Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа



Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа
Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа

Владельцы патента RU 2645158:

НИССАН КЕМИКАЛ ИНДАСТРИЗ, ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединению формулы (I):

в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к ингибитору кальциевых каналов Т-типа, профилактическому средству, терапевтическому средству при невропатической боли, лекарственному средству. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие ингибирующей активностью в отношении кальциевых каналов Т-типа. 5 н. и 32 з.п. ф-лы, 43 табл., 876 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к новым соединениям триазинона, обладающим ингибирующей потенциал-зависимые кальциевые каналы T-типа активностью.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Потенциал-зависимые кальциевые каналы представляют собой трансмембранные полисубъединичные белки, которые контролируют приток внеклеточных ионов кальция в клетки. Потенциал-зависимые кальциевые каналы в клетках млекопитающих классифицируются на различные типы. Основные типы потенциал-зависимых кальциевых каналов включают кальциевые каналы L-типа, Т-тип, N-типа, P/Q-типа и R-типа, которые играют соответствующие роли в различных тканях, включая скелетные мышцы, мышцы сердца, легкие, гладкие мышцы и мозг. Из этих типов кальциевый канал "Т-типа" (или "низкоамплитудного потенциала действия") назван благодаря такому его свойству, что он имеет меньшее (Т = транзиторное) время открытия, чем кальциевый канал L-типа, который имеет большее (L = длительное) время открытия [непатентный документ 1].

[0003] Кальциевые каналы T-типа обладают свойствами канала, которые, как известно, являются фактором открытия кальциевых каналов L-типа и фактором колебания потенциала действия натриевых каналов. В данном случае возбудимость нервов вызвана аномалией (аномальная вспышка активности) в колебаниях потенциала действия натриевых каналов, что, как полагают, является патогенезом невропатической боли. Кальциевые каналы Т-типа, как предполагается, связаны с аномальной вспышкой активности, и блокирование кальциевых каналов Т-типа, как полагают, подавляет аномальную вспышку активности и подавляет боль [непатентный документ 2].

Более конкретно, кальциевые каналы Т-типа, идентифицированные у различных млекопитающих, включая человека, включают три подтипа, α1G (Cav3.1), α1H (Cav3.2) и α1I (Cav3.3). Из этих трех подтипов кальциевых каналов Т-типа, α1H экспрессирован в ганглии задних корешков (DRG) и в заднем роге спинного мозга, которые связаны с передачей боли [непатентный документ 2, непатентный документ 12]. В исследованиях с использованием мышей с нокаутом α1H обезболивающее действие было описано на моделях острой боли (защемление хвоста, удар по хвосту и тест горячей пластинки), модели воспалительной боли (вызванной капсаицином и формалином) и модели висцеральной боли (вызванной уксусной кислотой и сульфатом магния). В ходе испытаний никакой аномалии в общем поведении не наблюдалось [непатентный документ 3].

Также было установлено обезболивающее действие у крыс с моделью невропатической боли (CCD), которым вводили антисмысловой ген из α1H для подавления экспрессии α1H в спинном мозге [непатентный документ 4]. Кроме того, в случае подавления экспрессии в DRG, обезболивающее действие было определено у крыс с моделью невропатической боли (CCI) [непатентный документ 5].

Что касается воздействия на боль, связанную с диабетической нейропатией, в DRG на крысах с моделью боли, имеющих диабетическую нейропатию, вызванной введением стрептозотоцина, было описано увеличение экспрессии гена α1H [непатентный документ 6] и увеличение тока кальциевых каналов Т-типа [непатентный документ 7], и подавляющих действие на боль также были установлено с помощью интратекального введения антисмыслового гена α1H крысам с моделью боли [непатентный документ 8]. Было описано, что начало боли было полностью подавлено α1H у нокаутных мышей, которым был введен стрептозотоцин, и эспрессия α1H в DRG увеличивалась, и введение ингибитора кальциевых каналов Т-типа обеспечивало анальгетическое действие у мышей ob/ob в качестве модели диабетических мышей [непатентный документ 9]. Из этих результатов следует, что соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении кальциевых каналов Т-типа, должны быть использованы в качестве терапевтического средства для лечения боли.

[0004] Кальциевые каналы Т-типа, как полагают, имеют отношение к болям, таким как невропатическая боль, воспалительная боль и боль при раке, а также к патологии различных заболеваний и расстройств, включая эпилепсию, эссенциальный тремор, шизофрению, болезнь Паркинсона, депрессию, тревожность, расстройство сна, нарушение сна, психическое заболевание, шизофрению, аритмию сердца, гипертонию, боль, рак, диабет, гиперактивность мочевого пузыря, хронические заболевания почек, бесплодие и сексуальную дисфункцию [непатентный документ 2, непатентный документ 3, непатентный документ 10, непатентный документ 11, непатентный документ 13, непатентный документ 14].

[0005] Способы лечения таких заболеваний включают многие проблемы, и, таким образом, существует потребность в новых фармацевтических препаратах. Хотя некоторые соединения, обладающие ингибирующей активностью кальциевых каналов Т-типа, были уже описаны (например, см. патентные документы с 1 по 3), существует потребность в разработке новых лекарственных средств.

Документы известного уровня техники

Патентные документы

[0006] Патентный документ 1: Международная публикация WO 2009/146540

Патентный документ 2: Международная публикация WO 2011/115813

Патентный документ 3: Международная публикация WO 2011/035159

Непатентные документы

[0007] Непатентный документ 1: Physiology of Neuron, Kyoto University Press (2009)

Непатентный документ 2: British Journal of Pharmacology, Vol. 163, pp. 484-495 (2011)

Непатентный документ 3: Genes, Brain и Behavior, Vol. 6, pp. 425-431 (2007)

Непатентный документ 4: Acta Pharmacologica Sinica, Vol. 27 (No. 12), pp. 1547-1552 (2006)

Непатентный документ 5: The EMBO Journal, Vol. 24, pp. 315-324 (2005)

Непатентный документ 6: Journal of Neurochemistry, Vol. 119 (No. 3), pp. 594-603 (2011)

Непатентный документ 7: Journal of Neuroscience, Vol. 28 (No. 12), pp. 3305-3316 (2007)

Непатентный документ 8: Pain, Vol. 145 (No. 1-2), pp. 184-195 (2009)

Непатентный документ 9: Diabetes, Vol. 58, pp. 2656-2665 (2009)

Непатентный документ 10: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 335, No. 2, pp. 409-417 (2010)

Непатентный документ 11: Journal of Assisted Reproduction and Genetics, Vol. 28, No. 1, pp. 23-30 (2011)

Непатентный документ 12: Pharmacological Reviews, Vol. 83, pp. 117-161 (2003)

Непатентный документ 13: Neurourology and Urodynamics, Vol. 26, pp. 870-878 (2007)

Непатентный документ 14: BJU International, Vol. 99 (No. 2), pp. 436-441 (2007)

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача, решаемая изобретением

[0008] Настоящее изобретение относится к новым соединениям триазинона, которые являются ингибиторами потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащий соединения по настоящему изобретению.

