Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина




Владельцы патента RU 2641967:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Уфимский институт химии Российской академии наук (УфИХ РАН) (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Завод ТехноХимСинтез" (ООО "Завод "ТехноХимСинтез" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ- лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина из растительного сырья. Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина путем экстракции корней аконита северного 70-80%-ным, по объему, водным ацетоном, отгонки ацетона из экстракта, подщелачивания, извлечения алкалоидов органическим растворителем с последующей его отгонкой, при этом в качестве органического растворителя для извлечения алкалоидов из щелочного раствора используют бензол или толуол, после отгонки растворителя остаток разделяют на части, при этом одну часть остатка обрабатывают ацетоном или спиртом с выделением лаппаконитина, другую часть остатка обрабатывают этанолом и спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида. Вышеописанный способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина повышает выход и сокращает число стадий процесса. 5 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ из растительного сырья, и касается получения лаппаконитин гидробромида и его полупродукта-лаппаконитина, используемых в медицинской практике.

Описаны способы получения лаппаконитина:

из корней Aconitum septentrionale [Marion L., Fonzer L., Wilkins C.K., Boca Jr and J.P., Sandberg F., Thorsen R., Linden E.//Can J. Chim. 1967. Vol. 45. P. 969-973] 4-х кратной экстракцией измельченного сырья метанолом при комнатной температуре и перемешивании, упаривании объединенного экстракта в вакууме, растворения остатка в 2 н. серной кислоте, фильтрования раствора, промывки фильтрата эфиром, подщелачивания карбонатом натрия, экстракции хлороформом, упаривания экстракта, растворения остатка в бензоле, хроматографировании на окиси алюминия, элюируя бензолом, упаривания элюата, кристаллизации остатка из эфира;

из корней Aconitum septentrionale путем обработки измельченного сырья гексаном, экстракцией 80%-ным этанолом, отгонкой растворителя, распределением остатка между хлороформом и 2%-ной серной кислотой, подщелачиванием кислого слоя едким натром до рН 12, экстракцией хлороформом, упариванием, растворением остатка в ацетоне, охлаждением, отделением кристаллического осадка, получением лаппаконитина двойной перекристаллизацией из смеси хлороформ-ацетон, а также хроматографированием упаренных объединенных маточников на окиси алюминия в системах гексан - диэтиловый эфир - этанол с увеличивающейся полярностью и выделением лаппаконитина из фракций 60-80% эфир-гексан [Ross A., Pelletier S.W.//Tetrahedron. 1992. Vol. 48. № 7. P. 1183-1192];

из корней Aconitum excelsum (синоним Aconitum leucostomum) путем обработки измельченного сырья 5%-ным раствором соды, исчерпывающей экстракцией дихлорэтаном, экстракцией дихлорэтанового раствора 5%-ной серной кислотой, прибавлением к сернокислому экстракту эфира и подщелачиванием 5%-ным раствором соды, фильтрованием выпавшего осадка (часть А), экстракцией маточника эфиром (часть Б), растворением части А в 5%-ной соляной кислоте и прибавлением избытка насыщенного раствора перхлората натрия, кристаллизацией перхлората лаппаконитина из метанола; растворением части Б в 5%-ной серной кислоте, дробным подщелачиванием с последующим извлечением эфиром и упариванием получают дополнительное количество лаппаконитина [Платонова Т.Ф., Кузовков А.Д., Массагетов П.С.//ЖОХ. - 1958, с. 258-261].

В рассмотренных работах отсутствует детальное описание экстракции, сведения о чистоте продукта, процесс выделения лаппаконитина является многостадийным, наличествуют агрессивные среды, используется большое число органических растворителей.

