,38-5,30 (м, 1H), 5,27 (м, 2H), 4,94-4,84 (м, 1H), 4,78-4,57 (м, 3H), 2,63-2,47 (м, 2H), 2,38-2,20 (м, 2H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,52 (м, 3H), 1,33-1,29 (м, 6H).

МС m/z; 452([M+Na])⁺

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-((1-((изопропилоксикарбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты трифторацетат (А-15)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-(1-((изопропилоксикарбонил)окси)этил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-15-1, 95 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (4) с получением твердого вещества, содержащего (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-((изопропилоксикарбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту. К полученному твердому веществу добавляли диметилсульфоксид и раствор очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (подвижная фаза: 0,1% TFA MeCN/H₂O = 10/90-90/10; об./об.). Фракцию нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали хлороформом и отфильтровывали через фазовый сепаратор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (А-15, 65 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,66-6,58 (м, 1H), 5,14-5,01 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 1H), 2,65-2,51 (м, 1H), 2,33-2,05 (м, 4H), 1,48-1,41 (м, 3H), 1,26-1,20 (м, 6H).

МС m/z; 334([М+Н])⁺

Пример А-16:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-16)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 660 мг) и 4-(бромметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (639 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (А-16, 188 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=4,96 (с, 2H), 4,93-4,78 (м, 1H), 2,68-2,52 (м, J=14,9 Гц, 1H), 2,19-2,01 (м, 5H), 2,01-1,89 (м, 2H).

МС m/z; 316([М+Н]⁺)

Пример А-17:

Синтез гидрохлорида 6-(3-фталидил)ового эфира (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (А-17)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-(3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-17-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-((Аллилокси)карбонил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-6-карбоновую кислоту (А-1-2, 640 мг) и 3-бромфталид (456 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-3'-аллил-6-(3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилата (А-17-1, 380 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,98-7,89 (м, J=7,4 Гц, 1H), 7,83-7,55 (м, 3H), 7,46-7,40 (м, 1H), 5,92-5,82 (м, 1H), 5,65-5,58 (м, 1H), 5,30-5,25 (м, 1H), 5,25-5,19 (м, 1H), 5,18-5,10 (м, 1H), 4,77-4,54 (м, 3H), 2,74-2,65 (м, 1H), 2,64-2,50 (м, 1H), 2,39-2,28 (м, 2H), 2,21-2,16 (м, 1H).

МС m/z; 454([M+Na]⁺)

(2) Гидрохлорид 6-(3-фталидил)ового эфира (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (А-17)

(1S,2S,3S,5R,6S)-3'-Аллил-6-(3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазолидин]-3',6-дикарбоксилат (А-17-1, 380 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-8 (2) с получением указанного в заголовке соединения (А-17, 120 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=7,98-7,73 (м, 4H), 7,53-7,47 (м, 1H), 5,18-5,03 (м, 1H), 2,67-2,51 (м, 1H), 2,40-2,24 (м, 3H), 2,21-2,15 (м, 1H).

МС m/z; 336([М+Н]⁺)

Пример А-18:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-18)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-Карбоксил-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-1)

К (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоте (IV) (70,0 г) добавляли по каплям более 20 минут при охлаждении на льду 1 моль/л раствор триэтилборан-тетрагидрофуран (362 мл) и смесь перемешивали на льду в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли по каплям к гептану (4200 мл) более 1 часа и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и промывали гептаном (140 мл) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-6-карбоксил-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уида (А-18-1, 89,68 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,89-6,80 (м, 1H), 6,15-6,04 (м, 1H), 4,95-4,81 (м, 1H), 3,33 (с, 1H), 2,53-2,37 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,06-2,02 (м, 1H), 2,00-1,93 (м, 1H), 1,82-1,76 (м, 1H), 0,77-0,69 (м, 6H), 0,35-0,22 (м, 4H).

МС m/z; 272([М+Н]⁺)

(2) (S)-1-Хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат (А-18-2-1) и (R)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат (А-18-2-2)

Раствор 1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбоната (146 г) в гептане (146 мл) перемешивали при -25°C в течение 1,5 часов. Полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования с получением бесцветного твердого вещества, содержащего (S)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат. Раствор полученного бесцветного твердого вещества (46,8 г), содержащего (S)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат, в гептане (94 мл) перемешивали при -40°C в течение 1,5 часов. Полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования с получением (S)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбоната (А-18-2-1, 37,87 г) в виде бесцветного твердого вещества. Дополнительно, 1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат (300 мг) разделяли с помощью хиральной колоночной хроматографии (CHIRALCEL OD, гексан) с получением (S)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбоната (А-18-2-1, 117 мг) в виде бесцветного твердого вещества и (R)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбоната (А-18-2-2, 129 мг) в виде бесцветного масла. Абсолютную конфигурацию полученного соединения (A-18-2-1) определяли с помощью рентгеноструктурного анализа.

Спектр Соединения (А-18-2-1): ¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,43 (кв., J=5,8 Гц, 1H), 4,58 (дт, J=4,5, 10,9 Гц, 1H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,83 (д, J=2,8 Гц, 3H), 1,72-1,66 (м, 2H), 1,52-1,41 (м, 2H), 1,12-1,02 (м, 2H), 0,94-0,86 (м, 7H), 0,79 (д, J=7,0 Гц, 3H).

Спектр Соединения (А-18-2-2): ¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,43 (кв., J=5,8 Гц, 1H), 4,60 (дт, J=4,1, 10,9 Гц, 1H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,83 (д, J=5,8 Гц, 3H), 1,72-1,67 (м, 2H), 1,53-1,40 (м, 2H), 1,11-1,03 (м, 2H), 0,94-0,86 (м, 7H), 0,81 (д, J=7,0 Гц, 3H).

