Бензизоксазоловые модуляторы нейрогенеза
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Технический результат: получены новые соединения, которые можно применять для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панических расстройств, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, заболеваний из спектра аутизма, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса, злоупотреблений нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 44 пр.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
где
Ar1/Ar2 представляют собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;
R1/R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, CF3 или низший алкокси;
n, m соответствуют 1 или 2;
или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, рацемическим смесям или соответствующим энантиомерам и/или оптическим изомерам, за исключением соединения 2,1-бензизоксазол, 3-(4-хлорфенил)-5-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил).
Исключенное соединение было обнаружено в общедоступной библиотеке.
В настоящее время показано, что представленные соединения стимулируют нейрогенез нервных стволовых клеток (НСК). Нейрогенез происходит в растущем и взрослом мозге. Концептуально, процесс нейрогенеза можно разделить на четыре этапа: (i) пролиферацию НСК; (ii) определение будущей дифференциации НСК в нейроны (нейронной судьбы НСК); (iii) выживание и взросление новых нейронов; и (iv) функциональную интеграцию новых нейронов в нейронную сеть.
Взрослый нейрогенез представляет собой процесс развития, происходящий во взрослом мозге на протяжении жизни, в ходе которого новые функциональные нейроны генерируются из взрослых нервных стволовых клеток. Конститутивный взрослый нейрогенез при физиологических условиях осуществляется, в основном, в двух "нейрогенных" областях мозга: 1) суб-гранулярная зона (СГЗ) зубчатой извилины гиппокампа, в которой генерируются новые дентатные гранулоциты, 2) суб-вентрикулярная зона (СВЗ) латеральных желудочков, в которой образуются новые нейроны, которые затем по ростральному миграционному тракту (РМТ) мигрируют в обонятельную луковицу, где становятся интернейронами.
Большое количество свидетельств позволяет предположить, что гиппокампальный взрослый нейрогенез играет важную роль в когнитивном и эмоциональном состоянии, хотя его точная функция остается неясной. Обсуждалось, что относительно небольшое количество новорожденных гранулярных нейронов может влиять на глобальную функцию мозга, так как иннервируют множество интернейронов в зубчатой извилине, каждый из которых ингибирует сотни взрослых гранулярных клеток, что ведет к зависимому от нейрогенеза ингибированию по механизму обратной связи. С учетом низкого порога инициирования новорожденные нейроны запускают ответы на очень незначительные изменения. Нарушения этого процесса могут на поведенческом уровне выражаться в недостаточной способности разделения паттернов, что связано с психиатрическими заболеваниями. Взрослый гиппокампальный нейрогенез коррелирует с когнитивной и эмоциональной производительностью, например, физические упражнения, воздействие обогащенной среды и типичные антидепрессанты одновременно стимулируют взрослый гиппокампальный нейрогенез и память и/или эмоциональное состояние, в то время как хронический стресс, депрессия, отказ от сна и старение уменьшают взрослый нейрогенез и связанные с ним когнитивные и/или эмоциональные состояния (Neuron 70, Май 26, 2011, сс. 582-588 и сс. 687-702; WO 2008/046072). Интересно, что антидепрессанты усиливают гиппокампальный взрослый нейрогенез, и их эффекты на определенные виды поведения предполагают стимуляцию нейрогенеза. Полагают, что нейрогенез в других областях ЦНС при нормальных физиологических условиях чрезвычайно ограничен, но может быть индуцирован такими повреждениями, как инсульт и центральные или периферические повреждения мозга.
Таким образом, считается, что стимулирование взрослого нейрогенеза представляет собой нейрорегенеративную терапевтическую мишень при обычном старении и, в особенности, при лечении разнообразных нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваний, включая шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства личности, большую депрессию, биполярные расстройства, тревожность, эпилепсию, дегенерацию сетчатки, травматические повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, посттравматический стресс, панические расстройства, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, легкие когнитивные нарушения, вызванную химиотерапией когнитивную дисфункцию ("химический мозг"), синдром Дауна, заболевания, связанные с аутизмом, потерю слуха (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Том. 11, №3, (2005), 271-276), звон в ушах, спинально-церебеллярную атаксию, амиотрофический латеральный склероз, множественный склероз, болезнь Хантингтона, инсульт, а также нарушения, вызванные лучевой терапией, хроническим стрессом и злоупотреблением нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин (US 2012/0022096).
