Способ получения 1-r-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония

Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединений индольного ряда - 1-Н-, 1-метил-, 1-бензилиндол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония, которые обладают широким спектром действия, например, являются селективными эритропоэз- и иммуномодуляторами с минимальным потенциалом нежелательного влияния на различные системы организма, и могут быть использованы для профилактики и лечения иммуннозависимых поражений, протекающих с анемией, при онкологических и воспалительных заболеваниях, осложнений при трансплантации органов и костного мозга, защиты от кардиогенного шока и стрессов и др. Способ заключается во взаимодействии 1-R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот с (2-гидроксиэтил)аминами - триэтаноламином, метилдиэтаноламином, диметилэтаноламином без растворителя при нагревании до 60-65°С в течение 0,5-1 часа, с промыванием полученной соли эфиром. Выход составляет 92-99%. Исходные 1-R-индол-3-илсульфанилуксусные кислоты (соединения 2) получают для этой реакции из 1-Н- или 1-метил- или 1-бензилиндола с тиомочевиной, бромом, бромистым калием, взятых в молярных соотношениях 1:2:1:1 соответственно, в водной среде при температуре 30-40°С в течение 3 часов в атмосфере инертного газа, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором гидроксида натрия, затем водным раствором монохлоруксусной кислоты, взятых в мольных соотношениях индол, гидроксид натрия, кислота 1:(4-5):(1-1,2), нагреванием реакционной смеси при 90-100°С в течение 3 часов и при рН 9-10 с последующим подкислением соляной кислотой до рН=1 с выходом 92-95%. Чистота 98.7-99.7. Замена дефицитных и дорогих иода и йодистого калия в растворе спирта на более доступный водный раствор брома и бромида натрия, исключение из процесса токсичного гидразингидрата и токсичного растворителя (спирта) приводит к снижению себестоимости продукта и повышению экологической пожарной безопасности, поскольку реакция проводится в водной среде. 1з.п. ф-лы, 2 ил., 8 пр.

 

Изобретение относится к способу получения 1-Н-, 1-метил-, 1-бензилиндол-3-ил-сульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония (соединения 1)общей формулы

Эти соединения, обладая низкой токсичностью, проявляют высокую фармакологическую активность (антиагрегантную, антиоксидантную, защитную в отношении клеточных мембран эритроцитов и тромбоцитов, противовирусную, противовоспалительную, противоаллергическую, иммуномодулирующую, противоопухолевую, антиметастатическую, протекторную при ультразвуковом и гамма-облучении) и могут использоваться при разработке передовых лекарственных средств [1-8]. Так, 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат трис-(2-гидроксиэтил) аммония (R=Н) известен как селективный эритропоэз- и иммуномодулятор с минимальным потенциалом нежелательного влияния на различные системы организма, как антиоксидант, противовоспалительное и защитное средство

Это соединение обладает высоким избирательным Т-лимфотропным и эритропоэзстимулирующим действием наряду с отсутствием лимфотоксических свойств, селективной способностью избирательно тормозить/активировать функции Т- или В-системы иммунитета, что может быть использовано для иммуномодулирующей терапии иммуннозависимых, аллергических, онкологических и др. заболеваний [1]. Оно демонстрирует стойкий лечебный эффект (более 85% случаев) в модели иммунокомплексного гломерулонефрита у мышей (аналога волчаночного нефрита человека): повышает сниженную массу тела, снижает повышенную СОЭ и протеинурию, нормализует костно-мозговой эритропоэз и тем самым купирует анемию, стимулирует лейкопоэз, подавляет спонтанную и стимулированную продукцию провоспалительного цитокина ИЛ-1, купирует воспаление почечной и соединительной ткани при иммунокомплексном гломерулонефрите. Это соединение обладает иммунноактивными свойствами, сопоставимыми с иммунодепрессантами, используемыми в практике (циклоспорин А, азатиоприн), но, в отличие от них, не имеет нефро- и гепатотоксических свойств.

В то же время по воздействию на лимфо- и эритропоэз оно является иммуностимулятором [1-4].

