Гидрохлориды 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина, проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов гп iib-iiia

Изобретение относится к гидрохлоридам 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина общей формулы:

,

где R=СН2-СН=CH2 (Ia), C3H7-изо (Ib), С5Н11-н (Ic), обладающим антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, проявляющих антитромботический эффект посредством связывания с рецепторами тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

В качестве антиагрегационного средства, блокирующего тромбоцитарные рецепторы ГП IIb-IIIa, известен разрешенный к клиническому применению L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид (Эптифибатид, «Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания) [A randomized trial assessing the impact of three different glycoprotein IIb/IIIa antagonists on glycoprotein IIb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes. Holmes LE, Gupta R, Rajendran S, Luu J, French JK, Juergens CP. Cardiovasc Ther. 2016 Jun 21. doi: 10.1111/1755-5922.12203.].

В качестве прототипа и препарата сравнения взят тирофибан ("Аграстат", Correvio, Великобритания, представляющий собой N-(бутилсульфаонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-L-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат, как единственный селективный непептидный синтетический блокатор рецепторов тромбоцитов GP IIb-IIIa, применяемый в медицинской практике [Vascul Pharmacol. 2016 Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: The resurgence of tirofiban. King S, Short M, Harmon С.].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Технический результат - получение биологически активных веществ, проявляющих антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Сущность изобретения: гидрохлориды 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина общей формулы:

,

где R=СН2-СН=СН2 (Ia), С3Н7-изо (Ib), С5Н11-н (Ic),

проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa. При этом соединение Ia представляет собой 1-аллил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлорид; соединение Ib представляет собой 3-метил-8-пиперазино-1-изо-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлорид; соединение Ic представляет собой 3-метил-1-н-пентил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлорид.

Заявляемые соединения синтезируют следующим образом.

Соединения Ia, b синтезировали из 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина (Алкилирование производных ксантина и бензимидазола эпитиохлоргидрином / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, Ю.В. Строкин // Химия гетероцикл. соединений. - 1991. - №4. - С. 516-518.) в 3 стадии. Взаимодействием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с бромистым аллилом или бромистым изо-пропилом синтезировали 1-аллил- и 1-изо-пропил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины. При кипячении последних с 3-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата в этаноле выделяли 8-пиперазинозамещенные 1-аллил- и 1-изо-пропил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины соответственно, взаимодействием которых в среде диоксана с 5% раствором хлористого водорода в этаноле получали гидрохлориды 1-аллил- и 1-изо-пропил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина.

Соединение Ic синтезировали из 8-бром-3-метил-1-н-пентил-7-(тиетанил-3)ксантина (Тиетанильная защита в синтезе 1-алкил-8-бром-3-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дионов / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, P.M. Шaрафутдинов // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46, №5. - С. 698-701.) реакцией с пиперазина гексагидратом в этаноле и последующим взаимодействием полученного 3-метил-1-н-пентил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина в среде диоксана с 5% раствором хлористого водорода в этаноле.

Оценка связывания с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa

Эффект связывания заявленных соединений и аграстата с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa определяли методом проточной цитометрии на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте 18-24 лет. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (№2 от 17.10.2012). Информированное согласие было получено у всех участников исследования до забора крови. Взятие крови проводили из локтевой вены в стерильных условиях с использованием систем вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Dickinson and Company, США). В качестве стабилизатора венозной крови использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1. Для исключения влияния других форменных элементов крови вся исследовательская работа была проведена на образцах обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP). Образцы богатой тромбоцитами плазмы получали центрифугированием цитратной крови при 100 g в течение 10 минут. В работе использовалась центрифуга ОПН-3.02 (ОАО ТНК «ДАСТАН», Киргизия). Далее определяли эффект связывания с тромбоцитарными рецепторами ГП IIb-IIIa флюорисцентно-меченными антителами против CD61 и CD41a. Для этого вносили по 10 мкл PRP в пластиковые пробирки, разводили в 100 раз фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). Образцы инкубировали 5 мин при комнатной температуре. После инкубации с исследуемым веществом и препаратами сравнения образцы PRP инкубировали 20 мин при комнатной температуре с моноклональными антителами CD41a, мечеными РЕ (фикоэритрином) и CD61, мечеными FITC (флюоресцеинизотиоционатом), (Becton Dickinson, США), согласно рекомендациям производителя. Цитофлюориметрический анализ проводили на приборе BD FACSCanto II (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, США), используя программное обеспечение «FACSDiva». Параметры настройки прибора были одинаковы для всех измерений. Для каждой пробы собирали не менее 10000 событий. «Тромбоцитарное окно» выделяли по параметрам прямого (FCS) и малоугольного (SSC) светорассеяния в логарифмической шкале координат. Оценивали количество позитивных клеток (%) по CD41a и CD61. Результат представлен в IC50 - концентрации, связывающей 50% тромбоцитарных рецепторов ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61. В качестве препаратов сравнения были выбраны: препарат прототип - N-(бутилсульфаонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-L-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат (Тирофибан, "Аграстат", Correvio, Великобритания) и L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид (Эптифибатид, «Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания).