(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Диэтил-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-3)

К раствору (1S,2S,3S,5R,6S)-6-карбоксил-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уида, полученного на Стадии (1) (А-18-1, 25,0 г), в диметилсульфоксиде (475 мл) добавляли карбонат калия (13,38 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли (S)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат, полученный на Стадии (2) (А-18-2-1, 29,08 г), и 18-краун-6 (25,60 г), в то время как тщательно промывая диметилсульфоксидом (25 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (750 мл) при охлаждении на льду и охлажденную льдом реакционную смесь добавляли к раствору смеси насыщенного водного раствора хлорида аммония (250 мл) и воды (250 мл) более 20 минут. Этилацетат (250 мл) использовали для промывания реакционного сосуда и добавляли к смеси. Объединенную реакционную смесь разделяли и затем к полученному органическому слою добавляли гептан (500 мл). Полученный органический слой промывали один раз солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и затем раствор, содержащий (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-диэтил-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-3), использовали для следующей реакции без концентрирования и очистки фильтрата.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,94-6,85 (м, 1H), 6,64-6,54 (м, 1H), 6,19-6,09 (м, 1H), 4,99-4,84 (м, 1H), 4,51-4,43 (м, 1H), 2,49-2,39 (м, 1H), 2,24-2,15 (м, 1H), 2,14-2,09 (м, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,83-1,72 (м, 2H), 1,67-1,58 (м, 2H), 1,50-1,42 (м, 4H), 1,39-1,30 (м, 1H), 1,08-0,98 (м, 2H), 0,91-0,84 (м, 7H), 0,78-0,67 (м, 9H), 0,37-0,21 (м, 4H).

МС m/z; 520([M+Na]⁺)

(4) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты бензолсульфонат (А-18-4)

К раствору, содержащему (1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-диэтил-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-3), полученный на Стадии (3), добавляли моногидрат бензолсульфоновой кислоты (19,50 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и промывали смесью растворителей этилацетата и гептана (50 мл и 25 мл, соответственно) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты бензолсульфоната (А-18-4, 33,0 г) в виде бесцветного твердого вещества. Абсолютную конфигурацию полученного соединения (A-18-4) определяли с помощью рентгеноструктурного анализа.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=7,62-7,56 (м, 2H), 7,34-7,27 (м, 3H), 6,61-6,57 (м, 1H), 5,17-5,05 (м, 1H), 4,50-4,44 (м, 1H), 2,65-2,51 (м, 1H), 2,29-2,18 (м, 2H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,10-2,06 (м, 1H), 1,97-1,92 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 1H), 1,67-1,59 (м, 2H), 1,50-1,43 (м, 4H), 1,38-1,31 (м, 1H), 1,09-0,98 (м, 2H), 0,91-0,81 (м, 7H), 0,75 (д, J=7,0 Гц, 3H).

МС m/z; 428([М-Н]^-)

[α]_D²⁴ -5,8 (с 1,02, EtOH)

Температура плавления: 178°C (темп. разложения)

(5) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-18)

К суспензии (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты бензолсульфоната, полученного на Стадии (4) (А-18-4, 33,0 г), в ацетоне (125 мл) добавляли воду (25 мл) для растворения. Полученный раствор добавляли по каплям в воду (1225 мл) более 30 минут и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и промывали водой (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (A-18, 24,08 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,61-6,55 (м, 1H), 4,90-4,77 (м, 1H), 4,50-4,43 (м, 1H), 2,67-2,54 (м, 1H), 2,11-2,00 (м, 2H), 1,97-1,89 (м, 3H), 1,83-1,75 (м, 1H), 1,66-1,59 (м, 2H), 1,51-1,41 (м, 4H), 1,38-1,31 (м, 1H), 1,09-0,97 (м, 2H), 0,91-0,80 (м, 7H), 0,75 (д, J=7,0 Гц, 3H).

МС m/z; 428([М-Н]^-)

Температура плавления: 175°C (темп. разложения)

(6) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты метансульфонат (А-18-6)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Диэтил-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-3), полученный на Стадии (3), и метансульфоновую кислоту обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (4) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты метансульфоната (А-18-6) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 160°C (темп. разложения)

(7) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты этансульфонат (А-18-7)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Диэтил-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-3), полученный на Стадии (3), и этансульфоновую кислоту обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (4) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты этансульфоната (А-18-7) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 195°C (темп. разложения)

(8) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты п-толуолсульфонат (А-18-8)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Диэтил-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-3), полученный на Стадии (3), и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (4) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты п-толуолсульфоната (А-18-8) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 175°C (темп. разложения)

(9) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (-)-10-камфорсульфонат (А-18-9)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2,2'-Диэтил-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-3), полученный на Стадии (3), и (-)-10-камфорсульфоновую кислоту обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (4) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (-)-10-камфорсульфоната (А-18-9) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 174°C (темп. разложения)

Пример A-19:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-19)

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-Карбоксил-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-1, 33 мг) и (R)-1-хлорэтил((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)карбонат (А-18-2-2, 51 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (3)-(5) с получением указанного в заголовке соединения (А-19, 7,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=6,60 (м, 1H), 4,89-4,71 (м, 1H), 4,44 (дт, J=4,1, 10,9 Гц, 1H), 2,56-2,40 (м, 1H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,98-1,93 (м, 1H), 1,91 (уш.с, 2H), 1,85-1,77 (м, 1H), 1,90-1,60 (м, 2H), 1,49-1,42 (м, 4H), 1,39-1,31 (м, 1H), 1,08-0,98 (м, 2H), 0,91-0,83 (м, 7H), 0,74 (д, J=7,0 Гц, 3H).

