Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики



Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики
Способ прогнозирования оценки эффективности терапии галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Владельцы патента RU 2643944:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных бутерофенона галоперидола у пациентов с любыми нозологиями. Способ оптимизации режима дозирования галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 и CYP3A4 заключается в том, что осуществляют расчет результирующего изменения скорости биотрансформации галоперидола (параметр Р), и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных бутерофенона галоперидола у пациентов с любыми нозологиями.

Галоперидол применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, в том числе включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Галоперидол обладает мощным антипсихотическим действием. Применение галоперидола сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации галоперидола, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии галоперидолом, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме галоперидола.

Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследований уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации галоперидола CYP2D6 (Swen J J, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee A H, Mulder H, Rongen G A P J M, van Schaik R H N, Schalekamp T, Touw D J, van der Weide J, Wilffert B, Deneer V H M, Guchelaar H-J. Pharmacogenetics: From Bench to Byte- An Update of Guidelines. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%; если ген кодирует изофермент биотрансформации галоперидола, формирующий альтернативный путь его биотрансформации (CYP3A4 (Fang J, McKay G, Song J, Remillrd A, Li X, et al. (2001) In vitro characterization of the metabolism of haloperidol using recombinant cytochrome P450 enzymes and human liver microsomes. Drug Metab Dispos 29:1638-1643)), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 12,5%, а у мутантной гомозиготы 25%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются несколько изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающих за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр., антидепрессантам).

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимают участие изоферменты, активность которых нарушена. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования галоперидола, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации галоперидола, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключением оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на галоперидол, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования галоперидола в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 и CYP3A4 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации галоперидола), данные которых были занесены в таблицу Excel;

Wa - количество полиморфизмов гена CYP3A4 (альтернативного пути биотрансформации галоперидола), данные которых были занесены в таблицу Excel;

Ai - изменение скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6;

Вm - изменение скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP3A4.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации галоперидола» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствии терапевтической эффективности терапии галоперидолом.

При значении параметра Р в интервале (50;∞) (отклонении скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушена. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 70 пациентов с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2015 году. Возраст больных колебался от 24 до 66 лет; средний возраст составил 40,83±9,92 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался галоперидол в форме таблеток (производитель ООО «Озон») или раствора для внутримышечного и внутривенного введения (производитель ЗАО «БРЫНЦАЛОВ-А»), вводимого внутримышечно, в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы галоперидола осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был галоперидол. Суточные дозы галоперидола представлены в таблице 1.

Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, собранную на 6 сутки после начала применения галоперидола в вакуумные пробирки VACUETTE ® (Greiner Bio-One, Австрия). Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов (SNP's) 1846G>A гена CYP2D6 (rs3892097) использовался метод ПЦР в реальном времени на ДНК-амплификаторах «Dtlite» компании «ДНК-Технология» (Россия) и CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager компании BioRad (США) и наборы "SNP- Скрин" ЗАО «Синтол» (Россия). В каждом наборе "SNP-Скрин" использовалось два аллель-специфичных зонда, которые позволили раздельно детектировать сразу два аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции.

По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A (rs3892097) у 69 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG) составило - 52 (74,28%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 (генотип GA), составило - 18 (25,71%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (5 дней терапии галоперидолом) у 25 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (острая дистоний или дискинезия), причем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

в группе пациентов с генотипом GG - 14 НЛР типа А (26,92%);

в группе пациентов с генотипом GA - 11 НЛР типа А (61,11%).

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA) с помощью двустороннего критерия Фишера, показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,009).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации галоперидола у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном авторами, чувствительность методики составила 44%, а специфичность 100%. Низкий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6 или гена CYP3A4, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Способ оптимизации режима дозирования галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 и CYP3A4, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации галоперидола (параметр Р) осуществляют по формуле:

где:

Ai - изменение скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от генотипа полиморфного маркера гена CYP2D6;

Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации галоперидола);

Bm - изменение скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от генотипа полиморфного маркера гена CYP3A4;

Wa - количество полиморфизмов гена CYP3A4 (альтернативного пути биотрансформации галоперидола);

и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано в качестве метода прогнозирования течения макулярного отека при окклюзии вен сетчатки.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии, иммунологии и молекулярной биологии, и может быть использовано для оптимизации диагностики при постановке диагноза «послеродовый эндометрит».

Изобретение относится к экологии, в частности к оценке экологического состояния лугов по биохимическим показателям растительности. Для этого определяют содержание пигментов в клеточном соке растения просо куриное, а также рН клеточного сока.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогнозирования выраженности головной боли у женщин с антифосфолипидным синдромом.

Изобретение относится к медицине, в частности к области спортивной медицины. Способ идентификации высокого класса спортсмена отличается тем, что определяют в венозной крови содержание лактата, цветной показатель и скорость оседания эритроцитов, затем подставляют значения коэффициентов их величин в уравнение: класс спортсмена = 4,86 - 10,69⋅цветной показатель + 1,06⋅лактат + 0,21⋅скорость оседания эритроцитов, констатируется высокий класс спортсмена (мастер спорта и выше), если значение уравнения <-0,27, в случае значения уравнения ≥-0,27, спортсмен не относится к высокому классу.
Изобретение относится к области медицины и лабораторных методов диагностики и представляет собой способ дифференциальной диагностики тремора головы и верхних конечностей, заключающийся в том, что в сыворотке крови определяют концентрацию серотонина и при его значении 200 нг/мл и выше определяют дистонический тремор при цервикальной дистонии, ниже 200 нг/мл - тремор при болезни Паркинсона.
Изобретение относится к медицине и предназначено для дифференциальной диагностики послеоперационных осложнений у пациентов после кардиохирургических вмешательств.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для выявления больных с острой порфирией. Определяют клинико-лабораторные критерии: пол, возраст.