Соединения 1 проявляют также противовоспалительную, антиоксидантную, антитромботическую, защитную активность. При стрессе и кардиогенном шоке они превосходят по эффективности применяемые в медицине антиоксиданты - витамин Е (токоферол) и антистрессорные, противошоковые препараты (строфантин, допамин, изадрин и др.); обладают способностью эффективно снижать содержание атерогенных липопротеидов низкой плотности [5-8]. Соединения 1 сочетают высокий терапевтический эффект с безвредностью в остром и хроническом эксперименте (LD50 в/б - 3000 мг/кг, per os - LD50 - 4460 мг/кг), не обладают аллергенным, мутагенным, цитотоксическим, тератогенным, кожно-нарывным и кожно-резорбтивным действием.

1-Бензил-индол-3-илсульфанилацетат трис(2-гидроксиэтил)аммония (R=СН2С6Н5), например, известен как нетоксичный селективный иммунодепрессант [9-11], противоопухолевое и антиметастатическое средство [12, 13]. Он обладает уникальной способностью избирательно подавлять активность В-клеток иммунитета, т.е. сдвигать баланс Т/В исключительно в сторону Т. В настоящее время не существует эффективных препаратов, способных изменять Т/В-баланс в нужном направлении.

На модели иммунокомплексного гломерулонефрита установлен клинический эффект соединения 1 (R=СН2С6Н5), не уступающий эффекту известного иммунодепрессанта азатиоприна, который вызывает серьезные побочные реакции и имеет ряд противопоказаний. В отличие от последнего, 1-бензил-индол-3-илсульфанилацетат трис(2-гидроксиэтил)аммония не токсичен, и не имеет побочного действия. Снижая в 3 раза выработку В-клетками иммуноглобулина Е - основного действующего звена в развитии аллергии, это вещество эффективно для лечения аллергических заболеваний [9-11].

Это соединение также высокоэффективно (89-99%) тормозит рост клеток опухолей мастоцитомы Р815, меланомы В16, лимфомы L1210 и гепатомы Г27 и проявляет антиметастатический эффект (уменьшает количество метастазов в легкие на 55%), сравнимый с эффектом цитостатика цисплатина, применяемого в клинической практике. Но, в отличие от цисплатина, вышеуказанное соединение не токсично [12, 13].

Другие соединения этого ряда проявляют высокую (83-99%) дозозависмую антипролиферативную активность в отношении спонтанной и стимулированной пролиферации спленоцитов и являются селективными иммунодепрессантами [12-14].

Известен способ получения 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония (1) взаимодействием в среде инертного газа R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот (2) с (2-гидроксиэтил)аминами в спирте при нагревании до 45-50°С или при кипячении спиртового раствора в течение 1-2 часов, а затем высаживанием полученных солей этиловым эфиром с выходом до 90% [2]. При этом исходные 1-R-индол-3-илсульфанилуксусные кислоты (2) для соединений (1) синтезируют в среде инертного газа взаимодействием 1-R-индолов, тиомочевины, иода, йодистого калия и хлоруксусной кислоты при соотношении реагентов 1:2:1:1:(1-1.2) соответственно. Реакция протекает в растворе спирта (метанол, этанол, пропан-2-ол) при одновременном введении в реакцию тиомочевины и индола с последующим действием на образующийся in situ индолилизотиуроний иодид монохлоруксусной кислотой и с добавлением гидразин-гидрата в количествах от 20% до эквимольного, в присутствии щелочи при нагревании реакционной смеси до 70-75°С в течение 1,5-3 ч при рН 9-10. Выходы 1-H-индол-3-илсульфанилуксусных кислот составляют 86-90% [2, 16], а без добавления гидразин-гидрата выходы гораздо ниже - 76,8-77,8% [15].

Недостатком вышеуказанных способов получения 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония (1) является проведение процесса в спирте (чаще всего в токсичных изо-пропиловом или метиловом), что сопряжено с определенными рисками в технологическом плане для любого спирта, а также использование на стадии синтеза 1-R-индол-3-ил-сульфанилуксусных кислот (2) дефицитных и дорогих иода и йодистого калия, а также, в основном, эквимолярного количества токсичного гидразингидрата.

Задачей данного изобретения является нахождение простого и безопасного способа получения соединений 1, который позволит избежать использования токсичных растворителей в процессе получения, а также отказаться от токсичного гидразингидрата на стадии синтеза соединений 2 (1-R-индол-3-ил-сульфанилуксусных кислот).