Средства решения задачи

[0009] В результате интенсивных исследований по разработке ингибиторов потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой ингибирующей активностью в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа, и создали настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение имеет следующие аспекты:

[0010] (1)

Настоящее изобретение относится к: соединению формулы (I):

[где

R1 представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

C1-6 алкильную группу,

C1-6 алкокси группу,

C1-6 алкилтио группу,

моно-C1-6 алкиламино группу,

ди-C1-6 алкиламино группу

(C1-6 алкильная группа, C1-6 алкокси группа, C1-6 алкилтио группа, моно-C1-6 алкиламино группа и ди-C1-6 алкиламино группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8) или

C3-11 циклоалкильную группу

(C3-11 циклоалкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6);

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой

одинарную связь,

NR2,

O,

S,

SO,

SO2 или

C1-6 алкиленовую группу

(C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3);

B представляет собой

C3-11 циклоалкиленовую группу,

C3-11 циклоалкениленовую группу,

от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу,

C6-14 ариленовую группу,

от 5 до 11-членную гетероариленовую группу

(C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа, от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа, C6-14 ариленовая группа и от 5 до 10-членная гетероариленовая группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6, и

одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе или C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу),

C1-6 алкиленовую группу,

C2-6 алкениленовую группу или

C2-6 алкиниленовую группу

(C1-6 алкиленовая группа, C2-6 алкениленовая группа и C2-6 алкиниленовая группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8, и

одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе, C2-6 алкениленовой группе или C2-6 алкиниленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу);

когда L1 представляет собой одинарную связь, O или C1-6 алкиленовую группу, и L2 представляет собой одинарную связь или C1-6 алкиленовую группу, B не представляет собой C1-6 алкиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу, C2-6 алкиниленовую группу или C6-14 ариленовую группу;

когда L1 представляет собой одинарную связь, O или C1-6 алкиленовую группу, и L2 представляет собой NR2, O, S, SO или SO2, B не представляет собой C1-6 алкиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу или C2-6 алкиниленовую группу;

A представляет собой

C1-6 алкильную группу,

C2-6 алкенильную группу

(C1-6 алкильная группа и C2-6 алкенильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8),

C3-11 циклоалкильную группу,

C3-11 циклоалкенильную группу,

от 3 до 11-членную гетероциклильную группу,

C6-14 арильную группу или

от 5 до 10-членную гетероарильную группу

(C3-11 циклоалкильная группа, C3-11 циклоалкенильная группа, от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6);

L3 представляет собой

C1-6 алкиленовую группу

(C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на C=O или C=S);

D представляет собой

C3-11 циклоалкильную группу,

C3-11 циклоалкенильную группу,

от 3 до 11-членную гетероциклильную группу,

C6-14 арильную группу или

от 5 до 10-членную гетероарильную группу

(C3-11 циклоалкильная группа, C3-11 циклоалкенильная группа, от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6);

каждый из R2 и R3, независимо, представляет собой

атом водорода,

C1-6 алкильную группу,

C2-6 алкенильную группу

(C1-6 алкильная группа и C2-6 алкенильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8),

C3-11 циклоалкильную группу,

от 3 до 11-членную гетероциклильную группу,

C6-14 арильную группу или

от 5 до 10-членную гетероарильную группу

(C3-11 циклоалкильная группа, от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6);

группа заместителей V6 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей V8, C1-6 алкильных групп, C2-6 алкенильных групп и C2-6 алкинильных групп (C1-6 алкильные группы, C2-6 алкенильные группы и C2-6 алкинильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V1);

группа заместителей V8 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей Va, C1-6 алкокси групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилкарбонильных групп, C1-6 алкилсульфонильных групп, C1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп, моно-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, моно-C1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди-C1-6 алкиламиносульфонильных групп, C1-6 алкилкарбониламино групп, C1-6 алкилкарбонилокси групп, C1-6 алкилсульфониламино групп, C1-6 алкилсульфонилокси групп (C1-6 алкокси группы, C1-6 алкилтио группы, C1-6 алкилкарбонильные группы, C1-6 алкилсульфонильные группы, C1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C1-6 алкиламино группы, ди-C1-6 алкиламино группы, моно-C1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C1-6 алкиламинокарбонильные группы, моно-C1-6 алкиламиносульфонильные группы, ди-C1-6 алкиламиносульфонильные группы, C1-6 алкилкарбониламино группы, C1-6 алкилкарбонилокси группы, C1-6 алкилсульфониламино группы и C1-6 алкилсульфонилокси группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V1), C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфониламино групп, C3-6 циклоалкилсульфонилокси групп, C3-6 циклоалкилтио групп, C3-11 циклоалкильных групп, от 3 до 11-членных гетероциклильных групп, C6-14 арильных групп и от 5 до 10-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфониламино группы, C3-6 циклоалкилсульфонилокси группы, C3-6 циклоалкилтио группы, C3-11 циклоалкильные группы, от 3 до 11-членные гетероциклильные группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V2);

группа заместителей Va представляет собой группу заместителей, состоящих из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, амино группы, карбокси группы, карбамоильной группы, сульфамоильной группы, фосфоно группы, сульфо группы, тетразолильной группы, формиатной группы и формильной группы;

группа заместителей V1 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей Va, C1-6 алкокси групп, C1-3 галогеналкокси групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп, моно-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, C1-6 алкилкарбониламино групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, от 3 до 11-членных гетероциклильных групп, C6-14 арильных групп и от 5 до 10-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, от 3 до 11-членные гетероциклильные группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидрокси группами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими циано группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими карбокси группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими сульфамоильными группами, одной или несколькими фосфоно группами, одной или несколькими фосфиноильными группами, одной или несколькими сульфо группами, одной или несколькими сульфино группами, одной или несколькими тетразолильными группами, одной или несколькими формильными группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкокси группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими C1-6 алкилкарбониламино группами, одной или несколькими C1-6 алкилтио группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонильными группами); и