Изобретение относится к медицине, а именно кардиохирургии и кардиореаниматологии, и может быть использовано для оценки течения раннего послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу хронической ревматической болезни сердца.

Изобретение относится к фармации, а именно к фармацевтической химии. Способ определения концентрации метилдопы в плазме крови человека, заключающийся в том, что из плазмы отбирают аликвоту, подвергают ее депротеинизации, полученную смесь центрифугируют, в надосадочной жидкости измеряют концентрацию метилдопы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием в диапазоне от 0,020 до 3 мкг/мл по калибровочному графику, отличается тем, что для депротеинизации плазмы применяют раствор дейтерированного внутреннего стандарта метилдопы в метаноле, хроматографическое разделение компонентов матрицы проводят с использованием двух хроматографических колонок Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl (50×3,0 мм, 5 мкм) и Phenomenex Synergi Fusion - RP 80A (150×4,6 мм, 4 мкм), а электрораспылительную ионизацию осуществляют одновременно с химической ионизацией при атмосферном давлении.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для оценки необходимости психофармакотерапии пациента с расстройством аутистического спектра (РАС).

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии, иммунологии и молекулярной биологии, и может быть использовано для оптимизации диагностики при постановке диагноза «послеродовый эндометрит».

Изобретение относится к экологии, в частности к оценке экологического состояния лугов по биохимическим показателям растительности. Для этого определяют содержание пигментов в клеточном соке растения просо куриное, а также рН клеточного сока.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способ и набор олигонуклеотидных зондов для определения полиморфных маркеров в генах метаболизма лекарственных препаратов и генах иммунного ответа.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для диагностики онкологических заболеваний. При исследовании образца, взятого у пациента, выделяют суммарную РНК, получают кДНК и амплифицируют ее с помощью полимеразной цепной реакции с праймерами, специфическими к нуклеотидной последовательности гена LINC00309 (Long intergenic non-protein coding RNA 309).

Изобретение относится к медицине, в частности к области спортивной медицины. Способ идентификации высокого класса спортсмена отличается тем, что определяют в венозной крови содержание лактата, цветной показатель и скорость оседания эритроцитов, затем подставляют значения коэффициентов их величин в уравнение: класс спортсмена = 4,86 - 10,69⋅цветной показатель + 1,06⋅лактат + 0,21⋅скорость оседания эритроцитов, констатируется высокий класс спортсмена (мастер спорта и выше), если значение уравнения <-0,27, в случае значения уравнения ≥-0,27, спортсмен не относится к высокому классу.

Предложенная группа изобретений относится к области биотехнологии и молекулярной биологии. Предложены набор олигонуклеотидов для синтеза генетической конструкции, предназначенной для коррекции митохондриальной дисфункции, вызванной «основной делецией», генетическая конструкция и способ доставки генетической конструкции в митохондрии клеток человека.

Изобретение относится к области геологии и может быть использовано для прогнозирования добычи углеводородов из продуктивного пласта. Предложен способ, который позволяет осуществлять определение смачиваемости с пространственным разрешением для пористых или других материалов.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для профессионального отбора лиц для работ по уничтожению боевых отравляющих веществ (БОВ). В лимфоцитах периферической крови исследуют количество хромосомных аберраций.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска преждевременных родов. Способ прогнозирования преждевременных родов у беременных с ретрохориальной гематомой (РХГ) характеризуется тем, что в срок от 11 недель до 13 недель и 6 дней анализируют уровень β-субъединицы плацентарного гормона ХГЧ и белка РАРР-А, выраженных в МоМ, при этом у беременных с РХГ объемом более 1 см3 и уровнем РАРР-А менее 0,7 МоМ риск развития преждевременных родов возрастает в 9,5 раз, а при РХГ того же объема и уровнем β-субъединицы ХГЧ менее 0,4 МоМ риск развития преждевременных родов возрастает в 5,5 раз.

Настоящее изобретение относится к новым ДНК-аптамерам, способным прочно и специфически связываться с гельзолином. Кроме того, изобретение относится к применению этих аптамеров для оценки уровня гельзолина в данном образце и для очистки немеченного гельзолина и его аналогов в большом объёме. Таким образом, настоящее изобретение исключает использование разных животных или их тканей для получения белков, связывающих гельзолин, которое является намного более дорогостоящим и социально неприемлемым способом в отличие от синтеза молекулы ДНК с помощью ПЦР in vitro. Используя эту стратегию, массовое производство гельзолин-связывающего матрикса может быть осуществлено с гораздо меньшими затратами. Кроме того, аптамеры могут быть использованы для блокирования связывания гельзолина с его партнерами для связывания с целью диагностического и/или терапевтического применения. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных бутерофенона галоперидола у пациентов с любыми нозологиями. Способ оптимизации режима дозирования галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 и CYP3A4 заключается в том, что осуществляют расчет результирующего изменения скорости биотрансформации галоперидола, и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации галоперидола на 50 и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50, рекомендуется повышение дозы. 1 табл.

Наверх