Таким образом, химическое стимулирование взрослого нейрогенеза предлагает новые пути регенерации и возможности по разработке новых лекарств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихиатрических расстройств.
Цель настоящего изобретения заключалась в поиске соединений, модулирующих нейрогенез. Обнаружено, что соединения формулы I проявляют активность в этой области и, таким образом, могут использоваться для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панических расстройств, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, заболеваний, связанных с аутизмом, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, а также нарушений, вызванных лучевой терапией, хроническим стрессом и злоупотреблением нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений формулы I являются болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожность и инсульт.
Настоящее соединение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, в случаях, когда это применимо, к смесям энантиомеров или диастереомеров или к их энантиомерно или диастереомерно чистым формам, к этим соединениям как фармацевтически активным веществам, к способу их производства, а также к их применению при лечении или профилактики заболеваний, связанных с нейрогенезом, шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, заболеваний, связанных с аутизмом, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса и злоупотреблением нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие используемые в настоящем документе определения общих терминов применимы, независимо от того, используются ли эти термины совместно или по отдельности.
Термин "низший алкил" в настоящем документе означает насыщенную, то есть алифатическую, углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепочку, состоящую из 1-4 атомов углерода. Примерами алкилов являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин "алкокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как описано выше.
Термин "5 или 6-членный гетероарил" означает 5 или 6-членный ароматический цикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом N, О или S, например, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, тиофенил или пиразинил. Предпочтительными 5- или 6-членными гетероарилами являются пиридинил или тиофенил.
Термин "галоген" означает хлор, бром, фтор или иод.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, тартаровая кислота, метан-сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные им.
Одним воплощением изобретения являются соединения формулы:
где
R1/R2 представляют собой водород, галоген, низший алкил, CF3 или
низший алкокси;
n,m соответствуют 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры, за исключением соединения 2,1-бензизоксазол, 3-(4-хлорфенил)-5-(1-фенил-1 Н-пиразол-5-ил)-.
Формула IA охватывает следующие примеры:
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-Фтор-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-Фтор-фенил)-2H-пиразол-3-ил]-3-(4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Бром-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]бензо[с]изоксазол
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(3-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-Фтор-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Фтор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(3-Фтор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-п-толил-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-(4-трифторметил-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Хлор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Метокси-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-Фтор-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-Метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(4-Метокси-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-Фенил-5-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(3-Фтор-4-метокси-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-Фтор-4-метокси-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3,4-Дифтор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(3-Фтор-4-метокси-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фтор-4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(2-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол или
5-[2-(2-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол.
Еще одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы
где
представляет собой пиридиновый цикл, атом азота которого может находиться в различных положениях,
R1/R2 представляют собой водород, галоген, низший алкил, CF3 или низший алкокси; и
n, m соответствуют 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры, например, следующее соединение:
3-(4-Фтор-фенил)-5-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол.
Еще одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы
где
R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, CF3 или низший алкокси; и
m соответствуют 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры, например, следующее соединение:
5-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-тиофен-2-ил-бензо[с]изоксазол.
Представленные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно приготовить способами, известными в уровне техники, например, описанным далее способом, включающим:
взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
где
Ar1/Ar2 представляют собой фенил или 5 или 6-членный гетероарил, R1/R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, CF3 или низший алкокси, а n,m соответствуют 1 или 2;
и, если это требуется, преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединения формулы I по настоящему изобретению можно осуществить путем последовательного или параллельного проведения этапов синтеза. Синтез соединений по изобретению представлен на следующей далее схеме 1. Профессиональные навыки, требуемые для проведения реакции и очистки получаемых продуктов, известны специалистам в уровне техники. Заместители и индексы, указанные в следующем далее описании способов, соответствуют приведенным выше определениям, если не указано обратное.