МС m/z; 428([М-Н]^-)

Пример А-20:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-20)

(1) (S)-1-Хлорэтиладамантан-1-карбоксилат (А-20-1-1) и (R)-1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилат (А-20-1-2)

1-Хлорэтиладамантан-1-карбоксилат (А-2-1, 600 мг) разделяли с помощью хиральной колоночной хроматографии (CHIRALPAK AD-H, гексан/этанол=95/5) с получением (S)-1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилата (А-20-1-1, 230 мг), элюированного первым в виде бесцветного твердого вещества, и (R)-1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилата (А-20-1-2, 200 мг), элюированного вторым в виде бесцветного твердого вещества. Абсолютную конфигурацию полученного соединения (A-20-1-2) определяли с помощью рентгеноструктурного анализа.

Спектр соединения (А-20-1-1): ¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,54 (кв., J=5,8 Гц, 1H), 2,03 (уш.с, 4H), 1,97-1,63 (м, 14H).

[α]_D²² 112,7 (с 1,11, EtOH)

Спектр соединения (А-20-1-2): ¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,54 (кв., J=5,8 Гц, 1H), 2,03 (уш.с, 4H), 1,97-1,63 (м, 14H).

[α]_D²³ -111,7 (с 1,09, EtOH)

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-20)

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-Карбоксил-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-1, 1,85 г) и (S)-1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилат (А-20-1-1, 1,10 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (3)-(5) с получением указанного в заголовке соединения (А-20, 636 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,70-6,65 (м, 1H), 4,88-4,75 (м, 1H), 2,66-2,51 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 4H), 1,95-1,90 (м, 2H), 1,79-1,76 (м, 6H), 1,71-1,62 (м, 6H), 1,42-1,38 (м, 3H).

МС m/z; 408([М-Н]^-)

[α]_D²⁵ 42,9 (с 0,57, МеОН)

(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты метансульфонат (А-20-3)

Таким же образом, как в Примере А-18 (6) получали (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты метансульфонат (А-20-3) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 154°C (темп. разложения)

(4) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты этансульфонат (А-20-4)

Таким же образом, как в Примере А-18 (7) получали (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты этансульфонат (А-20-4) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 171°C (темп. разложения)

(5) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты бензолсульфонат (А-20-5)

Таким же образом, как в Примере А-18 (4) получали (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты бензолсульфонат (А-20-5) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 147°C (темп. разложения)

(6) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты п-толуолсульфонат (А-20-6)

Таким же образом, как в Примере А-18 (8) получали (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты п-толуолсульфонат (А-20-6) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 146°C (темп. разложения)

Пример А-21:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (А-21)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-21-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-Карбоксил-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-18-1, 1,45 г) и (R)-1-хлорэтиладамантан-1-карбоксилат (А-20-1-2, 2,08 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (3) с получением раствора, содержащего (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-21-1), который был использован в следующей реакции.

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (А-21-2)

К полученному раствору, содержащему (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2,2'-диэтил-3-фтор-5'-оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,4'-оксазаборолидин]-3'-иум-8-уид (А-21-1), добавляли при комнатной температуре 4 моль/л раствор хлорводород-этилацетат (2,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Полученное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и промывали смесью растворителей этилацетата и гептана (10 мл и 10 мл, соответственно) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (А-21-2, 1,20 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,72-6,68 (м, 1H), 5,14-5,02 (м, 1H), 2,61-2,51 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 2H), 2,13-2,04 (м, 2H), 1,98 (уш.с, 3H), 1,80-1,76 (м, 6H), 1,71-1,62 (м, 6H), 1,42 (д, J=5,4 Гц, 3H).

МС m/z; 410([М+Н]⁺)

Температура плавления: 164°C (темп. разложения)

(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (А-21)

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((Адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (А-21-2, 2,20 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-18 (5) с получением указанного в заголовке соединения (А-21, 1,36 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=6,68 (кв., J=5,6 Гц, 1H), 4,90-4,74 (м, 1H), 2,66-2,52 (м, 1H), 2,12-2,04 (м, 1H), 2,01 (дд, J=2,9, 6,6 Гц, 1H), 1,97 (уш.с, 3H), 1,96-1,90 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,78 (д, J=2,5 Гц, 6H), 1,71-1,61 (м, 6H), 1,40 (д, J=5,4 Гц, 3H).

МС m/z; 410([М+Н]⁺)

[α]_D²⁴ 24,0 (с 0,53, МеОН)

Пример В-1:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-2-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (В-1)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((Аллилокси)карбонил)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (B-1-1)

Раствор смеси (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (А-1-1, 1,41 г), аллилового спирта (336 мкл), N,N-диизопропилэтиламина (837 мкл) и N,N-диметиламинопиридина (60 мг) в хлороформе (30 мл) охлаждали до 0°C. К данному раствору добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (837 мг) и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. К реакционному раствору добавляли хлороформ и органический слой дважды промывали 0,25 моль/л хлористоводородной кислоты, один раз водой и один раз солевым раствором, последовательно. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-6-((аллилокси)карбонил)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (В-1-1, 1,30 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-2-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (В-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((Аллилокси)карбонил)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту (В-1-1, 701 мг) и 1-хлорэтилциклогексилкарбонат (664 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-8 (1), (2) с получением указанного в заголовке соединения (В-1, 115 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=6,79-6,64 (м, 1H), 5,26-4,93 (м, 1H), 4,64-4,51 (м, 1H), 2,38-2,13 (м, 2H), 2,13-1,94 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 2H), 1,73-1,58 (м, 2H), 1,53 (дд, J=5,4, 8,3 Гц, 7H), 1,38-1,17 (м, 3H).