Антитромботический эффект

Изучение антитромботического эффекта заявленных соединений и аграстата проведено на 120 белых беспородных мышах-самцах половозрелого возраста массой 20-22 г с использованием модели генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза по методу DiMinno G. и Silver M.J. [DiMinno G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S. DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V. 225. - P. 57-60.]. В хвостовую вену мышей вводили смесь растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг соответственно). В качестве критерия эффективности исследуемых соединений отмечали количество выживших животных по сравнению с контрольной группой. За 1 час до моделирования тромбоэмболии внутривенно вводили исследуемые соединения в эквимолярных дозах. В качестве препаратов сравнения были выбраны: препарат прототип - N-(бутилсульфаонил)-4-[4-(4-пиперидин)бутокси]-L-фенилаланина моногидрохлорид моногидрат (Тирофибан, «Аграстат», Correvio, Великобритания) и L-цистеинамид, N6-(аминоиминометил)-N2-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-лизилглицил-L-α-аспартил-L-триптофи-L-пропил-,циклический(1-6)-дисульфид (Эптифибатид, «Интегрилин», Glaxo Operations UK Limited, Великобритания). Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор в аналогичных объемах.

Обработка результатов

Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шaпиро-Уилка. Для описания групп использованы медиана и межквартильный интервал. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05. Выживаемость оценивали от времени инъекции в хвостовую вену взвеси коллагена и адреналина до момента гибели или истечения 14 суток наблюдений. Анализ выживаемости проведен при помощи метода Каплана-Мейера. Различия выживаемости между группами оценивались при помощи критерия Вилкоксона. Величину IC50 заявленных соединений и препарата сравнения рассчитывали с помощью нелинейного фиттинга кривых, описывающих процент позитивных по CD41a и CD61 клеток по логарифмическому уравнению с 4 параметрами, используя программное обеспечение GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., США).

Пример 1. Синтез соединения Ia

К раствору 0,34 г (6 ммоль) гидроксида калия в 2 мл воды добавляют 1,59 г (5 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина. В полученную смесь добавляют 40 мл диметилформамида и 0,73 г (6 ммоль) бромистого аллила. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 25 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,45 г (81%) 1-аллил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, при нагревании в этаноле. Т.пл. 155-157°C.

Элементный анализ:

Найдено, %: С 40,6 Н 3,4 N 15,6 - C12H13BrN4O2S
Вычислено, %: С 40,4 Н 3,7 N 15,7

ИК Спектр (KBr), ν, см-1: 1600, 1663, 1703 (С=С вал., C=N вал., С=O вал.).

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, DMFA-d7), δ, м.д.: 3,35-3,44 [2Н, м, S(CH)2], 3,47 (3H, с, 3-СН3), 4,28-4,37 [2Н, м, S(CH)2], 4,60 (2Н, д, 1-СН2, J 5,3 Гц), 5,11-5,23 (2Н, м, СН2), 5,86-6,05 (2Н, м, СН и 7-СН).

Раствор 1,18 г (3,3 ммоль) 1-аллил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина и 1,92 г (9,9 ммоль) пиперазина гексагидрата в 40 мл этанола кипятят в течение 5 часов. Охлаждают, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,83 г (69%) 1-аллил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, при нагревании в этаноле. Т.пл. 159-161°C.

Элементный анализ:

Найдено, %: С 53,1 Н 6,5 N 23,0 - C16H22N6O2S
Вычислено, %: С 53,0 Н 6,1 N 23,2

ИК Спектр (KBr), ν, см-1: 1610, 1655, 1699 (С=С вал., C=N вал, С=O вал.), 3317 (N-H вал.).

