Лиофилизированные препараты мелфалана флуфенамида



Владельцы патента RU 2643762:

ОНКОПЕПТАЙДС АБ (SE)

Настоящее изобретение относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозу. Массовое соотношение гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозы составляет от 1:25 до 1:75. Также изобретение описывает способ получения лиофилизированного препарата, композиции и набор, содержащие лиофилизированный фармацевтический препарат, и их применение в лечении и/или предупреждении рака. Изобретение обеспечивает высокую растворимость и высокую скорость растворения лиофилизированного фармацевтического препарата мелфалана флуфенамида в физиологически приемлемом растворе и повышенную стабильность указанного активного компонента. 10 н. и 29 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к лиофилизированным фармацевтическим препаратам, содержащим мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемые соли, к способам их получения, композициям, содержащим лиофилизированные фармацевтические препараты, и к их применению в лечении рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак представляет собой заболевание, которое сложно вылечить и которое может быть смертельным. В связи с этим в научном сообществе постоянно предпринимаются усилия по созданию новых методов лечения рака. Подавляющее большинство раковых заболеваний представлено в виде солидных опухолей, например, рак легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, тогда как остальная часть представляет собой гематологические и лимфоидные злокачественные опухоли, например лейкозы и лимфомы.

Химиотерапию часто используют в попытках вылечить или ослабить заболевание. Учитывая, что раковые клетки обычно быстро делятся, химиотерапия, как правило, действует, убивая быстро делящиеся клетки. В широком смысле большинство химиотерапевтических препаратов работают путем нарушения митоза (т.е. деления клеток), эффективно воздействуя на быстро делящиеся клетки. Поскольку указанные препараты вызывают повреждение клеток, они называются цитотоксическими. Некоторые препараты вызывают в клетках апоптоз (так называемую "запрограммированную клеточную гибель"). Часто используют комбинированную химиотерапию, при которой применяют вместе два или более препаратов, имеющих различные механизмы действия, для оптимизации противоопухолевого эффекта, минимизации побочных эффектов и предотвращения развития резистентности. Результаты, полученные при применении химиотерапии, варьируют в зависимости от типа опухоли. Некоторые опухоли очень чувствительны, и в таком случае лечение с высокой вероятностью приведет к выздоровлению.

Химиотерапевтические препараты, в целом можно разделить на алкилирующие агенты, антиметаболиты, антрациклины, растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомеразы и другие противоопухолевые агенты. Препараты влияют на деление клеток или синтез ДНК.

Алкилирующие агенты, такие как препараты, полученные из азотистого иприта, которые представляют собой производные бис(2-хлорэтил)амина, используют в качестве химиотерапевтических препаратов при лечении широкого спектра неопластических заболеваний. Алкилирующие агенты обладают способностью ковалентно присоединять алкильные группы к электроотрицательным участкам в клетках. Таким образом, указанные агенты действуют путем нарушения клеточной функции за счет образования ковалентных связей с гетероатомами в биологически важных молекулах, таких как РНК, ДНК и белки. Примерами алкилирующих агентов являются мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, ифосфамид и мелфалан, которые химически модифицируют ДНК клеток.

WO 01/96367 описывает алкилирующие ди- и трипептиды и одну или две дополнительные аминокислоты или производные аминокислот. Показано, что указанные производные обладают повышенной эффективностью в отношении различных типов опухолей.

Лиофилизация или сублимационная сушка представляет собой способ дегидратации образцов, используемый для сохранения или увеличения стабильности или для прекращения разрушения. Благодаря низкому содержанию воды в лиофилизированных продуктах, как правило, приблизительно 1-4%, ингибируется действие микроорганизмов и ферментов, и вследствие этого увеличивается срок хранения продукта. При лиофилизации образец, который нужно лиофилизировать, растворяют в водном растворе и затем замораживают, после чего снижают окружающее давление. Затем образец подвергают сублимации, в некоторых случаях с применением нагревания, для возгонки замороженной воды непосредственно из твердой фазы в газообразную фазу. Конечное содержание воды в продукте очень низкое, обычно приблизительно от 1% до 4%. Лиофилизацию обычно используют в фармацевтической области для увеличения срока хранения фармацевтических препаратов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лиофилизированным препаратам, содержащим этиловый эфир мелфаланила-L-п-фторфенилаланина, также известный как мелфалана флуфенамид, а также к его фармацевтически приемлемым солям, в частности к гидрохлориду этилового эфира мелфаланила-L-п-фторфенилаланина, также известному как гидрохлорид мелфалана флуфенамида или J1.

Мелфалана флуфенамид отличается плохой растворимостью в водных растворах. Поэтому применение органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), необходимо для растворения соединения. Однако органические растворители часто являются токсичными и также могут вызвать повреждение медицинских устройств, используемых для введения соединения субъектам, таким как онкологические пациенты. Следовательно, для преодоления проблем, связанных с растворением и получением соединения в органическом растворителе, необходимы альтернативные фармацевтические препараты мелфалана флуфенамида, имеющие достаточную растворимость и оптимальную скорость растворения в физиологически приемлемых растворах. Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемую соль; и сахарозу в качестве наполнителя. Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой лиофилизированный фармацевтический препарат, который растворим в водном растворе.

Еще один аспект изобретения представляет собой набор, включающий первый контейнер, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, указанный в данном описании, и второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой лиофилизированный фармацевтический препарат, описанный в настоящем документе, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства.

Еще один аспект изобретения представляет собой набор, который описан в настоящем документе, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой лиофилизированный фармацевтический препарат, который описан в настоящем документе, предназначенный для применения в лечении и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой солидный или гематологический рак.

Еще один аспект изобретения представляет собой набор, который описан в настоящем документе, предназначенный для применения в лечении и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой солидный или гематологический рак.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой солидный или гематологический рак, в котором лиофилизированный фармацевтический препарат, который описан в настоящем документе, вводят в терапевтически эффективной дозе субъекту, нуждающемуся в этом.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют значение, обычно понимаемое специалистом с обычной квалификацией в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем документе, могут использоваться при применении на практике или тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в описании, включены в качестве ссылки во всей их полноте. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, будет превалировать. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие особенности и преимущества изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания, примеров и из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемые соли имеет низкую растворимость в водных растворах, что делает необходимым применение органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), для растворения указанного соединения или его фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, если мелфалана флуфенамид вводят пациенту, вещество вначале необходимо растворить в органическом растворителе, таком как DMA, и затем развести в растворе для инфузии перед введением пациенту. В данном способе пациент подвергается действию органических растворителей, воздействие которых может быть опасно для пациента. Кроме того, органический растворитель может повреждать медицинские устройства, используемые для введения мелфалана флуфенамида субъектам, таким как онкологические больные.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что если мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемые соли лиофилизируют в присутствии сахарозы, то полученный лиофилизированный фармацевтический препарат обладает высокой растворимостью в физиологически приемлемом растворе и, кроме того, скорость растворения является высокой, что может быть полезным для предотвращения разрушения мелфалана флуфенамида во время растворения перед и во время введения пациенту.

В предшествующих способах получения мелфалана флуфенамид получали в результате синтеза в виде белого порошка в кристаллической форме. Указанную кристаллическую форму можно растворить только в сильнокислых водных растворах, что невозможно из практических производственных соображений. Наличие вспомогательных веществ само по себе не улучшает растворимость в достаточной степени. Таким образом, в качестве альтернативы мелфалана флуфенамид предварительно растворяли в DMA (диметилацетамид) в растворе глюкозы. Получение препарата возможно, но он не стабилен: 7% деградации/ч.

Кроме того, происходит димеризация, и раствор становится ярко желтым. Указанный препарат, однако, имел ненадежное действие, и скорость полимеризации изменялась неприемлемым способом.

Следовательно, существует потребность в альтернативных путях получения препарата, содержащего мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, который является растворимым, с достаточной скоростью растворения и с повышенной стабильностью. Кроме того, препарат должен быть водорастворимым, чтобы избежать негативных моментов, связанных с применением органического растворителя в продукте, который предоставляется пациенту (такой как DMA).