Технический результат достигается тем, что такой рациональный синтез 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)-аммония (1А-Г) осуществляют следующим образом: 1-R-индол-3-илсульфанилуксусные кислоты (2), где R равен 1-Н-(2 А), 1-метил- (2Б), 1-бензил (2В), как оказалось, взаимодействуют с (2-гидроксиэтил)аминами - триэтаноламином, метилдиэтаноламином, диметилэтаноламином, взятыми в мольных соотношениях 1:1, в отсутствии растворителя при нагревании до 60-65°С в течение 0,5-1,0 часа, с дальнейшим промыванием полученной соли эфиром. При этом исключается применение токсичных и пожароопасных растворителей в самом процессе синтеза, исключается стадия удаления растворителя, а выходы составляют 92-99%.

А исходные 1-R-индол-3-ил сульфанилуксусные кислоты (2) предлагается, в свою очередь, получать в водной среде при температуре 30-40°С в течение 3 ч в атмосфере инертного газа из N-H, N-алкил, N-алкиларил индолов, тиомочевины, брома, бромистого калия или бромистого натрия, взятых в молярных соотношениях 1:2:1:1 соответственно, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором гидроксида натрия, затем водным раствором монохлоруксусныой кислоты, взятых в мольных соотношениях индол, гидроксид натрия, кислота 1:(4-5):(1-1,2), и затем выдерживают в течение 3 часов при 90-100°С, завершая реакцию подкислением соляной кислотой до рН=1. При этом выход 1-R-индол-3-ил сульфанилуксусных кислот с чистотой до 98.7-99.7% составляет 90-95%. Присутствие токсичного гидразин-гидрата при этих условиях не требуется.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что на обеих стадиях полностью исключается присутствие токсичного и небезопасного растворителя (спирта), а для получения индолил-сульфанилуксусных кислот реакцию проводят в воде, и вместо иода (плохо растворимого в воде, поэтому с иодом реакция в воде не идет) и йодистого калия используют бром и бромистый калий, что приводит к принципиальному изменению механизма этой реакции. Индол уже при комнатной температуре легко бромируется в положение 3, образовавшийся при этом 3-броминдол реагирует с тиомочевиной, приводя к гидробромиду изотиуроний индола, как показано на вышеприведенной схеме. Такой путь реакции способствует повышению выхода кислоты (2) (90-95%) и ее чистоты (98.7-99.7%) за счет исключения образования побочных продуктов окисления, таких как дисульфиды индола и другие, как это происходит в случае применения сильного окислителя (пара: иод-иодистый калий).

Кроме того, исключается из реакционного процесса токсичный гидразингидрат в количестве, эквимольном индолу. Повышается экологическая и пожарная безопасность за счет проведения реакций в водной среде вместо спиртовых (метанол, этанол, изо-пропанол) растворов. Также снижается себестоимость продукта за счет применения более дешевых реагентов - брома и бромидов щелочных металлов вместо дорогостоящих иода и иодида калия (стоимость брома и бромида калия в 10-20 раз ниже, чем иода и иодида калия [17]. Дальнейший процесс выделения 1-R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот происходит путем выпадения их в виде кристаллов после очистки водной реакционной среды активированным углем, при этом для полноты выделения кристаллов водную реакционную среду выдерживают в течение 24 часов при 3-6°С.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А)

К суспензии 1.17 г (0.01 моль) индола и 1.52 г (0.02 моль) тиомочевины в 25 мл H2O в токе аргона по каплям добавляли раствор 1.6 г (0.01 моль) Br2 и 1.19 г (0.01 моль) KBr в 25 мл Н2О, не допуская повышения температуры реакционной смеси выше 40°С. Реакционную смесь перемешивали 3 часа при 30-40°С и затем медленно добавляли раствор 2.0 г (0.05 моль) NaOH в 15 мл воды и 1.13 г (0.012 моль) монохлоруксусной кислоты в 10 мл Н2О. Смесь выдерживали на водяной бане (90-100°С) в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь (1-2 г), перемешивали 1 ч, фильтровали и подкисляли 10% HCl до рН=1, выдерживали при 3-6°С 24 часа. Выпавшую кислоту отфильтровывали и высушивали на воздухе.

Выход 1,86 г (90%). Бесцветный порошок с т.пл. 109°С (лит. 109-110°С).