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 3,10-3,18 [4Н, м, 4'-N(CH2)2], 3,19-3,33 [6Н, м, 1'-N(CH2)2 и S(CH)2], 3,52 (3H, с, 3-СН3), 4,31-4,40 [2Н, м, S(CH)2], 4,68 (2Н, д, 1-СН2, J 5,0 Гц), 5,13-5,32 (2Н, м, СН2), 5,43-5,56 (1Н, м, 7-СН), 5,89-6,03 (1Н, м, СН).

К раствору 0,36 г (1 ммоль) 1-аллил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина в 10 мл диоксана добавляют 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 2-3. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 0,30 г (75%) соединения Ia. Т.пл. 253°C разл. (из этанола).

Элементный анализ:

Найдено, %: С 48,0 Н 5,9 N 21,0 - C16H23ClN6O2S
Вычислено, %: С 48,2 Н 5,8 N 21,1

ИК Спектр (KBr), ν, см-1: 1607, 1655, 1707 (С=С вал, C=N вал, С=O вал.), 2430-2520, 2550-2860 (N+Н2 вал.).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле, хлороформе.

Пример 2. Синтез соединения Ib

К раствору 0,67 г (12 ммоль) гидроксида калия в 4 мл воды добавляют 3,17 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина. В полученную смесь добавляют 80 мл диметилформамида и 1,48 г (12 ммоль) бромистого изо-пропила. Перемешивают при температуре 50-55°C в течение 11 часов. Охлаждают, к реакционной смеси добавляют 160 мл 0,5% раствора гидроксида калия, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,83 г (51%) 8-бром-3-метил-1-изо-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, при нагревании в этаноле. Т.пл. 189-190°C.

Элементный анализ:

Найдено, %: С 40,3 Н 4,5 N 15,3 - C12H15BrN4O2S
Вычислено, %: С 40,1 Н 4,2 N 15,6

ИК Спектр (KBr), ν, см-1: 1612, 1653, 1700 (С=С вал, C=N вал, С=O вал.).

Спектр ЯМР 1Н (500,13 МГц; CDCl3), δ, м.д.: 1,51 [6Н, д, (СН3)2, J 6,9 Гц], 3,29-3,33 [2Н, м, S(CH)2], 3,50 (3H, с, 3-СН3), 4,37-4,42 [2Н, м, S(CH)2], 5,33-5,42 (1H, м, 1-СН), 5,99-6,07 (1Н, м, 7-СН).

Спектр ЯМР 13С (125,76 МГц; CDCl3), δ, м.д.: 19,42 [(СН3)2], 29,65 (3-СН3), 34,87 [S(CH2)2], 46,13 (1-СН), 52,90 (7-СН), 109,41 (С5), 126,67 (С8), 149,08 (С4), 150,65 (С2), 154,43 (С6).

Раствор 1,08 г (3 ммоль) 8-бром-3-метил-1-изо-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина и 1,75 г (9 ммоль) пиперазина гексагидрата в 20 мл этанола кипятят в течение 5 часов. Охлаждают, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,84 г (77%) 3-метил-8-пиперазино-1-изо-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина. Очищают растворением в разведенной хлористоводородной кислоте, фильтрованием и осаждением из фильтрата 5% раствором гидроксида калия. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, этаноле. Т.пл. 197-198°C.

Элементный анализ:

Найдено, %: С 52,9 Н 6,9 N 23,0 - C16H24N6O2S
Вычислено, %: С 52,7 Н 6,6 N 23,1

ИК Спектр (KBr), v, см-1: 1618, 1649, 1692 (С=С вал, C=N вал, С=O вал.), 3331 (N-Нвал.).

Спектр ЯМР 1Н (500,13 МГц; CDCl3), δ, м.д.: 1,48 [6Н, д, (СН3)2, J 6,9 Гц], 3,01-3,04 [4Н, м, 4'-N(CH2)2], 3,10-3,13 [4Н, м, 1'-N(CH2)2], 3,20-3,24 [2Н, м, S(CH)2], 3,45 (3H, с, 3-СН3), 4,31-4,36 [2Н, м, S(CH)2], 5,33-5,41 (1Н, м, 1-СН), 5,43-5,52 (1Н, м, 7-СН).

Спектр ЯМР 13С (125,76 МГц; CDCl3), δ, м.д.: 19,49 [(СН3)2], 29,46 (3-СН3), 35,68 [S(CH2)2], 45,29 (1-СН), 45,42 [4'-N(CH2)2], 51,39 (7-СН), 52,54 [1'-N(CH2)2], 105,41 (С5), 148,81 (С4), 151,21 (С2), 154,99 (С6), 156,20 (С8).