В одном аспекте изобретения предоставляется лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и сахарозу.

В одном варианте осуществления данного аспекта указанный мелфалана флуфенамид представляет собой гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1).

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:500.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы выбирают из приблизительно 1:2, приблизительно 1:10, приблизительно 1:25, приблизительно 1:50, приблизительно 1:75, приблизительно 1:100 или приблизительно 1:500.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:75.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:25 до приблизительно 1:75.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 25 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 1,25 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 50 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 2,5 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 15 мг гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 0,75 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта, указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 20 мг гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 1,0 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта, указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 40 мг гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 2,0 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 55 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и приблизительно 2,75 г сахарозы.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат содержит приблизительно 200 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) или более, например, приблизительно 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг или 800 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1). Такие препараты могут быть особенно полезны в виде высокой однократной дозы, например, перед трансплантацией.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат не содержит или по существу не содержит органических растворителей.

Перед применением лиофилизованный препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и сахарозу растворяют в физиологически приемлемом растворе для получения используемой композиции.

Таким образом, в другом варианте осуществления данного аспекта предоставляется композиция, содержащая фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида согласно изобретению.

В другом варианте осуществления данного аспекта указанная композиция содержит физиологически приемлемый раствор. Предпочтительно, указанный физиологически приемлемый раствор представляет собой раствор глюкозы. Обычно количество глюкозы составляет приблизительно 4,5-5,5% масс. от массы лиофилизированного препарата.

Изобретение предоставляет лиофилизированный препарат, который стабилен в сухом виде и растворяется в водном растворе без наличия органического растворителя. Принимая во внимание, что ранее было возможно получить лиофилизированный препарат мелфалана флуфенамида в чистом виде, такой препарат слишком медленно растворялся в водных растворах по сравнению со временем деградации. Включение сахарозы в лиофилизированный препарат мелфалана флуфенамида (путем исходного растворения в органическом растворителе) значительно уменьшает время растворения, но не приводит к существенному изменению стабильности восстановленного мелфалана флуфенамида. В результате временной интервал применения восстановленного мелфалана флуфенамида расширяется, и данный факт позволяет улучшить средства лечения пациентов, например, благодаря возможности применения более низких скоростей введения, где необходимо. Препарат "без присутствия органического растворителя" может содержать следовые количества органического растворителя, как правило, менее 0,5% (масс./масс.).

Лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида, или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, представляет собой белый, рассыпчатый порошок в отличие от нелиофилизированного мелфалана флуфенамида, или его фармацевтически приемлемой соли, который может быть в форме плотного, слегка желтоватого порошка.

Обычно лиофилизация включает четыре стадии: предварительная обработка, замораживание, первичная сушка и вторичная сушка. На стадии предварительной обработки вещество, которое нужно лиофилизировать, подготавливают к лиофилизации, например, путем получения раствора желаемой концентрации или смешивания вещества с другими компонентами с целью получения приемлемого результата. Стадию замораживания можно осуществить в колбе для лиофилизации на бане, охлажденной, например, с помощью механического охлаждения, смеси сухого льда с метанолом или с помощью жидкого азота. Доступны сублимационные установки для осуществления лиофилизации в больших масштабах. Обычно значения температуры замораживания составляют от -50°C до -80°C.

На стадии первичной сушки давление снижают до диапазона нескольких миллибар, и может подаваться нагревание, чтобы провести возгонку воды из вещества. Количество необходимого тепла можно рассчитать с применением значения скрытой теплоты возгонки для возгоняемых молекул. Продолжительность данного периода рассчитывается, но может составлять несколько дней в целях сохранения структуры веществ.

Цель заключительной стадии вторичной сушки заключается в удалении любых размороженных молекул воды. На данной стадии температура может составлять выше 0°C, для разрушения любых физико-химических взаимодействий, которые сформировались между молекулами воды и замороженного вещества.

В контексте настоящего изобретения следует понимать, что мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль лиофилизируют. Таким образом, следует понимать, что термин "лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли" означает, что мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль лиофилизируют.

Дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к лиофилизированному мелфалану флуфенамиду или его фармацевтически приемлемой соли, к набору, содержащему такой мелфалана флуфенамид, к способам получения указанного мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, композициям, содержащим указанный лиофилизированный мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, и к его применению.

"Лиофилизация", "лиофилизированный" и т.д. в настоящем контексте могут использоваться взаимозаменяемо с терминами "сублимационная сушка", "сублимированный" и т.д.

Мелфалана флуфенамид также может содержать атомные изотопы одного или более атомов в не встречающихся в природе соотношениях, такие как дейтерий (2H). Соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C).

Включение сахарозы позволяет создать лиофилизированный препарат, который стабилен сам по себе и растворяется в воде при отсутствии органического растворителя с достаточной скоростью, по сравнению со скоростью разрушения, и вследствие этого эффективен в лечении и менее токсичен. Фармацевтически приемлемые соли по всем аспектам настоящего изобретения могут представлять собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль, например, неорганической или органической кислоты, например, хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, метансульфоновой, серной, фосфорной, трифторуксусной, пара-толуолсульфоновой, 2-мезитиленсульфоновой, лимонной, уксусной, винной, фумаровой, молочной, янтарной, яблочной, малоновой, малеиновой, 1,2-этандисульфоновой, адипиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, этансульфоновой или никотиновой кислоты.

Если в настоящем документе используется термин "мелфалана флуфенамид", термин также включает его фармацевтически приемлемую(ые) соль(и), даже если это не указано прямо.

Как упоминалось выше, при лиофилизации мелфалана флуфенамида, или его фармацевтически приемлемой соли, в присутствии сахарозы, можно добиться неожиданно высокого увеличения растворимости лиофилизованного фармацевтического препарата, что обеспечивает возможность прямого растворения лиофилизованного мелфалана флуфенамида в водном растворе, таком как физиологически приемлемый раствор. В этом заключается отличие от нелиофилизированного мелфалана флуфенамида, который нельзя растворить непосредственно в водном растворе, но который сначала должен быть растворен в органическом растворителе перед разведением в водном растворе. Таким образом, в настоящем документе предлагается лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, где мелфалана флуфенамид лиофилизируют в присутствии сахарозы.

Вследствие низкой растворимости нелиофилизированного мелфалана флуфенамида в водных физиологически приемлемых растворах, используемых для введения лекарственного средства пациенту, необходимо сначала растворить нелиофилизированный мелфалана флуфенамид в органическом растворителе, таком как DMA. Поэтому мелфалана флуфенамид часто хранят растворенным в DMA. Ранее было невозможно растворить мелфалана флуфенамид непосредственно в водном растворе и приходилось использовать органические растворители. После растворения в органическом растворителе, указанный раствор мелфалана флуфенамида и органического растворителя можно растворить в физиологически приемлемых растворах для введения субъекту.

Поскольку мелфалана флуфенамид очень токсичен, для минимизации воздействия таких токсичных лекарственных средств на медицинский персонал используют специальные устройства для переноса лекарственных средств после растворения в органических растворителях в раствор для введения. Указанные устройства для переноса часто представляют собой пластиковые трубки, содержащие поликарбонат. Однако такие трубки чувствительны к действию органических растворителей и могут разрушаться органическими растворителями, такими как DMA. Поэтому, в тех случаях, когда лекарственное средство, которое нужно ввести, растворяют в таком органическом растворителе, невозможно использовать устройство для переноса, и вместо этого растворенное лекарственное средство приходится добавлять в физиологически приемлемый раствор, используемый для введения непосредственно перед моментом введения пациенту. Указанная процедура может представлять опасность для медицинского персонала, который подвергается риску воздействия токсического лекарственного средства.

