Вакцины для менингококка серогруппы х

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложено применение иммуногенной композиции для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X. Указанная иммуногенная композиция содержит по 50 мкг каждого из антигенов: антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 (белок, связывающий фактор Н, fHbp), антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9 (белок, связывающий гепарин, NHBA) и антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10 (адгезин А, NadA), адсорбированных на 1,5 мг гидроксида алюминия и 25 мкг везикул наружной мембраны из штамма NZ98/254 N. Meningitide. Описанная иммуногенная композиция является эффективной для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X и может быть использована в медицине при вакцинации против менингококка серогруппы X. 2 з.п. ф-лы., 2 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Это изобретение относится к области вакцин для иммунизации против Neisseria meningitidis серогруппы X.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Почти все менингококковые заболевания обусловлены штаммами серогрупп A, B, C, W135 и Y, но серогруппа X также иногда является релевантной. В настоящее время не существует вакцины для применения против серогруппы X. Таким образом, остается необходимость в вакцине, которая была бы эффективной против штаммов серогруппы X.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Продукт BEXSERO® (описанный в ссылках от 1 до 4; также известный как 4CMenB) был разработан для иммунизации против менингококка серогруппы B. Авторы изобретения обнаружили, что пациенты, иммунизированные посредством BEXSERO®, также защищены против штаммов серогруппы X.

Таким образом, изобретение относится к способу иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X посредством введения иммуногенной композиции, содержащей один, два или три из: (i) менингококкового антигена fHbp; (ii) менингококкового антигена NHBA; и/или (iii) менингококкового антигена NadA.

Сходным образом, изобретение относится к иммуногенной композиции для применения при иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X, где иммуногенная композиция содержит один, два или три из: (i) менингококкового антигена fHbp; (ii) менингококкового антигена NHBA; и/или (iii) менингококкового антигена NadA.

Кроме того, изобретение относится к применению одного, двух или трех из: (i) менингококкового антигена fHbp; (ii) менингококкового антигена NHBA; и/или (iii) менингококкового антигена NadA, в производстве лекарственного средства для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X.

В некоторых вариантах осуществления иммуногенная композиция также включает везикулы наружной мембраны менингококка; в других вариантах осуществления иммуногенная композиция не содержит везикулы наружной мембраны менингококка. Где композиция включает везикулы наружной мембраны менингококка, там иммуногенная композиция включает по меньшей мере один из fHbp, NHBA и/или NadA антигена(ов) в не-OMV форме, например в растворимой форме.

Защита от серогруппы X

Изобретение используют для иммунизации индивидуумов против менингококка серогруппы X таким образом, что у реципиентов иммуногенной композиции устанавливается иммунный ответ, который обеспечивает защиту от инфекционного заболевания посредством и/или из-за бактерий серогруппы X Neisseria meningitidis. Эта серогруппа характеризуется посредством капсулярного сахарида, имеющего цепи (α1→4)-связанного N-ацетилглюкозамин 1-фосфата.

Защиту против штаммов серогруппы X можно измерять эпидемиологически, но более распространенным и общепринятым является применение непрямого измерения, такого, которое подтверждает, что иммуногенная композиция вызывает ответ бактерицидных антител сыворотки (SBA) у реципиентов. SBA анализ является стандартом в этой области (например, см. ссылки 5-8), и он демонстрирует хорошую межлабораторную воспроизводимость при применении согласованных процедур [9]. В краткой форме, сыворотки от реципиентов композиции инкубируют с таргетными бактериями (в настоящем изобретении, менингококки серогруппы X) в присутствии комплемента (предпочтительно комплемента человека, хотя вместо него часто применяют комплемент крольчонка на подсосе) и киллинг бактерий оценивают при различных разведениях сывороток для определения активности SBA.

Нет необходимости в том, чтобы композиция защищала от всех без исключения штаммов менингококка серогруппы X, или чтобы все без исключения реципиенты композиции были защищены. Такая универсальная защита не является принятым стандартом в данной области. Предпочтительно, защиту, как правило, оценивают с использованием панели клинически релевантных изолятов, часто выбранных на основе рассмотрения проблемы по странам и, возможно, варьируя во времени, и измеряют по всей популяции реципиентов. Различные штаммы серогруппы X являются доступными для верификации эффективности защиты, например, композиция могла бы защитить от M405 (NAMRU#4; ATCC 35560), от штамма 860060 (референтный штамм 657 из базы данных PubMLST; обозначение штамма X:P1,12-1,13-5:F5-5: ST-24 (cc750); также известный как Z6430), от штаммов 9557, 9558 и/или 9559 [30], от штаммов серогруппы X, перечисленных в таблице 1 из ссылки 10, от штаммов, характеризующихся в ссылке 11 и т.д.

Внутри серогруппы X, где иммуногенная композиция включает антиген fHbp, этот способ может быть применим для иммунизации против штаммов или изолятов, имеющих такой же вариант fHbp, как и вариант в композиции, например, если композиция включает вариант 1 fHbp, тогда этот способ будет наиболее применим для иммунизации против штаммов серогруппы X, которые экспрессируют вариант 1 fHbp.

А также будучи иммунизированными против менингококка серогруппы X, реципиенты могут быть также иммунизированными против других серогрупп, например, одной или нескольких серогрупп A, B, C, W135 и/или Y. Например, в ссылке 12 сообщают, что антигены в BEXSERO® могут защищать против серогруппы Y, и ссылка 13 позволяет предположить, что fHbp мог бы обеспечить защиту за пределами только серогруппы B.