группа заместителей V2 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей V1, C1-6 алкильных групп и C1-3 галогеналкильных групп],

таутомеру соединения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

(2)

Соединение в соответствии с пунктом (1), где

L3 представляет собой C1-3 алкиленовую группу,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(3)

Соединение в соответствии с пунктом (1) или (2), где

R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкокси группу (C1-6 алкокси группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7);

группа заместителей V7 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкокси групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкоксикарбонильных групп (C1-6 алкокси группы, C1-6 алкилтио группы и C1-6 алкоксикарбонильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V1), C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, C3-6 циклоалкильных групп, от 4 до 7-членных гетероциклильных групп, фенильных групп и от 5 до 6-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, C3-6 циклоалкильные группы, от 4 до 7-членные гетероциклильные группы, фенильная группа и от 5 до 6-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V2);

группа заместителей V1 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей Va, C1-6 алкокси групп, C1-3 галогеналкокси групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп, моно-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, C1-6 алкилкарбониламино групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, от 3 до 11-членных гетероциклильных групп, C6-14 арильных групп и от 5 до 10-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, от 3 до 11-членные гетероциклильные группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидрокси группами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими циано группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими карбокси группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими сульфамоильными группами, одной или несколькими фосфоно группами, одной или несколькими фосфиноильными группами, одной или несколькими сульфо группами, одной или несколькими сульфино группами, одной или несколькими тетразолильными группами, одной или несколькими формильными группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкокси группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими C1-6 алкилкарбониламино группами, одной или несколькими C1-6 алкилтио группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонильными группами);

группа заместителей V2 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей V1, C1-6 алкильных групп и C1-3 галогеналкильных групп; и

группа заместителей Va представляет собой группу заместителей, состоящих из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, амино группы, карбокси группы, карбамоильной группы, сульфамоильной группы, фосфоно группы, сульфо группы, тетразолильной группы, формиатной группы и формильной группы,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(4)

Соединение в соответствии с пунктом (3), где

R1 представляет собой атом водорода,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(5)

Соединение в соответствии с пунктом (1) или (2), где

R1 представляет собой C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V9);

группа заместителей V9 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкокси групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилкарбонилокси групп, C1-6 алкоксикарбонильных групп (C1-6 алкокси группы, C1-6 алкилтио группы, C1-6 алкилкарбонилокси группы и C1-6 алкоксикарбонильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V1), C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, C3-6 циклоалкильных групп, от 4 до 7-членных гетероциклильных групп, фенильной группы и от 5 до 6-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, C3-6 циклоалкильные группы, от 4 до 7-членные гетероциклильные группы, фенильная группа и от 5 до 6-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V2);

группа заместителей V1 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей Va, C1-6 алкокси групп, C1-3 галогеналкокси групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп, моно-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, C1-6 алкилкарбониламино групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, от 3 до 11-членных гетероциклильных групп, C6-14 арильных групп и от 5 до 10-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, от 3 до 11-членные гетероциклильные группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидрокси группами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими циано группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими карбокси группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими сульфамоильными группами, одной или несколькими фосфоно группами, одной или несколькими фосфиноильными группами, одной или несколькими сульфо группами, одной или несколькими сульфино группами, одной или несколькими тетразолильными группами, одной или несколькими формильными группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкокси группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими C1-6 алкилкарбониламино группами, одной или несколькими C1-6 алкилтио группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонильными группами);

группа заместителей V2 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей V1, C1-6 алкильных групп и C1-3 галогеналкильных групп; и

группа заместителей Va представляет собой группу заместителей, состоящих из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, амино группы, карбокси группы, карбамоильной группы, сульфамоильной группы, фосфоно группы, сульфо группы, тетразолильной группы, формиатной группы и формильной группы,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(6)

Соединение в соответствии с пунктом (5), где

R1 представляет собой C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена),

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(7)

Соединение в соответствии с любым из пунктов от (1) до (6), где

L1 представляет собой одинарную связь, NR2a, O, S, SO, SO2 или C1-6 алкиленовую группу (одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3a);

L2 представляет собой одинарную связь, и B представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу (от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа и от 5 до 10-членная гетероариленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5), или

L2 представляет собой NR2b, O, S, SO, SO2 или C1-6 алкиленовую группу (одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3b), и B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа, от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа и от 5 до 10-членная гетероариленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе и C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу);

группа заместителей V5 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкильных групп, C1-6 алкокси групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкоксикарбонильных групп (C1-6 алкильные группы, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкилтио группы и C1-6 алкоксикарбонильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V1), C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, C3-6 циклоалкильных групп, от 4 до 7-членных гетероциклильных групп, фенильной группы и от 5 до 6-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, C3-6 циклоалкильные группы, от 4 до 7-членные гетероциклильные группы, фенильная группа и от 5 до 6-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V2);

группа заместителей V1 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей Va, C1-6 алкокси групп, C1-3 галогеналкокси групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп, моно-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, C1-6 алкилкарбониламино групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, от 3 до 11-членных гетероциклильных групп, C6-14 арильных групп и от 5 до 10-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, от 3 до 11-членные гетероциклильные группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидрокси группами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими циано группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими карбокси группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими сульфамоильными группами, одной или несколькими фосфоно группами, одной или несколькими фосфиноильными группами, одной или несколькими сульфо группами, одной или несколькими сульфино группами, одной или несколькими тетразолильными группами, одной или несколькими формильными группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкокси группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими C1-6 алкилкарбониламино группами, одной или несколькими C1-6 алкилтио группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонильными группами);

группа заместителей V2 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей V1, C1-6 алкильных групп и C1-3 галогеналкильных групп;

группа заместителей Va представляет собой группу заместителей, состоящих из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, амино группы, карбокси группы, карбамоильной группы, сульфамоильной группы, фосфоновой группы, сульфо группы, тетразолильной группы, формиатной группы и формильной группы; и

каждый из R2a, R2b, R3a, и R3b, независимо, представляет собой атом водорода, C1-3 алкильную группу или C1-3 галогеналкильную группу,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(8)

Соединение в соответствии с пунктом (7), где

L1 представляет собой одинарную связь;

L2 представляет собой одинарную связь, и B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу) или

L2 представляет собой NR2c, O или C1-6 алкиленовую группу (одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O или NR3c), и B представляет собой C3-6 циклоалкиленовую группу, C3-6 циклоалкениленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C3-6 циклоалкиленовая группа, C3-6 циклоалкениленовая группа и от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в C3-6 циклоалкиленовой группе, C3-6 циклоалкениленовой группе и от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу);