Известны способы получения лаппаконитин гидробромида через промежуточное выделение лаппаконитина из травы или корней аконита белоустого, аконита северного. Так, известен способ, в котором траву аконита белоустого заливают водным раствором серной или уксусной кислоты и экстрагируют в батарейной системе. К полученному сернокислому экстракту добавляют раствор NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору прибавляют активированный уголь и перемешивают. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтру добавляют соду до получения рН 9-9,5. Щелочной раствор экстрагируют хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Полученный хлороформный экстракт упаривают и хроматографируют через стеклянную колонку с сорбентом окиси алюминия, элюируя этилацетатом. Элюент после окиси алюминия упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина обрабатывают спиртовым раствором бромистоводородной кислоты и получают технический лаппаконитин гидробромид, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают фармакопейный лаппаконитин гидробромид [RU 2295355 20.02.2006].

Предложен также способ получения лаппаконитин гидробромида [RU 2545799 20.06.2014], который осуществляется экстракцией корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) или корней, или травы аконита северного (Aconitum septentrionale) хлористым метиленом в аппарате для непрерывной экстракции, с последующей очисткой от примесей методом флэш-хроматографии (вариант 1), или экстракцией растительного сырья полярным органическим растворителем, с последующим удалением из экстракта полярного органического растворителя (вариант 2), подщелачиванием и экстракцией полученного остатка хлористым метиленом с последующей очисткой экстракта методом флэш-хроматографии. В качестве сорбента для флэш-хроматографии используют окись алюминия или силикагель. При этом адсорбированные алкалоиды элюируют органическим растворителем, таким как ацетон или этилацетат. Полученный этилацетатный раствор основания лаппаконитина упаривают, растворяют в ацетоне и ацетоновый раствор основания лаппаконитина обрабатывают раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне, получают лаппаконитин гидробромид и однократной перекристаллизацией из этанола получают лаппаконитин гидробромид фармакопейной чистоты.

Известны способы получения лаппаконитин гидробромида (аллапинина) с различными способами обработки водных остатков, полученных после упаривания спиртовых или ацетоновых экстрактов травы или корней аконита (борца) белоустого, аконита (борца) северного.

Известен способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида) из травы аконита белоустого, который заключается в том, что измельченное сырье многократно экстрагируют 80% этиловым спиртом при комнатной температуре, объединенные извлечения упаривают до водного остатка, который подщелачивают до рН 9 и обрабатывают хлороформом; из хлороформного извлечения алкалоиды извлекают 5% раствором серной кислоты, полученные сернокислые извлечения подщелачивают до рН 9 и обрабатывают хлороформом, хлороформное извлечение упаривают досуха, сухой остаток - сумму алкалоидов (в виде оснований) растворяют в этиловом спирте, добавляют 5% спиртовый раствор бромистоводородной кислоты до рН 2; выделившийся технический аллапинин (лаппаконитин гидробромид) отделяют и перекристаллизовывают из метилового спирта [SU 1196004 07.12.1985].

Известен также способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида) из корней и корневищ аконита северного, заключающийся в том, что измельченное сырье экстрагируют многократно 75-80% этиловым спиртом, объединенные извлечения упаривают до водного остатка, который подщелачивают до рН 9-10, выделившийся осадок технической суммы алкалоидов отделяют, растворяют в 10% растворе серной кислоты, полученный раствор очищают от балластных веществ обработкой хлороформом, после чего очищенный раствор подщелачивают до рН 9-10 и извлекают алкалоиды хлороформом, хлороформное извлечение упаривают досуха; сухой остаток-сумму алкалоидов (в виде оснований) обрабатывают этиловым спиртом, выделившийся осадок очищенной суммы алкалоидов отделяют, смешивают с этиловым спиртом, добавляют 5% спиртовый раствор бромистоводородной кислоты до рН 3; выделившийся технический аллапинин (лаппаконитин гидробромид) отделяют и перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход препарата составляет 0,525% от массы воздушно-сухого сырья или 75% от содержания в сырье [RU 2039568 20.07.1995].