МС m/z; 374([М+Н]⁺)

Пример В-2:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-2-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (В-2)

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((Аллилокси)карбонил)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту (В-1-1, 650 мг) и 4-(бромметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (384 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (В-2, 262 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=5,05 (с, 2H), 4,84-4,68 (м, 1H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,16-2,07 (м, 1H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,76-1,70 (м, 3H).

МС m/z; 316([М+Н])⁺

Пример С-1:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-бис((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (С-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((Аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту (А-1-1, 573 мг) и 1-хлорэтилциклогексилкарбонат (905 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (С-1, 124 мг) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,84-6,75 (м, 1H), 6,75-6,69 (м, 1H), 4,85-4,55 (м, 3H), 2,55-2,37 (м, 1H), 2,37-2,20 (м, 2H), 2,10-1,88 (м, 6H), 1,79-1,70 (м, 4H), 1,66-1,42 (м, 13H), 1,42-1,30 (м, 4H), 1,30-1,20 (м, 2H).

МС m/z; 544([М+Н]⁺)

Пример С-2:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-бис((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (С-2)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(((Аллилокси)карбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту (А-1-1, 660 мг) и 4-(бромметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (639 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (С-2, 207 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,95 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,82 (с, 2H), 4,80-4,65 (м, 1H), 2,56-2,40 (м, 1H), 2,38-2,25 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,07-1,98 (м, 2H), 1,87-1,77 (м, 1H).

МС m/z; 428([М+Н]⁺)

Структурные формулы Примеров от A-1 до A-21, В-1, В-2, С-1, С-2 и Справочного Примера 1 показаны в Таблицах от 1-1 до 1-6.

Пример D-1:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-1)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1)

Тионилхлорид (3,59 мл) добавляли по каплям к метанолу (40 мл) при -20°C и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. В дальнейшем добавляли (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту (IV, 2,00 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем концентрировали при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали хлороформом. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-1-1, 2,03 г) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=4,86-4,71 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 2,57-2,42 (м, 1H), 2,33-2,23 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H).

МС m/z; 232([М+Н]⁺)

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-2)

К суспензии (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутановой кислоты (600 мг) в хлороформе (6 мл) добавляли N-метилморфолин (0,265 мл), добавляли изобутилхлорформиат (0,312 мл) по каплям при -20°C и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям при -20°C раствор (1S,2S,3S,5R,6S)-диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-1-1, 464 мг) в хлороформе (4 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь три раза экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали один раз солевым раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж с силикагелем, гексан : этилацетат = 100:0-0:100) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-диметил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-1-2, 895 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,37-5,20 (м, 1H), 4,36-4,28 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 2,64-2,51 (м, 2H), 2,38-2,25 (м, 2H), 2,12 (с, 4H), 2,00 (уш.с, 2H), 1,95-1,88 (м, 1H), 1,60-1,51 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,26 (с, 2H).

МС m/z; 485([M+Na]⁺)

(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (D-1-3)

К раствору (1S,2S,3S,5R,6S)-диметил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-1-2, 895 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли при комнатной температуре 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия (2,92 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали трет-бутилметиловым эфиром, затем подкисляли 1 моль/л хлористоводородной кислотой при 0°C и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-1-3, 795 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=5,43-5,22 (м, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 2,60-2,46 (м, 2H), 2,40-2,19 (м, 1H), 2,18-2,06 (м, 4H), 2,02-1,90 (м, 1H), 1,45 (уш.с, 9H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 2H).

МС m/z; 433([М-Н]^-)

(4) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-Амино-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорид (D-1)

К суспензии (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-1-3, 795 мг) в этилацетате (5 мл) добавляли при 0°C 4 моль/л раствор хлорводород-этилацетат (11,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученное твердое вещество в дальнейшем собирали с помощью фильтрования и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (D-1, 543 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДЕЙТЕРИРОВАННЫЙ ОКСИД) δ=5,30-5,14 (м, 1H), 4,25-4,13 (м, 1H), 2,73-2,50 (м, 3H), 2,50-2,42 (м, 1H), 2,39-2,26 (м, 1H), 2,26-2,16 (м, 2H), 2,16-2,09 (м, 4H), 1,95-1,84 (м, 2H).

МС m/z; 335([М+Н]⁺)

Пример D-2:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-аминопропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-2)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 1,27 г) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовую кислоту (1,10 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-2, 1,50 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,12 (с, 1H), 5,36-5,12 (м, 1H), 3,97-3,82 (м, 1H), 2,63-2,52 (м, 1H), 2,25-2,11 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,76-1,69 (м, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H).

МС m/z; 275([М+Н]⁺)

Пример D-3:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-аминоацетамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-3)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 500 мг) и 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (455 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-3, 300 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,18 (с, 1H), 8,21-8,04 (м, 1H), 5,35-5,12 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 2,58-2,39 (м, 1H), 2,24-2,11 (м, 1H), 2,11-2,03 (м, 1H), 1,87 (уш.с, 1H), 1,77-1,69 (м, 1H).

МС m/z; 261([М+Н]⁺)

Пример D-4:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилбутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-4)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 500 мг) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановую кислоту (564 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-4, 133 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,09 (с, 1H), 5,32-5,13 (м, 1H), 3,74 (д, J=4,1 Гц, 2H), 2,65-2,35 (м, 1H), 2,31-2,12 (м, 2H), 2,12-2,03 (м, 1H), 1,93-1,82 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 1H), 1,05-0,90 (м, 6H).