группа заместителей V3 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкильных групп, C1-6 галогеналкильных групп, C3-6 циклоалкильных групп, C1-6 алкокси групп и C1-6 галогеналкокси групп; и

каждый из R2c и R3c, независимо, представляет собой атом водорода, C1-3 алкильную группу или C1-3 галогеналкильную группу,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(9)

Соединение в соответствии с любым из пунктов от (1) до (6), где

L1 представляет собой одинарную связь;

L2 представляет собой одинарную связь, и B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членную гетероциклиленовая группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из амино группы, моно-C1-6 алкиламино группы, ди-C1-6 алкиламино группы и C1-6 алкилсульфониламино группы, и необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу) или

L2 представляет собой NR2c, O или C1-6 алкиленовую группу (одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O или NR3c), и B представляет собой C3-6 циклоалкиленовую группу, C3-6 циклоалкениленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C3-6 циклоалкиленовая группа, C3-6 циклоалкениленовая группа и от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа замещены заместителем, выбранным из одной или нескольких амино групп, одной или нескольких моно-C1-6 алкиламино групп, одной или нескольких ди-C1-6 алкиламино групп и одной или нескольких C1-6 алкилсульфониламино групп, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в C3-6 циклоалкиленовой группе, C3-6 циклоалкениленовой группе и в от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу);

группа заместителей V3 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкильных групп, C1-6 галогеналкильных групп, C3-6 циклоалкильных групп, C1-6 алкокси групп и C1-6 галогеналкокси групп; и

каждый из R2c и R3c, независимо, представляет собой атом водорода, C1-3 алкильную группу или C1-3 галогеналкильную группу,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(10)

Соединение в соответствии с любым из пунктов от (1) до (9), где

D представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5);

группа заместителей V5 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкильных групп, C1-6 алкокси групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкоксикарбонильных групп (C1-6 алкильные группы, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкилтио группы и C1-6 алкоксикарбонильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V1), C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, C3-6 циклоалкильных групп, от 4 до 7-членных гетероциклильных групп, фенильной группы и от 5 до 6-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, C3-6 циклоалкильные группы, от 4 до 7-членные гетероциклильные группы, фенильная группа и от 5 до 6-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V2);

группа заместителей V1 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей Va, C1-6 алкокси групп, C1-3 галогеналкокси групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп, моно-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, C1-6 алкилкарбониламино групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, от 3 до 11-членных гетероциклильных групп, C6-14 арильных групп и от 5 до 10-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, от 3 до 11-членные гетероциклильные группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидрокси группами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими циано группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими карбокси группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими сульфамоильными группами, одной или несколькими фосфоно группами, одной или несколькими фосфиноильными группами, одной или несколькими сульфо группами, одной или несколькими сульфино группами, одной или несколькими тетразолильными группами, одной или несколькими формильными группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкокси группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими C1-6 алкилкарбониламино группами, одной или несколькими C1-6 алкилтио группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонильными группами);

группа заместителей V2 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей V1, C1-6 алкильных групп и C1-3 галогеналкильных групп; и

группа заместителей Va представляет собой группу заместителей, состоящих из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, амино группы, карбокси группы, карбамоильной группы, сульфамоильной группы, фосфоно группы, сульфо группа, тетразолильной группы, формиатной группы и формильной группы.

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(11)

Соединение в соответствии с пунктом (10), где

D представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклильную группу, фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (от 4 до 7-членную гетероциклильная группа, фенильная группа и от 5 до 6-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4);

группа заместителей V4 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкильных групп, C1-6 галогеналкильных групп, C1-6 алкокси групп, C1-6 галогеналкокси групп, C3-6 циклоалкильных групп, C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп и C3-6 циклоалкилтио групп (C1-6 алкильные группы, C1-6 алкокси группы, C3-6 циклоалкильные группы, C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы и C3-6 циклоалкилтио группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидрокси группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими циано группами, одной или несколькими от 3 до 11-членными гетероциклильными группами, одной или несколькими C6-14 арильными группами или один или несколько от 5 до 10-членными гетероарильными группами (от 3 до 11-членные гетероциклильная группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими карбокси группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими сульфамоильными группами, одной или несколькими фосфоно группами, одной или несколькими сульфо группами, одной или несколькими тетразолильными группами, одной или несколькими формильными группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими циано группами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидрокси группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкокси группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими C1-6 алкилкарбониламино группами, одной или несколькими C1-6 алкилтио группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонильными группами)),

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(12)

Соединение в соответствии с пунктом (11), где

D представляет собой фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (фенильная группа или от 5 до 6-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-6 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или одной или несколькими C1-6 галогеналкокси группами),

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват

(13)

Соединение в соответствии с любым из пунктов от (1) до (9), где

D представляет собой фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (фенильная группа или от 5 до 6-членная гетероарильная группа замещены одной или несколькими C1-6 алкилсульфониламино группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфониламино группы и C1-6 алкилсульфонилокси группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или одной или несколькими C1-6 галогеналкокси группами), и необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-6 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или одной или несколькими C1-6 галогеналкокси группами),

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(14)

Соединение в соответствии с пунктом (13), где

D представляет собой от 5 до 6-членную гетероарильную группу (от 5 до 6-членная гетероарильная группа замещена одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфонилокси группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или одной или несколькими C1-6 галогеналкокси группами)),

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(15)

Соединение в соответствии с любым из пунктов от (1) до (14), где

A представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5); и

группа заместителей V5 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкильных групп, C1-6 алкокси групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкоксикарбонильных групп (C1-6 алкильные группы, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкилтио группы и C1-6 алкоксикарбонильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V1), C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, C3-6 циклоалкильных групп, от 4 до 7-членных гетероциклильных групп, фенильной группы и от 5 до 6-членных гетероарильных групп (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, C3-6 циклоалкильные группы, от 4 до 7-членные гетероциклильные группы, фенильная группа и от 5 до 6-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V2);