Как упоминалось выше, лиофилизация мелфалана флуфенамида увеличивает его растворимость в физиологически приемлемых растворах. Указанное увеличение может быть еще более выраженным, если мелфалана флуфенамид лиофилизируют в присутствии сахарозы. Как описано в настоящем документе, когда мелфалана флуфенамид лиофилизируют в присутствии сахарозы, растворимость мелфалана флуфенамида может увеличиваться, по сравнению с нелиофилизированным мелфалана флуфенамидом. Можно избежать применения органического растворителя, такого как DMA, для начального растворения мелфалана флуфенамида.

Мелфалана флуфенамид, который был лиофилизирован в присутствии сахарозы, можно растворить непосредственно в физиологически приемлемом растворе, таком как приблизительно 4,5-5,5% масс., например, приблизительно 5% раствор глюкозы или водный раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс. NaCI). Таким образом, можно использовать устройства, содержащие поликарбонат и используемые для введения мелфалана флуфенамида, что минимизирует риск воздействия лекарственного средства на медицинский персонал. Кроме того, в этом случае можно избежать введения пациенту токсического DMA. Обеспечивается возможность непосредственного получения раствора, содержащего мелфалана флуфенамид в концентрации, подходящей для введения пациенту. Альтернативно сначала можно получить концентрированный раствор, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида в физиологически приемлемом растворе, и затем перенести его в инфузионный мешок с помощью устройств, обычно используемых для переноса.

Также при растворении мелфалана флуфенамида в DMA, обычно образуется аддукт мелфалана флуфенамида и DMA. При применении лиофилизированного фармацевтического препарата, полученного в соответствии с изобретением, можно растворить лиофилизированный мелфалана флуфенамид непосредственно в физиологически приемлемом растворе, избегая первичного растворения мелфалана флуфенамида в DMA. Таким образом, можно избежать образования аддуктов DMA-мелфалана флуфенамида, и ни аддукт, ни DMA не вводится пациенту.

Также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный фармацевтический препарат мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемую соль, как указано в настоящем описании, необязательно полученная по способу изготовления такого лиофилизированного препарата, описанному в настоящем документе. Такая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать физиологически приемлемый раствор, такой как водный раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс.) или раствор глюкозы (например, приблизительно 4,5-5,5% масс., как например приблизительно 5% масс. глюкозы). Указанная фармацевтическая композиция может представлять собой концентрированный раствор, предназначенный для разведения перед введением субъекту или раствор, предназначенный для непосредственного введения пациенту.

Благодаря повышенной растворимости мелфалана флуфенамида после лиофилизации в присутствии сахарозы, как описано в настоящем документе, можно получить раствор с растворенным мелфалана флуфенамидом, в виде фармацевтической композиции, содержащей мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, которая по существу не содержит органические растворители, такие как DMA, дихлорметан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диоксан, диэтиловый эфир, уксусная кислота, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол, вторичный бутировый спирт, метанол, этанол и уксусная кислота.

"По существу не содержит" в настоящем документе означает, что фармацевтическая композиция содержит только следовые количества органического растворителя, например, меньше, чем приблизительно в общей сложности 1% масс. органического растворителя, предпочтительно меньше, чем приблизительно в общей сложности 0,5% масс. органического растворителя, более предпочтительно меньше, чем приблизительно в общей сложности 0,1% масс. органического растворителя. В одном аспекте лиофилизированный препарат или фармацевтическая композиция не содержит каких-либо измеряемых количеств органического растворителя. Указанные препараты были бы менее токсичны и, следовательно, лучше переносились бы пациентом, т.е. вызывали бы меньше побочных эффектов, таких как тошнота, рвота или другие общие симптомы, которые возникают при инфузии.

В одном аспекте изобретения предлагается лиофилизированный фармацевтический препарат, как описано в настоящем документе, который не содержит или по существу не содержит органических растворителей.

Фармацевтическая композиция может состоять из лиофилизированного фармацевтического препарата, содержащего мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, и физиологически приемлемый раствор, такой как раствор глюкозы.

Термин "физиологически приемлемый раствор" представляет собой водный раствор, такой как раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс. NaCI) или раствор глюкозы, например, приблизительно 4,5-5,5% масс. глюкозы, например, 5% масс. или другой физиологически приемлемый раствор. Любой такой раствор необязательно может быть забуферен.

Фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный мелфалана флуфенамид и физиологически приемлемый раствор, для непосредственного введения субъекту, обычно содержит мелфалана флуфенамид в концентрации приблизительно 1 мг/мл или меньше, например, приблизительно 0,2 мг/мл. Однако фармацевтическая композиция может содержать мелфалана флуфенамид в концентрации приблизительно до 4 мг/мл для разведения в физиологически приемлемом растворе перед введением пациенту.

Другой аспект изобретения предоставляет способ получения лиофилизированного фармацевтического препарата, в соответствии с которым:

a. мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе для получения раствора мелфалана флуфенамида;

b. раствор мелфалана флуфенамида добавляют к сахарозе для получения водного раствора мелфалана флуфенамида/сахарозы; и

c. водный раствор мелфалана флуфенамида/сахарозы подвергают лиофилизации.

В одном варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:2, приблизительно 1:10, приблизительно 1:25, приблизительно 1:50, приблизительно 1:75, приблизительно 1:100 или приблизительно 1:500.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:50.

В другом варианте осуществления данного аспекта предоставляется способ, в котором массовое соотношение (масс./масс.) мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от приблизительно 1:25 до приблизительно 1:75. Предпочтительно массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет приблизительно 1:50. Органический растворитель может быть выбран из любого из указанных растворителей: этанол, этанол, содержащий кислоту, глицерин, пропиленгликоль, бензиловый спирт, диметилацетамид (DMA), N-метил-2-пирролидон, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, метил-трет-бутиловый эфир, пропиленгликоль, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил, диоксан, уксусная кислота, молочная кислота, пропионовая кислота, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол, смесь трет-бутанола и воды, вторичный бутиловый спирт, метанол и смесь этанола и воды. Предпочтительно указанный органический растворитель представляет собой трет-бутанол или смесь трет-бутанола и воды, более предпочтительно смесь трет-бутанола и воды в объемном соотношении приблизительно 1:1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем документе, в соответствии с которым

a) мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе;

b) добавляют воду к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, в концентрации приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;

c) добавляют сахарозу к раствору, полученному на стадии b); и

d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.

Предпочтительно указанный органический растворитель представляет собой трет-бутанол.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем документе, в соответствии с которым

a) гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) растворяют в смеси 1:1 (об/об) трет-бутанола и воды с получением раствора;

b) раствор, полученный на стадии a), добавляют к лиофилизированной сахарозе для получения раствора гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1), трет-бутанола, воды и сахарозы; и

c) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.

Примерами органических растворителей, используемых для растворения мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли на стадии a), могут являться любые из растворителей, выбранных из этанола, этанола, содержащий кислоту, глицерина, пропиленгликоля, бензилового спирта, диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метил-трет-бутилового эфира, пропиленгликоля, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диоксана, уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, трет-бутанола, смеси трет-бутанола и воды, вторичного бутилового спирта, метанола и смеси этанола и воды.

Если мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в трет-бутаноле и воде, концентрация трет-бутанола может составлять приблизительно 10-100% об., например, 10-90% об., 30-70% об. или приблизительно 50% об. Вода, используемая для растворения и/или разведения образцов лиофилизированного фармацевтического препарата согласно настоящему изобретению, представляет собой стерильную или очищенную воду или воду для инъекций (WFI).

Информацию по осуществлению лиофилизации можно найти, например, у Rey, L. and May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4. На стадии замораживания образец замораживают, например, в бане, заполненной смесью сухого льда с ацетоном при температуре приблизительно от -70°C до -90°C, например, -70°C, -75°C, -78°C, -80°C, -82°C, -85°C, -88°C или -90°C, например, в течение от 10 до 120 минут.

Альтернативно образец можно заморозить в морозильной камере при температуре приблизительно от -14°C до -25°C, например, -14°C, -16°C, -18°C, -20°C, -22°C или -25°C, например, в течение от 10 минут до 24 часов. Кроме того, образец можно заморозить в жидком азоте.