МС m/z; 303([М+Н]⁺)

Пример D-5:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-диаминогексанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-5)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 200 мг) и (S)-2,6-бис((трет-бутоксикарбонил)амино)капроновую кислоту (360 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-5, 281 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,21 (с, 1H), 8,27 (уш.с, 1H), 8,03 (уш.с, 1H), 5,32-5,13 (м, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 2H), 2,62-2,40 (м, 1H), 2,27-2,10 (м, 1H), 2,07 (дд, J=2,7, 6,4 Гц, 1H), 1,95-1,69 (м, 4H), 1,66-1,51 (м, 2H), 1,47-1,36 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 2H).

МС m/z; 332([М+Н]⁺)

Пример D-6:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((2S,3S)-2-амино-3-метилпентанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-6)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 500 мг) и (2S,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпентановую кислоту (600 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-6, 662 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ=5,40-5,21 (м, 1H), 3,84 (д, J=4,5 Гц, 1H), 2,75-2,53 (м, 1H), 2,37-2,17 (м, 2H), 2,08-1,86 (м, 3H), 1,76-1,57 (м, 1H), 1,32-1,17 (м, 1H), 1,10 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,04-0,93 (м, 3H).

МС m/z; 317([М+Н])⁺

Пример D-7:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилпентанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-7)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 300 мг) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентановую кислоту (360 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-7, 240 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ=5,42-5,23 (м, 1H), 4,01-3,91 (м, 1H), 2,74-2,56 (м, 1H), 2,34-2,19 (м, 2H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H), 1,73-1,63 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,2 Гц, 3H).

МС m/z; 317([М+Н]⁺)

Пример D-8:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-аминопропанамид)пропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-8)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 300 мг) и (S)-2-((S)-2-(трет-бутоксикарбонил)пропанамид)пропановую кислоту (405 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-8, 452 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ=5,37-5,20 (м, 1H), 4,57 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,70-2,54 (м, 1H), 2,31-2,18 (м, 2H), 1,97-1,86 (м, 2H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H).

МС m/z; 346([М+Н])⁺

Пример D-9:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-3-фенилпропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-9)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 150 мг) и (S)-2-((S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенилпропановую кислоту (207 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-9, 205 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ=7,43-7,28 (м, 5H), 5,41-5,25 (м, 1H), 4,24-4,15 (м, 1H), 3,46-3,37 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,73-2,58 (м, 1H), 2,38-2,21 (м, 2H), 2,04-1,92 (м, 2H).

МС m/z; 351([М+Н]⁺)

Пример D-10:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-3-фтор-2-((S)-пирролидин-2-(карбоксамид))бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-10)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 150 мг) и (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (168 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-10, 182 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ=5,40-5,23 (м, 1H), 4,32 (дд, J=6,6, 8,7 Гц, 1H), 3,46-3,37 (м, 1H), 3,34-3,25 (м, 1H), 2,73-2,59 (м, 1H), 2,51-2,41 (м, 1H), 2,33-2,22 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 1H), 2,11-2,00 (м, 2H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,94-1,89 (м, 1H).

МС m/z; 301([М+Н]⁺)

Пример D-11:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((R)-2-амино-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-11)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 200 мг) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутановую кислоту (258 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-11, 54,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,28 (с, 1H), 5,35-5,12 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 2,66-2,36 (м, 3H), 2,29-2,10 (м, 2H), 2,08-1,82 (м, 6H), 1,73-1,64 (м, 1H).

МС m/z; 335([М+Н]⁺)

Пример D-12:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((R)-2-аминопропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты гидрохлорида (D-12)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диметил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-1-1, 200 мг) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовую кислоту (196 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-1 (2), (3) и (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-12, 128 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=9,15 (с, 1H), 5,34-5,11 (м, 1H), 3,98-3,85 (м, 1H), 2,56-2,40 (м, 1H), 2,23-2,05 (м, 2H), 1,91-1,83 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H).

МС m/z; 275([М+Н]⁺)

Пример D-13:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-13)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (D-13-1)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту (IV, 1,00 г) и ди-трет-бутоксикарбонил (4,30 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (1) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-13-1, 1,30 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-Диаллил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-13-2)

К раствору (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-13-1, 1,30 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли при комнатной температуре аллилбромид (1,09 мл) и карбонат калия (1,18 г) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали три раза 5% солевым раствором и один раз солевым раствором, последовательно. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж с силикагелем, гексан : этилацетат = 100:0-60:40) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-диаллил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-13-2, 1,49 г) в виде бесцветного масла.

(3) (1S,2S,3S,5R,6S)-Диаллил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-13-3)

К (1S,2S,3S,5R,6S)-диаллил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилату (D-13-2, 1,49 г) добавляли при 0°C 4 моль/л раствор хлорводород-этилацетат (24 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор затем концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Затем объединенный органический слой промывали один раз солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-диаллил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-13-3, 949 мг).

(4) (1S,2S,3S,5R,6S)-Диаллил-2-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-13-4)

К раствору (1S,2S,3S,5R,6S)-диаллил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-13-3, 880 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при комнатной температуре карбонат цезия (4,05 г) и циклогексил(1-иодэтил)карбонат (2,23 г) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов, при этом вводили в смесь диоксид углерода. Данное введение в дальнейшем прекращали и смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Затем объединенный органический слой промывали три раза 5% солевым раствором и один раз солевым раствором, последовательно и высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж с силикагелем, гексан : этилацетат = 100:0-50:50) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-диаллил-2-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-13-4, 840 мг) в виде желтого масла.