группа заместителей V1 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей Va, C1-6 алкокси групп, C1-3 галогеналкокси групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп, моно-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C1-6 алкиламинокарбонильных групп, C1-6 алкилкарбониламино групп, C1-6 алкилтио групп, C1-6 алкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкокси групп, моно-C3-6 циклоалкиламино групп, ди-C3-6 циклоалкиламино групп, C3-6 циклоалкилкарбонильных групп, C3-6 циклоалкилсульфонильных групп, C3-6 циклоалкилтио групп, от 3 до 11-членных гетероциклильных групп, C6-14 арильных групп и от 5 до 10-членных гетероарильных группы (C3-6 циклоалкокси группы, моно-C3-6 циклоалкиламино группы, ди-C3-6 циклоалкиламино группы, C3-6 циклоалкилкарбонильные группы, C3-6 циклоалкилсульфонильные группы, C3-6 циклоалкилтио группы, от 3 до 11-членные гетероциклильные группы, C6-14 арильные группы и от 5 до 10-членные гетероарильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидрокси группами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими циано группами, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими амино группами, одной или несколькими карбокси группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими сульфамоильными группами, одной или несколькими фосфоно группами, одной или несколькими фосфиноильными группами, одной или несколькими сульфо группами, одной или несколькими сульфино группами, одной или несколькими тетразолильными группами, одной или несколькими формильными группами, одной или несколькими C1-6 алкильными группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкильными группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами, одной или несколькими C1-3 галогеналкокси группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламино группами, одной или несколькими моно-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими ди-C1-6 алкиламинокарбонильными группами, одной или несколькими C1-6 алкилкарбониламино группами, одной или несколькими C1-6 алкилтио группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонильными группами);

группа заместителей V2 представляет собой группу заместителей, состоящую из заместителей, составляющих группу заместителей V1, C1-6 алкильных групп и C1-3 галогеналкильных групп; и

группа заместителей Va представляет собой группу заместителей, состоящих из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, амино группы, карбокси группы, карбамоильной группы, сульфамоильной группы, фосфоно группы, сульфо группы, тетразолильной группы, формиатной группы и формильной группы,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(16)

Соединение в соответствии с пунктом (15), где

A представляет собой фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (фенильная группа и от 5 до 6-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3); и

группа заместителей V3 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидрокси группы, атомов галогена, циано группы, нитро группы, C1-6 алкильных групп, C1-6 галогеналкильных групп, C3-6 циклоалкильных групп, C1-6 алкокси групп и C1-6 галогеналкокси групп,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(17)

Ингибитор кальциевых каналов T-типа, содержащий в качестве активного компонента соединение, описанное в любом из пунктов от (1) до (16), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(18)

Профилактическое средство, терапевтическое средство и/или облегчающее состояние средство при заболевании, которое можно лечить с помощью ингибирующего воздействия на кальциевые каналы Т-типа, содержащее в качестве активного компонента ингибитор кальциевых каналов T-типа, описанный в пункте (17).

(19)

Терапевтическое средство при невропатической боли, содержащее в качестве активного компонента ингибитор кальциевых каналов T-типа, описанный в пункте (18).

(20)

Лекарственное средство, содержащее в качестве активного компонента соединение, описанное в любом из пунктов от (1) до (19), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Эффекты изобретения

[0011] В настоящем изобретении предложены новые соединения триазинона, которые обладают превосходной ингибирующей активностью кальциевых каналов T-типа и, в частности, могут быть использованы для профилактики или лечения невропатической боли.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Настоящее изобретение описано далее более подробно.

В настоящем изобретении «н-» обозначает нормальный, «и-» обозначает изо, «в-» и «втор-» обозначают вторичный, «т-» и «трет-» обозначают третичный, «о-» обозначает орто, «м-» обозначает мета, «п-» обозначает пара, «Ph» обозначает фенил, «Bu» обозначает бутил, «Boc» обозначает трет-бутоксикарбонил, «Z» обозначает бензилоксикарбонил, «Ts» обозначает п-толуолсульфонил, и «Bn» обозначает бензил.

[0013] Прежде всего в настоящем описании описаны термины, используемые при объяснении химических структур.

[0014] Термин «атом галогена» обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

[0015] Термин «C1-3 алкильная группа» обозначает метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропильную группу.

[0016] Термин «C1-6 алкильная группа» обозначает линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие число атомов углерода от 1 до 6, и конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу.

[0017] Термин «C1-3 алкиленовая группа» обозначает метиленовую группу, этиленовую группу, пропан-1,3-диильную группу и пропан-1,2-диильную группу.

[0018] Термин «C1-6 алкиленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «C1-6 алкильной группы», определенной выше, и конкретные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, пропан-1,3-диильную группу, пропан-1,2-диильную группу, 2,2-диметил-пропан-1,3-диильную группу, гексан-1,6-диильную группу и 3-метилбутан-1,2-диильную группу.

[0019] Термин «C1-3 галогеналкильная группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в каком-либо положении «C1-3 алкильной группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода, и конкретные примеры включают трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу и 3-хлор-н-пропильную группу.

[0020] Термин «C1-6 галогеналкильная группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в каком-либо положении «C1-6 алкильной группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода, и конкретные примеры включают трифторметильную группу, пентафторэтильную группу, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этильную группу, 3-хлор-н-пропильную группу и 4-хлор-н-бутильную группу.

[0021] Термин «C3-11 циклоалкан» обозначает моноциклические, конденсированные, мостиковые или спиро алифатические углеводородные кольца, содержащие составляющие кольцо атомы углерода в количестве от 3 до 11, и конкретные примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, адамантан, бицикло[3.1.0]октан, бицикло[2.2.1]гептан и спиро[5.5]ундекан.

[0022] Термин «C3-11 циклоалкильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «C3-11 циклоалкана», определенного выше.

[0023] Термин «C3-11 циклоалкиленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах углерода «C3-11 циклоалкана», определенного выше.

[0024] Термин «C3-6 циклоалкан» обозначает циклоалканы, содержащие составляющие кольцо атомы углерода в количестве от 3 до 6, из «C3-11 циклоалканов», определенных выше, и конкретные примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.

[0025] Термин «C3-6 циклоалкильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «C3-6 циклоалкана», определенного выше.

[0026] Термин «C3-6 циклоалкиленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах углерода «C3-6 циклоалкана», определенного выше.

[0027] Термин «C3-7 циклоалкан» обозначает циклоалканы, содержащие составляющие кольцо атомы углерода в количестве от 3 до 7, из «C3-11 циклоалканов», определенных выше, и конкретные примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан.

[0028] Термин «1,1-C3-7 циклоалкиленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода на одном и том же атоме углерода в «C3-7 циклоалкане», определенном выше. Данная группа, в частности, показана на примерах структур, представленных на рисунках далее.