На первой стадии сублимационной сушки давление может быть снижено приблизительно до значений от 0,1 мбар до 50 мбар, например, от 1 мбар до 10 мбар. Температура, как правило, составляет ниже 0°C, например, от -50 до 0°C, или от -20 до -1°C, например, -50, -40, -30, -20, -10, или -5°C. Указанная фаза может продолжаться, например, в течение от 4 до 48 часов, например, от 12 до 24 часов.

На стадии заключительной сушки, когда большая часть воды испарилась, температура может быть такой же, как на стадии первичной сушки или выше 0°C.

Сахарозу можно добавить до или после разведения раствора, полученного на стадии a), и перед проведением лиофилизации. Сахароза, как правило, представлена в виде порошка, но может быть добавлена в виде водного раствора.

Настоящее изобретение также относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, указанному в данном документе, получаемому по описанному выше способу.

В описании также предлагается набор, включающий:

(i) первый контейнер, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, как описано в настоящем документе; и

(ii) второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор, такой как раствор NaCI (например, приблизительно 0,9% масс. NaCI) или раствор глюкозы, такой как приблизительно 4,5-5,5% масс. раствор глюкозы, например, приблизительно 5% масс. раствор глюкозы, или другой физиологически приемлемый раствор.

Такой набор может также включать в себя устройство для смешивания содержимого двух контейнеров друг с другом и/или для передачи полученной смеси в устройство, такое как мешок, содержащий раствор глюкозы, для введения пациенту.

Такой набор может состоять из первого контейнера, содержащего лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалана флуфенамид, как описано в настоящем документе, и второго контейнера, содержащего физиологически приемлемый раствор. Мелфалана флуфенамид в наборе также может находиться в смеси с фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом. Одним из примеров является 5% раствор глюкозы, например, с 1% раствором альбумина или другого белка или соединения. Количество физиологически приемлемого раствора может представлять собой либо небольшое количество для получения концентрированного раствора лиофилизированного фармацевтического препарата, содержащего мелфалана флуфенамид, либо большее количество, позволяющее получить раствор желаемой концентрации для введения пациенту. Альтернативно набор может включать контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор для получения концентрированного раствора лиофилизированного фармацевтического препарата, и второй контейнер, например, мешок для инфузии, содержащий большее количество физиологически приемлемого раствора для получения более разведенного раствора, предназначенного для введения субъекту.

Лиофилизированный фармацевтический препарат, фармацевтическая композиция или набор, представленные в настоящем документе, могут содержать только мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве противоопухолевого реагента. Однако мелфалана флуфенамид также можно комбинировать с одним или несколькими противоопухолевыми реагентами, такими как другие противоопухолевые вещества, такие как гемцитабин, этопозид, доксорубицин или таксаны или другие терапевтически эффективные вещества. При объединении с другими противоопухолевыми реагентами их можно либо смешать с мелфалана флуфенамидом или его фармацевтически приемлемой солью перед лиофилизацией и затем лиофилизировать вместе с мелфалана флуфенамидом или его фармацевтически приемлемой солью, либо их можно объединить с лиофилизированным мелфалана флуфенамидом или его фармацевтически приемлемой солью после лиофилизации, как например, в наборе или в фармацевтической композиции. Лиофилизированный мелфалана флуфенамид также можно смешать с одним или более противоопухолевыми веществами в сухой форме, даже не лиофилизированными, после лиофилизации мелфалана флуфенамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Мелфалана флуфенамид, предлагаемый в описании, обладает токсической активностью и, следовательно, может быть применен для предупреждения и/или в лечении рака, как описано в других документах (смотрите, например, WO 01/96367). Снижение выживаемости опухолевых клеток под действием мелфалана флуфенамида показано в WO 01/96367 при различных гематологических и/или солидных опухолях, например, при раке легких, миеломе, лимфоме, лейкозе, раке молочной железы и раке яичника. Кроме того, в WO 01/96367 показано, что применение мелфалана флуфенамида позволяет преодолеть устойчивость клеток к мелфалану. Поэтому мелфалана флуфенамид можно использовать для предупреждения и/или лечения рака, уменьшения опухолевого роста и/или уничтожения опухолевых клеток. Таким образом, мелфалана флуфенамид можно использовать для лечения и/или увеличения выживаемости пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. Мелфалана флуфенамид также можно использовать в виде однократной высокой дозы перед проведением трансплантации у онкологического больного.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, как описано и заявлено в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, как описано и заявлено в данном документе, для применения в лечении и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак.

В одном варианте осуществления данного аспекта указанный лиофилизированный фармацевтический препарат, набор или фармацевтическая композиция, которые описаны и заявлены в настоящем документе, предназначенные для применения в лечении и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак, предоставляются каждую 3-ю неделю, обычно в течение от 3 до 6 циклов лечения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, как описано и заявлено в данном документе, для применения перед трансплантацией при раке, таком как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак. При таком применении препарат содержит приблизительно 200 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) или более, например, приблизительно 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг или 800 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1). Такие препараты могут быть особенно эффективны в виде однократной высокой дозы, перед трансплантацией.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, как описано и заявлено в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, как описано и заявлено в данном документе, для получения лекарственного средства перед трансплантацией, при раке, таком как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак. Для такого применения препарат содержит приблизительно 200 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) или более, как например, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг или 800 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1). Такие препараты могут быть особенно эффективны в виде одноразовой высокой дозы, перед трансплантацией.

Другой аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, набору или фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) в комбинации с другим противораковым лекарственным средством, применяемым для лечения рака, для применения в лечении и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак. Способ может включать введение лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, как представлено в настоящем документе, в терапевтически эффективной дозе субъекту, который в этом нуждается. Субъект обычно представляет собой человека или домашнее животное.

В одном варианте осуществления данного аспекта лиофилизированный фармацевтический препарат, набор или фармацевтическая композиция, как описано в настоящем документе, предоставляется в терапевтически эффективной дозе субъекту, который в этом нуждается, каждую 3-ю неделю обычно в течение от 3 до 6 циклов лечения.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак, где лиофилизированный фармацевтический препарат, набор или фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1), предоставляется в терапевтически эффективной дозе субъекту, который в этом нуждается, в комбинации с другим лекарственным средством, используемом в лечении рака. Субъект обычно представляет собой человека или домашнее животное.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или или предупреждения рака, такого как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любой другой солидный или гематологический рак, где лиофилизированный фармацевтический препарат, набор или фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1), предоставляется в терапевтически эффективной дозе перед трансплантацией субъекту, который в этом нуждается. Субъект обычно представляет собой человека или домашнее животное. В таком способе препарат содержит приблизительно 200 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) или более, как например, приблизительно 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг или 800 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1). Такие препараты могут быть особенно эффективны в виде однократной высокой дозы, перед трансплантацией.

Введение лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции субъекту, который в этом нуждается, может осуществляться путем внутривенных инъекций. Кроме того, можно ввести лиофилизированный мелфалана флуфенамид или фармацевтическую композицию, содержащую такой лиофилизированный мелфалана флуфенамид, в полости тела, например, в виде инстилляции в мочевой пузырь или в перитонеальную или плевральную полости.

Мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно ввести в количестве приблизительно 20-130 мг, таком как 25-75 мг, например, 15, 20, 25, 40, 50 или 55 мг общего количества мелфалана флуфенамида на введение. Фармацевтическая композиция или набор, предлагаемый в настоящем документе, содержащий мелфалана флуфенамид, соответственно может содержать такое количество лиофилизированного мелфалана флуфенамида, что указанное количество может быть введено.

Мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно ввести в количестве приблизительно 20-130 мг, таком как 25-75 мг, например, 15, 20, 25, 40, 50 или 55 мг общего количества мелфалана флуфенамида на введение. Фармацевтическая композиция или набор, предлагаемый в настоящем документе, содержащий мелфалана флуфенамид, соответственно может содержать такое количество лиофилизированного мелфалана флуфенамида, что указанное количество может быть введено каждую 3-ю неделю, обычно в течение от 3 до 6 циклов лечения.