Иммуногенная композиция

В изобретении используют иммуногенную композицию (например, вакцину) для защиты индивидуумов против менингококка серогруппы X. Композиция включает по меньшей мере один из антигенов fHbp, NHBA и/или NadA, и это вызывает иммунный ответ против этих перечисленных антигенов. В некоторых вариантах осуществления композиция включает только один из этих трех антигенов (но может включать дополнительные антигены), например, fHBP, NHBA или NadA. В некоторых вариантах осуществления композиция включает только два из этих трех антигенов (но может включать дополнительные антигены), например, fHBP+NHBA, fHBP+NadA, NHBA+NadA. В других вариантах осуществления композиция включает все три из этих трех антигенов (и может включать дополнительные антигены).

Композиция не включает иммуногенное количество капсулярных сахаридов серогруппы X, т.е. защита против серогруппы X не может быть объяснена посредством ответа против сахарида. Капсулярный сахарид серогруппы X отсутствует в форме свободного сахарида, конъюгированного сахарида или мембранного сахарида (например, в OMVs).

Предпочтительная композиция включает каждый из следующего: (i) антиген fHbp, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, например, SEQ ID NO: 7; (ii) антиген NHBA, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, например, SEQ ID NO: 9; и (iii) антиген NadA, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10. BEXSERO® одной из таких композиций.

Хотя SEQ ID NOs: 6, 8 и 10 являются пригодными аминокислотными последовательностями в комбинации, изобретение не ограничено этими конкретными последовательностями. Таким образом, 1, 2, или все 3 из этих аминокислотных последовательностей могут независимым образом быть модифицированы посредством вплоть до 5 единичных аминокислотных изменений (т.е. 1, 2, 3, 4 или 5 единичных аминокислотных замен, делеций и/или вставок) при условии, что модифицированная последовательность может вызывать выработку антител, которые еще связаны с полипептидом, состоящим из немодифицированной последовательности.

Полипептиды в композиции могут присутствовать в равных по существу массах, т.е. масса каждого из них находится в пределах ±5% от средней массы всех полипептидов. Таким образом, где композиция включает три полипептида, один для каждого fHbp, HNBA и NadA, они могут присутствовать в соотношении масс a:b:c, где каждый из a, b и c находится между 0,95 и 1,05.

fНbp (связывающий белок фактор Н)

Антиген fHbp подробно описан. Он также был известен как белок «741» (SEQ IDs 2535 и 2536 в ссылке 26), «NMB 1870», «GNA1870» [14-16], «P2086», «LP2086» или «ORF2086» [17-19]. В природных условиях он является липопротеином и экспрессируется многими менингококковыми серогруппами. Структура C-концевого иммунодоминантного домена fHbp ('fHbpC') была определена посредством ЯМР [20]. Эта часть белка образует восьмицепочечный β-бочонок, цепочки которого связаны петлями различной длины. Бочонку предшествует короткая α-спираль и гибкий N-концевой хвост. В ссылке 21 было подтверждено, что этот белок является белком, связывающим фактор H и называемым fHbp.

Антиген fHbp подразделяется на три различных варианта [22], и было установлено, что сыворотка, индуцированная против данного семейства, является бактерицидной внутри того же семейства, но не активной против штаммов, которые экспрессируют одно из двух других семейств, т.е. существует перекрестная защита внутри семейства, но нет перекрестной защиты между семействами. В изобретении может быть применен единичный вариант fHbp, но для обеспечения более широкого охвата композиция может эффективным образом включать fHbp из двух или трех вариантов.

Когда композиция содержит единичный антиген fHBP, он может включать один из следующих:

(a) первый полипептид, содержащий первую аминокислотную последовательность, где первая аминокислотная последовательность содержит аминокислотную последовательность (i), имеющую по меньшей мере a% идентичности последовательности с SEQ ID NO:1 и/или (ii), состоящие из фрагмента из по меньшей мере x смежных аминокислот из SEQ ID NO: 1;

(b) второй полипептид, содержащий вторую аминокислотную последовательность, где вторая аминокислотная последовательность содержит аминокислотную последовательность (i), имеющую по меньшей мере b% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 2 и/или (ii), состоящую из фрагмента из по меньшей мере s смежных аминокислот из SEQ ID NO: 2;

(c) третий полипептид, содержащий третью аминокислотную последовательность, где третья аминокислотная последовательность содержит аминокислотную последовательность (i), имеющую по меньшей мере c% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 3 и/или (ii), состоящую из фрагмента, из по меньшей мере z смежных аминокислот из SEQ ID NO: 3.

Где композиция содержит два различных менингококковых антигена fHBP, она может включать комбинацию из: (i) первого и второго полипептидов, как определено выше; (ii) первого и третьего полипептидов, как определено выше; или (iii) второго и третьего полипептидов, как определено выше. Комбинация первого и третьего полипептидов является предпочтительной.

В других вариантах осуществления композиция содержит три различных менингококковых антигена fHBP с первым, вторым и третьим полипептидами, как определено выше.

Где композиция содержит два или три различных менингококковых антигенов fHBP, хотя они могут содержать несколько общих последовательностей, первый, второй и третий полипептиды имеют различные аминокислотные последовательности fHBP.

