Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция

Изобретение относится к солям 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, которые обладают свойствами ингибитора циклинзависимой киназы CDK8/CDK19, а также к фармацевтическим композициям, включающим данные соли, и к применению таких солей или таких композиций для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных циклинзависимой киназой CDK8/19. Технический результат: получены новые соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, обладающие улучшенной растворимостью по сравнению со свободным основанием. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл., 23 пр., 5 ил.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к солям 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, способам их получения, фармацевтическим композициям, включающим данные соли, и к применению таких солей или таких композиций для лечения заболеваний или нарушений.

Уровень техники

CDK8, наряду с тесно связанной с ней изоформой CDK19, является онкогенной киназой, регулирующей транскрипцию (Xu, W. & Л, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M.D., et al. (2010) CDK8: a positive regulator of transcription, Transcription. 1, 4-12; Firestein, R. & Hahn, W.C. (2009) Revving the Throttle on an oncogene: CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7899-7901). В противоположность более известным членам семейства CDK (таким как CDK1, CDK2 и CDK4/6), CDK8 не играет роли в развитии клеточного цикла. Нокаут по гену CDK8 в эмбриональных стволовых клетках ведет к остановке развития эмбриона (Adler, A.S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de - differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139), благодаря своей важной роли в фенотипе плюрипотентных стволовых клеток (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551), но блокирование CDK8 не подавляет рост нормальных клеток (Adler, A.S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139, Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). Роль CDK8 при заболевании раком связана с его уникальной функцией в качестве регулятора нескольких транскрипционных факторов, вовлеченных в канцерогенез (Xu, W. & Л, J.Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452). Было установлено, что CDK8 играет роль при меланоме (Firestein, R., et al. (2010) CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta-catenin activation, other molecular alterations and patient survival, Int. J. Cancer 126, 2863-2873), при раке толстой кишки (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109), при этом экспрессия CDK8 повышена в ~50% в случае последних указанных видов рака; и при раке молочной железы (Broude Е., et al. (2015) Expression of CDK8 and CDK8-interacting genes as potential biomarkers in breast cancer, Curr. Cancer Drug Targets, 15(8), 739-749). Повышенную экспрессию CDK8 при раке толстой кишки связывают с неблагоприятным прогнозом при раке толстой кишки (Gyorffy, В., et al. (2010) An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1,809 patients, Breast Cancer Res. Treat. 123, 725-731).

Известные механизмы, ассоциированные с CDK8 при раке, включают положительное регулирование пути катенина Wnt / [бета] (Kapoor, А., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109; Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757-769), транскрипцию, индуцированную фактором роста (DiDonato, J.A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) и сигнальный путь TGF-бета (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). Было также показано, что CDK8 может поддерживать плюрипотентный фенотип эмбриональных стволовых клеток, и что он может ассоциироваться с фенотипом стволовых клеток рака (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). Химиотерапевтические препараты, вызывающие повреждения ДНК, индуцируют ФНО-а, активатор фактора транскрипции NFKB (Fabian et al. (2005) А small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336), в эндотелиальных клетках и в других стромальных элементах микроокружения опухоли. Стромальный ФНО-а действует на опухолевые клетки, где он индуцирует NFkB-опосредованное выработку цитокинов CXCL1 и CXCL2, способствующих выживанию и росту опухолевых клеток. CXCL 1/2 привлекают миелоидные клетки к опухоли путем связывания с рецептором CXCR2 на поверхности миелоидных клеток. Миелоидные клетки затем секретируют небольшие кальций-связывающие белки S 100А8 и А9, которые связаны с процессами хронического воспаления и опухолевого роста. S 100А8/9 действуют на опухолевые клетки, способствуя как их метастазированию, так и выживаемости на фоне химиотерапии (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950).

В публикации международной заявки на патент WO/2013/116786 раскрывают производные 4-(((нафталин-2-ил)алкил)амино)хинозалин-6-карбонитрилов, которые являются селективными ингибиторами циклинзависимой киназы CDK8/CDK19 и могут быть полезны для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных циклинзависимой киназой, таких как рак.