Лиофилизированный мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить ежедневно, каждый второй или третий день, один раз в неделю, каждую вторую, третью или 4-ю неделю или даже в виде однократной высокой дозы, как например, перед трансплантацией, в зависимости от субъекта и формы рака, которую лечат. Высокая однократная доза может составлять приблизительно 200 мг мелфалана флуфенамида или более, как например, 300, 400, 500, 600, 700 или 800 мг мелфалана флуфенамида.

Термин "предупреждение", используемый в описании, включает лечение пациента, который получал химиотерапию по поводу любой формы рака, как описано в настоящем документе, и который продолжает получать лечение с целью предупреждения метастазирования, возникающего в результате указанного рака.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению сахарозы в качестве вспомогательного вещества, в лиофилиированном препарате мелфалана флуфенамида, или его фармацевтически приемлемой соли, для уменьшения времени восстановления лиофилизированного препарата указанного мелфалана флуфенамида, при его восстановлении в водном растворителе.

Указанный мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1).

Указанный мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно растворяют в трет-бутаноле или в смеси трет-бутанола и воды, перед тем как указанный мелфалана флуфенамид подвергают воздействию указанного вспомогательного вещества.

В настоящем документе термины "лиофилизация", "сублимационная сушка", "лиофилизированный", "сублимированный" и т.п. могут использоваться взаимозаменяемо.

Сахарозу, например, можно приобрести в Dansukker, под регистрационным номером CAS 57-50-1.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает применение трет-бутанола, необязательно в смеси с водой, в способе получения лиофилизированного фармацевтического препарата мелфалана флуфенамида, предпочтительно гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1).

Предпочтительно указанный трет-бутанол находится в смеси с водой в объемном соотношении приблизительно 1:1.

Мелфалана флуфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, можно получить, как описано в WO 01/96367, описание которого включено в качестве ссылки. Пример 1 в WO 01/96367 описывает способ синтеза для получения мелфалана флуфенамида (этиловой эфир L-мелфаланил-L-п-фторфенилаланина), а также его хлористоводородной соли - гидрохлорида мелфалана флуфенамида J1 (этиловой эфир L-мелфаланил-L-п-фторфенилаланина, соединение J1), раскрытие которого включено в настоящее описание. В WO 01/96367 показано, что мелфалана флуфенамид обладает повышенным цитотоксическим действием в отношении опухолей, даже когда он используется в более низких концентрациях, чем мелфалан. Кроме того, может быть преодолена устойчивость к мелфалану.

Далее изобретение описывается с помощью следующих примеров, которые не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. Влияние сахарозы на скорость растворения лиофилизированного мелфалана флуфенамида

Определяли скорость растворения гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) при добавлении сахарозы в процессе лиофилизации J1. Сахароза представляет собой рецептурный реагент, признанный полностью безвредным (GRAS) согласно FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Стадия 1 - Получение и лиофилизация J1

Получали раствор J1 (5 мг) в смеси трет-бутанола:воды 1:1 (5 мл). Добавляли 100 мкл раствора во флакон, содержащий 0,2 мг сахарозы. Флакон закрывали алюминиевой фольгой и замораживали на смеси сухого льда с ацетоном. Флакон содержал 0,1 мг J1 и 0,2 мг сахарозы. Затем флакон с образцом подвергали лиофилизации в течение ночи. Лиофилизацию осуществляли с помощью устройства Leybold Lyovac GT2.

Стадия 2 - Раствор глюкозы для растворения

Получали 5% раствор глюкозы (100 мл) и добавляли внутренний маркер 3-метоксибензойную кислоту (0,8 мг/мл) в раствор.

Стадия 3 - Определение скорости растворения

Добавляли 0,5 мл раствора глюкозы, полученного на стадии 2, во флакон с лиофилизированным образцом J1, полученным на стадии 1. Содержимое флакона перемешивали в шейкере при комнатной температуре в течение 15 секунд и затем отфильтровывали и переносили в стеклянный флакон для измерения концентрации J1 с помощью ВЭЖХ. Количество растворенного J1 определяли с применением ВЭЖХ и калибровочной кривой.

Результаты

Концентрация J1, растворенного в растворе глюкозы в течение 15 секунд на стадии 3, составляла 0,08 мг/мл, что соответствует приблизительно 40% J1, растворенного за 15 секунд.

Пример 2. Анализ влияния количества сахарозы на скорость растворения мелфалана флуфенамида в водном растворе

Проверяли скорость растворения при добавлении различных количеств сахарозы в процессе лиофилизации гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1). Проведение эксперимента осуществляли, как указано в примере 1 выше, но изменяли количество сахарозы. Раствор J1 (5 мг) получали в смеси трет-бутанола:воды 1:1 (5 мл). Добавляли 100 мкл раствора во флаконы, содержащие лиофилизированную сахарозу в количестве 0,2 мг, 5 мг и 50 мг, соответственно. Флаконы закрывали алюминиевой фольгой и замораживали в смеси сухого льда с ацетоном. Флаконы содержали 0,1 мг J1 и 0,2 мг сахарозы (соотношение 1:2 масс./масс.), 0,1 мг J1 и 5 мг сахарозы (соотношение 1:50 масс./масс.) и 0,1 мг J1 и 50 мг сахарозы (соотношение 1:500 масс./масс.). Затем флаконы с образцами подвергали лиофилизации в течение ночи. Лиофилизацию осуществляли с помощью устройства Leybold Lyovac GT2. Получали 5% раствор глюкозы (100 мл), и добавляли внутренний маркер 3-метоксибензойную кислоту (0,8 мг/мл) в раствор. Добавляли 0,5 мл раствора глюкозы в каждый из флаконов, содержащих образец J1. Содержимое флаконов перемешивали на шейкере при комнатной температуре в течение 15 секунд и затем отфильтровывали и переносили в стеклянный флакон для измерения концентрации J1 с помощью ВЭЖХ. Количество растворенного J1 в каждом флаконе определяли с применением ВЭЖХ и калибровочной кривой. Концентрация J1, растворенного в водном растворе в течение 15 секунд, для каждого флакона представлена в таблице 1.

Таблица 1
Количество смеси J1/сахароза Массовое соотношение J1/сахароза (масс./масс.) % J1, растворенного за 15 секунд
0,1 мг/0,2 мг 1:2 46
0,1 мг/5 мг 1:50 97
0,1 мг/50 мг 1:500 20

Результаты, представленные в таблице 1, показывают, что неожиданное увеличение скорости растворения произошло, когда массовое соотношение (масс./масс.) указанного мелфалана флуфенамида и сахарозы составляло приблизительно 1:50, однако, существенное увеличение скорости растворения произошло, когда массовое соотношение (масс./масс.) мелфалана флуфенамида и сахарозы составляло 1:2.

Пример 3. Анализ влияния количества сахарозы на скорость растворения мелфалана флуфенамида в растворе глюкозы

Получали 1 мг/мл раствора J1 в смеси 1:1 трет-бутанол/вода. Добавляли 100 мкл указанного раствора в семь прозрачных стеклянных флаконов объемом 2 мл, содержащих сахарозу (0,2 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5,0 мг, 7,5 мг, 10 мг и 50 мг). Использовали такие стеклянные флаконы, чтобы можно было контролировать, что образовалась гомогенная смесь J1 и сахарозы перед лиофилизацией. Флаконы периодически встряхивали. Во флаконах 1-3 получали прозрачный раствор (визуальный контроль) через 1-2 минуты, тогда как во флаконах 4-7, содержащих сахарозу в большем количестве, требовалось до 20 минут для растворения всех комков сахара. Во флаконах 6 и 7 наблюдали образование двухфазной системы (трет-бутанол/вода) и не получали гомогенный раствор. Охлаждали 7 флаконов и проводили лиофилизацию в течение 36 часов.