Полипептид, содержащий первую аминокислотную последовательность, при введении индивидууму вызовет гуморальный иммунный ответ, содержащий антитела, которые связаны с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 (штамм MC58). В некоторых вариантах осуществления некоторые или все эти антитела не связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, или с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

Полипептид, содержащий вторую аминокислотную последовательность, при введении индивидууму вызовет гуморальный иммунный ответ, содержащий антитела, которые связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 (штамм 961-5945). В некоторых вариантах осуществления некоторые или все из этих антител не связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, или с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

Полипептид, содержащий третью аминокислотную последовательность, при введении индивидууму вызовет гуморальный иммунный ответ, содержащий антитела, которые связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 (M1239). В некоторых вариантах осуществления некоторые или все из этих антител не связываются с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, или с белком менингококка дикого типа, имеющим зрелую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

В некоторых вариантах осуществления фрагмент из по меньшей мере x смежных аминокислот из SEQ ID NO: 1 также не присутствует внутри SEQ ID NO: 2 или внутри SEQ ID NO: 3. Сходным образом, фрагмент из по меньшей мере y смежных аминокислот из SEQ ID NO: 2 может также не присутствовать внутри SEQ ID NO: 1 или внутри SEQ ID NO: 3. Сходным образом, фрагмент из по меньшей мере z смежных аминокислот из SEQ ID NO: 3 может также не присутствовать внутри SEQ ID NO: 1 или внутри SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, когда указанный фрагмент из одной из SEQ ID NOs: от 1 до 3 ориентирован в качестве смежной последовательности против двух других SEQ ID NOs, идентичность между фрагментом и каждой из других двух SEQ ID NOs составляет менее чем 75%, например, менее чем 70%, менее чем 65%, менее чем 60% и т.д.

Величина a составляет по меньшей мере 80, например 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или более. Величина b составляет по меньшей мере 80, например 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или более. Величина c составляет по меньшей мере 80, например 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или более. Величины a, b и c могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления a, b и c являются идентичными.

Величина x составляет по меньшей мере 7, например 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величина y составляет по меньшей мере 7, например 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величина z составляет по меньшей мере 7, например 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величины x, y и z могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления x, y и z являются идентичными.

Фрагменты предпочтительно содержат эпитоп из соответствующей SEQ ID NO: последовательности. В других эффективных фрагментах не хватает одной или нескольких аминокислот (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 или более) из C-конца и/или одной или нескольких аминокислот (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 или более) из N-конца соответствующей SEQ ID NO: в то время как сохранен по меньшей мере один ее эпитоп.

Аминокислотные последовательности, примененные в изобретении, могут по сравнению с SEQ ID NOs: 1 2 или 3, включать одну или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.) консервативных аминокислотных замен, т.е. замен одной аминокислоты другой, которая имеет родственную боковую цепь. Генетически кодируемые аминокислоты, как правило, делятся на четыре семейства: (1) кислотные, т.е. аспартат, глутаминат; (2) основные, т.е. лизин, аргинин, гистидин; (3) неполярные, т.е. аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан; и (4) незаряженные, т.е. глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин. Фенилаланин, триптофан и тирозин иногда классифицируют совместно как ароматические аминокислоты. В основном, замещение единичных аминокислот внутри этих семейств не оказывает важного эффекта на биологическую активность. Полипептиды могут иметь одну или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.) единичных аминокислотных делеций относительно референтной последовательности. Полипептиды также могут включать одну или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.) вставок (например, каждая 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислота) относительно референтной последовательности.

Эффективная первая аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 85% идентичности (например, ≥95% или 100%) с SEQ ID NO: 1. Другая эффективная первая аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 95% идентичности (например, ≥98% или 100%) с SEQ ID NO: 12.

Эффективная третья аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 85% идентичности (например, ≥95% или 100%) с SEQ ID NO: 3. Другая эффективная третья аминокислотная последовательность имеет по меньшей мере 95% идентичность (например, ≥98% или 100%) с SEQ ID NO: 11.

Комбинации, содержащие смесь первой и третьей последовательностей на основе SEQ ID NOs: 11 и 12 (или их близкие варианты), являются особенно эффективными. Таким образом, композиция может содержать полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и дополнительный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12.

Другим эффективным fHbp, который можно использовать в изобретении, является одна из описанных модифицированных форм, например, в ссылке 23, например, содержащей SEQ ID NO: 20 или 23 на ее основании. В этих модифицированных формах может использоваться единичный fHbp полипептид, чтобы вызвать гуморальные иммунные ответы, которые являются широко бактерицидными против различных вариантов fHbp. SEQ ID NO: 77 в ссылке 23 является другой эффективной последовательностью fHbp, которую можно использовать.

Антигены fHbp, применяемые в изобретении, могут быть липидизированы, например остаток цистеина на N-конце. В других вариантах осуществления они не будут липидизированы и могут включать аминокислотные последовательности до природного зрелого N-концевого цистеина. SEQ ID NOs: 1-3 и 11-12 начинаются с цистеина от природного N-конца соответствующих зрелых полипептидов fHbp. Для липидизированных fHBPs, липиды, прикрепленные к цистеинам будут, как правило, включать остатки пальмитоила, например, в качестве трипальмитоил-S-глицерил-цистеина (Pam3Cys), дипальмитоил-S-глицерил цистеина (Pam2Cys), N-ацетил (дипальмитоил-S-глицерил цистеина) и т.д.

Введение fHBP предпочтительно вызывает выработку антител, которые могут связываться с менингококковым полипептидом, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, 2 или 3. Предпочтительные антигены fHBP для применения в изобретении могут вызывать выработку бактерицидных антител против менингококка после введения индивидууму.

Общее количество полипептида fHBP, как правило, составляет от 1 до 500 мкг/доза, например от 60 до 200 мкг/доза или от 120 до 500 мкг/мл.

Полипептид, включающий последовательность антигена fHbp, может включать эту последовательность в отдельности, или он может быть полипептидом слияния. Одним эффективным партнером для слияния с последовательностью fHbp является полипептид NMB2091, который, как правило, располагается до последовательности fHbp. Таким образом, антиген fHbp может присутствовать в композиции по изобретению в качестве слияния NMB2091-fHbp, например, SEQ ID NO: 7.