К раствору 0,84 г (2,3 ммоль) 3-метил-8-пиперазино-1-изо-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина в 20 мл диоксана добавляют 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 2-3. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 0,50 г (54%) соединения Ib. Т.пл. 256°C разл. (из этанола).

Элементный анализ:

Найдено, %: С 48,3 Н 6,0 N 20,8 - C16H25ClN6O2S
Вычислено, %: С 47,9 Н 6,3 N 21,0

ИК Спектр (KBr), ν, см-1: 1609, 1647, 1693 (С=С вал, C=N вал, С=O вал.), 2410-2500, 2560-2840 (N+Н2 вал.).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле, хлороформе.

Пример 3. Синтез соединения Ic

Раствор 1,16 г (3 ммоль) 8-бром-3-метил-1-н-пентил-7-(тиетанил-3)ксантина и 1,75 г (9 ммоль) пиперазина гексагидрата в 40 мл этанола кипятят в течение 5 часов. Охлаждают, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,01 г (86%) 3-метил-1-н-пентил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина. Очищают растворением в разведенной хлористоводородной кислоте, фильтрованием и осаждением из фильтрата 5% раствором гидроксида калия. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, этаноле. Т.пл. 112-114°C.

Элементный анализ:

Найдено, %: С 55,0 Н 7,0 N 21,8 - C18H28N6O2S
Вычислено, %: С 55,1 Н 7,2 N 21,4

ИК Спектр (KBr), ν, см-1: 1611, 1653, 1699 (С=С вал, C=N вал, С=O вал.), 3328, 3341 (N-H вал.).

Спектр ЯМР 1Н (500,13 МГц; CDCl3), δ, м.д.: 0,89 (3H, т, СН3, J 6,6 Гц), 1,32-1,39 [4Н, м, (СН2)2], 1,63-1,69 (2Н, м, СН2), 3,16-3,29 [10Н, м, 2N(CH2)2 и S(CH)2], 3,51 (3H, с, 3-СН3), 4,01-4,06 (2Н, м, 1-СН2), 4,34-4,38 [2Н, м, S(CH)2], 5,45-5,53 (1H, м, 7-СН).

К раствору 0,39 г (1 ммоль) 3-метил-1-н-пентил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина в 10 мл диоксана добавляют 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 2-3. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном, сушат. Получают 0,36 г (84%) соединения Ic. Т.пл. 250°C разл. (из этанола).

Элементный анализ:

Найдено, %: С 50,2 Н 6,9 N 19,2 - C18H29ClN6O2S
Вычислено, %: С 50,4 Н 6,8 N 19,6

ИК Спектр (KBr), ν, см-1: 1611, 1659, 1705 (С=С вал, C=N вал, С=O вал.), 2410-2515, 2580-2825 (N+H2 вал.).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле, хлороформе.

Пример 4

На модели генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза заявленные соединения эффективнее аграстата и интегрилина препятствовали развитию тромбоза. Выживаемость в контрольной группе составила 0,0%, в группе интегрилина - 65,0%, аграстата - 75,5%, в группе заявленных соединений выживаемость не зависимо от соединения превышала 80% (таблица 1).

Пример 5

Применяемые в клинической практике препараты группы блокаторов рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa имеют разное сродство с этим рецептором по интегринам CD41a и CD61. Аграстат не обладает эффектом связывания с рецептором ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61. Интегрилин связывается с рецептором только по интегрину CD41a. Все заявленные соединения имеют сродство с тромбоцитарным рецептором ГП IIb-IIIa по интегринам CD41a и CD61 (таблица 2).

Примечание: * - уровень статистической значимости различий признаков контрольной и опытной групп (p1<0,01).

Примечание: прочерк - связывание не происходит

1. Гидрохлориды 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина общей формулы:

,

где R = СН2-СН=СН2 (Ia), С3Н7-изо (Ib), С5Н11-н (Ic).

2. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-аллил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлорид.

3. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-метил-8-пиперазино-1-изо-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлорид.

4. Соединение по п. 1, представляющее собой 3-метил-1-н-пентил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлорид.

5. Соединения по п. 1, обладающие антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I-A, обладающим свойствами ингибиторов киназ семейства фосфоинотизид-3-киназ mTOR и PI3K, для применения при лечении рака, а также для приготовления лекарственных средств для лечения рака.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Изобретение относится к новому производному пуринилпиридиниламино-2,4-дифторфенилсульфонамиду формулы 1 и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибирования сверхактивности Raf-киназы и могут быть использованы для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных действием Raf-киназы, таких как рак, в частности меланома.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и наркологии, и может быть использовано для дезинтоксикационно-инфузионного лечения больных при употреблении психотропных продуктов из конопли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению производных пурина при изготовлении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии и поликистоза почек.