Конкретным соединением данного класса является 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрил:

4-((2-(6-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрил показывает низкую водорастворимость.

Описание изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

Как используется в настоящей заявке, термин "приблизительно", при использовании в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, означает дозу, количество или массовый процент, которые признаны специалистом в данной области техники как обеспечивающие фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, получаемому при использовании указанной дозы, количества или массового процента. Конкретно, термин "приблизительно" означает допустимую погрешность для конкретного значения, как определено специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как значение измеряется или определяется. В некоторых вариантах воплощения термин "приблизительно" означает в пределах от 0,05% до 30% от данного значения или диапазона.

«Сольват» означает молекулярный комплекс соли по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутан-диол и подобные.

Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.

Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.

Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила по данному изобретению.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соль согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы, способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатина, а также агентов, способствующих образованию матриц, которые в свою очередь регулируют скорость и место высвобождения активного вещества, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, смесь поливинилацетата и повидона и других. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, целлюлоза и ее производные, крахмал и его производные, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, тальк, натрия стеарилфумарат, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). В качестве аминокислот могут быть использованы аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу уменьшения выраженности или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Используемый в данном документе, чтобы «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.

В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.

Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя доброкачественные и злокачественные опухоли, в частности рак молочной железы, яичника, желудка, эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, ободочной кишки, щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы или мочевого пузыря, меланома, колоректальный рак; лейкозы и лимфоидные злокачественные новообразования; нейронные, глиальные, астроцитальные, гипоталамусные и другие гландулярные, макрофаговые, эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения; воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения. Предпочтительным подлежащим лечению нарушением, согласно изобретению, являются хронические лимфопролиферативные заболевания, рак, аутоиммунные заболевания.

«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к солям 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила по настоящему изобретению характеризуются значительно более высокой растворимостью по сравнению с основанием.

Настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, где соль выбрана из дигидрохлорида, дималеата, дисульфата.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила, где соль представляет собой дигидрохлорид.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила, где соль представляет собой дигидрохлорид моногидрат.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила, представляющей собой дигидрохлорид, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 4.87±0.2, 7.58±0.2, 8.69±0.2, 9.79±0.2, 12.16±0.2, 14.87±0.2, 23.06±0.2, 24.56±0.2, 24.85±0.2, 26.64±0.2, 27.31±0.2, 28.28±0.2 градусов 2Θ.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила, где соль представляет собой дималеат. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила, представляющей собой дималеат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 7.6±0.2, 8.1±0.2, 10.0±0.2, 15.3±0.2, 15.8±0.2, 16.1±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 21.8±0.2, 23.5±0.2, 27.1±0.2, 29.1±0.2 градусов 2Θ. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила, представляющей собой дималеат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 7.6±0.2, 8.1±0.2, 10.0±0.2, 15.3±0.2, 15.8±0.2, 16.1±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 21.8±0.2, 23.5±0.2, 27.1±0.2, 29.1±0.2 градусов 2Θ; и дополнительно включающей, по крайней мере, один пик с величиной, выбранной из: 6.6±0.2, 7.1±0.2, 11.9±0.2, 16.4±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 25.0±0.2 или 26.5±0.2 градусов 2Θ.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, где соль представляет собой дисульфат.

Соли настоящего изобретения могут находиться в форме сольватов, включая гидраты, и могут проявлять полиморфизм.

Соли настоящего изобретения могут быть получены из свободного основания традиционными химическими методами. Данные соли могут быть получены в результате реакции свободного основания 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила с подходящей кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Во многих случаях может быть использована неводная среда, например, этилацетат, этанол, изопропанол, диоксан или эфиры. 4-((2-(6-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрил и кислоту объединяют в необходимом стехиометрическом соотношении, например 1:1 или 1:2. Затем соль может кристаллизоваться, или инициируют ее кристаллизацию, или она образует аморфное твердое вещество, необязательно перед кристаллизацией. После этого твердая соль может быть высушена, например, посредством нагревания при пониженном давлении. Для целей иллюстрации, без какого-либо ограничения, различные солевые формы настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в примерах.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве по меньшей мере одну из солей 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, описанных в настоящем документе, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорид и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дималеат и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дисульфат и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения колоректального рака, меланомы, рака молочной железы, рака предстательной железы.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 99% активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.