(5) (1S,2S,3S,5R,6S)-2-((1-(((Циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (D-13)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диаллил-2-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-13-4, 958 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-13, 537 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,79-6,62 (м, 1H), 5,85 (уш.с, 1H), 5,36-5,14 (м, 1H), 4,73-4,55 (м, 1H), 2,69-2,46 (м, 1H), 2,45-2,26 (м, 1H), 2,20-1,84 (м, 4H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,59-1,42 (м, 5H), 1,41-1,18 (м, 6H).

МС m/z; 440([M+Na]⁺)

Пример D-14:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-3-фтор-2-((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-14)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диаллил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-13-3, 800 мг) и 1-иодэтилизобутират (1,37 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-13 (4) и (5) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-3-фтор-2-((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-14, 87 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,51 (уш.с, 1H), 6,69-6,49 (м, 1H), 5,25-4,98 (м, 1H), 2,49-2,36 (м, 1H), 2,22-2,06 (м, 1H), 2,05-1,90 (м, 1H), 1,79 (уш.с, 1H), 1,75-1,62 (м, 1H), 1,45-1,34 (м, 3H), 1,05 (м, 6H).

МС m/z; 384([M+Na]⁺)

Пример D-15:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-3-фтор-2-((((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (D-15)

(1) (1S,2S,3S,5R,6S)-Диаллил-3-фтор-2-((((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-15-1)

К раствору трифосгена (35 мг) в хлороформе (4 мл) добавляли при комнатной температуре 4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (45,9 мг) и раствор N,N-диизопропилэтиламина (0,18 мл) в тетрагидрофуране (4 мл). После того как смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, к реакционной смеси добавляли раствор (1S,2S,3S,5R,6S)-диаллил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-13-3, 100 мг) в хлороформе (4 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали один раз водой и один раз солевым раствором, последовательно. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж с силикагелем, гексан : этилацетат = 90:10-70:30) с получением (1S,2S,3S,5R,6S)-диаллил-3-фтор-2-((((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (D-15-1, 60,0 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) (1S,2S,3S,5R,6S)-3-Фтор-2-((((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (D-15)

(1S,2S,3S,5R,6S)-Диаллил-3-фтор-2-((((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (D-15-1, 1,25 г) обрабатывали таким же образом, как в Примере А-1 (4) с получением указанного в заголовке соединения (D-15, 94 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=5,25-5,07 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 2,55-2,44 (м, 1H), 2,21-2,07 (м, 4H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H).

МС m/z; 382([M+Na]⁺)

Пример D-16:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-3-фтор-6-((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)-2-(((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (D-16)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-((1-(изобутилокси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (А-8, 152 мг) и 1-иодэтилизобутират (208 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-13 (4) и (5) с получением указанного в заголовке соединения (D-16, 108 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=8,68-8,51 (м, 1H), 6,76-6,65 (м, 2H), 6,65-6,57 (м, 2H), 5,23-5,05 (м, 1H), 2,61-2,39 (м, 3H), 2,27-2,13 (м, 1H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,95-1,82 (м, 1H), 1,81-1,69 (м, 1H), 1,46-1,35 (м, 6H), 1,13-0,98 (м, 12H).

МС m/z; 498([M+Na])⁺

Пример D-17:

Синтез (1S,2S,3S,5R,6S)-3-фтор-6-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)-2-((((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (D-17)

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-Амино-3-фтор-6-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту (А-16, 340 мг) и 4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (154 мг) обрабатывали таким же образом, как в Примере D-15 (1) с получением указанного в заголовке соединения (D-17, 53,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ=5,25-5,09 (м, 1H), 4,99-4,86 (м, 4H), 2,56-2,43 (м, 1H), 2,23-2,10 (м, 7H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,95-1,87 (м, 1H), 1,81-1,73 (м, 1H).

МС m/z; 494([M+Na]⁺)

Примеры от D-1 до D-17 представлены в Таблицах 2-1 и 2-2.

Исследование 1: Исследование стабильности раствора

Соединения изобретения (I) исследовали в отношении их стабильности в растворах, моделируя стимулирующие пищеварение жидкости желудка и тонкого кишечника, указанные ниже.

Процентные остатки Соединений изобретения (I) в растворе хлористоводородной кислоты (рН 1,2) и 20 мМ фосфатного буфера (рН 6,5) измеряли в соответствии со следующим методом испытаний.

Исследуемое соединение растворяли в растворе хлористоводородной кислоты (рН 1,2), содержащем хлористоводородную кислоту и хлорид натрия, или 20 мМ фосфатного буфера (рН 6,5), содержащем гидрофосфат динатрия, дигидрофосфат натрия и хлорид натрия для получения раствора с концентрацией приблизительно 50 мг/мл (приблизительно растворимость, если нерастворяющееся). Раствор инкубировали при 37°C в течение часа и концентрацию соединения до и после инкубирования определяли количественно с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии для вычисления процентного остатка соединения.

Процентные остатки характерных соединений в растворе хлористоводородной кислоты (рН 1,2) и 20 мМ фосфатного буфера (рН 6,5) показаны в следующей Таблице 3.

Как показано выше, Соединения изобретения были значительно стабильными в растворах, моделирующих стимулирующие пищеварение жидкости желудка и тонкого кишечника, поэтому можно предположить, что они могли бы существовать в качестве стабильных форм пролекарства в желудочно-кишечном тракте.

Исследование 2: Исследование образования Соединения (IV) в микросомах печени

Исследование определения процентного образования Соединения (IV) в микросомах печени человека и обезьяны проводили для Соединений изобретения (I) в соответствии со следующим методом. В качестве контроля для сравнения использовали форму этилового эфира Соединения (IV) (Справочный Пример 1).