[0029] Термин «C4-7 циклоалкан» обозначает циклоалканы, содержащие составляющие кольцо атомы углерода в количестве от 4 до 7, из «C3-11 циклоалканов», определенных выше, и конкретные примеры включают циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан.

[0030] Термин «C4-7 циклоалкиленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах углерода «C4-7 циклоалкана», определенного выше.

[0031] Термин «C3-11 циклоалкен» обозначает неароматические кольца, образованные путем замены одной или нескольких связей в «C3-11 циклоалкане», определенном выше, на двойные связи, и конкретные примеры включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогекса-1,3-диен, циклогекса-1,4-диен, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен, спиро[2.5]окт-4-ен и 1,2,5,6-тетрагидронафталин.

[0032] Термин «C3-11 циклоалкенильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «C3-11 циклоалкена», определенного выше.

[0033] Термин «C3-11 циклоалкениленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах углерода «C3-11 циклоалкена», определенного выше.

[0034] Термин «C4-7 циклоалкен» обозначает циклоалкены, содержащие составляющие кольцо атомы углерода в количестве от 4 до 7, из «C3-11 циклоалкенов», определенных выше.

[0035] Термин «C4-7 циклоалкениленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах углерода «C4-7 циклоалкена», определенного выше.

[0036] Термин «C3-6 циклоалкен» обозначает циклоалкены, содержащие составляющие кольцо атомы углерода в количестве от 3 до 6, из «C3-11 циклоалкенов», определенных выше, и конкретные примеры включают циклопропен, циклобутен, циклопентен и циклогексен.

[0037] Термин «C3-6 циклоалкениленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах углерода «C3-6 циклоалкена», определенного выше.

[0038] Термин «C2-6 алкенильная группа» обозначает линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие, по меньшей мере, одну двойную связь имеющие атомы углерода в количестве от 2 до 6, и конкретные примеры включают этенильную (винильную) группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную (аллильную) группу изопропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную (гомоаллильную) группу, 4-пентенильную группу и 5-гексенильную группу.

[0039] Термин «C2-6 алкениленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «C2-6 алкенильной группы», определенной выше, и конкретные примеры включают этенильную группу, проп-1-ен-1-ильную группу, проп-2-ен-1-ильную группу, проп-1-ен-2-ильную группу, бут-1-ен-1-ильную группу, бут-2-ен-1-ильную группу, бут-3-ен-1-ильную группу, пент-1-ен-1-ильную группу, пент-4-ен-1-ильную группу, гекс-1-ен-1-ильную группу, гекс-5-ен-1-ильную группу, 4-метилпент-3-ен-1-ильную группу и пента-2,4-диен-1-ильную группу.

[0040] Термин «C2-6 галогеналкенильная группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в каком-либо положении «C2-6 алкенильной группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода.

[0041] Термин «C2-6 алкинильная группа» обозначает линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие, по меньшей мере, одну тройную связь, и имеющие атомы углерода в количестве от 2 до 6, и конкретные примеры включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 4-пентинильную группу и 5-гексинильную группу.

[0042] Термин «C2-6 алкиниленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «C2-6 алкинильной группы», определенной выше. Конкретные примеры группы включают этиниленовую группу, 1-пропиниленовую группу, 2-пропиниленовую группу, 1-бутиниленовую группу, 2-бутиниленовую группу, 3-бутиниленовая группа, 4-пентиниленовая группа и 5-гексиниленовую группу.

[0043] Термин «C1-6 алкокси группа» обозначает линейные или разветвленные алкокси группы, имеющие число атомов углерода от 1 до 6, и конкретные примеры включают метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, н-пентилокси группу и н-гексилокси группу.

[0044] Термин «C3-6 циклоалкокси группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C3-6 циклоалкильной группы» к -O-, и конкретные примеры включают циклопропокси группу, циклобутокси группу, циклопентилокси группу и циклогексилокси группу.

[0045] Термин «C1-3 алкокси группа» обозначает метокси группу, этокси группу, н-пропокси группу и изопропокси группу.

[0046] Термин «C1-6 галогеналкокси группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в любом положении «C1-6 алкокси группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода, и конкретные примеры включают трифторметокси группу, пентафторэтокси группу, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этокси группу, 3-хлор-н-пропилокси группу и 4-хлор-н-бутокси группу.

[0047] Термин «C1-3 галогеналкокси группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в любом положении «C1-3 алкокси группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода, и конкретные примеры включают трифторметокси группу, 2,2,2-трифторэтокси группу, пентафторэтокси группу и 3-хлор-н-пропилокси группу.

[0048] Термин «C6-14 ароматическое углеводородное кольцо» обозначает моноциклические или полициклические ароматические углеводородные кольца, в которых все атомы, составляющие кольца, представляют собой атомы углерода, и количество атомов углерода составляет от 6 до 14, и включает бициклические конденсированные кольца, составленные из моноциклического ароматического углеводородного кольца и моноциклических циклоалканов или циклоалкенов. Конкретные примеры кольца включают бензол, пентален, нафталин, азулен, антрацен, фенантрен, инден, индан, дигидронафталин и тетрагидронафталин.

[0049] Термин «C6-14 арильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в любом положении на ароматическом кольце «C6-14 ароматического углеводородного кольца», определенного выше. Место присоединения не ограничивается, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0050] Термин «C6-14 ариленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на ароматическом кольце «C6-14 ароматического углеводородного кольца», определенного выше. Места присоединений не ограничиваются, и группы могут быть присоединены в желаемых положениях.

[0051] Термин «от 5 до 10-членный ароматический гетероцикл» обозначает моноциклические или конденсированные ароматические гетероциклы, содержащие составляющие кольцо атомы в количестве от 5 до 10 и содержащие от 1 до 5 гетероатомов в виде составляющих кольцо атомов (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), и конкретные примеры включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, тиазол, пиразол, оксазол, изоксазол, изотиазол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, триазин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, хиназолин, фталазин, имидазопиридин, имидазотиазол, имидазооксазол, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, индолин, изоиндолин, индазолин, пирролопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, бензотиадиазол, бензооксадиазол, пиридопиримидин, бензофуран, бензотиофен и тиенофуран.

[0052] Когда имеется C=N двойная связь, «от 5 до 10-членный ароматический гетероцикл» включает форму N-оксидов.

[0053] Термин «от 5 до 10-членный ароматический гетероцикл, содержащий NH», обозначает ароматические гетероциклы, содержащие NH, из «от 5 до 10-членных ароматических гетероциклов», определенных выше, и конкретные примеры включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пурин, птеридин, бензимидазол, индолин, изоиндолин, индазолин и пирролопиридин.