Концентрация терапевтического агента в фармацевтической композиции составляет определенное значение, например, равное терапевтически эффективному количеству, которое зависит от скорости абсорбции, инактивации и выведения из организма лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, следует понимать, что величина дозы значительно изменяется в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению.

Необходимо также понимать, что для любого конкретного реципиента следует подбирать соответствующий курс лечения в течение определенного времени с учетом индивидуальной потребности и мнения врача, который вводит фармацевтические композиции пациенту или назначает введение фармацевтических композиций.

Терапевтический агент можно вводить однократно или многократно в виде разделенных доз, которые вводят через различные периоды времени. Таким образом, необходимое количество, например, необходимое терапевтически эффективное количество, определяет специалист в данной области медицины.

Фармацевтические композиции могут также включать сольваты и гидраты солей по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соли (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования).

Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать, например, фармацевтически приемлемые и фармакологически совместимые наполнители, растворители, разбавители, носители, вспомогательные средства, средства доставки, такие как, например, буферы, консерванты, антиокислители, стабилизирующие агенты, наполнители, измельчители, увлажняющие агенты, поверхностно-активные вещества, скользящие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, красители, опудривающие агенты, матирующие агенты, смазывающие агенты, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, дезинтегрирующие агенты, регуляторы пролонгированной доставки, пленкообразователи, корригенты, антиоксиданты, связующие, адгезивные вещества, вещества, создающие каркасы (структурообразующие), пластификаторы [Handbook of Pharmaceutical Excipients, изд. 6, ред. Raymond С. Rowe, Paul J. Sheskey, Marian E. Quinn, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009].

Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваются ими, глюкозу, сахарную пудру, прессованный сахар, декстраты, декстрины, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, крахмал и его производные, кальция гидрофосфат, кальция карбонат, магния карбонат, сахарозу и другие. Наполнитель может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, например, натрия крахмал гликолят, модифицированный крахмал, глины, целлюлоза и ее производные, например, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и ее соли, смолы, сшитые полимеры, например сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или кармеллоза натрия, сшитая кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы или кроскармелозы, полисахариды сои и гуаровую камедь, газообразующие разрыхлители: твердые органические кислоты в сочетании с карбонатами или гидрокарбонатами и смачивающими - поверхностно активными веществами. Дезинтегрирующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых связующих агентов включают, но не ограничиваются ими, крахмальный клейстер, желатин, сахарозу, натрия альгинат, гели альгиновой кислоты, природные камеди, макрогол, производные целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромеллоза, повидоны, повидон-винилацетат или коповидон. Также в качестве связующего раствора могут быть использованы чистые растворители, примеры которых включают, но не ограничиваются ими, воду очищенную, спирты и их растворы или суспензии с активным веществом. Связующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу фармацевтической композиции и может использоваться в качестве сухого связующего или в качестве связующего в виде раствора или суспензии.

Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих и скользящих (опудривающих) агентов включают, но не ограничиваются ими, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат цинка, карбонат магния, полиэтиленгликоль, глицерилбегенат, гидрированный касторил, глицерила пальмитостеарат, глицерила моностеарат, стеарилфумарат натрия, минеральное масло, натрия лаурилсульфат, оксид магния, коллоидный диоксид кремния, силиконовую жидкость, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, полоксамер, крахмал, каолин, макрогол, полисорбат или их смесь. Смазывающий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 20% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых адгезивных агентов включают но не ограничиваются ими, сахарный сироп, магния оксид, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлозу и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза. Адгезивный агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных агентов включают, но не ограничиваются ими, твины, ланолин, лецитин, аравийская камедь, желатин, сложные эфиры жирных кислот, натриевые соли стеариновой или олеиновой кислот, монопальмитат сахарозы, натрия лаурисульфат. Поверхностно-активный агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых структурообразующих агентов включают, но не ограничиваются ими, сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат основной. Структурообразующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых пленкообразователей включают, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы, например, метилцеллюлоза, гипромеллоза, этилцеллюлоза; поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, шеллак, готовые покрытия Эудрагит, Колликоат, Сепифилм, Опадрай, Акрил-Из. Пленкообразователь может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых пластификаторов включают, но не ограничиваются ими, глицерин, твин-80, ПЭГ, пропиленгликоль, триацетат глицерина, дибутилфталат, сложные эфиры лимонной кислоты, воски, уретан, масло касторовое, вазелиновое масло, кислоту олеиновую. Пластификатор может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 15% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых пролонгирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза; поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, шеллак, готовые покрытия Эудрагит, Колликоат, Сепифилм, Опадрай, Акрил-Из. Пролонгирующий агент может содержаться в концентрации от приблизительно 0% до приблизительно 99% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму порошка, гранул или дозированной лекарственной формы, например, в виде таблетки или капсулы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может быть инкапсулирована в оболочку капсулы для орального введения, в частности, в оболочку твердой желатиновой капсулы.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может быть спрессована в таблетки. Таблетки необязательно могут иметь покрытие или оболочку.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочнокишечный тракт и/или буккально, лингвально или сублингвально поступает в кровоток непосредственно из полости рта.

Лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри.

Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например, из саше.

Соли по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузию; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.

Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.

Соли по настоящему изобретению могут также вводиться интраназально или ингаляционно, обычно в форме сухого порошка (самостоятельно, в виде смеси или в виде частиц со смешанными компонентами, например, смешанными с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем) из ингалятора с сухим порошком, такого как аэрозольный контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель (предпочтительно распылитель, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзер, в котором используется или не используется подходящий пропеллент, или в виде назальных капель.

Контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или небулайзер обычно содержит раствор или суспензию соли по данному изобретению, включая, например, подходящее вещество для диспергирования, растворения или продления высвобождения активного вещества, пропеллент в качестве растворителя.

До использования в виде сухого порошка или суспензии, лекарственный препарат обычно микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, сверхкритическая очистка жидкости для формирования наночастиц, гомогенизация высоким давлением или распылительная сушка.

Капсулы, блистеры или картриджи для использования в ингаляторе или инсуфляторе могут быть выполнены так, чтобы содержать порошковую смесь соли по данному изобретению, подходящей порошковой основы и модификатор активности.

Подходящая формула раствора для использования в распылителе, в котором использован принцип электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана, может содержать подходящую дозу соли по данному изобретению на одно нажатие, и объем на нажатие может варьироваться, например, от 1 мкл до 100 мкл.

В лекарственные формы по данному изобретения, предназначенные для ингаляции/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрия сахарин.

В случае порошковых ингаляторов и аэрозолей, единица дозирования устанавливается посредством клапана, который доставляет отмеренное количество. Единицы в соответствии с данным изобретением обычно устанавливают для введения отмеренной дозы или «впрыска» связывающей молекулы по данному изобретению. Общая суточная доза будет обычно вводиться в виде однократной дозы или еще чаще - в виде разделенных доз в течение суток.

Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.

Типичную композицию получают посредством смешивания, увлажнения, грануляции, сушки, калибровки, смешивания с экстрагранулярными компонентами, опудривания, таблетирования, покрытия оболочками, капсулирования соли по настоящему изобретению и эксципиента и/или их смеси [Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 3-е изд., ред. Dilip М/ Parikh, Informa Healthcare USA, Inc., т. 198, 2010; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets: Unit Operations and Mechanical Properties, 3-е изд., ред. Larry L. Augsburger и др., Informa Healthcare USA, Inc., т. 1, 2008]. Подходящие носители, разбавители и другие функциональные эксципиенты известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или другой функциональный эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соль по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси.

