Применение водно-солевого раствора фуллерена c60 в качестве терапевтического средства при заболеваниях атопическим дерматитом



Применение водно-солевого раствора фуллерена c60 в качестве терапевтического средства при заболеваниях атопическим дерматитом
Применение водно-солевого раствора фуллерена c60 в качестве терапевтического средства при заболеваниях атопическим дерматитом
Применение водно-солевого раствора фуллерена c60 в качестве терапевтического средства при заболеваниях атопическим дерматитом
Применение водно-солевого раствора фуллерена c60 в качестве терапевтического средства при заболеваниях атопическим дерматитом

Владельцы патента RU 2641091:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой применение терапевтического средства для парентерального введения при атопическом дерматите, представляющего собой водно-солевой раствор, состоящий из фуллерена С60, плуроника F-127 и физиологического раствора, где компоненты в средстве находятся в определенном соотношении на 1 мл раствора. Изобретение обеспечивает уменьшение аллергического воспаления, улучшение регенерации кожи. 1 табл., 5 ил.

 

Изобретение относится к фармакологии и медицине, преимущественно к аллергологии, дерматологии, и может быть использовано для лечения аллергодерматозов и других заболеваний, связанных с аллергической реакцией.

Лечение АД часто испытывает большие трудности и настоятельно нуждается в развитии новых подходов. Традиционной основой медикаментозного лечения атопического дерматита, особенно при обострениях, являются топические глюкокортикостероиды (ГКС) и, более редко, топические ингибиторы кальциневрина, нестероидные средства с противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Однако длительное применение топических ГКС может приводить к подавлению функции коры надпочечников и развитию атрофии кожи вследствие подавления синтеза коллагена и задержки пролиферации фибробластов. Наиболее известными ингибиторами кальциневрина являются такролимус и пимекролимус, блокирующие опосредовано, через сигнальные пути, продукцию провоспалительных цитокинов [Sidbury R, Hanifin JM. Systemic therapy of atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol. 2000, 25: 559-66]. Однако, несмотря на высокую активность, всеобъемлющие данные по их долгосрочной клинической безопасности пока не представлены [Кутасевич Я.Ф., Уманец Т.Р. Эффективность и безопасность применения топических ингибиторов кальциневрина в педиатрии. http://www.umj.com.ua/wp/wp-content/uploads/2014/06/4255.pdf]. Терапия с использованием системных кортикостероидов показана только при тяжелых случаях (псориаз), но и в этом случае их использование должно быть ограничено во времени из-за возможных побочных эффектов. Кортикостероиды индуцируют лизис некоторых подтипов Т-клеток и блокируют также транскрипцию генов IL-1, IL-6 TNFα в макрофагах. Наиболее известные системные средства для подавления воспаления: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, метотрексат. Другие препараты из этого класса, особенно иммунодепрессанты (известны более 30 препаратов), имеют еще большие ограничения к регулярному использованию. К ним можно отнести циклоспорин (Сандимун), интерферон-гамма, Целлсепт, тазатиоприн (Имуран) и ряд других [J. Am. Acad. Dermatol., 2005; 52: 156; J Am Acad Dermatol. 2004; 50: 391-404]. Циклоспорин блокирует транскрипцию генов цитокинов IL-2, IL-4, IFN-α и IL-2R, тем самым ингибирует и продукцию самих цитокинов, которые вызывают индукцию, активацию и дифференцировку Т-клеток, элементов воспалительной реакции.

В последние годы стали также доступны в качестве лекарств моноклональные антитела против цитокина IL-4 и его рецепторов, иммуноглобулина Е (IgE), активированных Т и В-клеток [Yalcin A.D. An overview of the effects of anti-IgE therapies," Medical Science Monitor, 2014, 20: 1691-1699; Ganzetti G., Campanati A., Molinelli E., Offidani A. Biologic therapy in inflammatory and immunomediated skin diseases: safety profile. Current Drug Safety, 2015, 10 (999): 1-10]. Однако применение таких препаратов для многих групп больных ограничено из-за очень высокой их стоимости. Кроме того, ни один из этих препаратов пока не рекомендован для лечения АД, ввиду недостаточности данных об их эффективности и безопасности.