[0054] Термин «от 5 до 10-членная гетероарильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «от 5 до 10-членного ароматического гетероцикла», определенного выше. Место присоединения не ограничивается, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0055] Термин «от 5 до 10-членная гетероарильная группа, содержащая NH», обозначает гетероарильную группу, содержащую NH, из «от 5 до 10-членных гетероарильных групп», определенных выше. Место присоединения не ограничивается, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0056] Термин «от 5 до 10-членная гетероариленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каком-либо положении «от 5 до 10-членного ароматического гетероцикла», определенного выше. Места присоединений не ограничиваются, и группы могут быть присоединены в желаемых положениях.

[0057] Термин «от 5 до 10-членная гетероариленовая группа, содержащая NH», обозначает гетероариленовую группу, имеющую NH, из «от 5 до 10-членных гетероариленовых групп», определенных выше. Места присоединений не ограничиваются, и группы могут быть присоединены в желаемых положениях.

[0058] Термин «от 5 до 6-членный ароматический гетероцикл» обозначает моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие составляющие кольцо атомы в количестве от 5 до 6, из «от 5 до 10-членных ароматических гетероциклов», определенных выше, и конкретные примеры включают пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол и тиадиазол.

[0059] Термин «от 5 до 6-членная гетероарильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «от 5 до 6-членного ароматического гетероцикла», определенного выше. Место присоединения не ограничивается, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0060] Термин «от 3 до 11-членный неароматический гетероцикл» обозначает мостиковые или спиро неароматические гетероциклы, которые

1) содержат составляющие кольцо атомы в количестве от 3 до 11,

2) содержат от 1 до 5 гетероатомов в виде составляющих кольцо атомов (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы),

3) могут содержать в кольце одну или несколько карбонильных групп, одну или несколько тиокарбонильных групп, одну или несколько двойных связей или одну или несколько тройных связей,

4) когда в качестве составляющего кольцо атома содержится сера, атом серы может быть заменен на сульфинильную группу или сульфонильную группу, и

5) представляют собой моноциклические, конденсированные (в конденсированном неароматическом гетероцикле неароматические кольца могут быть конденсированы друг с другом, или одно неароматическое кольцо может быть конденсировано с ароматическим кольцом), мостиковые или спиро неароматические гетероциклы, и

конкретные примеры включают азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, тиазолидин, 1,4-диоксан, имидазолин, тиазолин, 1,2-бензопиран, изохроман, хроман, индолин, изоиндолин, азаиндан, азатетрагидронафталин, азахроман, тетрагидробензофуран, тетрагидробензотиофен, 2,3,4,5-тетрагидро-бензо[b]тиофен, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепан, индан-1-он, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиразин, 6,7-дигидро-5H-[1]пиридин, 6,7-дигидро-5H-[1]пиридин, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен, 3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он, 2,3-дигидро-изоиндол-1-он, 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он, 3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксепин-5-он, пиридон и 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-тион.

[0061] Термин «от 3 до 11-членний неароматический гетероцикл, содержащий NH», обозначает неароматические гетероциклы, имеющие NH, из «от 3 до 11-членных неароматических гетероциклов», определенных выше, и конкретные примеры включают азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, имидазолин, тиазолин, индолин, изоиндолин, азаиндан, азатетрагидронафталин, азахроман, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиразин, 6,7-дигидро-5H-[1]пиридин, 6,7-дигидро-5H-[1]пиридин, 2,3-дигидро-изоиндол-1-он, 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он, пиридон и 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-тион.

[0062] Термин «от 3 до 11-членная гетероциклильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления атома водорода в каком-либо положении «от 3 до 11-членного неароматического гетероцикла», определенного выше. Место присоединения не ограничивается, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0063] Термин «от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, содержащая NH», обозначает гетероциклильные группы, содержащие NH, из «от 3 до 11-членных гетероциклильных групп», определенных выше. Место присоединения не ограничивается, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0064] Термин «от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах «от 3 до 11-членного неароматического гетероцикла», определенного выше. Места присоединений не ограничиваются, и группы могут быть присоединены в желаемых положениях. В случае конденсированной гетероциклиленовой группы, содержащей неароматическое кольцо, конденсированное с ароматическим кольцом, гетероциклиленовая группа замещена на неароматическом кольце.

[0065] Термин «от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа, содержащая NH», обозначает гетероциклиленовые группы, содержащие NH, из «от 3 до 11-членных гетероциклиленовых групп», определенных выше. Места присоединений не ограничиваются, и группы могут быть присоединены в желаемых положениях.

[0066] Термин «от 4 до 7-членный неароматический гетероцикл» обозначает моноциклические неароматические гетероциклы, которые

1) содержат составляющие кольцо атомы в количестве от 4 до 7,

2) содержат от 1 до 3 гетероатомов в виде составляющих кольцо атомов (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы),

3) могут содержать в кольце карбонильную группу, двойную связь или тройную связь, и

4) когда в качестве составляющего кольцо атома содержится сера, атом серы может быть заменен на сульфинильную группу или сульфонильную группу, и

конкретные примеры включают азетидин, пирролидин, пирролидинон, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, пиперазин, пиперазинон, пиперидин, пиперидинон, морфолин, тиоморфолин, азепин, диазепин, оксетан, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, оксепан и гомоморфолин.

[0067] Термин «от 4 до 7-членная гетероциклильная группа» обозначает моновалентные заместители, образованные путем удаления одного атома водорода в каком-либо положении «от 4 до 7-членного неароматического гетероцикла», определенного выше. Место присоединения не ограничивается, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0068] Термин «от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа» обозначает дивалентные заместители, образованные путем удаления двух атомов водорода в каких-либо положениях на различных атомах «от 4 до 7-членного неароматического гетероцикла», определенного выше. Места присоединений не ограничиваются, и группа может быть присоединена в желаемом положении.

[0069] Термин «C1-6 алкилтио группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкильной группы» к -S-, и конкретные примеры включают метилтио группу, этилтио группу, н-пропилтио группу изопропилтио группу, н-бутилтио группу изобутилтио группу, трет-бутилтио группу, н-пентилтио группу и н-гексилтио группу.

[0070] Термин «C3-6 циклоалкилтио группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C3-6 циклоалкильной группы» к -S-, и конкретные примеры включают циклопропилтио группу, циклобутилтио группу, циклопентилтио группу и циклогексилтио группу.