В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дималеата для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дисульфата для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении; где заболевание или нарушение, опосредованное циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по данному изобретению для лечения колоректального рака, меланомы, рака молочной железы, рака предстательной железы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Описание фигур

На ФИГ. 1. представлена порошковая рентгенограмма 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата.

На ФИГ. 2. представлена порошковая рентгенограмма 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дималеата.

На ФИГ. 3. Представлен профиль растворения составов 1, сух. смеш.; 1, вл. гр.; 2, сух. смеш.; 2, вл. гр.; 3, сух. смеш.

На ФИГ. 4. Представлен профиль растворения составов 4, 5, 6, 7, 8, 9.

На ФИГ. 5. Представлен профиль растворения составов 10, 11, 12, 15, 16.

Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.

Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.

Примеры

Пример 1. Способ получения 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила.

4-((2-(6-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрил получали по следующей схеме:

4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрил: ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, мд: 8.82 (с, 1Н), 8.74 (с, 1Н), 8.61 (с, 1Н), 8.05 (дд, J 8.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.95-7.88 (м, 3Н), 7.82 (с, 1Н), 7.77 (д, J 8.6 Гц, 1Н), 7.52 (д, J 8.4 Гц, 1Н), 7.45 (д, J 8.4 Гц, 1Н), 3.89 (к, J 6.7 Гц, 2Н), 3.8-3.4 (уш. с, 4Н), 3.16 (т, J 7.3 Гц, 2Н), 2.32 (уш. с, 4Н), 2.19 (с, 3Н). Спектр ИК (KBr), см^-1: 3361, 2935, 2786, 1625.

Пример 2. Способ получения 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата.

К 800 мл 2-пропанола и 800 мл воды загружают 61 г 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила. К полученной суспензии добавляют 23 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают до кипения и выдерживают 30 мин. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до 20-25°С и выдерживают 2 ч. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают предварительно захоложенным 2-пропанолом 2 раза по 500 мл. Продукт собирают с фильтра и сушат в течение 10 ч при 50°С. Получают 65 г (выход 93%).

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, мд: 11.45 (с, 1Н), 11.15 (с, 1Н), 9.38 (с, 1Н), 8.95 (с, 1Н), 8.35 (д, J 8.7 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 7.95 (т, J 8.4 Гц, 2Н), 7.89 (с, 1Н), 7.58-7.52 (м, 2Н), 4.09-4.01 (к, J 6.7 Гц, 2Н), 3.70-3.31 (уш. с, 4Н), 3.25 (т, J 7.3 Hz, 2Н), 3.11 (с, 4Н), 2.77 (с, 3Н).

ИК (KBr), см^-1: 3021, 2942, 2697, 2236, 1625.

Порошковая рентгенограмма 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрил дигидрохлорида моногидрата показана на ФИГ. 1, характерные пики приведены ниже:

Пример 3. Определение содержания хлоридов в 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлориде моногидрате.

Определение содержания хлоридов в 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлориде моногидрате проводили методом потенциометрического титрования.

48,9 мг образца 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата растворили в 50 мл очищенной воды. Полученный раствор титровали с помощью автоматического титратора (серийный номер 17147, 848 Titrino plus, Metrohm, Швейцария) 0,014 М раствором нитрата серебра. По окончании титрования получили объем, пошедший на титрование до достижения точки эквивалентности.

По полученному объему рассчитали содержание хлоридов в образце 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата, исходя из соотношения: 1 мл 0,014 М раствора нитрата серебра соответствует 0,5 мг Cl^-. Содержание хлоридов составило:

Ниже представлен теоретический расчет содержания хлоридов в образце 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата:

молярная масса 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрата составляет 541,5 г/моль;

молярная масса хлора составляет 35,5 г/моль;

Погрешность метода составляет ± 2%.

Пример 4. Способ получения 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дималеата.

К 6 л этанола добавляют 144 г малеиновой кислоты. Добавляют при 40°С 259 г 4-((2-(б-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила. Полученную суспензию нагревают до кипения и выдерживают 30 мин. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 20-25°С и выдерживают 3 ч. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают предварительно захоложенным этанолом 2 раза по 1 л. Продукт собирают с фильтра и сушат в течение 10 ч при 40°С. Получают 360 г (выход 90%).