NHBA (связывающий гепарин антиген Neisseria)

NHBA был включен в опубликованную геномную последовательность для штамма MC58 менингококка серогруппы B [24] в качестве гена NMB2132 (номер доступа в GenBank GI:7227388; в настоящем документе SEQ ID NO: 4). Последовательности NHBA из многих штаммов были опубликованы после этого. Например, аллельные формы NHBA (упоминаемые в качестве белка «287») можно увидеть на фиг.5 и 15 ссылки 25, и в примере 13 и на фиг.21 ссылки 26 (SEQ IDs от 3179 до 3184 в данном документе). Также сообщали о различных иммуногенных фрагментах NHBA. В ссылке 27 было подтверждено, что он является белком, связывающим гепарин, и был обозначен как NHBA.

Предпочтительно антигены NHBA для применения в изобретении содержат аминокислотную последовательность: (a) имеющую 70% или более идентичности (например, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или более) с SEQ ID NO: 4; и/или (b) содержащий фрагмент из по меньшей мере 'n' последовательных аминокислот SEQ ID NO: 4, где 'n' составляет 7 или более (например, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 или более). Предпочтительные фрагменты (b) содержат эпитоп из SEQ ID NO: 4.

Наиболее эффективные антигены NHBA могут вызывать выработку антител, которые после введения индивидууму могут связываться с менингококковым полипептидом, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4. Предпочтительные антигены NHBA для применения в изобретении могут вызывать выработку бактерицидных антител к менингококку после введения индивидууму.

Полипептид, включающий последовательность антигена NHBA, может включать эту последовательность в отдельности, или он может быть белком слияния. Одним эффективным партнером для слияния с последовательностью NHBA является полипептид NMB1030, которая, как правило, располагается после последовательности NHBA. Таким образом, антиген NHBA может присутствовать в композиции по изобретению в качестве слияния NHB A-NMB1030, например, SEQ ID NO: 9.

NadA (адгезин A Neisseria)

Антиген NadA был включен в опубликованную геномную последовательность для штамма MC58 менингококка серогруппы B [24] в качестве гена NMB1994 (номер доступа в GenBank GI:7227256; в настоящем документе SEQ ID NO: 5). Последовательности антигена NadA из многих штаммов были опубликованы после этого, и активность белка в качестве адгезина Neisserial была убедительно подтверждена. Также было сообщено о различных иммуногенных фрагментах NadA. В ссылке 28 было подтверждено, что данный белок является адгезином, и он был назван NadA.

Предпочтительные антигены NadA для применения в изобретении содержат аминокислотную последовательность: (a) имеющую 70% или более идентичности (например, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или более) с SEQ ID NO: 5; и/или (b) содержащую фрагмент из по меньшей мере 'n' последовательных аминокислот SEQ ID NO: 5, где 'n' составляет 7 или более (например, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 или более). Предпочтительные фрагменты (b) содержат эпитоп из SEQ ID NO: 5.

Наиболее эффективные антигены NadA могут вызывать выработку антител, которые после введения индивидууму могут связываться с полипептидом менингококка, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5. Предпочтительные антигены NadA для применения в изобретении могут вызывать выработку бактерицидных антител к менингококку после введения индивидууму. Одним таким фрагментом является SEQ ID NO: 10.

Везикулы наружной мембраны

В некоторых вариантах осуществления иммуногенная композиция не содержит везикулы наружной мембраны менингококка (OMVs). Однако в других вариантах осуществления иммуногенная композиция включает OMVs менингококка. В таких вариантах осуществления, содержащих OMV, композиция включает по меньшей мере один антиген из fHbp, NHBA и/или NadA в не-OMV форме, например, в растворимой форме. Таким образом, эти композиции получают посредством смешивания OMVs с одним или несколькими растворимым(и) антигеном(ами), что контрастирует с подходом, предпринятым в ссылках 29 и 30.

Где композиция включает OMVs, эти OMVs могут быть любой портеолипосомной везикулой, полученной посредством разрушения или пузырения наружной мембраны менингококка для образования из нее везикул, которые сохраняют антигены из наружной мембраны. Таким образом, этот термин включает, например, OMVs (иногда, обозначаемые как 'пузырьки'), микровезикулы (MVs) и 'нативные OMVs' ('NOMVs'). В данной области известны различные такие везикулы (например, см. ссылки от 31 до 45) и любые из них могут быть включены в композицию по изобретению.

Дополнительные антигены менингококка

Композиция может включать один или несколько дополнительных антигенов белка менингококка, таких как HmbR, NspA, NhhA, App, Omp85, TbpA, TbpB и/или Cu,Zn-супероксиддисмутаза.

Композиция может включать один или несколько антигенов сахарида менингококка, которые, как правило, конъюгированы с носителем белков. Таким образом, например, композиция могла бы включать один или несколько капсулярных сахаридов из серогрупп A, C, W135 и/или Y. Например, композиция могла бы включать конъюгаты, которые присутствуют в продуктах MENVEO, MENACTRA или NIMENRIX (все из которых включают конъюгрованные капсулярные сахариды для каждой из серогрупп A, C, W135 и Y).

Антигены, не относящиеся к менингококку

Композиция может включать один или несколько антигенов, не относящихся к менингококку. Например, она может включать один или несколько из: (a) антиген из Streptococcus pneumoniae, такой как сахарид (как правило, конъюгированный), как в продуктах PREVNAR и SYNFLORIX; (b) антиген из вируса гепатита B, такой как поверхностный антиген HBsAg; (c) антиген из Bordetella pertussis, такой как голотоксин коклюша (PT) и филаментный гемагглютинин (FHA) из B. pertussis, необязательно также в комбинации с пертактином и/или агглютиногенами 2 и 3; (d) антиген дифтерии, такой как дифтерийный анатоксин; (e) антиген столбняка, такой как столбнячный токсин; (f) сахаридный антиген из Haemophilus influenzae B (Hib), как правило, конъюгированный; и/или (г) инактивированные антигены полиовирусов.