Спектр ЯМР 1Н (CD3OD, ГМДС), δ, м.д.: 7.70-7.09 м (5 Н, Ind), 3.36 с (2 Н, SCH2).

Спектр ЯМР 13С (CD3OD, ГМДС), δС, м.д.: 174.44 (С=O), 138.08-104.35 (Ind), 39.94 (SCH2).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 1704 (С=O), 3364 (NH), 3498 (ОН).

Найдено, %: С 58.22; Н 4.07; N 6.88. C10H9NO2S.

Вычислено, %: С 57.95; Н 4.37; N 6.75.

Содержание основного вещества в продукте по данным потенциометрического титрования (ионометр ЭА-74) составляет 98,7%

Пример 2. 1-Метилиндол-3-илсульфанилуксусная кислота. (2Б)

Получали и выделяли аналогично примеру 1 из 13.11 г (0.1 моль) 1-метилиндола, 15.22 г (0.2 моль) тиомочевины 16 г (0.1 моль) брома, 11.9 г (0.1 моль) бромистого калия и 11.34 г (0.12 моль) монохлоруксусной кислоты. Выход 20.35 г (92%). Бесцветный порошок с т.пл. 105-108°С.

Спектр ЯМР 1Н, (CD3)2CO, δ, м.д.:: 7.75-7.15 м (5 Н, Ind), 3.72 с (3 Н, N-CH3), 3.39 (2 Н, SCH2).

ИК-спектр(KBr) ν, см-1: 1700 (С=O), 3475 (ОН).

Найдено, %: С 59.78; Н 4.99; N 6.37. C11H11NO2S. Вычислено, %: С 59.71; Н 5.01; N 6.33.

Содержание основного вещества в продукте составляет 99.5%

Пример 3. Получение 1-бензилиндол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2В)

К суспензии 2.07 г (0.01 моль) 1-бензилиндола и 1.52 г (0.02 моль) тиомочевины в 50 мл H2O в токе аргона по каплям добавляли заранее приготовленный раствор 1.6 г (0.01 моль) Br2 и 1.19 г (0.01 моль) KBr в 10 мл H2O. Реакционную смесь перемешивали 3 часа при 30-40°С. Затем прибавляли последовательно раствор 2.0 г (0.05 моль) NaOH в 10 мл H2O и 1.13 г (0.012 моль) монохлоруксусной кислоты в 10 мл H2O. Смесь выдерживали на водяной бане при 90-100°С в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь (1 г), перемешивали 1 ч, отфильтровывали, подкисляли 10% HCl до рН=1. Выдерживали при 3-5°С 24 часа. Осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе.

Выход 2,82 г (95%). Бесцветный порошок с т.пл. 107-109°С (лит. 107-109°С).

Спектр ЯМР 1Н (CD3OD), δ, м.д.: 7.72-7.06 м (10 Н, Bnz, bid), 5.23 с (2 Н, NCH2), 3.36 (2 Н, SCH2).

Спектр ЯМР 13C (CD3OD), δС, м.д.: 172.83 (С=O), 137.29-102.86 (Bnz, Ind), 38.55 (SCH2).

ИК-спектр, ν, см-1: 1701 (С=O), 3435 (ОН).

Найдено, %: С 68.95; Н 5.29; N 4.88. C17H15NO2S.

Вычислено, %: С 68.66; Н 5.08; N 4.71.

Содержание основного вещества в продукте по данным потенциометрического титрования (ионометр ЭА-74) составляет 99.7%.

Пример 4. Трис-(2-гидроксиэтил)аммоний 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат(1А).

Смесь 20.72 г (0.1 моль) 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А) и 14.92 г (0.1 моль) триэтаноламина нагревали до 60-65°С 0,5 часа. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 33.96 г (95.3%). Бесцветный порошок с т.пл. 92-93°С (лит. 90-92°С).

Спектр ЯМР 1Н (CD3OD) δ, м.д.: 7.70-7.11 (м, 5Н, Ind); 3.77 (т, 6Н, ОСН2); 3.37 (с, 2Н, SCH2); 3.19 (т, 6H, NCH2).

Спектр ЯМР 13С (CD3OD) δC, м.д.: 177.27 (С=O); 138.96-105.88 (Ind); 57.37 (ОСН2); 57.11 (SCH2); 50.91 (NCH2).