Более подробно, соединения формулы I можно изготовить способами, описанными далее, способами, представленными в примерах, или аналогичными. Условия, требуемые для проведения отдельных этапов реакции, известны специалистам в уровне техники. Последовательность реакций не ограничена изображенной на схеме 1; в зависимости от исходных материалов и их соответствующей реактивности, последовательность этапов реакции можно свободно менять. Исходные материалы либо доступны коммерчески, либо могут быть получены способами, аналогичными описанным ниже, способами, изложенными в ссылках, приводимыми в описании и примерах, либо способами, известными в уровне техники.
где Ar1, Ar2, R1, R2, а также m и n соответствуют описанным выше.
Соединение формулы 1 (Е)-3-диметиламино-1-(4-нитрофенил)-пропенон доступно коммерчески (CAS 78089-99-3).
Промежуточное соединение формулы 3 получают из раствора коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] 1 в уксусной кислоте, к которому добавляют фенилгидразин 2.
Соединение формулы 3 и коммерчески доступное соединение 4 добавляют к смеси гидроксида натрия и МеОН с получением указанного в заголовке соединения формулы I.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистку описанных здесь соединений и интермедиатов можно осуществить, если требуется, при помощи любого подходящего способа выделения и очистки, такого как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или комбинацией этих методов. Конкретные примеры подходящих способов выделения и очистки можно получить по ссылке на разделы получения и примеры ниже. Однако, можно, разумеется, использовать и другие эквивалентные способы выделения и очистки. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ.
Соли соединений Формулы I
Соединения формулы I носят основный характер и могут быть конвертированы в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого соединение взаимодействует не менее чем со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные им или органические кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, оксаловая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная ккислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные им. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этил ацетат, хлороформ, этанол или метанол и подобные им, после чего добавляют кислоту в том же растворителе. Температуру поддерживают в диапазоне от 0 до 50°С. Образующаяся соль оседает спонтанно или может быть извлечена из раствора действием менее полярного растворителя.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I можно превратить в соответствующие свободные основания обработкой, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат калия, аммиак и подобные им.
Соединения формулы I и их фармацевтически полезные соли присоединения обладают ценными фармакологическими свойствами. Конкретно, показано, что соединения по настоящему изобретению проявляют свойства нейрогенных агентов.
Соединения исследовали в соответствии с тестом, описание которого приводится ниже.
Анализ нейрогенеза
Анализ пролиферации нейрональных стволовых клеток
Нейрогенные свойства малых молекул определяют по пролиферации нейрональных стволовых клеток (НСК), образовавшихся из человеческих эмбриональных стволовых клеток, которые получили посредством двойного ингибирования протеинов SMAD, как описано ранее (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling (Высоко эффективная нейрональная конверсия клеток ES и iPS человека посредством двойного ингибирования передачи сигнала SMAD-протеинами), Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.)
Ответ соединений измеряют по повышению числа клеток на основании уровня АТФ (Promega:CellTiterGlo®) после инкубации в течение 4 дней. Клетки НСК размораживают и рассаживают на протяжении 3 пассажей. На 14-й день НСК высевают в покрытые полиорнитином/ламинином 384-луночные планшеты с плотностью 21000 клеток/см2, объем среды составляет 38 мкл. Через 4 часа после высевания добавляют по 2 мкл раствора соединений. Для получения зависимости доза-ответ маточные растворы соединений (вода, 5% ДМСО) разбавляют (11 точек, коэффициент разбавления 2), создавая интервал концентраций от 8 мкМ до 8 нМ. Для согласованного определения нейрогенных свойств клеток готовят контрольные растворы.
Отрицательный (нейтральный) контроль представляет собой клеточную культуральную среду (конечная концентрация ДМСО 0,25%). Положительные контроли представляют собой:
1) клеточная культуральная среда + 100 нг/мл FGF2 (конечная концентрация ДМСО 0,1%);
2) клеточная культуральная среда + 20 нг/мл EGF (конечная концентрация ДМСО 0,1%);
3) клеточная культуральная среда + 100 нг/мл Wnt3a (конечная концентрация ДМСО 0,1%).