Неантигенные компоненты

В дополнение к этим антигенам иммуногенная композиция по изобретению, как правило, включает фармацевтически приемлемый носитель, и тщательная дискуссия о таких носителях доступна в ссылке 46.

pH композиции, как правило, находится между 6 и 8, и более предпочтительно между 6,5 и 7,5 (например, приблизительно 7). Стабильный pH может поддерживаться посредством применения буфера, например буфера Tris, цитратного буфера, фосфатного буфера или гистидинового буфера. Таким образом, композиция, как правило, включает буфер.

Композиция может быть стерильной и/или не содержащей пирогены. Композиция может быть изотонической в отношении людей.

Композиция содержит иммунологически эффективное количество антигена(ов). «Иммунологически эффективное количество» представляет собой количество, которое, будучи введенным индивидууму, является эффективным для индукции выработки гуморального иммунного ответа против антигена. Это количество может варьировать в зависимости от здоровья и физического состояния индивидуума, нуждающегося в лечении, его возраста, способности иммунной системы индивидуума синтезировать антитела, степени желаемой защиты, состава вакцины, оценки лечащего врача медицинской ситуации и других релевантных факторов. Ожидается, что это количество располагается в относительно широком диапазоне, который можно определять посредством общепринятых испытаний. Содержание антигенов в композициях по изобретению, как правило, выражается в терминах массы белка на дозу. Эффективной может быть доза 10-500 мкг (например, 50 мкг) на антиген.

Иммуногенные композиции могут включать иммунологический адъювант. Таким образом, например, они могут включать адъювант на основе соли алюминия или эмульсию «масло-в-воде» (например, эмульсию сквален-в-воде). Подходящие соли алюминия включают гидроксиды (например, оксигидроксиды), фосфаты (например, гидроксифосфаты, ортофосфаты), (например, см. главы 8 и 9 ссылки 47) или их смеси. Соли могут принимать любую подходящую форму (например, гелевую, кристаллическую, аморфными и т.д.), при этом адсорбция антигена на соли является предпочтительной. Концентрация Al+++ в композиции для введения пациенту составляет предпочтительно менее чем 5 мг/мл, например ≤4 мг/мл, ≤3 мг/мл, ≤2 мг/мл, ≤1 мг/мл и т.д. Предпочтительный диапазон составляет от 0,3 до 1 мг/мл. Предпочтительным максимумом является 0,85 мг/доза. Для использования в данном изобретении, в частности, пригодны адъюванты на основе гидроксида алюминия и фосфата алюминия.

Композиции могут включать противомикробный препарат, в частности, при упаковке в форму для многократного приема. Противомикробные препараты, такие как тиомерсал и 2-феноксиэтанол, широко распространены в вакцинах, но предпочтительно применяют не содержащий ртуть консервант, или консервант отсутствует вовсе.

Композиции могут содержать детергент, например твин (полисорбат), такой как твин 80. Детергенты, как правило, присутствуют в низких уровнях, например <0,01%. Композиции могут включать остаточный детергент (например, дезоксихолат) вследствие получения OMV. Количество остаточного детергента предпочтительно составляет менее чем 0,4 мкг (более предпочтительно менее чем 0,2 мкг) для каждого мкг менингококкового белка.

Если вакцина включает LOS, количество LOS предпочтительно составляет менее чем 0,12 мкг (более предпочтительно менее чем 0,05 мкг) для каждого мкг белка.

Композиции могут включать натриевые соли (например, хлорид натрия) для придания тоничности. Типичной является концентрация 10±2 мг/мл NaCl, например приблизительно 9 мг/мл.

Введение композиции

Композиции по изобретению, как правило, вводят непосредственно пациенту. Непосредственная доставка препарата может быть выполнена посредством парентеральной инъекции (например, подкожно, интраперитонеально, внутривенно, внутримышечно или в межклеточное пространство ткани), или посредством другого подходящего пути введения. Внутримышечное введение является предпочтительным, например, в бедро или плечо. Инъекция может быть осуществлена посредством иглы (например, гиподермальной иглы), но альтернативно может быть применена инъекция без иглы. Типичный объем для внутримышечной инъекции составляет 0,5 мл.

Введение может включать режим однократной дозы, но, как правило, включает режим многократных доз. Подходящие интервалы между усиленными начальными дозами могут быть определены по стандартной методике, например, между 4-16 неделями, такими как один месяц или два месяца. BEXSERO® можно вводить в возрасте 2, 4 и 6 месяцев, или в 2, 3 и 4 месяца, с четвертой необязательной дозой в 12 месяцев.

Индивидуум, которого иммунизируют, является человеком, который может быть любого возраста, например 0-12 месяцев, 1-5 лет, 5-18 лет, 18-55 лет или более 55 лет.

Общие положения

В практическом осуществлении настоящего изобретения применяют, если не указано иначе, общепринятые способы химии, биохимии, молекулярной биологии, иммунологии и фармакологии, внутри данной области техники. Данные методы полностью описаны в литературе. См., например, ссылки 48-54 и т.д.

Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий", например, композиция "содержащая" X может состоять исключительно из X или может включать что-то дополнительное, например X + Y.

Термин "приблизительно" в отношении числового значения x является необязательным и означает, например, x±10%.

Где изобретение относится к "эпитопу", этот эпитоп может быть эпитопом B-клетки и/или эпитопом T-клетки, но, как правило, является эпитопом B-клетки. Такие эпитопы могут быть выявлены эмпирически (например, с применением PEPSCAN [55,56] или сходными способами), или они могут быть теоретически рассчитаны (например, с применением антигенного индекса Джеймсона-Вольфа [57], подходов на основе матрицы [58], MAPITOPE [59], TEPITOPE [60,61], нейронных сетей [62], OptiMer и EpiMer [63, 64], ADEPT [65], Tsites [66], гидрофильности [67], антигенного индекса [68] или способов, описанных в ссылках 69-73 и т.д.). Эпитопы являются частями антигена, которые распознаются посредством и связываться с антигенсвязывающими участками антител или рецепторов T-клеток, и они могут также обозначаться как «антигенные детерминанты».