ИК ν, см-1: 1591 (С=O), шир. 2200-2800 (N+H), 3308 (ОН).

Найдено, %: С, 54.01; Н, 6.77; N, 7.80; S, 9.09. C16H24O5N2S.

Вычислено, %: С, 53.91; Н, 6.78; N, 7.86; S, 8.99.

Пример 5. Трис-(2-гидрокиэтил)аммоний 1-бензилиндол-3-илсульфанилацетат (1Б).

Смесь 2.97 г (0.01 моль) 1-бензилиндол-3-илсульфонилуксусной кислоты (2 В) и 1.49 г (0.01 моль) триэтаноламина нагревали до 60-65°С 0,5 часа. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 4.28 г (96%). Бесцветный порошок с т.пл. 93°С.

Спектр ЯМР 1Н (CD3OD) δ, м.д.: 7.98-7.23 (м, 10 Н, C8H5N, С6Н5); 5.44 (уш. с, 2Н, CH2-6H5); 4.06 (уш. с, 2Н, SO2CH2); 3.83 (т, 6Н, ОСН2); 3.32 (т, 6Н, NCH2).

Спектр ЯМР 13С (CD3OD) δС, м.д.: 166.45 (С=O); 135.52-110.15 (C8H5N, С6Н5); 63.16 (SO2CH2); 54.80 (ОСН2); 54.73 (NCH2); 49.43 (СН26Н5).

ИК-спектр ν, см-1: 1607 (С=O), шир. 2200-2800 (N+H), 3300 (ОН).

Найдено (%): С, 57.90; Н, 6.11; N, 5.95. C23H30N2O5S.

Вычислено (%): С, 57.67; Н, 6.26; N, 5.85.

Пример 6. N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)амоний 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат (1В) получали аналогично из 2.07 г (0.01 моль) 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А) и 1.19 г (0.01 моль) N-метилдиэтаноламина. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 3.0 г (92%). Прозрачное маслообразное вещество.

Спектр ЯМР 1Н (CD3OD) δ, м.д.: 7.72-7.10 (м, 5 Н, C8H5N); 3.76 (т, 4Н, ОСН2); 3.40 (уш. с, 2Н, SCH2); 3.10 (т, 4Н, NCH2); 2.69 (с, 3Н, N+СН3).

Спектр ЯМР 13С (CD3OD)) δC, м.д.: 177.01 (С=O); 136.99-104.56 (C8H5N); 58.01 (ОСН2); 56.18 (NCH2); 42.37 (SCH2); 40.02 (N+CH3).

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3290 (ОН), шир. 2800-2200 (N+H), 1602 (С=O).

Найдено, %: С 55.30; Н 6.65; N 8.45; S 9.78. C15H22O4N2S.

Вычислено, %: С 55.19; Н 6.79; N 8.58; S 9.82.

Пример 7. N,N-диметил-(2-гидроксиэтил)аммоний 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат (1Г) получали аналогично из 2.07 г (0.01 моль) 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А) и 0.89 г (0.01 моль) N,N-диметилэтаноламина. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 2.95 г (99%). Прозрачное некристаллизующееся маслообразное вещество.

Спектр ЯМР 1Н (CD3OD), δ, м.д.: 7.66-7.07 (м, 5Н, C8H5N); 3.80 (т, 2Н, ОСН2); 3.39 (уш. с, 2Н, SCH2); 3.19 (т, 2Н, NCH2); 2.68 (с, 6Н, N+СН3).

Спектр ЯМР 13С (CD3OD), δ, м.д.: 178.01 (С=O); 137.81-105.51 (C8H5N); 57.21 (ОСН2); 56.87 (NCH2); 43.27 (SCH2); 40.05 (N+СН3).

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3300 (ОН), шир. 2800-2200 (N+H), 1560,1616 (С=O).

Найдено (%): С 56.95; Н 6.88; N 9.40; S 10.86. C14H20O3N2S.

Вычислено (%): С 56.73; Н 6.80; N 9.45; S 10.82.

Пример 8. N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммоний 1-бензилиндол-3-илсульфанилацетат. (1Д) получали аналогично из 2.97 г (0.01 моль) 1-бензилиндол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2 В) и 1.19 г (0.01 моль) N-метилдиэтаноламина при нагревании до 60-65°С 1 час. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 3,84 г (92,3%).