Поочередно добавляли 5% раствор глюкозы, содержащий 0,08 мг/мл 3-метоксибензойной кислоты (0,5 мл), в каждый из полипропиленовых флаконов, содержащих лиофилизированную смесь J1:сахароза. Содержимое флакона перемешивали встряхиванием при комнатной температуре в течение 15 секунд, фильтровали через фильтрующее устройство, снабженное флаконом, и переносили в стеклянный флакон для определения концентрации J1 с помощью ВЭЖХ. Путем сравнения интегральных значений пиков J1, полученных с помощью ВЭЖХ, с калибровочной кривой, рассчитывали значения концентрации в мг/мл. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Растворение J1 через 15 секунд в 5% растворе глюкозы
Образец Площадь (254 нм) Площадь, соответствующая внутреннему стандарту (305 нм) Растворимость мг/мл (15 секунд) J1:сахароза (масс./масс.) % растворенного J1
1 1120 242 0,16 1:2 79
2 998 249 0,14 1:10 71
3 1263 260 0,18 1:25 90
4 1195 254 0,17 1:50 85
5 1173 255 0,17 1:75 83
6 513 250 0,07 1:100 36
7 1204 264 0,17 1:500 85

Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что показатели скорости растворения J1 через 15 секунд являются высокими для всех соотношений J1 и сахарозы за исключением образца 6, в котором растворилось только 36% J1. Как уже упоминалось выше, образцы 6 и 7 были неоднородны перед лиофилизацией, и данный факт может служить правдоподобным объяснением.

Пример 4. Анализ влияния количества сахарозы на скорость растворения мелфалана флуфенамида в растворе глюкозы с заменой флакона

Повторяли эксперимент, приведенный в примере 3 выше, однако с той разницей, что после фильтрации смесь переносили из полипропиленового флакона для сбора фильтрата в стеклянный флакон с целью предотвращения дальнейшего растворения. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
Растворение J1 через 15 секунд в 5% растворе глюкозы
Образец Площадь (254 нм) Площадь, соответствующая внутреннему стандарту (305 нм) Растворимость мг/мл (15 секунд) J1:сахароза (масс./масс.) % растворенного J1
1 906 227 0,13 1:2 64
2 959 238 0,14 1:10 68
3 898 229 0,13 1:25 63
4 924 235 0,13 1:50 65
5 570 217 0,08 1:75 40
6 918 236 0,13 1:100 65
7 811 242 0,11 1:500 57

Растворимость J1 была несколько ниже, чем растворимость, описанная в примере 3. Таким образом, перенос в стеклянную пробирку при проведении указанных исследований может быть важным для предотвращения дальнейшего растворения. Следует отметить, что значение, соответствующее внутреннему стандарту в указанных экспериментах, ниже на 10%. Данный факт можно объяснить различиями давления во флаконе для сбора фильтрата и в стеклянном флаконе, что приводит к различиям в объеме вводимой пробы при проведении ВЭЖХ.

Пример 5. Анализ влияния количества сахарозы на скорость растворения мелфалана флуфенамида в водном растворе

Дополнительные эксперименты проводили для изучения влияния глюкозы на растворение J1 за 15 секунд. Лиофилизацию выполняли, как описано выше, но вместо 5% раствора глюкозы, водный раствор, содержащий 0,08 мг/мл 3-метоксибензойной кислоты (0,5 мл) добавляли поочередно в каждый из стеклянных флаконов. Содержимое флакона перемешивали встряхиванием при комнатной температуре в течение 15 секунд и переносили в полипропиленовый флакон, отфильтровывали и переносили в стеклянный флакон для предотвращения дальнейшего растворения. Концентрацию J1 определяли с помощью ВЭЖХ. Эксперимент проводили в двух параллелях (a и b). Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4
Растворение J1 через 15 секунд в водном растворе
Образец Площадь (254 нм) Площадь, соответствующая внутреннему стандарту (305 нм) Растворимость мг/мл (15 секунд) J1:сахароза (масс./масс.) % растворенного J1
1a 1032 205 0,15 J1:сахароза 1:2 73
1b 968 209 0,14 68
2a 945 206 0,13 J1:сахароза 1:10 67
2b 850 202 0,12 60
3a 876 197 0,12 J1:сахароза 1:25 62
3b 879 203 0,12 62
4a 971 209 0,14 J1:сахароза 1:50 69
4b 889 204 0,13 63
5a 464 203 0,06 J1:сахароза 1:75 32
5b 571 204 0,08 40
6a 473 207 0,07 J1:сахароза 1:100 33
6b 907 216 0,13 64

7a 782 214 0,11 J1:сахароза 1:500 55
7b 773 221 0,11 54

Результаты, представленные в таблице 4 и таблице 3, показывают, что количество J1, растворенного за 15 секунд, является приблизительно таким же, как количество растворенного за 15 секунд J1, получаемое при применении воды вместо 5% раствора глюкозы. Более важным параметром, по-видимому, является количество сахарозы во флаконах с образцами, подвергнутыми лиофилизации. Результаты, полученные при применении J1:сахароза в соотношении ≤1:50, выглядят более устойчивыми, чем результаты, полученные при применении более высоких значений в соотношении J1:сахароза.

Пример 6. Испытание стабильности раствора J1:трет-бутанол

Проверяли стабильность раствора, содержащего J1 и смесь трет-бутанол:вода 1:1 (об/об). Раствор, содержащий смесь трет-бутанол:вода 1:1 (об/об) и J1 в концентрации 1 мг/мл, оставляли при комнатной температуре в течение 5 дней. Количество J1 измеряли с помощью ВЭЖХ, и сигнал снижался с 97,2% до 85,5%, т.е. уменьшение составило 11,7%. В аналогичном эксперименте, где J1 растворяли в кислом растворе этанолового спирта и воды, получали, что разрушение препарата происходило значительно быстрее.

Пример 7. Режим дозирования препаратов по изобретению

Лиофилизированные фармацевтические препараты по настоящему изобретению, содержащие гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозу, тестируют клинически. В исследовании участвуют пациенты с опухолями на поздних стадиях, имеющие хороший функциональный статус, сохраненные функции основных органов, и которые не поддаются стандартной противоопухолевой терапии, но нуждаются в медицинском лечении. Вначале выбирают дизайн ускоренного подбора дозы, чтобы минимизировать количество пациентов, получающих лечение ниже биологически активного уровня, которое уменьшает их шансы на терапевтический эффект. Один пациент получает дозу каждого уровня, пока у него не обнаруживают дозолимитирующей токсичности. Затем исследование проводят по консервативному дизайну с применением когорт из 3-6 пациентов на дозу до достижения максимальной переносимой дозы.

Начальная доза для исследования представляет собой фиксированную дозу 25 мг J1 (приблизительно 14 мг/м2), которая представляет в эквимолярных единицах дозу мелфалана 14 мг/м2 или 8 мг/м2. Дозы увеличивают/уменьшают в соответствии с наблюдаемой токсичностью, согласно заранее установленному режиму дозирования. Режим с увеличением дозы основан на желании и необходимости как можно быстрее обеспечить терапевтический эффект у отдельных пациентов, при этом принимая во внимание его защиту от нежелательной токсичности. Раствор J1 вводят в виде в/в инфузии каждую 3-ю неделю в течение от 3 до 6 циклов лечения в зависимости от переносимости и ответа опухоли.

Все пациенты получают раствор J1 в виде 30-минутной в/в инфузии в 1-й день каждого цикла лечения, с перерывом в 21 день между приемами препарата и с возможностью отсрочки приема препарата на 3 недели при ожидании клинически значимых нежелательных явлений, для возвращения к дозе 1-й ступени или меньше. Предполагается, что пациенты получают не менее 3 циклов лечения. Пациенты возвращаются в клинику для проверки безопасности в дни 8, 10-12, 15 и 21 каждого цикла. График посещений повторяется во время каждого цикла лечения вплоть до 6 циклов лечения, в зависимости от наблюдаемой токсичности и реакции опухоли на лечение.