Пациентам с доказанной сенсибилизацией к определенным группам аллергена возможно проведение аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). Эффективность имеющихся методов лечения доказана клиническими исследованиями, однако, в настоящее время отмечается тенденция к развитию тяжелых, непрерывно рецидивирующих форм АД, устойчивых к стандартной терапии.

С другой стороны, фуллерен С60 - многообещающая субстанция для высокотехнологичных материалов и новых лекарственных средств. После открытия простого способа его получения были синтезированы множественные производные фуллерена, многие из которых обладают явной биологической активностью [Kratschmer W., Lamb L.D., Fostiropoulos K., Huffman D.R. Solid C60: a new form of carbon. Nature; 1990, 347:354-356; Bosi, S., T. Da Ros, G. Spalluto, et al. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications. Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 913-923; Пиотровский Л.Б. Фуллерены в биологии / Л.Б. Пиотровский, О.И. Киселев. СПб.: ООО «Издательство „Росток"», 2006. 336 с.]. С60 является единственной молекулярной формой чистого углерода, имеющей вид идеального сфероида с 60 атомами. Основой уникального действия фуллерена являются три его важных свойства: гидрофобность, электрон-акцепторная активность и легкая поляризуемость частиц, определяющая как его внутримолекулярные взаимодействия, так и облегченный перенос электронов от донорных молекул. Как сильнейший акцептор электронов, С60 проявляет высокую антиоксидантную активность и способен in vivo и in vitro эффективно инактивировать все формы АФК и свободные радикалы [Krustic P.J., Wasserman Е., Keizer P.N. Radical reactions of C60. Science, 1991, 254: 1183-1185; Gharbi N., Pressac M., Hadchouel M., Szwarc H., Wilson S.R., Moussa F. [60] Fullerene is a powerful antioxidant in vivo with no acute or subacute toxicity. Nano Letters, 2005, 5 (12): 2578-2585]. Такая активность предполагает, что фуллерен может являться перспективным терапевтическим средством для лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом. Важным свойством фуллерена является его низкая токсичность и возможность использовать разные пути его введения. Так, длительные (6 лет) эксперименты на крысах показали, что фуллерен, растворенный в оливковом масле, не проявляет хронической токсичности, более того, он значительно продлевает время жизни животных. Данные демонстрировали, что его эффект, по-видимому, связан с нивелированием окислительного стресса [Baati Т., Bourasset F., Gharbi N., Njim L. et al. The prolongation of the lifespan of rats by repeated oral administration of [60] fullerene. Biomaterials, 2012, 33: 4936-4946]. Также показана значительная противовоспалительная активность различных форм С60 (фуллеренола С60(ОН)24, катионных аминокислотных производных С60) на модели отека стопы крыс и мышей (модель реакции гиперчувствительности замедленного типа, ГЗТ), вызванной макромолекулярными агентами [Dragojevic-Simic V., Jacevic V., Dobric S. et al. Anti-inflammatory activity of fullerenol C60(OH)24 nanoparticles in a model of acute inflammation in rats. Digest J. Nanomater. Biostr., 2011, 6 (2): 819-827; Башкатова E.H., Андреев С.М., Шершакова Н.Н., Бабахин А.А., Шиловский И.П., Хаитов М.Р. Изучение модулирующей активности производных фуллерена С60 на реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Физиология и патология иммунной системы, 2012, №2, 17-27].