Бесцветный порошок, медленно плавится при комнатной температуре.

Спектр ЯМР 1Н (CD3OD, δ, м.д.): 7.75-7.11 (м, 10 Н, C8H5N, С6Н5); 5.27 (уш. с, 2Н, СН26Н5); 3.77 (т, 4Н, ОСН2); 3.42 (уш. с, 2Н, SCH2); 3.06 (т, 4Н, NCH2); 2.71 (с, 3Н, N+CH3).

Спектр ЯМР 13С (CD3OD, δ, м.д.): 176.75 (С=O); 137.75-104.98 (C8H5N, С6Н5); 58.10 (ОСН2); 56.17 (NCH2); 49.40 (СН26Н5); (42.27 (SCH2); 40.56 (N+СН3).

ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3295 (ОН), шир. 2800-2200 (N+H), 1596 (С=O).

Найдено (%): С 63.30; Н 6.72; N 6.59; S 7.76; C22H28O4N2S.

Вычислено (%): С 63.44; Н 6.78; N 6.73; S 7.70.

ЛИТЕРАТУРА

1. О.П. Колесникова, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, О.Т. Кудаева, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков. Иммуно- и эритропоэзактивные свойства индол-3-илсульфанилацетата трис-(2-гидроксиэтил)-аммония, Бюл. СО РАМН. - 2010. - №30(6).- С. 12-19.

2. А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, О.П. Колесникова, О.М. Перминова, Е.В. Рудакова, С.Н. Адамович. Направленный синтез и иммуноактивные свойства 2-(гидроксиэтил)- аммониевых солей 1-R-индол-3-илсульфанил(сульфонил)-алканкарбоновых кислот, Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - №12. - С. 2181-2190.

3. А. Н. Мирскова, Р. Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков. Индол-3-илсульфанил ацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония - эффективный стабилизатор клеточных мембран и антиоксидант, Докл. РАН. - 2010. - Т. 435. - №4. - С. 561-563.

4. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Т.Г. Сухенко, А.П. Лыков, Г.Г. Левковская, М.Г. Воронков, К.В. Гайдуль, В.А. Козлов. Эксперим. и клинич. фармакология, 2006, 69, 47.

5. Пат. 2086239 (1997). РФ. // Б.И. 1997. №22.

6. Пат. 2080861 (1997) РФ. // Б.И. 1997. №16.

7. Пат. 2108100 (1998) РФ // Б.И. 1998. №10.

8. Пат. 2034540 (1995) РФ. // Б.И. 1995. №9.

9. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Е. В. Ненашева, И.А. Гольдина, Е.В. Гойман, А.П. Лыков, И.В. Сафронова, В.Л. Лимонов, А.Н. Мирскова, Е.В. Рудякова, К.В. Гайдуль. Селективные иммунодепрессивные свойства нового производного индолилтиоалканкарбоновой кислоты. Бюл. СО РАМН, 2007, №2(124), 14-18. [Bull, of the Russ. Acad, of Medical Sciences Siberian Branch].

10. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Е.В. Ненашева, И.А. Гольдина, Е.В. Гойман, И.В. Сафронова, В.Л. Лимонов, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, К.В. Гайдуль, В.А. Козлов. Создание иммунодепрессанта с селективным механизмом действия. Материалы респ.конференции С43 «Создание новых лекарственных препаратов» / Под. ред. Е.Д. Гольдберга, Томск: Томский ун-тет, 2007, 26-28.

11. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Е.В. Гойман, Е.В. Гойман, А.П. Лыков, Т.В. Долгих, К.В. Гайдуль, А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, М.Г. Воронков, В.А. Козлов. Изучение иммунодепрессивных свойств соединения ВМ-7-02 у интактных мышей и в экспериментальной модели иммунокомплексного гломерулонефрита. В книге: «ВИЛИМ (доклинические исследования)», Новосибирск: Новосибирский полиграфкомбинат, 2008, 37-48.

12. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Т.Г. Сухенко, А.П. Лыков, Т.В. Долгих, К.В. Гайдуль, А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, М.Г. Воронков, В.А. Козлов. Изучение противоопухолевых свойств новых производных арилгетероалкан-карбоновых кислот. В книге: «ВИЛИМ (доклинические исследования)» / Новосибирск: Новосибирский полиграфкомбинат, 2008, 29-36.