Проведение лечения

В данном исследовании предполагается, что все пациенты получают по меньшей мере 3 цикла лечения с 21-дневными перерывами между введениями лекарства. Для пациентов со стабильным заболеванием или объективной ремиссией опухолевого заболевания и переносимой токсичностью в конце 3-го цикла, лечение может быть продлено еще на 3 цикла в рамках исследования по усмотрению исследователя. Затем пациент выходит из исследования. Исследуемый препарат вводят через центральный венозный катетер, который имплантируют/вставляют в соответствии со стандартными клиническими процедурами. Концентрат J1 разводится аптечной службой в 250 мл 5% раствора глюкозы. Система для инфузии должна быть предварительно заполнена 5% раствором глюкозы. Время от приготовления до окончания проведения инфузии не должно превышать 60 мин, т.е. инфузию следует начинать как можно быстрее, но не позднее, чем через 30 мин после приготовления раствора, и следует вводить в виде 30-минутной центральной в/в инфузии. Рекомендуется профилактическое лечение противорвотным препаратом (например, навобан; 5 мг в/в и бетапред; 4 мг в/в) перед введением раствора J1.

Последующее введение противорвотных препаратов против отсроченной рвоты осуществляется по усмотрению исследователя. Пациенты остаются в клинике в течение по меньшей мере 2 часов после прекращения введения исследуемого препарата. Обычно начальная доза для фазы IIa составляет 50 мг.

Реакция опухоли

Реакцию опухоли оценивают на исходном уровне и/или каждые 3 или 9 недель/3-го цикла лечения.

Исходные опухолевые очаги можно классифицировать следующим образом.

Измеряемые очаги, размер которых можно точно установить по меньшей мере в одном измерении (наибольший диаметр, который зафиксирован), которые ≥20 мм при применении классических методов или ≥10 мм при применении спирального КТ-сканирования или МРТ.

Неизмеряемые очаги. Все другие очаги, включая маленькие очаги (наибольший диаметр <20 мм при применении классических методов или <10 мм при применении спирального КТ-сканирования или МРТ) и достоверно неизмеряемые очаги (т.е. поражения костей, поражение мозговых оболочек, асциты, плевральный/перикардиальный экссудат, воспалительное заболевание молочной железы, лимфангит кожи/легких, опухолевые образования в брюшной полости, которые не подтверждены и наблюдаются с помощью методов визуализации, и кистозные повреждения). Измеряемые очаги максимум до 5 очагов в органе и всего до 10 очагов, типичные для вовлеченных органов, следует рассматривать как целевые очаги и описывать и измерять на стадии включения. Целевые очаги следует выбирать на основе их размера (очаги наибольших диаметров) и их пригодности для повторных точных измерений. Рассчитывают сумму наибольших диаметров для всех целевых очагов и представляют как исходную сумму наибольших диаметров. Сумму наибольших диаметров на стадии включения используют в качестве референсной величины, с помощью которой объективно описывают ответ опухоли на лечение.

Все другие очаги (или участки, пораженные болезнью) следует определять как нецелевые очаги и также следует описывать на стадии включения в исследование. Не требуется проводить измерений указанных очагов, но наличие или отсутствие каждого из них следует указывать на всех стадиях последующего наблюдения.

Критерии ответа для оценки целевых очагов

Полный ответ (CR). Исчезновение всех целевых очагов.

Частичный ответ (PR). По меньшей мере 30%-ное снижение суммы наибольших диаметров целевых очагов по сравнению с исходной суммой наибольших диаметров.

Стабилизация заболевания (SD). Отсутствие достаточного уменьшения очагов для соответствия критериям частичного ответа, и достаточного увеличения очагов для соответствия критериям прогрессирования заболевания, при сравнении наименьшей суммы наибольших диаметров с данным показателем в начале лечения.

Прогрессирование заболевания (PD). По меньшей мере 20%-ное увеличение суммы наибольших диаметров целевых очагов по сравнению с наименьшей суммой наибольших диаметров в начале лечения или появление одного или более новых очагов.

Критерии ответа для оценки нецелевых опухолевых очагов

Полный ответ (CR). Исчезновение всех нецелевых очагов и нормализации уровня опухолевого маркера.

Стабилизация заболевания (SD). Сохранение одного или более нецелевых очагов и/или сохранение уровня опухолевого маркера выше нормальных значений.

Прогрессирование заболевания (PD). Появление одного или нескольких новых очагов и/или явное прогрессирование существующих нецелевых очагов.

Другие варианты осуществления

Следует понимать, что наряду с тем, что изобретение представлено в сочетании с его подробным описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

1. Лиофилизированный фармацевтический препарат для лечения и/или предупреждения рака, содержащий гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозу, в котором массовое соотношение (мас./мас.) указанного гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозы составляет от 1:25 до 1:75.

2. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1, в котором массовое соотношение (мас./мас.) указанного гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозы составляет 1:50.

3. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1 или 2, содержащий 25 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и 1,25 г сахарозы.

4. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1 или 2, содержащий 50 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и 2,5 г сахарозы.

5. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1 или 2, содержащий 15 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и 0,75 г сахарозы.

6. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1 или 2, содержащий 20 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и 1,0 г сахарозы.

7. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1 или 2, содержащий 40 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и 2,0 г сахарозы.

8. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1 или 2, содержащий 55 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и 2,75 г сахарозы.

9. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1 или 2, содержащий 200 мг гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) или более.

10. Лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-9, который не содержит органических растворителей.

11. Применение лиофилизированного фармацевтического препарата по любому из пп. 1-10 для лечения и/или предупреждения рака.

12. Применение лиофилизированного фармацевтического препарата по п. 11, где раком является любой один из рака яичников, рака легких, рака мочевого пузыря, мезотелиомы, множественной миеломы, рака молочной железы или гематологического рака.

13. Применение лиофилизированного фармацевтического препарата по п. 11 или 12, где указанный лиофилизированный фармацевтический препарат предоставляется каждую 3-ю неделю.

14. Применение лиофилизированного фармацевтического препарата по п. 13, где указанный лиофилизированный фармацевтический препарат предоставляется каждую 3-ю неделю в течение от 3 до 6 циклов лечения.

15. Применение лиофилизированного фармацевтического препарата по п. 11, где препарат вводят до трансплантации.

16. Композиция для лечения и/или предупреждения рака, содержащая лиофилизированный фармацевтический препарат гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) по любому из пп. 1-10.

17. Композиция по п. 16, содержащая физиологически приемлемый раствор.

18. Композиция по п. 17, где указанный физиологически приемлемый раствор представляет собой раствор глюкозы.

19. Композиция по п. 18, где количество глюкозы составляет 4,5-5,5 мас.% от массы лиофилизированного препарата.

20. Набор для лечения и/или предупреждения рака, включающий

(i) лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-10 и

(ii) физиологически приемлемый раствор.

21. Набор по п. 20, в котором физиологически приемлемый раствор представляет собой раствор глюкозы.

22. Набор по п. 21, в котором количество глюкозы составляет 4,5-5,5 мас.% от массы лиофилизированного препарата.

23. Применение набора по любому из пп. 20-22 для лечения рака.

24. Применение по п. 23, где указанный рак представляет собой любой из рака яичников, рака легких, рака мочевого пузыря, мезотелиомы, множественной миеломы, рака молочной железы или гематологического рака.

25. Способ лечения и/или предупреждения рака, в котором лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-10 вводят субъекту, который нуждается в таком лечении.

26. Способ по п. 25, в котором указанный рак представляет собой любой из рака яичников, рака легких, рака мочевого пузыря, мезотелиомы, множественной миеломы, рака молочной железы или гематологического рака.

27. Способ по п. 25 или 26, в котором указанный лиофилизированный фармацевтический препарат вводят субъекту, который нуждается в таком лечении, каждую 3-ю неделю.