В отношении противоаллергических эффектов фуллерена показано, что полигидроксифуллерен (С60(ОН)n и N-этилполиаминофуллерен (C60(NHCH2CH3)n ингибировали in vitro IgE-зависимую дегрануляцию тучных клеток, секрецию цитокинов и простагландинов в ответ на стимуляцию аллергеном. Авторы предположили, что этот эффект связан со снижением уровня АФК в клетках, т.е. блокированием окислительного стресса при аллергической реакции за счет антиоксидантной активности фуллерена [Magoulas G.Е., Garnelis Т., Athanassopoulos С.М et al. Synthesis and anti-oxidative/anti-inflammatory activity of novel fullerene-polyamine conjugates. Tetrahedron, 2012, 68 (35): 7041-7049]. При их инкубировании с тучными клетками и базофилами крови человека они подавляли их реакцию на аллерген, а в модели анафилаксии тормозили высвобождение гистамина. Отмечалось также, что такие производные ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов, секреция которых опосредована фактором некроза опухоли (TNF-α) в синовиальных фибробластах, лимфоцитах и макрофагах, и он, очевидно, является перспективным препаратом для лечения артрита [Park E. - J., Kim Н., Kim Y., Yi J., Choi K., and Park K. Carbon fullerenes (C60s) can induce inflammatory responses in the lung of mice. Toxicology and Applied Pharmacology, 2010, 244 (2): 226-233].

Известно изобретение (US 7947262 B2), где водорастворимый С40, С50, С60 или С70 фуллерен, модифицированный ковалентным присоединением одного или более фрагментов, выбранных из группы, состоящей из пиридина, гидроксила, циклодекстрина, поливинилпирролидона, бис -(моносукцинимид-, р, р'-бис (2-амино-этил) дифенила, полиаминов и N-этилполиаминов, предполагают применять для лечения заболеваний, опосредованных реакцией тучных клеток и базофилов периферической крови в ответ на аллерген. Заявлен очень широкий спектр заболеваний от аллергии до сердечно-сосудистых. Однако немодифицированный фуллерен С60 не применяли для этих целей.

Известно изобретение (WO 2009145982), где для лечения поврежденной кожи заявлены соединения различных классов с антиоксидантными свойствами, включая липофильные катионы, нацеленные на транспорт в митохондрии, кератиноциты и фибробласты кожи. В качестве антиоксидантов также применяются витамин Е, аскорбиновая кислота, липоевые кислоты, ацетил-цистеин и другие классы веществ, включая химические производные фуллерена.

Известно изобретение (US 20110251158), где соединения фуллерена заявлены как противовоспалительные препараты для лечения атеросклероза сосудов. В патенте заявлен широкий ряд производных фуллерена С60 с формулой Zm-F-Yn, где F - фуллерен. Однако немодифицированный фуллерен С60 не заявлен для этих целей.

Описана композиция, предназначенная для сглаживания морщин и улучшения состояния кожи (WO 200913426 А1), представляющая собой раствор фуллеренов С32, С44, С60, С70, С76, С90, С96 и др. в масле. Однако представленные составы являются неводными, и их нельзя вводить парентерально.

Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют о явных противоаллергических свойствах фуллерена. Однако фуллерен пока не применяют в клинической практике. Одна из причин - коммерческая недоступность приемлемых по цене и нетоксичных водорастворимых форм фуллерена, химически немодифицированных. Другая причина - отсутствие результатов по долговременным всеобъемлющим клиническим испытаниям препаратов фуллерена, отсутствие знаний о возможных путях его метаболизма и выведения. Очень низкая растворимость фуллерена С60 в воде (<10-11 г/л) ограничивает возможность его непосредственного применения для биомедицинских исследований. При этом химическая модификация, введение заместителей в ядро фуллерена часто уменьшает его антиоксидантную активность из-за нарушения его электронной структуры (снижая уровень делокализации электронов).

Ранее мы описали простой способ получения стабильного водного раствора (коллоидный раствор или дисперсия) фуллерена С60 (ВРФ), пригодного по токсикологическим показателям для биомедицинского применения. Метод основан на проведении исчерпывающего диализа раствора С60 в смеси вода-N-метилпирролидон (МП) против воды [Андреев С.М., Пургина Д.Д., Башкатова Е.Н., Гаршев А.В., Маерле А.В., Хаитов М.Р. Эффективный способ получения водных нанодисперсий фуллерена. С. 60. Российские нанотехнологии, 2014, №7-8: 11-17; Патент RU 2548971 «Способ получения водных нанодисперсий фуллерена»]. ВРФ представляет собой опалесцирующий раствор желто-коричневого цвета с концентрацией частиц фуллерена 130-150 мг/л, имеет характерные максимумы поглощения при 220, 265 и 345 нм, размер частиц 60-80 нм, и поверхностный заряд (z-потенциал) - ξ=-25-30 mV. По этим параметрам дисперсия ВРФ имеет сходные характеристики с дисперсиями, получаемыми распространенным толуол-ультразвуковым методом [Andrievsky G.V., Kosevich M.V., Vovk О.М., Shelkovsky V.S., Vashcenko L.A. Chem. Soc. 1995, 12: 1281-1282], но с одним существенным отличием. В наночастицах ВРФ присутствуют молекулы МП, образующие с фуллереном донорно-акцепторный комплекс, что повышает их гидрофильность и стабильность в водной среде.