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, мд: 8.82 (с, 1Н), 8.79 (с, 1Н), 8.57 (с, 1Н), 8.06 (д, J 8.6 Гц, 1Н), 7.99 (с, 1Н), 7.95-7.92 (м, J 8.5, 4.7 Гц, 2Н), 7.85 (с, 1Н), 7.78 (д, J 8.6 Гц, 2Н), 7.57-7.50 (м, J 15.3, 8.6 Гц, 1Н), 6.13 (с, 4Н), 3.94-3.89 (к, J 6.8 Гц, 2Н), 3.89-3.42 (уш. с, 4Н), 3.26 (с, 4Н), 3.18 (т, J 7.2 Hz, 2Н), 2.84 (с, 3Н).

ИК (KBr), см^-1: 3034, 2951, 2614, 2234, 1707, 1626.

Порошковая рентгенограмма 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дималеата показана на ФИГ. 2, характерные пики приведены ниже:

Пример 5. Способ получения 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила дисульфата.

К 100 мл этанола и 100 мл воды загружают 10 г 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила. К полученной суспензии добавляют 3,5 мл концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают до кипения. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до 20-25°С и выдерживают 1 ч. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают предварительно захоложенным 50% 2-пропанолом 2 раза по 50 мл. Продукт собирают с фильтра и сушат в течение 10 ч при 50°С. Получают 13 г (выход 92%).

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, мд: 9.79 (уш. с, 1Н), 9.50 (с, 1Н), 8.20 (д, J 8.9 Гц, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 7.95 (т, J 8.2 Гц, 2Н), 7.87 (с, 1Н), 7.84 (д, J 8.1 Гц, 1Н), 7.58-7.52 (м, 2Н), 4.00-3.95 (к, J 6.7 Гц, 2Н), 3.90-3.23 (уш. с, 8Н), 3.20 (т, J 7.3 Hz, 2Н), 2.85 (с, 3Н).

Пример 6. Исследование растворимости.

Растворимость различных солей определяют согласно фармакопее США «General notices and requirements» статья 5.30., и полученные данные приведены в таблице 1.

Пример 7. Способ получения фармацевтической композиции.

Таблетки по составу композиции 1 получают по следующей методике:

А) 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрат смешивают с микрокристаллической целлюлозой, повидоном и кроскармеллозой натрия в смесителе, при этом получают порошкообразную смесь. Далее к полученной смеси добавляют магния стеарат и перемешивают, получая смесь для таблетирования состава композиции 1. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки.

Б) 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дигидрохлорида моногидрат смешивают с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия в смесителе-грануляторе, при этом получают порошкообразную смесь. Повидон растворяют в очищенной воде и затем добавляют полученный раствор в порошкообразную смесь компонентов в смесителе-грануляторе. Проводят влажное гранулирование и калибровку влажного гранулята. Откалиброванный влажный гранулят высушивают в сушилке, при этом получают сухой гранулят. Далее проводят калибровку сухого гранулята на калибраторе. Полученный откалиброванный сухой гранулят опудривают магния стеаратом, предварительно просеяв его, в смесителе, получая смесь для таблетирования состава композиции 1. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки.

Пример 8.

Таблетки по составу композиции 2 получают по следующей методике:

А) 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дималеат смешивают с микрокристаллической целлюлозой, повидоном и кроскармеллозой натрия в смесителе, при этом получают порошкообразную смесь. Далее к полученной смеси добавляют магния стеарат и перемешивают. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки.

Б) 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино) хиназолин-6-карбонитрила дималеат смешивают с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия в смесителе-грануляторе, при этом получают порошкообразную смесь. Повидон растворяют в очищенной воде и затем добавляют полученный раствор в порошкообразную смесь компонентов в смесителе-грануляторе. Проводят влажное гранулирование и калибровку влажного гранулята. Откалиброванный влажный гранулят высушивают в сушилке, при этом получают сухой гранулят. Далее проводят калибровку сухого гранулята на калибраторе. Полученный откалиброванный сухой гранулят опудривают магния стеаратом, предварительно просеяв его, в смесителе. Посредством прессования на таблетном прессе из смеси для таблетирования получают таблетки.