13. А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков. 2-Гидрокси-этиламмониевые соли органилсульфанил(сульфонил)-уксусных кислот - новые фармакологически активные соединения // Химия в интересах устойч. развития. - 2011. - Т. 19. - №5. - С. 467-478.

14. Anna N. Mirskova, Sergey N. Adamovich, Rudolf G. Mirskov, Olga P. Kolesnikova, Uwe Schilde. Immunoactive ionic liquids based on 2-hydroxy-ethylamines and 1-R-indol-3-ylsulfanylaceticacids. Crystal and molecular structure of immunodepressant tris-(2-hydroxyethyl)ammonium indol-3-yl-sulfanylacetate // Open Chemistry (formerly Central European Journal of Chemistry) - 2015. - V. 13. - P. 149-155.

15. A.H. Мирскова, Г.Г. Левковская, С.А. Гусева, Ю.И. Крюкова, Г.В. Суворова, М.Г. Воронков, Ф.Ф. Мирошников. Способ получения индолил-3-тиоуксусной кислоты, Патент СССР №1473294 Б.И. 8,1998.

16. Г.Г. Левковская, Е.В. Рудакова, А.Н. Мирскова. Синтез индол-3-илсульфанил-алканкарбоновых кислот, ЖОрХ. 2002. Т. 38. №11. С. 1697-1703.

17. Aldrich Advancing Science: Handbook of Fine Chemicals 2007-2008. Published by Sigma-Aldrich Canada, 2006. P. 433, 1479, 2079, 2091.

1. Способ получения 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов R1, R2, (2-гидроксиэтил)аммония общей формулы

взаимодействием 1-R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот с (2-гидроксиэтил)аминами: триэтаноламином, метилдиэтаноламином, диметилэтаноламином при нагревании, отличающийся тем, реакцию проводят без растворителя при нагревании до 60-65°C в течение 0,5-1,0 часа, а целевой продукт выделяют промыванием этиловым эфиром, при этом выход составляет 92-99%, а исходные 1-R-индол-3-илсульфанилуксусные кислоты для этой реакции получают в водной среде при температуре 30-40°C в течение 3 часов в атмосфере инертного газа из N-H, N-алкил, N-алкиларил индолов, тиомочевины, брома, бромистого калия или бромистого натрия, взятых в молярных соотношениях 1:2:1:1 соответственно, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором гидроксида натрия, затем водным раствором монохлоруксусныой кислоты, взятых в мольных соотношениях индол, гидроксид натрия, кислота 1:(4-5):(1-1,2) и выдерживании в течение 3 часов при 90-100°C, завершая подкислением соляной кислотой до pH=1.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс выделения 1-R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот заканчивается после истечения 24 часов, и выделяют их в виде кристаллов после очистки водной реакционной среды активированным углем.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому использованию малых молекул, в частности индолил- и индолинилгидроксаматов, для лечения пациента, страдающего от сердечной недостаточности или поражения нервных клеток.

Изобретение относится к соединениям формулы (X) и их солям и к их применению в качестве промежуточных соединений в способе получения фармацевтически активного соединения формулы (I), где X представляет собой =O или =N-OH; Y представляет собой водород или пара-хлорфенилсульфанил; Z представляет собой водород или -CH2COOR1, где R1 выбран из водорода и алкила.

Изобретение относится к производным (гетеро)арилциклогексана формулы (1): где значения Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4, Y4', R1-R3 приведены в первом пункте формулы, которые имеют сродство к µ-опиоидному рецептору и ORL 1-рецептору, что позволяет использовать их в лекарственном средстве для лечения боли.

Изобретение относится к 7-замещенным индолам формулы I: или его терапевтически приемлемым солям, где значения А1, В1, С1, D 1, Е1, F1, G1, L1 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), или к его фармацевтически приемлемым солям: где каждый из R1, R2, R 3, R4 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, арила, C5-6 гетероарила, имеющего от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, -OR5, -NR5R6, и -NR 5COR6, где указанный арил или С5-6 гетероарил, имеющий от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила и галогена; каждый из R5 и R 6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, где указанный алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из арила, галогенарила, гидроксила и алкоксила.