Через 4 дня инкубации при 37°С и 5% CO2 количественно определили концентрацию АТФ в лунке. Концентрация АТФ пропорциональна числу клеток. АТФ количественно определяют набором Promega CellTiterGlo®. Реагенты набора включают лизирующий клетки буфер, термостабильную люциферазу (рекомбинантная люцифераза UltraGlo™), магний и люциферин. Люциферин взаимодействует с АТФ с образованием оксилюциферина, АМФ и света. Люминесцентный сигнал пропорционален содержанию АТФ. Значение для отрицательного (нейтрального) контроля определяют для каждого планшета как среднее из 16 лунок с отрицательными контролями. Нейрогенный ответ для каждого соединения рассчитывают по формуле: (ответ для соединения/отрицательный контроль) * 100.
На основании кривой зависимости доза-ответ для каждого исследуемого соединения определяют значения EC150. ЕС150 представляет собой концентрацию соединения, при котором достигается 150% активность, по сравнению с контролем (100%). Предпочтительные соединения демонстрируют значения ЕС150 (мкМ) в интервале до 2,8 мкМ, что показано в следующей далее таблице.
Список примеров и данные ЕС150
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно осуществлять еще и ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
Для получения лекарственных препаратов соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей для получения таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и им подобные. Для мягких желатиновых капсул подходят, например, такие носители, как растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и подобные им; однако, в зависимости от природы действующего вещества, обычно, в случае мягких желатиновых капсул носители не требуются. Подходящим носителем для изготовления растворов и сиропов является, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и подобные им. Для приготовления предназначенных для инъекций водных растворов водорастворимых солей соединения формулы (I) могут применяться такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и подобные им, но, как правило, необходимости в них не возникает. Подходящими носителями для приготовления суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полу-жидкие или жидкие полиолы и подобные им.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульсификаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Как уже упоминалось, целью настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный носитель, а также способ получения таких лекарственных средств, включающий введение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ, в галеновую лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертным носителем.
Кроме того, как также упоминалось ранее, целью настоящего изобретения также является применение соединения формулы (I) для получения лекарственных средств, полезных при профилактике и/или лечении вышеупомянутых заболеваний.
Дозировка колеблется в широких пределах и, разумеется, подбирается с учетом индивидуальных потребностей в каждом конкретном случае. В целом, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в интервале от 0,01 до 20 мг/кг/день, причем для всех описанных показаний предпочтительной является дозировка 0,1-10 мг/кг/день. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, лежит в интервале от 0,7 до 1400 мг в день, предпочтительно, от 7 до 700 мг в день.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению:
Таблеточная лекарственная форма (Влажное гранулирование)
Процесс производства
1. Перемешайте ингредиенты 1, 2 и 3 и 4 и гранулируйте их очищенной водой.
2. Высушите гранулы при 50°С.
3. Пропустите гранулы через подходящее оборудование для помола.
4. Добавьте ингредиент 5 и перемешайте в течение 3 минут, уплотните на подходящем прессе.
Процесс производства
1. 30 минут перемешивайте ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящей мешалке.
2. Добавьте ингредиенты 4 и 5 и перемешайте в течение 3 минут.
3. Поместите в подходящую капсулу.
Экспериментальная часть
Интермедиаты
Интермедиат А: 5-(4-нитро-фенил)-1-фенил-1Н-пиразол
К раствору коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (100 мг, 454 мкмоль) в уксусной кислоте при перемешивании добавили фенилгидразин (55,7 мг, 50,7 мкл, 499 мкмоль), после чего 2 часа перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, а затем 15 часов кипятили с обратным холодильником. После этого реакционную смесь упарили и дополнительно очистили флэш-хроматографией на силикагеле [гептан/EtOAc (20-80%)] с получением указанного в заголовке соединение в виде желтого масла (115 мг, 96%), MS (ISP) m/z=266,3 [(М+Н)+].