Ссылки на процентную идентичность последовательности между двумя аминокислотными последовательностями означают, что при выравнивании этот процент аминокислот такой же при сравнении двух последовательностей. Это выравнивание и % гомологии или идентичность последовательности можно определять с применением программного обеспечения, известного в данной области, например, такого, как описанное в разделе 7.7.18 ссылки 74. Предпочтительное выравнивание определяют посредством алгоритма поиска гомологии Смита-Ватермана с применением поиска аффинных пропусков со штрафом за создание пропуска 12 и штрафом за продление пропуска 2, матрицей BLOSUM 62. Алгоритм поиска гомологии Смита-Ватермана описан в ссылке 75.

Слово "по существу" не исключает "полностью", например композиция, которая "по существу не содержит" Y, может полностью не содержать Y. Где необходимо, слово "по существу" может быть исключено из определения по изобретению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Чертежи отсутствуют.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Продукт BEXSERO® описан в ссылках от 1 до 3, и он включает 50 мкг каждого из NadA (подвариант 3,1), fHbp подвариант 1.1 (в качестве слитого белка GNA2091-fHbp), и NHBA подвариант 1.2 (в качестве слитого белка NHBA-GNA1030), адсорбированных на 1,5 мг гидроксида алюминия, и с 25 мкг OMVs из штамма NZ98/254 N. meningitidis.

Было получено одиннадцать штаммов MenX, выделенных между 1995 и 2007 гг. из нескольких стран. Их серотип и сероподтип [76], MLST [77] и генотип выглядели следующим образом:

Штамм Серотип Подтип Клональный комплекс PorA FetA fHbp NHBA nadA
VR1 VR2
LNP13407 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,60 358 -
LNP14354 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,461 358 -
LNP14355 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,461 358 -
LNP14964 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,461 358 -
LNP15038 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,461 358 -
LNP15075 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,60 358 +
LNP15877 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,60 358 -
LNP23557 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,461 358 -
LNP23558 нетипируемый P1.5 ST-181 5-1 10-1 F4-23 1,61 359 -
LNP24196 4 P1.12 Нет 12-1 16-52 F3-9 2,23 51 +
LNP24287 4 P1.16 ST-750 21 16 F5-5 3,69 129 -

Первые 9 штаммов, все нетипируемые, в одном и том же клональном комплексе, и имеющие одинаковые вариабельную область PorA и маркер FetA и подтип fHbp (вариант 1), были из стран Африки; другие два штамма выделили во Франции.

Для SBA сыворотки получали из клинических исследований до вакцинации и после введения вакцины BEXSERO®. Для детей протестированные образцы были от 40 детей, которые получили или три иммунизации, или три иммунизации плюс одну бустер-инъекцию. Для других возрастных групп сгруппированные сыворотки были от 12 подростков или 23 взрослых индивидуумов, вакцинированных с применением двух доз. Большинство взрослых индивидуумов уже получали квадривалентную полисахаридную вакцину (ACWY). Поликлональную сыворотку кролика против капсулярного сахарида серогруппы X применяли в качестве положительного контроля.

Комплемент человека применяли для SBA анализов, с сывороткой от вакцинированного индивидуума (hSBA) и поликлональной сывороткой, применяемой в качестве контроля. Защиту определяли как титр от 4 для hSBA [78]. Ответ на вакцину подсчитывали или как процент hSBA титров по меньшей мере с 8-кратным для штаммов, которые демонстрировали ответ <4 до вакцинации, или как 4-кратным увеличением для штаммов, которые демонстрировали ответ по меньшей мере 4 до вакцинации. SBA титры представляли собой следующие значения:

Штамм Положительный контроль Взрослые Подростки Дети
Пре- Пост-3 Пре- Пост-2 Пре- Пост-3 Пост-4
LNP13407 >4096 4 >128 <4 128 2 32 64
LNP14354 2048 16 >128 4 >128 <2 >64 >64
LNP14355 2048 8 64 4 >128 <2 >64 >64
LNP14964 2048 <4 >128 <4 >128 <2 32 >64
LNP15038 1024 16 >128 <4 >128 <2 >64 >64
LNP15075 128 4 128 <4 32 <2 16 16
LNP15877 2048 4 >128 8 >128 <2 >64 >64
LNP23557 2048 <4 128 <4 64 <2 16 32
LNP23558 >4096 16 >128 <4 >128 <4 16 64
LNP24196 128 <4 4 <4 4 <2 2 2
LNP24287 1024 <4 4 <4 8 <2 <2 2

Таким образом, все изоляты имели титры SBA ≥128 с применением поликлональной противокапсульной сыворотки. У детей все преиммунизационные титры были ниже чем 8 (титр hSBA, который коррелировал с защитой). Чуть более высокие преиммунизационные титры наблюдали у подростков и взрослых индивидуумов.

После вакцинации hSBA титры возрастали при всех протестированных режимах и возрастных группах, против всех изолятов из Африки. Для изолятов с титрами по меньшей мере 4 до вакцинации, 4-кратное повышение hSBA титров наблюдали во всех случаях, кроме касающихся штамма LNP14355 (3-кратное повышение). В отличие от штаммов из Африки, два изолята из Франции не были убиты посредством постиммунизационных сывороток, хотя SBA титры повышались во всех случаях.