Известен промышленный способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида), который предусматривает измельчение растительного сырья - корневищ с корнями борца северного или борца белоустого корневищ и корней, получение технического аллапинина (лаппаконитин гидробромида), для чего производят четырехкратную экстракцию алкалоидов из сырья с использованием спирта этилового на батарее из трех экстракторов с получением водно-спиртовых извлечений и использованием первого извлечения от каждой загрузки каждого экстрактора для упаривания, а второго, третьего и четвертого извлечений каждой загрузки - в качестве экстрагента для первого, второго и третьего извлечений очередных загрузок, четвертое извлечение которых производят спиртом, упаривание под вакуумом первого водно-спиртового извлечения и очистку полученного при этом водного кубового остатка от балластных веществ этилацетатом, с подкислением водного экстракта, насыщенного этилацетатом, водным раствором кислоты бромистоводородной и неоднократную экстракцию хлороформом при контроле рН среды, которое не должно превышать значения 1,5-2, упаривание хлороформных извлечений под вакуумом и вытеснение хлороформа спиртом этиловым с получением суспензии аллапинина (лаппаконитин гидробромида), который фильтруется, промывается спиртом этиловым и сушится, а затем анализируется [RU 2518742 20.09.2013].

Известен способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида), который включает экстракцию корней и корневищ борца северного 80% этиловым спиртом на двух реакторах, при этом первое водно-спиртовое извлечение из каждого реактора направляют на упаривание; второе, третье и четвертое извлечения используют для первой, второй и третьей экстракции сырья соответственно в другом реакторе, а на четвертую экстракцию в каждый реактор подают 80% этиловый спирт, а форэкстракцию балластных веществ проводят обработкой водного кубового остатка этилацетатом, добавлением к нему раствора бромистоводородной кислоты и экстракцией алкалоидов (в виде солей) хлороформом, при этом технический аллапинин (лаппаконитин гидробромид) выделяют из хлороформного извлечения путем добавления этилового спирта при упаривании, после чего перекристаллизовывают из метилового спирта [RU 2238103 20.10.2004].

Недостатками всех указанных способов являются:

многостадийность процесса

многократность процесса экстракции

потери на стадии извлечения балластных веществ

риск коррозии аппаратуры;

возможность протекания гидролиза до дезацетиллаппаконитина

Во всех перечисленных способах присутствует стадия удаления примесей баластных веществ либо с использованием серной кислоты через образование сернокислых солей (коррозионный фактор) либо форэкстракцией (дополнительный расход растворителей), либо твердых носителей для экстракции или перекристаллизации (необходимость регенерации).

Известен также способ получения аллапинина (лаппаконитин гидробромида) из корней и корневищ борца северного, заключающийся в том, что измельчение сырья проводят в присутствии сорбентов, или минеральных солей, или окислов, или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины при механической обработке воздействующими шарами при ускорении 80-800 м/с в гравитационных или вибрационно-центробежных активаторах. Твердый продукт механической обработки обрабатывают при нагревании водой, разделяют твердую и жидкую фазы, фильтрат подщелачивают до рН 10-11 и извлекают алкалоиды хлорсодержащим органическим растворителем. Полученное извлечение упаривают досуха, растворяют сумму алкалоидов в спирте, добавляют 2% бромистоводородную кислоту и получают аллапинин (лаппаконитин гидробромид) с выходом 0,7% от массы сырья [RU 2176919 20.12.2001].

К недостаткам способа в случае использования в процессе минеральных солей, или органических кислот, или окислов, или мочевины, относится необходимость их утилизации и очистки сточных вод, содержащих дополнительные примеси в виде этих веществ.

Отметим, что в большинстве работ приводится выход конечного продукта как одно из доказательств эффективности предлагаемого способа в сравнении с литературными аналогами, что не корректно, поскольку в различных образцах растительного сырья природное содержание лаппаконитина варьируется в широких пределах. Для корректного сравнения различных схем выделения необходимо использовать один и тот же образец и указывать метод определения чистоты продукта (титрование, ВЭЖХ, другие методы), поскольку точность этих методов оценки различна.

Наиболее близким к заявленному способу является способ получения лаппаконитин гидробромида, в котором экстракцию корней или травы аконита северного (Aconitum septenrionale), корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) проводят 50-80%-ным по объему водным ацетоном с удалением примесей из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, выделением алкалоидов из щелочного раствора 2-3-кратной экстракцией дихлорэтаном или этилацетатом. Отгонкой органического растворителя из экстракта, прибавлением ацетона и кристаллизацией остатка из ацетона получают лаппаконитин. Прибавлением к суспензии лаппаконитина в спирте 10%-ного спиртового раствора HBr до рН 3, получают лаппаконитин гидробромид [RU 212334720.12.1998].