Изобретение относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I): которое способно находиться в форме солей физиологически приемлемых кислот, таких как гидрохлориды, где значения R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и В приведены в пункте 1 формулы, для получения лекарственного средства, обладающего или антибактериальной активностью, или ингибирующей активностью в отношении эффлюксного насоса.

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора активности рецептора домена инсерции киназы (KDR), или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы IС1: где А представляет собой циано; В представляет собой водород; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород; алкил; галоген или нитро; R5 и R6 независимо представляют собой водород; алкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероарил; гетероарилалкил; алкенил; карбоксиалкил; цианоалкил; дифенилалкил; арил, арилалкоксиарил, арилалкил, арилалкиларил, арилкарбониларил или арилоксиарил, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему; или к солям такого соединения; при этом "гетероарил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей до 14 входящих в кольцо атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независмо выбранными из алкила и алкокси; "дифенилалкил" относится к алкильной группе, где каждый из двух атомов водорода замещен незамещенной фенильной группой; "арил", относится к карбоциклической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, бифенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила, инданила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолильной группы, причем указанная арильная группа может быть необязательно замещена функциональными группами в количестве от одной до трех, которые по отдельности и независимо выбирают из алкокси, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро групп, где в некоторых конкретных случаях, если арильная группа представляет собой конденсированную систему из нескольких колец, в которой не все кольца являются ароматическими, один из атомов углерода, которых не входит в ароматическое кольцо, может находиться в окисленном состоянии, и соответствующий фрагмент кольца-CH 2-будет заменен на фрагмент-С(O); "арилалкокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, где арильная группа является незамещенной; "арилалкил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилкарбонил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, где арильная группа является незамещенной; "гетероциклическая кольцевая система", используемая по отдельности или в комбинации, относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей до 15 входящих в кольцо атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть необязательно замещен одним или более заместителем, каждый из которых по отдельности и независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, за исключением следующих соединений: {3-[(Е)-2-циано-2-(4-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-м-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-фенилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-бензилкарбамоил-2-циановинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-о-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-n-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил] уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(4-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этилфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-изопропилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]-3-оксо-1-пропенил] индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-хлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-(4-метил-пиперидин-1-ил)-3-оксопропенил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-фенилпропилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2,3-дихлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксибензилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; и {3-[(Е)-2-циано-3-оксо-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропенил]индол-1-ил} уксусная кислота.

Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединений индольного ряда - 1-Н-, 1-метил-, 1-бензилиндол-3-илсульфанилацетатов аммония, которые обладают широким спектром действия, например, являются селективными эритропоэз- и иммуномодуляторами с минимальным потенциалом нежелательного влияния на различные системы организма, и могут быть использованы для профилактики и лечения иммуннозависимых поражений, протекающих с анемией, при онкологических и воспалительных заболеваниях, осложнений при трансплантации органов и костного мозга, защиты от кардиогенного шока и стрессов и др. Способ заключается во взаимодействии 1-R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот с аминами - триэтаноламином, метилдиэтаноламином, диметилэтаноламином без растворителя при нагревании до 60-65°С в течение 0,5-1 часа, с промыванием полученной соли эфиром. Выход составляет 92-99. Исходные 1-R-индол-3-илсульфанилуксусные кислоты получают для этой реакции из 1-Н- или 1-метил- или 1-бензилиндола с тиомочевиной, бромом, бромистым калием, взятых в молярных соотношениях 1:2:1:1 соответственно, в водной среде при температуре 30-40°С в течение 3 часов в атмосфере инертного газа, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором гидроксида натрия, затем водным раствором монохлоруксусной кислоты, взятых в мольных соотношениях индол, гидроксид натрия, кислота 1::, нагреванием реакционной смеси при 90-100°С в течение 3 часов и при рН 9-10 с последующим подкислением соляной кислотой до рН1 с выходом 92-95. Чистота 98.7-99.7. Замена дефицитных и дорогих иода и йодистого калия в растворе спирта на более доступный водный раствор брома и бромида натрия, исключение из процесса токсичного гидразингидрата и токсичного растворителя приводит к снижению себестоимости продукта и повышению экологической пожарной безопасности, поскольку реакция проводится в водной среде. 1з.п. ф-лы, 2 ил., 8 пр.

Наверх