Таким образом, штаммы MenX, вызывающие менингококковый менингит (по меньшей мере, для штаммов из Африки, выделенных между 1995 и 2007 гг.), могут быть охвачены вакциной 4CMenB BEXSEROR. Охват этих изолятов был хорошо теоретически рассчитан на основе их типа варианта fHbp.

Следует понимать, что изобретение описано выше только в качестве примера и модификации могут быть сделаны при сохранении объема и сущности изобретения.

ССЫЛКИ

[1] Bai et al. (2011) Expert Opin Biol Ther. 11:969-85.

[2] Su & Snape (201 1) Expert Rev Vaccines 10:575-88.

[3] Gorringe & Pajon (2012) Human Vaccines & Immunotherapeutics 8:1-10.

[4] Giuliani et al. (2006) PNAS USA 103:10834-9.

[5] Borrow et al. (2006) Vaccine. 24:5093-107.

[6] Rodriguez et al. (2002) Clin Vaccine Immunol 9:109-14.

[7] Borrow & Carlone (2001) Methods in Molecular Medicine 66:289-304.

[8] Martin et al. (2005) Vaccine 23:2218-21.

[9] Borrow et al. (2005) Clin Diag Lab Immunol 12:970-6.

[10] Tzeng et al. (2003) Infect Immun 71:6712-20.

[11] Gagneux et al. (2002) Emerging Infect Dis 8:462-6.

[12] WO 2005/102384.

[13] Jiang et al. (2010) Vaccine 28:6086-93.

[14] Masignani et al. (2003) J Exp Med 197:789-799.

[15] Welsch ei «/. (2004) J Immunol 172:5605-15.

[16] Hou et al. (2005) J Infect Dis 192(4):580-90.

[17] WO 03/063766.

[18] Fletcher et al. (2004) Infect Immun 72:2088-2100.

[19] Zhu et al. (2005) Infect Immun 73(10):6838-45.

[20] Cantini et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:7220-7227

[21] Madico et al. (2006) J Immunol 177:501-10.

[22] WO 2004/048404.

[23] WO 2009/104097.

[24] Tettelin et al. (2000) Science 287:1809-1815.

[25] WO 00/66741.

[26] WO 99/57280.

[27] Serruto et al. (2010) PNAS USA 107:3770-5.

[28] Comaducci et al. (2002) J Exp Med 195:1445-54.

[29] Beernink et al, (2009) J Infect Dis 199:1360-8.

[30] Pinto et al. (201 1) Vaccine 29:7752-8.

[31] WO 02/09643.

[32] Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70:702-707.

[33] US patent 6,180,111.

[34] WO O 1/34642.

[35] WO 2006/046143.

[36] WO 2004/019977.

[37] European patent 001 1243.

[38] Fredriksen et al. (1991) NIPH Ann. 14(2):67-80.

[39] WO 01/91788.

[40] WO 2005/004908.

[41] WO 2011/036562.

[42] Claassen et al. (1996) Vaccine 14:1001-8.

[43] de Kleijn et al. (2000) Vaccine 18:1456-66.

[44] WO 03/105890.

[45] WO 2006/024946

[46] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.

[47] Vaccine Design… (1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.

[48] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.).

[49] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications).

[50] Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press).

[51] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997).

[52] Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols).

[53] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al, eds., 1998, Academic Press)

[54] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)

[55] Geysen et al. (1984) PNAS USA 81:3998-4002.

[56] Carter (1994) Methods Mol Biol 36:207-23.

[57] Jameson, BA et al. 1988, CABIOS 4(1):181-186.

[58] Raddrizzani & Hammer (2000) Brief Bioinform 1(2):179-89.

[59] Bublil et al. (2007) Proteins 68(1):294-304.

[60] De Lalla et al. (1999) J. Immunol. 163:1725-29.

[61] Kwok et al. (2001) Trends Immunol 22:583-88.

[62] Brusic et al. (1998) Bioinformatics 14(2):121-30.

[63] Meister et al. (1995) Vaccine 13(6):581-91.

[64] Roberts et al. (1996) AIDS Res Hum Retroviruses 12(7):593-610.

[65] Maksyutov & Zagrebelnaya (1993) Comput Appl Biosci 9(3):291-7.

[66] Feller & de la Cruz (1991) Nature 349(6311):720-1.

[67] Hopp (1993) Peptide Research 6:183-190.

[68] Welling et al. (1985) FEBS Lett. 188:215-218.

[69] Davenport et al. (1995) Immunogenetics 42:392-297.

[70] Tsurui & Takahashi (2007) J Pharmacol Sci. 105(4):299-316.

[71] Tong et al. (2007) Brief Bioinform. 8(2):96-108.

[72] Schirle et al. (2001) J Immunol Methods. 257(1-2):1-16.

[73] Chen et al. (2007) Amino Acids 33(3):423-8.

[74] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30.

[75] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2:482-489.

[76] Abdillahi & Poolman (1988) Microb Pathog 4:27-32.

[77] Harrison et al. (2011) Microbiology 157:2181-95.

[78] Frasch et al. (2009) Vaccine 27:B112-6.

1. Применение иммуногенной композиции для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X, причем указанная иммуногенная композиция содержит 50 мкг каждого из антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7, антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9 и антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10, адсорбированных на 1,5 мг гидроксида алюминия, и 25 мкг везикул наружной мембраны из штамма NZ98/254 N. meningitidis.

2. Применение по п.1, где индивидуум иммунизирован также против одной или нескольких из серогрупп A, B, C, W135 и/или Y.