Показано, что ВРФ значительно снижает кожное воспаление, вызванное аллергенным белком овальбумином, обеспечивает снижение уровня специфического IgE и Th2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5) [Shershakova N, Baraboshkina Е, Andreev S, Purgina D, Struchkova I, Kamyshnikov O, Nikonova A, Khaitov M Anti-inflammatory effect of fullerene С60 in a mice model of atopic dermatitis. Journal of Nanobiotechnology, 2016, 14:8 doi: 10.1186/s12951-016-0159-z]. Однако частицы фуллерена в ВРФ диспергированы в деионизированной/дистиллированной воде, т.е. в среде, неизотоничной по отношению к биологической среде (кровь, ткани). Из литературы известно, что водные растворы (коллоидные дисперсии) немодифицированного фуллерена в присутствии солей неустойчивы. Таким образом, при прямом введении ВРФ в кровяное русло за счет присутствия солей фуллерен будет выпадать в осадок. Поэтому применять ВРФ как системное средство, например, для лечения аллергических дерматитов (АД), нельзя. Внутримышечное введение ВРФ чревато тяжелыми осложнениями (инфильтрат, абсцесс, флегмона и т.д.).

Суть настоящего изобретения состоит в использовании для противоаллергической терапии, включая АД, водно-солевого раствора фуллерена C60 (ВСРФ), устойчивого в условиях биологической среды, имеющего низкую гемолитическую активность, и пригодный для парентерального введения. Указанный способ основан на введении в ВРФ небольшой добавки биосовместимого неионного полимера плуроник F-127. В таком случае ВСРФ может быть использован в любой форме: либо путем накожной аппликации, например, с использованием лечебных повязок, заживляющих бинтов и салфеток, содержащих ВСФР, либо путем перорального приема, либо путем внутривенных и внутримышечных инъекций.

Техническим результатом настоящего изобретения является уменьшение аллергического воспаления, улучшение регенерации кожи.

In vivo исследования на мышах (BALB/c) показали наличие у ВСРФ заметного противовоспалительного действия. Визуальная оценка остаточного поражения кожного покрова показала, что процесс заживления раны при его участии идет примерно в два раза интенсивнее, чем при отсутствии терапии. По результатам анализа экспрессии таких факторов, как IgE (Рис. 3), IL-4, IL-5, IL-12 (Рис. 4), IFN-γ (Рис. 5), Foxp3, гена филаггрина и данных гистологии (Рис. 2) было установлено, что ВСРФ уменьшает аллергическое воспаление, стимулирует процесс эпителизации раны и способствует нормальной регенерации

Технический результат достигается применением водно-солевого раствора фуллерена С60, содержащего, кроме активного вещества - фуллерена С60, плуроник F-127, в качестве терапевтического средства для парентерального введения при заболеваниях атопическим дерматитом. При этом соотношение плуроника к фуллерену С60 1:1, или 1:2, раствор подвергается фильтрации через 0,45 мкм фильтр. Концентрация С60 в растворе находится в пределах 70-120 мкг/мл. Содержание в 1 мл раствора: фуллерен С60 - 120 мкг, F-127 - 120 мкг, остальное - физиологический раствор.

Ниже приводится подробное описание получения и использование водно-солевого раствора фуллерена С60.

Краткое описание чертежей.

Фиг. 1 УФ-Вид спектр дисперсии фуллерена С60/плуроник F-127/вода. (С60:F-127=1:1) разбавлен в 10 раз.