Интермедиат В: 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (629 мг, 98%), MS (ISP) m/z=284,2 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (0,5 г, 2,27 ммоль) и (2-фтор-фенил)-гидразина.
Интермедиат С: 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,29 г, 67%), MS (ISP) m/z=284,3 [(М+Н)+], т.пл. 135°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (1,5 мг, 6,81 ммоль) и (4-фтор-фенил)-гидразина.
Интермедиат D: 1-(3-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,63 г, 85%), MS (ISP) m/z=284,3 [(М+Н)+], т.пл. 132°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (1,5 г, 6,81 ммоль) и (3-фтор-фенил)-гидразина.
Интермедиат Е: 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (1,37 г, 72%), MS (ISP) m/z=280,1 [(М+Н)+], т.пл. 121°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (1,5 г, 6,81 ммоль) и (п-толил)-гидразина.
Интермедиат F: 5-(4-нитро-фенил)-1-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,72 г, 76%), MS (ISP) m/z=334,2 [(М+Н)+], т.пл. 109°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (1,5 г, 6,81 ммоль) и (4-трифторметил-фенил)-гидразина.
Интермедиат G: 1-(4-метокси-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,73 г, 86%), MS (ISP) m/z=296,3 [(М+Н)+], т.пл. 137°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенон [CAS No. 78089-99-3] (1,5 г, 6,81 ммоль) и (4-метокси-фенил)-гидразина.
Интермедиат Н: 1-(4-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,17 г, 57%), MS (ISP) m/z=300,2 [(М+Н)+], т.пл. 156°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (1,5 г, 6,81 ммоль) и (4-хлор-фенил)-гидразина.
Интермедиат I: 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,63 г, 79%), MS (ISP) m/z=300,2 [(М+Н)+], т.пл. 113,5°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (1,5 г, 6,81 ммоль) и (2,4-дифтор-фенил)-гидразина.
Интермедиат K: 2-[5-(4-нитро-фенил)-пиразол-1-ил]-пиридин
Указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (514 мг, 85%), MS (ISP) m/z=267,2 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (0,5 г, 2,27 ммоль) и 2-гидразинил-пиридина.
Интермедиат L: 1-(2-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1-пиразол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,65 г, 96%), MS (ISP) m/z=300,2 [(М+Н)+], т.пл. 130°С, получили в соответствии с общим способом, описанным для интермедиата 1, из коммерчески доступного (Е)-3-(диметиламино)-1-(4-нитрофенил)-пропенона [CAS No. 78089-99-3] (0,5 г, 2,27 ммоль) и (2-хлор-фенил)-гидразина.
Пример 1
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Смесь гидроксида натрия (282 мг, 7,06 ммоль) и МеОН (2,5 мл) один час перемешивали при комнатной температуре, после чего в систему добавили 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразол (интермедиат В) (200 мг, 706 мкмоль) и коммерчески доступный 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрил (143 мг, 127 мкл, 1,06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали еще 2 часа при 60°С. Затем смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали диэтиловым эфиром (2×40 мл). Комбинированные органические слои промыли соляным раствором (30 мл), высушили (MgSO4) и упарили. Неочищенный продукт дополнительно очистили колоночной хроматографией на силикагеле (толуол/этил ацетат 95:5) с последующей кристаллизацией (этил ацетат/гептан), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (184 мг, 70%), MS (ISP) m/z=374,1 [(М+Н)+], т.пл. 171°С.
Пример 2
3-(3-Фтор-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (73 мг, 55%), MS (ISP) m/z=374,1 [(М+Н)+], т.пл. 186°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат В) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 3
5-[2-(2-Фтор-фенил)-2H-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (92 мг, 71%), MS (ISP) m/z=370,1 [(М+Н)+], т.пл. 173°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат В) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(п-толил)-ацетонитрила.
Пример 4
5-[2-(2-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (88 мг, 59%), MS (ISP) m/z=424,2 [(М+Н)+], т.пл. 156°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат В) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-трифторметил-фенил)-ацетонитрила.