3. Применение по п.1, где композицию вводят индивидууму посредством внутримышечной инъекции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к носителям для вакцин, и может быть использовано в медицине для индукции иммунного ответа против бактериального капсульного сахарида.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ получения капсульного полисахарида Neisseria meningitidis серогруппы X, его конъюгат с белком-носителем и иммуногенная композиция на основе конъюгата для приготовления вакцин против менингита.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенным системам презентации множественных антигенов, и может быть использовано в медицине. Иммуногенная композиция против одного или более из антигенного полисахарида, пептидного антигена или полипептидного антигена содержит по меньшей мере один антигенный полисахарид, по меньшей мере один пептидный или полипептидный антиген и по меньшей мере одну комплементарную пару аффинных молекул.

Группа изобретений относится к бактериальному экстракту для лечения воспалений и его применению. Бактериальный экстракт получен после культивирования и лизиса бактерии, депонированной в CNCM 8 апреля 2010 г.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения комбинированной жидкой вакцины. Полностью жидкая стабильная комбинированная вакцина содержит антигены дифтерии (D), столбняка (Т), цельноклеточного коклюша (wP), IPV и Haemophilus influenzae (Hib).

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложен способ бездетергентного получения бактериальных везикул наружной мембраны (OMV) грамотрицательных бактерий рода Neisseria.

Группа изобретений относится к стабильным композициям антигенов подсемейства B Neisseria meningitidis rLP2086, а также к способам стабилизации эффективности полипептида подсемейства В LP2086 (fHBP) в составе иммуногенной композиции.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к полипептиду, содержащему аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20 для вызывания иммунного ответа у млекопитающего против менингококковых бактерий.

Группа изобретений относится к области биотехнологии и включает иммуногенную и фармацевтическую композиции для их применения для лечения или профилактики инфекции или заболевания, вызываемых Neisseria meningitidis и/или Neisseria gonorrhoeae, а также набор для применения для индукции иммунного ответа.

Изобретение относится к области биотехнологии, микробиологии и иммунологии. Белок, связывающий фактор Н (fHBP), был предложен для применения в иммунизации против менингококка серогруппы В ('MenB').

Изобретения относятся к получению биологически активных препаратов. Предложены способ выделения белка ML1 из омелы белой и фармацевтическая композиция (варианты).

Группа изобретений относится к биотехнологии, а именно к многокомпонентным системам для образования перкислот, содержащим ферментативный катализатор, обладающий пергидролитической активностью, и способу получения пероксикарбоновых кислот.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени. Средство лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени на основе водного извлечения листьев подорожника наибольшего (Plantago maxima Juss.

Изобретения касаются трехвалентной иммуногенной композиции, способа иммунизации, набора для осуществления такой иммунизации и способа получения иммуногенной композиции.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и может быть использовано при разработке ранозаживляющих средств для лечения ран и ожогов. Предложено ранозаживляющее средство, включающее в качестве активного компонента окисленный декстран, в качестве вспомогательных компонентов для симптоматической терапии оно содержит лидокаина гидрохлорид и хлоргексидина биглюконат, а также фармацевтически приемлемый наполнитель.

Изобретения касаются иммуногенной композиции, способа иммунизации, набора для осуществления такой иммунизации и способа получения иммуногенной композиции. Композиция содержит эффективное количество растворимой части цельноклеточного препарата Mycoplasma hyopneumoniae (M.hyo); где растворимая часть цельноклеточного препарата M.hyo содержит M.hyo-специфические растворимые протеиновые антигены и является отделенной от нерастворимого клеточного материала, в сущности, является свободной как от (i) lg G, так и от (ii) иммунокомплексов, состоящих из антигена, присоединенного к иммуноглобулину.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственному средству с активностью против грамположительных бактерий, микобактерий и грибов. Лекарственное средство представляет собой соединение класса перимидинонов производных салицилового альдегида и пергидропиримидин-2,4,6-трионов общей формулы где X1, X3 выбраны из группы: H, галоген, NO2; X2, X4 представляют собой Н; Z выбран из группы: O, NNH2, NOH, пергидропиримидин-5-илиден-2,4,6-трион, замещенный по атому азота метильной, аллильной, метоксибензильной, фенильной группой; Y выбран из группы: Н, Na, Li, K.

Изобретения касаются молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей гомодимерный белок, гомодимерного белка, аминокислотной цепи, способной формировать гомодимерный белок, их применения для получения лекарственного средства, клетки-хозяина, фармацевтической и вакцинной композиций, способа получения гомодимерного белка или аминокислотной цепи и способа получения вакцины.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается оценки и коррекции неврологического статуса на основе мониторинга параметров окислительного стресса у пациентов с ишемическим инсультом.

Предложенное изобретение относится к получению биополимера растительного происхождения - меланина, обладающего высокой биологической активностью, и может быть использовано для производства биологически активных и пищевых добавок.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для восстановления кожного покрова у субъекта. Для этого в область повреждения кожи вводят суспензию, содержащую биорезорбируемый носитель с композицией клеток фибробластов и кераноцитов на поверхности. При этом носитель представляет собой частицы диаметром 100-500 мкм, обладающие отрицательным зарядом при физиологических значениях рН. Указанные частицы получены измельчением трехмерных матриксов на основе фиброина шелка Bombyx mori. Изобретение обеспечивает замедление контракции поврежденной области на ранних этапах восстановления, ускорение реэпителизации раны и, как следствие, ускорение заживления поврежденного кожного покрова субъекта. 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 пр.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложено применение иммуногенной композиции для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X. Указанная иммуногенная композиция содержит по 50 мкг каждого из антигенов: антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7, антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9 и антигена с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10, адсорбированных на 1,5 мг гидроксида алюминия и 25 мкг везикул наружной мембраны из штамма NZ98254 N. Meningitide. Описанная иммуногенная композиция является эффективной для иммунизации индивидуума против менингококка серогруппы X и может быть использована в медицине при вакцинации против менингококка серогруппы X. 2 з.п. ф-лы., 2 табл.

Наверх