28. Способ по п. 27, в котором указанный лиофилизированный фармацевтический препарат вводят субъекту, который нуждается в таком лечении, каждую 3-ю неделю, в течение от 3 до 6 циклов лечения.

29. Способ лечения и/или предупреждения рака, в котором лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-10 вводят субъекту, который нуждается в таком лечении, где лиофилизированный фармацевтический препарат предоставляется в терапевтически эффективной дозе перед трансплантацией субъекту, который в этом нуждается.

30. Способ получения лиофилизированного фармацевтического препарата по любому из пп. 1-10, в котором:

a) гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) растворяют в органическом растворителе для получения раствора гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1);

b) раствор гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1), полученный на стадии (а), добавляют к сахарозе для получения водного раствора мелфалана флуфенамида/сахарозы и

c) водный раствор гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) /сахарозы, полученный на стадии (b) подвергают лиофилизации.

31. Способ по п. 30, в котором массовое соотношение (мас./мас.) указанного гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозы составляет от 1:25 до 1:75.

32. Способ по п. 30, в котором массовое соотношение (мас./мас.) указанного гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) и сахарозы составляет 1:50.

33. Способ по любому из пп. 30-32, в котором органический растворитель представляет собой трет-бутанол или смесь трет-бутанола и воды.

34. Способ по п. 33, в котором органический растворитель представляет собой смесь трет-бутанола и воды в объемном соотношении 1:1.

35. Применение сахарозы в качестве вспомогательного вещества в лиофилизированном препарате гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) по пп. 1-10, для уменьшения времени восстановления лиофилизированного препарата указанного гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1), при восстановлении в водном растворителе.

36. Применение по п. 35, где указанный гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) растворяют в трет-бутаноле или смеси трет-бутанола и воды, перед тем как подвергнуть указанный гидрохлорид мелфалана флуфенамида (J1) действию указанного вспомогательного вещества.

37. Применение по п. 36, где указанный трет-бутанол представляет собой смесь трет-бутанола и воды в объемном соотношении 1:1.

38. Применение трет-бутанола, необязательно в смеси с водой, в способе получения лиофилизированного фармацевтического препарата гидрохлорида мелфалана флуфенамида (J1) по любому из пп. 30-34.

39. Применение по п. 38, где указанный трет-бутанол находится в смеси с водой в объемном соотношении 1:1.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению композиции, изготовленной из сырьевых материалов, состоящей из Ganoderma, Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng и ферментированного порошка Cordyceps sinensis и/или от Cordyceps, взятых в определенном количестве, в производстве медицинской продукции или лекарственных средств для профилактики и лечения вызванной лучевой терапией или химиотерапией лейкопении, при котором композицию получают путем смешивания сырьевых материалов и экстрагирования их с водой и/или спиртом (варианты).

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу или его связывающему фрагменту, которые специфически связываются с белком CAPRIN-1 и обладают иммунологической реактивностью в отношении частичного полипептида CAPRIN-1.

Изобретение относится к новым солям (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида, выбранным из сукцината, фумарата, памоата, гидрохлорида, фосфата, сульфата и гидробромида, а также к кристаллическим формам солей.

Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы: [-]NaOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, а также к фармацевтической композиции для лечения патологии, вызванной аномально низким уровнем сфингомиелина, и/или аномально низким уровнем глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), и/или аномально высоким уровнем дигидрофолатредуктазы (ДГФР), содержащей терапевтически эффективное количество энантиомера следующей формулы: [-]HOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к твердой дисперсии, пригодной для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение Формулы I где значение групп R0, R1, R2, R3, R4, A, В, R5, X, Y и R6 определено в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1): где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для подавления раковых заболеваний крови, содержащую в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к средству для профилактики лейкоза крупного рогатого скота. Средство для профилактики лейкоза крупного рогатого скота, которое содержит водорастворимую белковую фракцию с молекулярной массой 18-20 кДа, выделенную из продуктов разрушения микобактерий туберкулеза, и характеризующуюся наличием пиков при длине волны 214 нм в ультрафиолетовой области спектра, фосфатно-солевой буферный раствор, водный раствор муравьиного альдегида и изотонический раствор натрия хлорида, взятые в определенном соотношении компонентов.

Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной Форме В гидрохлоридной соли 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-5-илокси)бензил)мочевины, которая характеризуется наличием пиков РПД дифракции (градусы 2θ при ± 0,3) при около 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 и 17,6, и к фармацевтической композиции для лечения пролиферативных расстройств, содержащей указанную полиморфную Форму В.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики развития клинико-гематологической формы лимфоидного лейкоза у спонтанно инфицированных вирусом лейкоза крупного рогатого скота.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами индуктора интерферона α (IFN-α) и фактора некроза опухолей α (TNF-α).

Изобретение относится к производному триазолопиразина, представленному химической формулой 1: в которой R1-R3 каждый независимо представляет собой водород, галоген; 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; 6-членный гетероциклоалкенил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; С1-С5-алкил, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; фенил, замещенный галогеном; С1-С5-алкилом, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-C5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; ацетилпиперазин-С1-С5-алкилом или метилпиперазинилкарбонилом; или 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, представляющими собой азот, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с одним гетероатомом, представляющим собой азот, гидрокси-С1-С5-алкилом или С1-С5-алкилом; где по меньшей мере один из R1-R3 не является водородом; среди R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород, 5-членный гетероарил, содержащий два гетероатома, представляющих собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, или фенил, замещенный циано или галогеном; где по меньшей мере один из R4 и R5 не является водородом; и X представляет собой кислород или углерод.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую противовоспалительной и антибактериальной активностью, заживлением ран, активностью восстановления суставов и усилением активности противоопухолевых лекарственных средств, содержащую эффективное количество несульфатированного хондроитина в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой аминокислоту или сложный эфир аминокислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении CSF-1R киназы.

Изобретение относится к медицине, в частности к упакованному продукту твердого препарата, содержащего 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат и регулирующее среду средство, а также способу стабилизации твердого препарата.

Изобретение относится к области биохимии. Заявлено антитело, связывающееся с клаудином 6 (CLDN6) и ингибирующее рост опухоли in vivo.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению иммунотерапевтических композиций на основе дрожжей, содержащих муцин-1 (MUC1), что может быть использовано в медицине.

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложены стабильный поперечно-сшитый p53 пептидомиметический макроцикл, способ его получения и его применение.

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложены химерная вирусоподобная частица (VLP) папилломавируса человека (HPV), способ ее получения и извлечения, способы профилактики или лечения инфекции HPV или рака шейки матк, и индукции иммунного ответа у пациента, включающие введение предложенной HPV VLP, а также применение предложенной HPV VLP в указанных способах и в получении лекарственных средств для осуществления указанных способов.

Изобретение относится к N-пиперонильным производным даунорубицина, которые могут найти применение в медицине, общей формулы I где R=Н, ОСН3. Предложены новые производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами и относительно низкой острой токсичностью, для лечения онкологических заболеваний, в том числе немелкоклеточного рака легкого, рабдомиосаркомы, карциномы кишечника, аденокарциномы молочной железы.

Настоящее изобретение относится к лиофилизированной (также называемой лиофильно высушенной) лекарственной наносуспензии, содержащей 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, или его стереоизомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль и стерический стабилизатор, представляющий собой твердое вещество при комнатной температуре и поливинилпирролидон.

Настоящее изобретение относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему гидрохлорид мелфалана флуфенамида и сахарозу. Массовое соотношение гидрохлорида мелфалана флуфенамида и сахарозы составляет от 1:25 до 1:75. Также изобретение описывает способ получения лиофилизированного препарата, композиции и набор, содержащие лиофилизированный фармацевтический препарат, и их применение в лечении иили предупреждении рака. Изобретение обеспечивает высокую растворимость и высокую скорость растворения лиофилизированного фармацевтического препарата мелфалана флуфенамида в физиологически приемлемом растворе и повышенную стабильность указанного активного компонента. 10 н. и 29 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр.

Наверх