Пример 5
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (96 мг, 70%), MS (ISP) m/z=390,2 [(М+Н)+], т.пл. 191°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат В) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-хлор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 6
5-[2-(2-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол 
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (27 мг, 20%), MS (ISP) m/z=386,3 [(М+Н)+], т.пл. 134°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат В) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-метокси-фенил)-ацетонитрила.
Пример 7
3-(4-Бром-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (108 мг, 71%), MS (ISP) m/z=434,2 [(М+Н)+], т.пл. 202°C, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат В) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-бром-фенил)-ацетонитрила.
Пример 8
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (41 мг, 31%), MS (ISP) m/z=374,1 [(М+Н)+], т.пл. 159°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат С) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 9
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(3-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-серого твердого вещества (74 мг, 56%), MS (ISP) m/z=374,1 [(М+Н)+], т.пл. 175°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(3-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат D) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 10
3-(3-Фтор-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (74 мг, 56%), MS (ISP) m/z=374,1 [(М+Н)+], т.пл. 176°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат С) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 11
5-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (28 мг, 22%), MS (ISP) m/z=370,2 [(М+Н)+], т.пл. 158°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат С) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(п-толил)-ацетонитрила.
Пример 12
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (81 мг, 59%), MS (ISP) m/z=390,2 [(М+Н)+], т.пл. 188°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат С) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-хлор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 13
5-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 26%), MS (ISP) m/z=386,3 [(М+Н)+], т.пл. 153°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат С) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-метокси-фенил)-ацетонитрила.
Пример 14
3-(4-Фтор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-серого твердого вещества (50 мг, 38%), MS (ISP) m/z=370,2 [(М+Н)+], т.пл. 173°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 15
3-(3-Фтор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (95 мг, 72%), MS (ISP) m/z=370,2 [(М+Н)+], т.пл. 207°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1H-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 16
3-п-Толил-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 27%), MS (ISP) m/z=366,2 [(М+Н)+], т.пл. 190°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(п-толил)-ацетонитрила.
Пример 17
5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-(4-трифторметил-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (41 мг, 27%), MS (ISP) m/z=420,2 [(М+Н)+], т.пл. 173°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-трифторметил-фенил)-ацетонитрила.
Пример 18
3-(4-Хлор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (107 мг, 78%), MS (ISP) m/z=386,2 [(M+H)+], т.пл. 204°C, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-хлор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 19
3-(4-Метокси-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (17 мг, 12%), MS (ISP) m/z=382,4 [(М+Н)+], т.пл. 165°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-метокси-фенил)-ацетонитрила.
Пример 20
3-(4-Фтор-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (51 мг, 39%), MS (ISP) m/z=386,2 [(М+Н)+], т.пл. 179°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-метокси-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат G) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 21
3-(3-Фтор-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (81 мг, 62%), MS (ISP) m/z=386,2 [(М+Н)+], т.пл. 203°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-метокси-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат G) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 22
5-[2-(4-Метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (32 мг, 25%), MS (ISP) m/z=382,3 [(М+Н)+], т.пл. 159°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-метокси-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат G) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(п-толил)-ацетонитрила.
Пример 23
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (85 мг, 63%), MS (ISP) m/z=402,3 [(М+Н)+], т.пл. 177°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-метокси-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат G) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-хлор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 24
3-(4-Метокси-фенил)-5-[2-(4-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7 мг, 5%), MS (ISP) m/z=398,2 [(М+Н)+], т.пл. 133°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-метокси-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат G) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-метокси-фенил)-ацетонитрила.
Пример 25
5-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (28 мг, 22%), MS (ISP) m/z=390,2 [(М+Н)+], т.пл. 154°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат Н) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 26
5-[2-(4-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (46 мг, 35%), MS (ISP) m/z=390,2 [(М+Н)+], т.пл. 184°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1H-пиразола (интермедиат Н) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 27
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(4-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (111 мг, 82%), MS (ISP) m/z=406,2 [(М+Н)+], т.пл. 222°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат Н) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-хлор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 28
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-серого твердого вещества (22 мг, 17%), MS (ISP) m/z=392,2 [(М+Н)+], т.пл. 149°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат I) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 29
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (85 мг, 65%), MS (ISP) m/z=392,2 [(М+Н)+], т.пл. 165°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат I) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 30
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (13 мг, 10%), MS (ISP) m/z=388,2 [(М+Н)+], т.пл. 147°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат I) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(п-толил)-ацетонитрила.