Фиг. 2. Гистологический анализ кожи: А - модель АД; Б - после внутривенного введения ВСРФ; В - после внутримышечного введения ВСРФ; Г - интактные мыши.

Фиг. 3. Изменение концентрации IgE-антител против овальбумина после введения ВСРФ. 1 - модель АД; 2 - С60 + ланолин; 3 - С60 в/м; 4 - С60 в/в; 5 - С60 и/г; 6 - PBS. * - достоверно отличается от группы «модель АД», р<0,05. Методы введения: в/м - внутримышечный, в/в - внутривенный, и/г - пероральный. Все группы достоверно отличаются от группы «интактные» (PBS).

Фиг. 4. Изменения концентраций а - ИЛ-4; b - ИЛ-5 и c - ИЛ-12 после введения ВСРФ. 1 - модель АД; 2 - С60 в/м; 3 - С60 в/в; 4 - интактные. * - достоверно отличается от группы «модель АД», р<0,05. Методы введения: в/м - внутримышечный, в/в - внутривенный.

Фиг. 5. Изменения концентрации интерферона-гамма (IFNg). 1 - модель АД; 2 - С60 + ланолин; 3 - С60 в/м; 4 - С60 в/в; 5 - С60 и/г; 6 - PBS. * - достоверно отличается от группы «модель АД», р<0,05; ** - достоверно отличается от группы «PBS», р<0,05; x - достоверно отличается от группы «С60 + ланолин», p<0,05.

1. Получение ВСРФ.

100 мг кристаллического фуллерена С60 (99.9%) растворяют в 125 мл N-метилпирролидона (МП), раствор перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения фуллерена. Полученный раствор С60 в МП темно-фиолетового цвета фильтруют через 3-мкм стекловолоконный фильтр. Затем к фильтрату добавляют 250 мл 0.04% раствора плуроника F-127 в дистиллированной воде или в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) при постоянном перемешивании. Цвет получаемых растворов меняется от темно-фиолетового до красно-оранжевого, также наблюдается легкая опалесценция. Раствор перемешивают на магнитной мешалке приблизительно час и затем подвергают исчерпывающему диализу против физиологического раствора с рН 7.4. Для диализа используют диализные мембраны SpectraPor с порами отсечки от 10 до 50 кДа. В результате получают желто-оранжевый раствор. Для расчета концентрации фуллерена в растворе используют УФ-Вид спектрофотометрию на основе молярной экстинкции фуллерена С60 при 340 нм, ε340=50200 (фиг. 1). Полученный раствор фильтруют для стерильности и разливают в ампулы из темного прозрачного стекла по 1 мл. Содержание в 1 мл раствора: фуллерен С60 - 120 мкг, F-127 - 120 мкг, остальное - физиологический раствор. Содержание фуллерена вместе с F-127 можно изменять (в меньшую сторону) путем разбавления полученного раствора физиологическим раствором для инъекций.

2. Моделирование АД и способ терапевтического введения препарата.

Моделирование АД осуществляли путем сенсибилизации мышей аллергеном овальбумином (OA) (Sigma). На предварительно выбритый участок спины мышей накладывали стерильную марлю размером 1×1 см, пропитанную 0,1% раствором OA, закрепляя ее специальным материалом (Bioclusive, Johnson), который предохраняет накладку от высыхания. Повязки с аллергеном выдерживали 7 дней, после чего повязки снимали. Через две недели 7 дневную аппликацию 0,1% OA повторяли еще два раза с двухнедельным интервалом (группа «модель»). Учет результатов проводили в конце периода третьей аппликации. Отрицательным контролем являлись мыши, эпидермально получавшие вместо OA ФСБ (группа «интактные»). Внутримышечные и внутривенные (хвостовая вена) введения осуществлялись между аппликациями OA через недельные интервалы (5 введений по 5 мкг С60/мышь, или 50 мкл р-ра ВСРФ). По окончании эксперимента проводили забор материала для ПЦР и гистологического анализа.

3. Гистологический анализ.