Изобретение относится к новым гетероарильным соединениям общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора протеинкиназы, такой как mTOR, IKK-2, Tyk2, Syk-киназ.

Изобретение относится к новому средству, обладающему свойствами замедления скорости пролиферации опухолевых клеток, таких как клетки мышиной меланомы В16-F10. .

Изобретение относится к новым соединениям, ингибирующим репликацию ВИЧ, формулы (I) его фармацевтически приемлемой аддитивной соли; или стереохимически изомерной форме, где -а1 =а2-а3=а4- представляет собой двухвалентный радикал формулы -b1=b2-b3=b4 - представляет собой двухвалентный радикал формулы n представляет собой 0; m представляет собой 1, 2; -А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы R1 представляет собой водород; R2a представляет собой циано; R3 представляет собой С 1-6алкил, замещенный циано; С2-6алкенил, замещенный циано; каждый из R4 независимо представляет собой галоген или С1-6алкил; Q представляет собой водород или С1-6алкил; R5 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, пиридил, тиенил, фуранил, амино, моно- или ди (С1-4алкил) амино, где арил представляет собой фенил.

Изобретение относится к соединению формулы: , а также к фармацевтическим композициям и способам лечения и профилактики заболевания, такого как тромботическое.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения надропарина кальция, при котором гепарин растворяют в воде, добавляют нитрит натрия и доводят рН раствора до 2-3 путем обработки соляной кислотой, выдерживают раствор до исчезновения нитрита и затем доводят рН раствора до 9-11 путем добавления гидроксида натрия, после чего в раствор вводят борогидрид натрия.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами фактора XIa и пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний.
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей смесь, по меньшей мере, двух типов частиц, способу ее получения, применения и стандартной дозированной формы на ее основе.

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейрохирургии. Перед клипированием аневризмы устанавливают люмбальный дренаж, а после клипирования осуществляют арахноидальную диссекцию и удаляют сгустки крови.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Cyc1 представляет собой имидазолил или триазолил; Cyc2 представляет собой фенил; Cyc3 представляет собой фенил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из S и N; R1 представляет собой галоген; s равно 0 или 1, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород, С1-8 алкил или С1-8 алкил, который замещен группой, выбранной из пиридила или -OC1-8 алкила; Y представляет собой N или C(R5); R4 представляет собой водород или С1-4 алкил; R5 представляет собой водород или галоген; или R3 и R4 могут быть взяты вместе с образованием С2 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен серой; R6 представляет собой С1-8 алкил, Cyc10, галоген или Cyc10, замещенный галогеном или циано, где Cyc10 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3-4 атома азота; m равно 2, где каждый R6 может быть одинаковым или различным; R7 представляет собой галоген, -NH2, -COOR48, -NHC(О)O-С1-8 алкил, -NHC(О)O-С1-4 алкилен-OC1-8 алкил; R48 представляет собой водород или С1-8 алкил; n равно 1 или 2, где n представляет собой целое число 2, каждый R7 может быть одинаковым или различным; и R62 представляет собой водород, их фармацевтически приемлемым солям или его сольватам.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к антитромботическому средству, которое может быть эффективным для профилактики и лечения тромботических состояний.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы I, где (Ia) R = н-пропил, (Iб) R = аллил, обладающим антиагрегантными и антиоксидантными свойствами. Технический результат - получены новые производные бензимидазола, полезные при лечении инфаркта миокарда и инсульта.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, медицины и ветеринарии и может быть использовано для лизиса (растворения) образовавшихся в кровеносных сосудах сгустков крови (тромбов), нарушающих нормальную циркуляцию крови и угрожающих жизни, предотвращения (профилактики) образования тромбов.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к антикоагулянту. Антикоагулянт, содержащий гепарин с активностью 80-120 МЕ/г, аргинин, лейцин, взятые при определенном соотношении.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для применения в офтальмологическом диагностическом способе. В офтальмологическом диагностическом способе применяют вещества, выбранные из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов.

Изобретение относится к гидрохлоридам 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-ксантина общей формулы: ,где RСН2-СНCH2, C3H7-изо, С5Н11-н, обладающим антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

Наверх