Пример 31
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-трифторметил-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (18 мг, 12%), MS (ISP) m/z=442,2 [(М+Н)+], т.пл. 159°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат I) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-трифторметил-фенил)-ацетонитрила.
Пример 32
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (71 мг, 53%), MS (ISP) m/z=408,2 [(М+Н)+], т.пл. 155°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1H-пиразола (интермедиат I) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-хлор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 33
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (21 мг, 16%), MS (ISP) m/z=404,3 [(М+Н)+], т.пл. 165°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат I) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-метокси-фенил)-ацетонитрила.
Пример 34
3-Фенил-5-(2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-серого твердого вещества (37 мг, 29%), MS (ISP) m/z=338,3 [(М+Н)+], т.пл. 163°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-фенил-1Н-пиразола (интермедиат А) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-фенил-ацетонитрила.
Пример 35
3-(4-Фтор-фенил)-5-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (65 мг, 49%), MS (ISP) m/z=357,1 [(М+Н)+], т.пл. 175°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 2-[5-(4-нитро-фенил)-пиразол-1-ил]-пиридина (интермедиат K) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 36
3-(3-Фтор-4-метокси-фенил)-5-[2-(2-фтор-фенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (55 мг, 39%), MS (ISP) m/z=404,3 [(М+Н)+], т.пл. 168°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат В) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3,4-дифтор-фенил)-ацетонитрила (в ходе реакции происходит замена одного атома фтора на метокси-группу).
Пример 37
3-(3-Фтор-4-метокси-фенил)-5-[2-(4-фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (58 мг, 41%), MS (ISP) m/z=404,4 [(М+Н)+], т.пл. 162°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат С) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3,4-дифтор-фенил)-ацетонитрила (в ходе реакции происходит замена одного атома фтора на метокси-группу).
Пример 38
3-(3,4-Дифтор-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (22 мг, 16%), MS (ISP) m/z=388,3 [(М+Н)+], т.пл. 198°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3,4-дифтор-фенил)-ацетонитрила (см. также пример 39).
Пример 39
3-(3-Фтор-4-метокси-фенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (57 мг, 40%), MS (ISP) m/z=400,3 [(М+Н)+], т.пл. 197°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 5-(4-нитро-фенил)-1-п-толил-1Н-пиразола (интермедиат Е) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3,4-дифтор-фенил)-ацетонитрила (в ходе реакции происходит частичная замена одного атома фтора на метокси-группу, см. также пример 38).
Пример 40
5-[2-(2,4-Дифтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фтор-4-метокси-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (64 мг, 46%), MS (ISP) m/z=422,3 [(М+Н)+], т.пл. 183°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2,4-дифтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат I) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(3,4-дифтор-фенил)-ацетонитрила (в ходе реакции происходит замена одного атома фтора на метокси-группу).
Пример 41
5-[2-(2-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фтор-фенил)-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде зеленого твердого вещества (53 мг, 41%), MS (ISP) m/z=390,2 [(М+Н)+], т.пл. 161°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (Интермедиат L) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-фтор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 42
3-(4-Хлор-фенил)-5-[2-(2-хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение, в виде серого твердого вещества (110 мг, 81%), MS (ISP) m/z=406,2 [(М+Н)+], т.пл. 172°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат L) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(4-хлор-фенил)-ацетонитрила.
Пример 43
5-[2-(2-Хлор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-зеленого твердого вещества (39 мг, 30%), MS (ISP) m/z=386,2 [(М+Н)+], т.пл. 176°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(2-хлор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат L) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(р-толил)-ацетонитрила.