Образцы иссеченной кожи фиксировали в 10% растворе забуференного формалина (рН 6,8-7,2). Обезвоживание, проводку образцов и пропитывание парафином производили в гистопроцессоре автоматического типа SLEE MAINZ (Германия), заливку в парафин проводили с использованием заливочной станции SLEE MAINZ (Германия). Микротомирование парафиновых блоков для получения срезов толщиной 4 мкм осуществляли с помощью автоматизированного ротационного микротома Finesse Е+ (Финляндия), окрашенные по общепринятой методике гематоксилином и эозином гистологические срезы заключали в монтирующую среду под покровные стекла для получения постоянных микропрепаратов. Микроскопический анализ гистологических препаратов кожи мышей разных групп и фотографирование проводили на микроскопе Leica DM2000 с камерой DFC295 (Leica, Германия).

Патоморфологическое исследование кожи у группы мышей, в которой производилось моделирование атопического дерматита без специфического лечения, выявило следующие изменения, характеризующие данный патологический процесс развития дерматита: выраженная воспалительная лейкоцитарная инфильтрация эпидермиса и дермы кожи полинуклеарными лейкоцитами, в составе которой обнаруживалось большое количество эозинофилов - специфического компонента аллергического воспаления. Инфильтрация в дерме располагалась преимущественно диффузно или полосовидно, часто отмечалось вовлечение в патологический воспалительный процесс и подкожной жировой клетчатки. Эпидермис кожи в этой группе животных над областями дермального воспаления некротизировался вплоть до дермы, а в прилежащих областях был утолщен преимущественно за счет шиповатого слоя, в клетках базального слоя отмечалось увеличение числа фигур митоза, как признак процесса регенерации. Над эпидермисом образовывался струп из кератиновых масс и дегенеративно измененных лейкоцитов. В дерме кожи помимо лейкоцитарной инфильтрации происходила пролиферация соединительнотканных фибробластоподобных клеточных элементов, как реакция в ответ на раздражение с целью компенсации поврежденной соединительной ткани дермы. Также в дерме отмечалось развитие геморрагий деструктивного типа, которые выглядели как скопления ярко-красных эритроцитов, придатки кожи - волосяные фолликулы и сальные железы в дерме кожи часто редуцировались и исчезали. Микрокартина гистологического препарата кожи группы АД (модель АД) показана на Фиг. 2А. После внутримышечного введения ВСРФ у мышей по сравнению с группой АД отмечалось уменьшение выраженности полиморфноядерной лейкоцитарной инфильтрации эпидермиса и дермы, однако эозинофильный компонент инфильтрации был сохранен. Также наблюдалось уменьшение проявлений некроза эпидермиса и дермы кожи, утолщение эпидермиса за счет шиповатого слоя сохранялось, в клетках базального слоя эпидермиса наблюдалось увеличение числа фигур митоза, что свидетельствует о более выраженном развитии регенерации по сравнению с группой АД-модель. Деструктивные геморрагии в дерме кожи в этой группе обнаруживались реже. Отмечалось умеренное развитие гиперкератоза эпидермиса, как проявление компенсаторного механизма защиты от повреждения. Пролиферация фибробластоподобных клеток соединительной ткани дермы была умеренной (Фиг. 2Б). В группе, получавшей внутривенное введение ВСРФ, по сравнению с группой АД наблюдали более выраженный лечебный эффект, связанный с уменьшением выраженности воспалительной лейкоцитарной инфильтрации с уменьшением количества эозинофилов в составе инфильтрата. Наблюдали уменьшение некроза эпидермиса и дермы кожи, а в клетках базального слоя эпидермиса увеличение числа фигур митоза, что свидетельствует о более выраженной регенерации кожи (Фиг. 2В). Фиг. 2Г отражает нормальное строение кожи мышей в группе контроля - интактные животные. Эпидермис тонкий, в нем хорошо различим лишь базальный, шиповатый и роговой слой. Подкожная жировая клетчатка представлена жировыми клетками с расположенными между ними сосудами и нервными волокнами. В этой группе животных не отмечалось явных признаков воспаления и некроза, лишь у единичных животных встречались очаговые лимфоцитарные инфильтраты, являющиеся, по-видимому, условной физиологической нормой мышей линии BALB/c.