К недостаткам метода относится использование серной кислоты (коррозионный фактор, возможность гидролиза до дезацетиллаппаконитина).

Задача, на решение которой направлено заявленное изобретение, заключается в увеличении выхода целевого продукта и сокращении числа стадий процесса

Поставленная задача достигается разработкой способа получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина, основанного на новой обработке экстрактов, что позволяет повысить выход и сократить число стадий процесса.

Сущность заявленного технического решения состоит в следующем: измельченное растительное сырье экстрагируют 70-80%-ным (по объему) водным ацетоном. Из объединенных экстрактов отгоняют органический растворитель, водный остаток подщелачивают до рН 8-9 и извлекают алкалоиды бензолом или толуолом, затем отгоняют органический растворитель и обрабатывают остаток ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина, либо этанолом и спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида.

Использование предлагаемого способа в сравнении с известным обеспечивает следующие преимущества: сокращение числа стадий процесса и повышение выхода продукта, что достигается использованием на стадии экстракции из щелочного раствора более избирательного экстрагента - бензола или толуола и позволяет не проводить подкисление и извлечение балластных веществ. Остаточные количества бензола или толуола могут быть удалены отгонкой азеотропа со спиртом. Использование более избирательного растворителя приводит к сокращению числа стадий и длительности процесса, снижению расхода энергоносителей, экономии растворителей без снижения качества выделяемого продукта, а также повышает выход целевого продукта за счет снижения потерь, связанных со стадией удаления балластных веществ. Отсутствие стадии подкисления снижает риск гидролиза лаппаконитина до дезацетиллаппаконитина и коррозии аппаратуры.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами в сравнении с прототипом для нескольких партий корней аконита северного с различным содержанием лаппаконитина:

Пример 1.

Экстрагировали 100 г измельченных корней аконита северного (образец 1) 70% (об.) водным ацетоном методом настаивания при комнатной температуре (5 сливов, суммарный объем 1.0 л). Водно-ацетоновый раствор фильтровали, делили на две равные части и обрабатывали, как описано ниже

а) Из части экстракта отгоняли ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 400 мл, суммарное соотношение растворов водно-щелочной - бензольный ≈1:3). Объединенный бензольный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, фильтровали, упаривали, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.551 г технического лаппаконитина с чистотой 89% по данным ВЭЖХ (0.98% от в/с сырья).

б) часть экстракта обрабатывали в условиях прототипа - ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 30 мл дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 80 мл, сушили сернокислым натрием, фильтровали, упаривали, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.563 г технического лаппаконитина с чистотой 82% по данным ВЭЖХ (0.92% от в/с сырья).

Пример 2.

Экстрагировали 150 г измельченных корней аконита северного (образец 2) 70% (об.) водным ацетоном методом настаивания при комнатной температуре (5 сливов, суммарный объем 1.35 л). Водно-ацетоновый раствор фильтровали, делили на три равные части и обрабатывали, как описано ниже

а) Из 450 мл экстракта отгоняли ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение объемов растворов водно-щелочной : бензольный ≈1:3.3). Объединенный бензольный экстракт промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (3 мл). Получили 0.486 г технического лаппаконитина с чистотой 90.5% по данным ВЭЖХ. (0.88% от в/с сырья).

б) 450 мл экстракта обрабатывали в условиях прототипа - ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 30 мл дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 100 мл, сушили сернокислым натрием, упаривали, к остатку прибавляли 5 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.459 г технического лаппаконитина с чистотой 90.4% по данным ВЭЖХ (0.83% от в/с сырья).

в) Из 450 мл экстракта отгоняли ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение водно-щелочной - бензольный ≈1:3.3). Объединенный бензольный экстракт промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл спирта и отгоняли для удаления остатков бензола, повторно к остатку прибавляли 5 мл спирта и 8 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, затем осадок отфильтровали, промыли 5 мл спирта, сушили на воздухе. Получили 0.576 г лаппаконитин гидробромида, в котором (по данным ВЭЖХ) содержание лаппаконитина 76%.