Пример 44
5-[2-(4-Фтор-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-тиофен-2-ил-бензо[с]изоксазол
Указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (13 мг, 10%), MS (ISP) m/z=362,2 [(М+Н)+], т.пл. 154°С, получили в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, из 1-(4-фтор-фенил)-5-(4-нитро-фенил)-1Н-пиразола (интермедиат С) (100 мг, 353 мкмоль) и коммерчески доступного 2-(тиофен-2-ил)-ацетонитрила.
1. Соединение формулы
где Ar1/Ar2 представляют собой фенил, 5-членный гетероарил, содержащий атом S в качестве гетероатома, или 6-членный гетероарил, содержащий атом N в качестве гетероатома;
R1/R2 представляют собой водород, галоген, низший алкил, CF3 или низший алкокси;
n, m равны 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, за исключением соединения 2,1-бензизоксазол,3-(4-хлорфенил)-5-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил).
2. Соединение формулы IA, входящее в число соединений формулы I по п. 1
где R1/R2 представляют собой водород, галоген, низший алкил, CF3 или низший алкокси;
n, m равны 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, за исключением соединения 2,1-бензизоксазол,3-(4-хлорфенил)-5-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил).
3. Соединение формулы IA по п. 1, где соединения представляют собой:
3-(4-фторфенил)-5-[2-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-фторфенил)-5-[2-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-3-(4-трифторметилфенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-хлорфенил)-5-[2-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-метоксифенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-бромфенил)-5-[2-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]бензо[с]изоксазол
3-(4-фторфенил)-5-[2-(4-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(4-фторфенил)-5-[2-(3-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-фторфенил)-5-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
3-(4-хлорфенил)-5-[2-(4-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-метоксифенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-фторфенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(3-фторфенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-п-толил-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
5-(2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-хлорфенил)-5-(2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-метоксифенил)-5-(2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-фторфенил)-5-[2-(4-метоксифенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-фторфенил)-5-[2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол
3-(4-хлорфенил)-5-[2-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(4-метоксифенил)-5-[2-(4-метоксифенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фторфенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фторфенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-хлорфенил)-5-[2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фторфенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фторфенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толилбензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-трифторметилфенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-хлорфенил)-5-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-дифторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-3-(4-метоксифенил)-бензо[с]изоксазол
3-фенил-5-(2-фенил-2H-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-[2-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-[2-(4-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол
3-(3,4-дифторфенил)-5-(2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
3-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-(2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-бензо[с]изоксазол
5-[2-(2-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-фторфенил)-бензо[с]изоксазол
3-(4-хлорфенил)-5-[2-(2-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензо[с]изоксазол или
5-[2-(2-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-п-толил-бензо[с]изоксазол.
4. Соединение формулы IB, входящее в число соединений формулы I по п. 1
где 
представляет собой пиридиновый цикл, атом азота которого находится во втором положении,
R1/R2 представляют собой водород, галоген и
n, m равны 1;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
5. Соединение формулы I по п. 1, где соединение представляет собой 3-(4-фторфенил)-5-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензо[с]изоксазол.
6. Соединение формулы IC, входящее в число соединений формулы I по п. 1
где R2 представляет собой галоген и
m равно 1;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
7. Соединение формулы I по п. 1, где соединение представляет собой 5-[2-(4-фторфенил)-2H-пиразол-3-ил]-3-тиофен-2-ил-бензо[с]изоксазол.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами нейрогенного агента, содержащая соединение по любому из пп. 1-7 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, для применения при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панических расстройств, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, заболеваний из спектра аутизма, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса и злоупотреблений нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
10. Соединение по любому из пп. 1-7 для применения в качестве нейрогенного агента.
11. Соединение по любому из пп. 1-7 для применения в качестве терапевтически активного вещества для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панических расстройств, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, заболеваний из спектра аутизма, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса, злоупотреблений нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-7 для производства лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения шизофрении, обсессивно-компульсивных расстройств личности, большой депрессии, биполярных расстройств, тревожности, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, травматических повреждений головного мозга, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панических расстройств, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, заболеваний из спектра аутизма, потери слуха, звона в ушах, спинально-церебеллярной атаксии, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса, злоупотреблений нейроактивными веществами, такими как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