Важным аспектом, отражающим уменьшение воспалительной клеточной реакции, является снижение концентрации IgE-антител (Фиг. 3) и уровня инфильтрации эозинофилами дермы кожи, что наблюдалось в группах мышей, получавших инъекции ВСРФ, и это коррелировало с уменьшением экспрессии ИЛ-5 (Фиг. 4). Кроме того, анализ цитокинового профиля показал существенное изменение поляризации Т-хелперных клеток с фенотипа Th2 (падение ИЛ-4, ИЛ-5 (Фиг. 4)) на Th1 (рост ИФН-гамма (Фиг. 5), ИЛ-12 (Фиг. 4)) и стимуляцию экспрессии филагрина, важного барьерного фактора кожи, и маркера FoxP3 (таблица 1), играющего важную роль в поддержании иммунологической толерантности к аллергической атаке. Суммирование показателей гистологического анализа (используя бальную систему), выявило, что введение ВСРФ снижает проявление признаков воспаления примерно на 45% и 27%, в группах с внутривенным и внутримышечным введением, соответственно.

Применение терапевтического средства для парентерального введения при атопическом дерматите, представляющего собой водно-солевой раствор, состоящий из фуллерена С60, плуроника F-127 и физиологического раствора, где компоненты в средстве находятся в следующем соотношении на 1 мл раствора:

Фуллерен С60 120 мкг

Плуроник F-127 120 мкг

Физиологический раствор остальное



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами индуктора интерферона α (IFN-α) и фактора некроза опухолей α (TNF-α).

Изобретение относится к области медицины и касается противоаллергических препаратов. Предложено применение пептида, представляющего собой гамма-D-глутамил-D-триптофан натрия, в качестве антиаллергического препарата для лечения или профилактики патологических состояний с аллергическим синдромом, выбранных по крайней мере из одного: аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергическая бронхиальная астма.

Предложена группа изобретений для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний. Она включает фармацевтическую лекарственную форму для ингаляционного или интраназального введения соединения (I) вышеуказанного назначения, средство для получения его отмеренной дозы и соответствующий способ лечения.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы [I] и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора Янус-киназы, в частности Янус-киназы 3 и Янус-киназы 2.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к полипептидам для лечения или предотвращения аллергий на аллергены пыльцы трав Ph1P1, пыльцы березы Betv1 и клеща домашней пыли Derp2, что может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для регуляции иммунитета. Композиция традиционной китайской медицины для регуляции иммунитета, которая содержит следующие сырьевые материалы в частях по массе: 1-100 частей Radix Panacis Quinquefolii, 1-100 частей Ganoderma, 1-60 частей порошка ферментированного Cordyceps sinensis, 1-60 частей Flos Rosae Rugosae и 1-60 частей Rhizoma Anemarrhenae или один или более их экстрактов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы 1, или к его рацемату, изомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где X1 и Х2 обозначают С; каждый из Х3 и Х4 независимо обозначает С или N, при условии, что один из Х3 и Х4 обозначает N; R1 обозначает насыщенный 4-9-членный моно- или би-гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома (причем гетероатомы представляют собой N), где R1 незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR6R7 и R8; или R1 выбран из -NR6R7 и R8; R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными; и каждый из них независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; -C1-С6галогеналкила; -C1-С6пергалогеналкила; -галогена (-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-С6алкокси; -C1-С6галогеналкокси; -C1-С6пергалогеналкокси; С2алкенила; -С2-С3алкинила; -амино; -ОН; -нитро (-NO2); -С6-С10арила; и фурана; при условии, что, когда Х3 обозначает N, R4 отсутствует; и когда Х4 обозначает N, R5 отсутствует, каждый из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо обозначает С или гетероатом (предпочтительно гетероатом, независимо выбранный из N, О и S), при условии, что по меньшей мере два из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 обозначают гетероатомы, независимо выбранные из N и О; каждый из Y2 и Y3 может быть независимо замещен R9; Y4 может быть замещен -Н или -C1-С6алкилом; каждый из R6 и R7 независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -карбоксила (-СООН); R8 обозначает -C1-С6алкил или -С3циклоалкил; и R9 выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -С3циклоалкила; причем алкил и гетероциклил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями (например, 1-3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из -С1-С4алкила, -С1-С4алкокси и -ОН.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их вариантам. Предложенные соединения действуют как мощные антагонисты CCR (9) рецептора.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к гипоаллергенным вариантам главного аллергена Malus domectica, и может быть использовано в медицине для лечения аллергических заболеваний.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для терапии атопического дерматита в форме мази. Композиция включает водный раствор фуллерена С60, вазелин, пальмитат сахарозы, а также парабены - нипазол и нипагин в весовом соотношении 4:3,78:2,2:0,001:0,001, при этом конечное содержание фуллерена в композиции составляет от 0,005 до 0,012 мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой ранозаживляющую композицию для местного применения, по существу состоящая из: тетрадекагидрата сульфата алюминия, присутствующего в количестве от приблизительно 40,0 мас.