Пример 3. Экстрагировали 1.75 кг измельченных корней аконита северного (образец 3) 75%(по объему) водным ацетоном методом настаивания при комнатной температуре (5 сливов, суммарный объем 17.3 л). Водно-ацетоновый раствор фильтровали, отбирали аликвоты по 400 мл и обрабатывали, как описано ниже.

а) Из 400 мл водно-ацетонового экстракта отгоняли ацетон, водный раствор (100 мл) подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9, экстрагировали пятикратно бензолом (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение водно-щелочной - бензольный ≈1:4). Объединенный бензольный экстракт промывали 50 мл воды, сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл спирта и повторно отгоняли для удаления остатков бензола, повторно к остатку прибавляли 5 мл спирта и 8 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, затем осадок отфильтровали, промыли 3 мл спирта, сушили на воздухе. Получили 1.408 г лаппаконитин гидробромида, в котором (по данным ВЭЖХ) содержание лаппаконитина 80,3%. Выход лаппаконитин гидробромида 3.2% от в/с сырья.

б) Из 400 мл водно-ацетонового экстракта отгоняли ацетон, водный остаток (100 мл) подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 30 мл дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном, (суммарный объем бензольного экстракта 500 мл, суммарное соотношение растворов водно-щелочной - дихлорэтан ≈1:4). Объединенный экстракт сушили сернокислым натрием, фильтровали, растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 5 мл спирта и повторно отгоняли для удаления остатков дихлорэтана, повторно к остатку прибавляли 5 мл спирта и 8 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, затем осадок отфильтровали, промыли 3 мл спирта, сушили на воздухе. Получили 1.208 г лаппаконитин гидробромида, в котором (по данным ВЭЖХ) содержание лаппаконитина 79,2%. Выход лаппаконитин гидробромида 2.7% от в/с сырья.

Ниже приведенные примеры иллюстрируют обработку водно-ацетоновых экстрактов с выделением лаппаконитина или лаппаконитин гидробромида из различных образцов корней аконита северного по предлагаемому методу.

Пример 4

а) Из 250 мл аликвоты водно-ацетонового экстракта (образец корней 4) упаривали ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды и 5-кратно экстрагировали бензолом порциями по 40 мл, объединенный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, отгоняли растворитель на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов бензола, приливали 4 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством спирта (2 мл), сушили на воздухе, технический лаппаконитин анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 1.78 г, чистота 94.0%.

б) Из 250 мл аликвоты водно-ацетонового экстракта (образец корней 4) упаривали ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды и 5-кратно экстрагировали бензолом порциями по 40 мл, объединенный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов бензола, приливали 10 мл 4% спиртового раствора бромистоводородной кислоты, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин гидробромид отфильтровывали, промывали минимальным количеством спирта (2 мл), сушили на воздухе, технический лаппаконитин гидробромид анализировали методом ВЭЖХ. Получили 2.07 г лаппаконитин гидробромида с содержанием в нем лаппаконитина 81,4%.

в) Из 250 мл аликвоты водно-ацетонового экстракта (образец корней 4) упаривали ацетон, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 20 мл дихлорэтаном для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 40 мл, объединенный экстракт промывали 30 мл воды, сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов бензола, приливали 4 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством спирта (2 мл), сушили на воздухе, технический лаппаконитин анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 1.65 г, чистота 84.5%.

Пример 5

а) Из аликвоты (500 мл) водно-ацетонового экстракта (образец корней 5) упаривали ацетон, водный остаток подщелачивали насыщенным раствором соды и 4-кратно экстрагировали толуолом порциями по 80 мл, объединенный экстракт промывали 20 мл воды, сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 10 мл спирта, повторно упаривали для удаления следов толуола, приливали 5 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, сушили на воздухе, технический лаппаконитин анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 3.305 г, чистота 84.2%

б) Из аликвоты (500 мл) водно-ацетонового экстракта (образец корней 5) упаривали ацетон, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой и однократно экстрагировали 30 мл хлороформа, кислый водный слой подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и и 4-кратно экстрагировали хлороформом порциями по 80 мл, объединенный экстракт сушили сернокислым натрием, упаривали на роторном испарителе, к остатку прибавляли 5 мл спирта, выдерживали в течение 5 ч, выпавший лаппаконитин отфильтровывали, сушили на воздухе, анализировали методом ВЭЖХ. Выход технического лаппаконитина 2.992 г, чистота 83.9%.

Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина путем экстракции корней аконита северного 70-80%-ным, по объему, водным ацетоном, отгонки ацетона из экстракта, подщелачивания, извлечения алкалоидов органическим растворителем с последующей его отгонкой, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя для извлечения алкалоидов из щелочного раствора используют бензол или толуол, после отгонки растворителя остаток разделяют на части, при этом одну часть остатка обрабатывают ацетоном или спиртом с выделением лаппаконитина, другую часть остатка обрабатывают этанолом и спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к разделителю твердых веществ и жидкостей и к способу разделения твердых веществ и жидкостей. Разделитель твердых веществ и жидкостей, в котором используется вещество А, способное растворять воду и масло, и осуществляется удаление воды и масла из подлежащего обработке объекта, которым является смесь воды и твердого вещества, или масла и твердого вещества, или воды, масла и твердого вещества в качестве подлежащего обработке объекта, содержащий вещество В, которое циркулирует в замкнутой системе, вызывая при этом изменение состояния в замкнутой системе, компрессор, который сжимает вещество В, первый теплообменник, в котором происходит обмен теплотой конденсации вещества В и теплотой испарения вещества А, средство расширения для декомпрессии, которое возвращает конденсированное вещество В к состоянию до сжатия, второй теплообменник, в котором происходит обмен теплотой испарения вещества В и теплотой конденсации вещества А, бак для обработки, в котором смешиваются вещество А, конденсированное во втором теплообменнике после испарения вещества А при отделении от воды и масла в первом теплообменнике, и подлежащий обработке объект, и насос для перекачивания вещества А.

Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности, в частности к способу получения экстракта из листьев хлорофитума хохлатого (Chlorophytum comosum), обладающего пребиотическим действием.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения препарата на основе гиматомелановых кислот из низкоминерализованных иловых сульфидных грязей. Способ получения препарата на основе гиматомелановых кислот из низкоминерализованных иловых сульфидных грязей, заключающийся в том, что низкоминерализованные иловые сульфидные грязи последовательно трехкратно обрабатывают раствором хлорной кислоты с последующим промыванием осадка водой, далее двукратно обрабатывают осадок раствором гидроксида натрия, отстаивают щелочные экстракты, декантируют водой, фильтруют, подкисляют фильтрат серной кислотой до рН 1-2, выдерживают при температуре 20-25°С в течение суток, осадок отделяют и промывают водой до отрицательной реакции на ионы SO42-, экстрагируют гиматомелановые кислоты этанолом до полного извлечения, фильтруют экстракт через бумажный фильтр, этанол отгоняют под вакуумом при температуре 30-35°С до 1/10 первоначального объема, полученный после отгона этанола раствор высушивают с принудительной вентиляцией при определенных условиях.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения сухого экстракта листьев гинкго билоба. Способ получения сухого экстракта листьев гинкго билоба, содержащего от 22.0% по весу до 27.0% по весу флавоноидов в расчете на флавонгликозиды, от 2.6% по весу до 3.2% по весу билобалида, от 2.8% по весу до 3.4% по весу гинкголидов А, В и С и не более 5 м.д.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения березового экстракта и дегтярной воды и такого экстракта. Способ получения березового экстракта, включающий сбор сырья, помещение сырья в герметичную емкость, томление сырья без доступа кислорода при температуре 80-160°С на протяжении 5 суток, при этом при томлении сырья первые двое суток температуру поддерживают в пределах 80-90°С, оставшиеся трое суток температуру постепенно повышают до 160°С, с последующим сбором сконденсировавшихся паров в емкости-накопителе, при этом сырьем для получения березового экстракта служат: отборная березовая кора, береста погибших, сухостойных и валежных берез, березовый гриб трутовик и березовая чага, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего иммуностимулирующим действием. Способ получения средства, обладающего иммуностимулирующим действием, из надземной части горечавки холодной путем экстрагирования растительного материала, при этом измельченный растительный материал смешивают с 70% этанолом, подвергают смесь ультразвуковой обработке, смесь фильтруют и промывают на фильтре дополнительным объемом 70% этанола, далее остаток растительного материала после этанольной экстракции смешивают с водой, подвергают смесь ультразвуковой обработке, смесь фильтруют и промывают на фильтре дополнительным объемом воды, этанольное извлечение концентрируют, водное извлечение концентрируют, сконцентрированные этанольное и водное извлечения объединяют, высушивают и измельчают при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения средства, обладающего противомикробной активностью. Способ получения средства, обладающего антимикробной активностью, заключающийся в том, что высушенные листья яблони лесной объединяют с жомом плодов яблони лесной, полученным после механического отжима сока и последующей сушки, измельчают, экстрагируют этанолом, фильтруют, остаток экстрагируют 95% этанолом, настаивают, фильтруют и объединяют полученные извлечения, при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу для регенерации кожи. Способ приготовления состава для регенерации кожи, заключающийся в том, что в экстракционную установку помещают плоды, стебли и хвою можжевельника, установку герметизируют, поддерживая внутри экстрактора температуру кипения воды в течение 12-15 ч, после чего водный раствор экстракта извлекают из установки, фильтруют и оставляют в герметичном прозрачном сосуде в помещении без доступа света до тех пор, пока в результате процесса ферментации жидкость в сосуде не приобретет красный цвет, а на ее поверхности не образуется плесень, которую отделяют от жидкости и извлекают, готовят смесь из полученного водного раствора экстракта и образованной на его поверхности плесени с концентрацией плесени в водном растворе экстракта от 0,5 масс.% до 1 масс.%, которую помещают в замкнутый сосуд и кипятят, периодически беря пробы для проверки количества в них спор и вегетативных форм микроорганизмов, и прекращают процесс кипячения после полного исчезновения вегетативных форм при сохранности спор.

Предложены основанные на органических растворителях способы выделения очищенного природного каучука из растений, не относящихся к гевее. В частности, указанные способы можно применять с растительным материалом, содержащим по меньшей мере 90% по массе корней, полученных из Taraxacum kok-saghyz (кок-сагыза), Scorzonera tau-saghyz (тау-сагыза), Scorzonera uzbekistanica и их комбинаций.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения меланина из лузги подсолнечника. Способ получения меланина из лузги подсолнечника, включающий промывание водой неизмельченной лузги подсолнечника, сушку, измельчение, экстрагирование раствором гидроксида натрия, отделение экстракта от сырья отжимом в фильтр-прессе, подкисление полученного экстракта с доведением рН до 1-2, отделение выпавших хлопьев меланинов фильтрованием, их сушку, при этом промытую неизмельченную лузгу подсолнечника обрабатывают избытком 5% раствора соляной кислоты при слабом кипении, затем ее промывают водой с доведением рН смеси до нейтрального значения, а экстрагирование проводят в поле СВЧ, при определенных условиях.

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для ухода за кожей, содержащую дерматологически приемлемый носитель, множество интерферирующих пигментов, где общее количество всех интерферирующих пигментов в композиции, имеющих размер частиц от 2 мкм до 75 мкм, составляет 3% или менее от общего веса композиции; и где композиция имеет индекс уменьшения покраснения менее -11,5, где композиция имеет степень изменения цвета здоровой кожи (СИЦЗК) менее 3, и где множество пигментов содержат по меньшей мере первый и второй интерферирующие пигменты, причем первый интерферирующий пигмент имеет угол цветового тона (h°) в диапазоне 185-215°, и где второй интерферирующий пигмент имеет угол цветового тона (h°) в диапазоне 80-95°.