Исследуемое соединение инкубировали (37°C × 15 мин) в 0,250 М фосфатном буфере (рН 7,4), содержащем 69 мМ KCl, вместе с фракцией микросомы печени (Ms) человека (Xenotech/H630B/лот, 0810472) или фракцией Ms обезьяны (BD Biosciences/452413/лот, 94518) в присутствии системы генерирования НАДФН (0,16 мМ НАДФ⁺, 2,4 мМ MgCl₂, 1,5 мМ глюкозо-6-фосфат). Конечные концентрации исследуемого соединения и протеина печени Ms доводили до 3 мкМ и 1 мг протеина/мл, соответственно. К инкубируемой реакционной смеси добавляли 2 объема ДМСО с последующим перемешиванием и центрифугированием при 3000 оборотах в минуту (4°C × 10 мин). Полученный супернатант подвергали анализу с помощью системы жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения представлял собой 0,3 мкМ как для исследуемого соединения, так и Соединения (IV).

Данные процентного образования Соединения (IV) в микросомах печени человека и обезьяны представлены в следующей Таблице 4 по отношению к характерным соединениям.

Соединение Справочного Примера 1 превращалось в микросомах печени человека в Соединение (IV) при очень низком уровне, приблизительно на 100% оставаясь неизменным (Справочный Пример 1). С другой стороны, Соединения изобретения превращались в Соединение (IV) при высоких уровнях, и превращение происходило как в микросомах печени человека, так и обезьяны, таким образом, обеспечивая условие превращения пролекарств в их исходное соединение.

Исследование 3: Исследование образования Соединения (IV) в сыворотках крови

Исследование определения процентного образования Соединения (IV) в сыворотках крови человека и обезьяны проводили для Соединений изобретения (I) в соответствии со следующим методом. В качестве контроля для сравнения использовали форму этилового эфира Соединения (IV) (Справочный Пример 1).

Исследуемое соединение добавляли к сыворотке крови человека или обезьяны для получения концентрации 3 мкМ и смесь инкубировали при 37°C в течение определенного периода времени. В дальнейшем к 50 мкл каждого инкубируемого образца добавляли 200 мкл жидкой смеси ацетонитрил/метанол, содержащей вещество внутреннего стандарта, с последующим перемешиванием и центрифугированием (4°C × 10 мин). Полученный супернатант подвергали анализу ЖХ-МС/МС. Нижний предел количественного определения представлял собой 0,03 мкМ как для исследуемого соединения, так и Соединения (IV).

Данные процентного образования Соединения (IV) в сыворотках крови человека и обезьяны представлены в следующей Таблице 5 по отношению к характерным соединениям.

Соединение Справочного Примера 1 превращалось в сыворотках крови человека в Соединение (IV) при очень низком уровне. С другой стороны, Соединения изобретения превращались в Соединение (IV) при высоких уровнях, и превращение происходило как в сыворотке крови человека, так и обезьяны, таким образом, обеспечивая условие превращения пролекарств в их исходное соединение.

Исследование 4: Исследование определения процентного образования Соединения (IV) в тонком кишечнике человека S9

Исследование определения процентного образования Соединения (IV) в тонком кишечнике человека S9 проводили для Соединений изобретения (I) в соответствии со следующим методом.

Соединения изобретения инкубировали (37°C × 1 ч) в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4) вместе с фракцией кишечника человека S9 (Xenotech, LLC/CP710571/лот, 710571) в присутствии Mg²⁺ (5 мМ), Ca²⁺ (5 мМ) и Zn²⁺ (0,1 мМ). Конечные концентрации каждого Соединения изобретения и протеина тонкого кишечника S9 доводили до 3 мкМ и 1 мг протеина/мл, соответственно. К инкубируемой реакционной смеси добавляли 3 объема ДМСО с последующим перемешиванием и центрифугированием при 3000 оборотах в минуту (4°C × 10 мин). Полученный супернатант подвергали анализу с помощью системы жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Нижний предел количественного определения представлял собой 0,3 мкМ как для Соединений изобретения (I), так и Соединения (IV).

Используемая при измерении система ЖХ-МС/МС была оборудована Waters XBridge Amide (3,5 мкм, 50 мм × 4,6 мм I.D.), Waters Atlantis T3 (3 мкм, 50 мм × 4,6 мм I.D.) или Shimadzu Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, 30 мм × 3,0 мм I.D.) в качестве разделительной колонки. Подвижная фаза представляла собой раствор 0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил или раствор 0,1% муравьиная кислота/метанол (скорость потока: 0,7-1,3 мл/мин) и анализируемый образец элюировали при линейном градиентном режиме. Определение МС/МС Соединений изобретения (I) и Соединения (IV) проводили с использованием API4000 или системы Triple quad 5500 с интерфейсом TurbolonSpray (оба являются продуктами AB SCIEX) или при режиме детектирования положительных, или при режиме детектирования отрицательных ионов.

Процентное образование Соединения (IV) в тонком кишечнике человека S9 представлено в следующей Таблице 6 по отношению к Соединениям изобретения.

Как выяснилось, превращение исследуемых Соединений изобретения (I) в Соединение (IV) происходило в тонком кишечнике человека S9.

Исследование 5: Измерение концентраций Соединения (IV) в плазме у обезьяны

Исследование измерения концентрации Соединения (IV) в плазме при пероральном введении Соединения (IV) и Соединений изобретения (I) проводили в соответствии со следующим методом.

Соединение (IV) или Соединения изобретения (I) вводили перорально самцам макак-крабоедов (условие приема лекарственного средства после еды) в дозе 4,92 мкмоль/кг (наполнитель: 0,5% раствор метилцеллюлозы (МЦ); вводили в дозе 5 мл/кг).