Пример 9.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика А, за исключением того, что вместо кроскармеллозы натрия добавляют кросповидон.

Пример 10.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б. После чего проводят нанесение оболочки на таблетки в коаторе.

Пример 11.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б.

Пример 12.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в 8, методика Б, за исключением того, что вместо магния стеарата добавляют натрия стеарилфумарат.

Пример 13.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 12.

Пример 14.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо кроскармеллозы натрия добавляют натрия крахмал гликолят.

Пример 15.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 14.

Пример 16.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо микрокристаллической целлюлозы используют лактозу моногидрат.

Пример 17.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 16.

Пример 18.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо микрокристаллической целлюлозы добавляют лактозы моногидрат и вместо магния стеарата добавляют натрия стеарилфумарат.

Пример 19.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 18.

Пример 20.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, методика Б, за исключением того, что вместо микрокристаллической целлюлозы добавляют лактозы моногидрат и вместо кроскармеллозы натрия добавляют натрия крахмал гликолят. После чего проводят нанесение оболочки на таблетки в коаторе.

Пример 21.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 10, для дозировки 50 мг.

Пример 22.

Фармацевтическую композицию получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 10, для дозировки 5 мг.

Пример 23. Профиль растворения.

Растворение таблеток проводили, как описано в фармакопее США <711> «Dissolution», используя аппарат «Лопастная мешалка», в следующих условиях: среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты; объем среды растворения - 900 мл; температура среды растворения - (37,0±0,5)°С; скорость вращения мешалки - 50 об/мин. Количество растворенного лекарственного вещества (%) определяли методом УФ-спектрофотометрии. Измеряли оптические плотности стандартного и испытуемого раствора на спектрофотометре при длине волны 324 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения. Указанный метод характеризуется селективностью, точностью и линейностью. Согласно спецификации, к прибору пределы допускаемой абсолютной погрешности спектрофотометра при измерении спектральных коэффициентов направленного пропускания ± 1%. Погрешность при пробоподготовке допустима около 5%. Профили растворения таблеток приведены в таблице 2.1-2.4.

1. Соль 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, представляющая собой дигидрохлорид.

2. Соль 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила по п. 1, представляющая собой дигидрохлорида моногидрат.

3. Соль 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, представляющая собой дигидрохлорид, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях около: 4.87±0.2, 7.58±0.2, 8.69±0.2, 9.79±0.2, 12.16±0.2, 14.87±0.2, 23.06±0.2, 24.56±0.2, 24.85±0.2, 26.64±0.2, 27.31±0.2, 28.28±0.2 градусов 2Θ.

4. Соль 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, представляющая собой дималеат.

5. Соль 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, представляющая собой дималеат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях: 7.6±0.2, 8.1±0.2, 10.0±0.2, 15.3±0.2, 15.8±0.2, 16.1±0.2, 18.3±0.2, 18.7±0.2, 21.8±0.2, 23.5±0.2, 27.1±0.2, 29.1±0.2 градусов 2Θ.

6. Соль 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила по п. 5, где порошковая рентгенограмма дополнительно включает, по крайней мере, один пик с величиной, выбранной из: 6.6±0.2, 7.1±0.2, 11.9±0.2, 16.4±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 25.0±0.2 или 26.5±0.2 градусов 2Θ.

7. Соль 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила, представляющая собой дисульфат.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соли по любому из пп. 1-7 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где заболевание, или нарушение, опосредованное циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, представляет собой рак.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где рак выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, рак предстательной железы.

11. Применение соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

12. Применение по п. 11, где заболевание или нарушение, опосредованное циклинзависимой тирозинкиназой CDK8/19, представляет собой рак.

13. Применение по п. 12, где рак выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, рак предстательной железы.