Группа изобретений относится к области медицины и представляет собой: глазную взвесь, содержащую циклоспорин А формы 2 и какую-либо среду, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5; способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы смешивания циклоспорина А формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси; глазную взвесь, содержащую частицы циклоспорина А Формы 2; и среду, в которой средний размер (d90) частиц меньше чем около 10 мкм; способ лечения состояния выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и птеригий, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, вышеуказанной глазной взвеси.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения бактериальной инфекции у животного. Для этого вводят инъецируемую ветеринарную композицию, содержащую хинолон и цефалоспорин или их фармацевтически приемлемые соли с пропиленгликоля дикаприлокапратом и/или глицерилкаприлокапратом в масляной суспензии.
Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для комплексной эмпирической антибактериальной терапии имплантат-ассоциированных ортопедических инфекций.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую N-ацетил-L-цистеин (NAC) сам по себе или вместе с (2) селеном в форме селенометионина и/или (3) мелатонином и/или их физиологически приемлемыми солями и подходящий носитель или эксципиент, для использования в ЭКО-лечении бесплодия у млекопитающего, отличающуюся тем, что дозу 50-150 мг/кг массы тела NAC один раз в сутки в течение 1-3 суток вводят внутривенно, либо дозу 30-45 мг/кг массы тела NAC вводят один раз в сутки перорально, или, альтернативно, 600 мг NAC вводят три раза в сутки перорально в течение трех последовательных суток в неделю с последующими четырьмя сутками без введения лекарственного средства общей продолжительностью три месяца или более перед ЭКО-лечением.

Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности, в частности к способу получения экстракта из листьев хлорофитума хохлатого (Chlorophytum comosum), обладающего пребиотическим действием.
Группа изобретений относится к композиции для ухода за полостью рта и способу ее использования. Предлагаемая композиция для ухода за полостью рта включает сесквитерпеновый спирт, представляющий собой бисаболол, и основную аминокислоту, представляющую собой аргинин в свободной форме или в форме соли, в которой сесквитерпеновый спирт содержится в концентрации, равной от 0,01 до 0,5%, и в которой бисаболол и аргинин содержатся в отношениях количества бисаболола к количеству аргинина, составляющих от 1:2 до 2:1 мас./мас.

Изобретения относятся к фармацевтике, в частности к способу изготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, и полученному гелю, который обеспечивает предотвращение и/или лечение анальных трещин, геморроя, снижению болевых ощущений после геморроидэктомии.

Изобретение относится к области нанотехнологии, пищевой промышленности. Описан способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в оболочке из пектина.

Изобретение относится в области нанотехнологии, пищевой промышленности и ветеринарной медицины. Описан способ получения нанокапсул бетулина в оболочке из ксантановой камеди.
Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии. В способе лечения кандидоза полости рта у пациентов со съемными ортопедическими конструкциями, включающем коррекцию базиса протеза, а также обработку воспаленных участков мягких тканей протезного ложа 3%-ным раствором перекиси водорода с последующим нанесением на обработанные участки 10%-ной метилурациловой эмульсии, согласно изобретению дополнительно назначают лизобакт местно по 1 таблетке 3 раза в сутки, медленно рассасывая препарат, в момент использования препарата ортопедические конструкции снимают; циклоферон принимают внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки за 30 мин до еды; длительность курса терапии две недели. Способ позволяет устранить явления гиперемии, отечности и болезненности, тем самым улучшить качество жизни пациентов с полным или частичным отсутствием зубов. 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ- лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина из растительного сырья. Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина путем экстракции корней аконита северного 70-80-ным, по объему, водным ацетоном, отгонки ацетона из экстракта, подщелачивания, извлечения алкалоидов органическим растворителем с последующей его отгонкой, при этом в качестве органического растворителя для извлечения алкалоидов из щелочного раствора используют бензол или толуол, после отгонки растворителя остаток разделяют на части, при этом одну часть остатка обрабатывают ацетоном или спиртом с выделением лаппаконитина, другую часть остатка обрабатывают этанолом и спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида. Вышеописанный способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина повышает выход и сокращает число стадий процесса. 5 пр.

Наверх