Изобретения относятся к химико-фармацевтической промышленности и представляют собой: фармацевтическую композицию, композицию функционального продукта лечебного питания, композицию квазимедикамента для предотвращения или лечения атопического дерматита, содержащие в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин формулы 2, Изобретение также включает в себя способ предотвращения или лечения атопического дерматита, включающий введение пациенту, не являющемуся человеком, любой из композиций, описанных выше.

Предлагается порошок для использования в композициях для личной гигиены, содержащий частицы с ядром/оболочкой, имеющие средний размер частиц менее 1000 мкм, каждая из частиц содержит: 1) жидкое ядро, которое практически не содержит воды и содержит полярную жидкость с поверхностной полярностью по меньшей мере в 24% и 2) оболочку, содержащую гидрофобные частицы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу местного применения для лечения инфекций кожи и слизистой оболочки, включающему глицерин в количестве от 30 до 99,99% об./об.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к бифункциональному пептиду, способному активировать синтез коллагена и ингибировать продуцирование матриксных металлопротеиназ, и может быть использовано в медицине и косметологии.

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой средство для прижизненного отбеливания кожи в области синяков под глазами, предназначенное для накожного применения, характеризующееся тем, что включает при температуре +45°C натрия гидрокарбонат, перекись водорода, лидокаина гидрохлорид и воду для инъекций, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии, косметологии, офтальмологии и травматологии, и может быть использовано для экстренного отбеливания синяка под глазом, возникшего вследствие удара твердым тупым предметом, ранения или инъекции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой дерматологическую композицию, содержащую дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в композиции в концентрации от 3% масс.

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической промышленности, а именно к способу получения модифицированного гликозаминогликана, согласно которому гликозаминогликан, который представляет собой гиалуронан или его производное и имеет молекулярную массу 50-2500 кДа, обрабатывают активирующим средством, которое является ограничивающим реакцию реагентом, далее вводят липидный фрагмент, который содержит аминогруппу, в реакцию, время которой составляет от 30 минут до 3 часов, с активированным гликозаминогликаном с целью их ковалентного связывания, при этом молярное количество липидного фрагмента в реакции превышает количество используемого активирующего средства, которое, в свою очередь, добавляют в таком количестве, чтобы способствовать ковалентному связыванию липидного фрагмента с 1-7,5% дисахаридных мономерных звеньев гликозаминогликана; а также к модифицированному гликозаминогликану, полученному указанным способом, к препарату на его основе и к его применениям.

Группа изобретений относится к медицине. Описано пригодное для проглатывания нетканое полотно для доставки одного или более активных компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой применение терапевтического средства для парентерального введения при атопическом дерматите, представляющего собой водно-солевой раствор, состоящий из фуллерена С60, плуроника F-127 и физиологического раствора, где компоненты в средстве находятся в определенном соотношении на 1 мл раствора. Изобретение обеспечивает уменьшение аллергического воспаления, улучшение регенерации кожи. 1 табл., 5 ил.

Наверх