Через два и 4 часа после перорального введения приблизительно 0,7 мл крови брали из головной вены (антикоагулянт: ЭДТА-2K). Восстановленную с помощью центрифугирования плазму (3000 об/мин, 4°C × 10 мин) хранили замороженной при -80°C до использования для анализа. В случае анализа 50 мкл образца плазмы подвергали оттаиванию при охлаждении льдом и после добавления 200 мкл жидкой смеси ацетонитрил/метанол, содержащей вещество внутреннего стандарта, полученную смесь перемешивали и центрифугировали (4°C × 10 мин); полученный супернатант подвергали анализу ЖХ-МС/МС. Нижние пределы количественного определения Соединений изобретения (I) и Соединения (IV) представляли собой 1 нг/мл и 3 нг/мл, соответственно.

Данные для концентрации Соединения (IV) в плазме после перорального введения характерных соединений представлены в следующей Таблице 7.

Как показано выше, перорально вводимые Соединения изобретения (I) регистрировали значительные улучшения в концентрации Соединения (IV) в плазме по сравнению с перорально вводимым Соединением (IV).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Было выявлено, что Соединения изобретения являются в значительной степени пригодными в качестве пролекарств Соединения (IV), которое обладает сильным действием на метаботропные глутаматные рецепторы группы 2. Следовательно, Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве агентов для лечения или профилактики состояний, которые контролируются агонистами метаботропных глутаматных рецепторов группы 2, таких как шизофрения, тревожное расстройство и связанные с ним заболевания, депрессивный синдром, биполярное расстройство, эпилепсия и другие психоневрологические заболевания и лекарственная зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, связанные с мышечной ригидностью двигательные расстройства, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, связанные со спинным мозгом нарушения, энцефалопатия и другие неврологические состояния.

1. Соединение, представленное формулой (I):

,

где R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵, или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, или следующую формулу (IIa) или (IIb):

,

R³ представляет собой атом водорода, формулу -(АА)n-Н, -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-R¹⁰, или -CO-O-(CR⁹R⁹')-O-CO-O-R¹¹, или следующую формулу (III):

,

где R⁴ и R⁴', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой C_1-10алкильную группу, адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или фенильную группу;

R⁶ и R⁶', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R⁷ представляет собой C_1-10алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу (С_3-8циклоалкильная группа необязательно замещена одной-тремя C_1-6алкильными группами) или адамантильную группу;

R⁸ представляет собой С_1-6алкильную группу;

R⁹ и R⁹', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R¹⁰ представляет собой C_1-10алкильную группу;

R¹¹ представляет собой С_3-8циклоалкильную группу;

R¹² представляет собой C_1-6алкильную группу;

АА представляет собой аминоацильную группу; и

n представляет собой целое число от 1 до 3,

при условии, что соединения, в которых R¹, R² и R³ каждый представляет собой атом водорода, исключены, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где в формуле (I) R³ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ (где R⁴, R⁴' и R⁵ представляют собой, как определено по п.1), или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ (где R⁶, R⁶' и R⁷ представляют собой, как определено по п.1), или следующую формулу (IIa) или (IIb):

,

где R⁸ представляет собой, как определено по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ (где R⁴, R⁴' и R⁵ представляют собой, как определено по п.1) или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷ (где R⁶, R⁶' и R⁷ представляют собой, как определено по п.1), или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где в формуле (I) R¹ представляет собой формулу -(CR⁴R⁴')-O-CO-R⁵ или -(CR⁶R⁶')-O-CO-O-R⁷, где R⁵ представляет собой адамантильную группу (адамантильная группа необязательно замещена одной-тремя метильными группами); R⁷ представляет собой С_3-8циклоалкильную группу, замещенную одной-тремя C_1-6алкильными группами, или представляет собой адамантильную группу; и R⁴, R⁴', R⁶ и R⁶' представляют собой, как определено по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому одному из пп.2-5, где в формуле (I) R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где в формуле (I) R¹ и R² каждый представляет собой атом водорода; R³ представляет собой формулу -(АА)n-Н, где АА представляет собой аминоацильную группу, и n представляет собой 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, где в формуле (I) R³ представляет собой формулу -(АА)n-Н, где АА представляет собой полученную из природной аминокислоты аминоацильную группу, и n представляет собой 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения или их фармацевтически приемлемую соль:

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((адамантан-1-карбонил)окси)метокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(1-((3,5-диметиладамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((октаноилокси)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-(((бензоилокси)метокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклооктилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-((((4,4-диметилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)метокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-((1-(((адамантан-1-илокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты 6-(3-фталидил)овый эфир,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-(метилтио)бутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-аминопропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-(2-аминоацетамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилбутанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2,6-диаминогексанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-4-метилпентанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-((S)-2-аминопропанамид)пропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-((S)-2-амино-3-фенилпропанамид)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((S)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту, и

(1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту.

10. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((адамантан-1-карбонил)окси)метокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-((1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-6-((1-(((циклогексилокси)карбонил)окси)этокси)карбонил)-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((S)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3S,5R,6S)-2-амино-3-фтор-6-(((R)-1-(((((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)карбонил)окси)этокси)карбонил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3S,5R,6S)-6-(((R)-1-((адамантан-1-карбонил)окси)этокси)карбонил)-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

17. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, тревожного расстройства и связанных с ним заболеваний, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии, нарушений развития, нарушений сна и других психоневрологических заболеваний и лекарственной зависимости, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона, связанных с мышечной ригидностью двигательных расстройств, ишемии головного мозга, церебральной недостаточности, связанных со спинным мозгом нарушений, энцефалопатии и других неврологических заболеваний.