[0071] Термин «C1-6 галогеналкилтио группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в каком-либо положении «C1-6 алкилтио группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода.

[0072] Термин «C1-6 алкилсульфонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкильной группы» к сульфонильной группе, и конкретные примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, н-пентилсульфонильную группу и н-гексилсульфонильную группу.

[0073] Термин «C1-6 алкилсульфониламино группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкилсульфонильной группы» к амино группе, и конкретные примеры включают метилсульфониламино группу, этилсульфониламино группу, н-пропилсульфониламино группу изопропилсульфониламино группу, н-бутилсульфониламино группу изобутилсульфониламино группу, трет-бутилсульфониламино группу, н-пентилсульфониламино группу и н-гексилсульфониламино группу.

[0074] Термин «C1-6 алкилсульфонилокси группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкилсульфонильной группы» к окси группе, и конкретные примеры включают метилсульфонилокси группу, этилсульфонилокси группу, н-пропилсульфонилокси группу, изопропилсульфонилокси группу, н-бутилсульфонилокси группу, изобутилсульфонилокси группу, трет-бутилсульфонилокси группу, н-пентилсульфонилокси группу и н-гексилсульфонилокси группу.

[0075] Термин «C3-6 циклоалкилсульфонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C3-6 циклоалкильной группы» к сульфонильной группе, и конкретные примеры включают циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу и циклогексилсульфонильную группу.

[0076] Термин «C3-6 циклоалкилсульфониламино группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C3-6 циклоалкилсульфонильной группы» к амино группе, и конкретные примеры включают циклопропилсульфониламино группу, циклобутилсульфониламино группу, циклопентилсульфониламино группу и циклогексилсульфониламино группу.

[0077] Термин «C3-6 циклоалкилсульфонилокси группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C3-6 циклоалкилсульфонильной группы» к окси группе, и конкретные примеры включают циклопропилсульфонилокси группу, циклобутилсульфонилокси группу, циклопентилсульфонилокси группу и циклогексилсульфонилокси группу.

[0078] Термин «C1-6 галогеналкилсульфонильная группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в каком-либо положении «C1-6 алкилсульфонильной группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода.

[0079] Термин «C1-6 алкоксикарбонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкокси группы» к карбонильной группе, и конкретные примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-пентилоксикарбонильную группу и н-гексилоксикарбонильную группу.

[0080] Термин «моно-C1-6 алкиламино группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкильной группы» к амино группе, и конкретные примеры включают метиламино группу, этиламино группу, н-пропиламино группу, изопропиламино группу, н-бутиламино группу, изобутиламино группу, трет-бутиламино группу, н-пентиламино группу и н-гексиламино группу.

[0081] Термин «ди-C1-6 алкиламино группа» обозначает группы, образованные присоединением двух «C1-6 алкильных групп», которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, к амино группе, и конкретные примеры включают диметиламино группу, диэтиламино группу, ди-н-пропиламино группу, диизопропиламино группу, ди-н-бутиламино группу, диизобутиламино группу, ди-трет-бутиламино группу, ди-н-пентиламино группу, ди-н-гексиламино группу, N-этил-N-метиламино группу, N-метил-N-н-пропиламино группу, N-изопропил-N-метиламино группу, N-н-бутил-N-метиламино группу, N-изобутил-N-метиламино группу, N-трет-бутил-N-метиламино группу, N-метил-N-н-пентиламино группу, N-н-гексил-N-метиламино группу, N-этил-N-н-пропиламино группу, N-этил-N-изопропиламино группу, N-н-бутил-N-этиламино группу, N-этил-N-изобутиламино группу, N-трет-бутил-N-этиламино группу, N-этил-N-н-пентиламино группу и N-этил-N-н-гексиламино группу.

[0082] Термин «моно-C3-6 циклоалкиламино группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C3-6 циклоалкильной группы» к амино группе, и конкретные примеры включают циклопропиламино группу, циклобутиламино группу, циклопентиламино группу и циклогексиламино группу.

[0083] Термин «ди-C3-6 циклоалкиламино группа» обозначает группы, образованные присоединением двух «C3-6 циклоалкильных групп», которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, к амино группе, и конкретные примеры включают дициклопропиламино группу, дициклобутиламино группу, дициклопентиламино группу и дициклогексиламино группу.

[0084] Термин «C1-6 алкилкарбонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкильной группы» к карбонильной группе, и конкретные примеры включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, пентаноильную группу, 3-метилбутаноильную группу, пивалоильную группу, гексаноильную группу и гептаноильную группу.

[0085] Термин «C3-6 циклоалкилкарбонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C3-6 циклоалкильной группы» к карбонильной группе, и конкретные примеры включают циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу и циклогептилкарбонильную группу.

[0086] Термин «C1-6 галогеналкилкарбонильная группа» обозначает заместители, полученные путем замещения одного или нескольких атомов водорода в каком-либо положении «C1-6 алкилкарбонильной группы», определенной выше, одним или несколькими атомами галогена, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода.

[0087] Термин «моно-C1-6 алкиламинокарбонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «моно-C1-6 алкиламино группы» к карбонильной группе, и конкретные примеры включают метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, н-пропиламинокарбонильную группу изопропиламинокарбонильную группу, н-бутиламинокарбонильную группу изобутиламинокарбонильную группу, трет-бутиламинокарбонильную группу, н-пентиламинокарбонильную группу и н-гексиламинокарбонильную группу.

[0088] Термин «ди-C1-6 алкиламинокарбонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «ди-C1-6 алкиламино группы» к карбонильной группе, и конкретные примеры включают диметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу, ди-н-пропиламинокарбонильную группу, диизопропиламинокарбонильную группу, ди-н-бутиламинокарбонильную группу, диизобутиламинокарбонильную группу, ди-трет-бутиламинокарбонильную группу, ди-н-пентиламинокарбонильную группу, ди-н-гексиламинокарбонильную группу, N-этил-N-метиламинокарбонильную группу, N-метил-N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-изопропил-N-метиламинокарбонильную группу, N-н-бутил-N-метиламинокарбонильную группу, N-изобутил-N-метиламинокарбонильную группу, N-трет-бутил-N-метиламинокарбонильную группу, N-метил-N-н-пентиламинокарбонильную группу, N-н-гексил-N-метиламинокарбонильную группу, N-этил-N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-этил-N-изопропиламинокарбонильную группу, N-н-бутил-N-этиламинокарбонильную группу, N-этил-N-изобутиламинокарбонильную группу, N-трет-бутил-N-этиламинокарбонильную группу, N-этил-N-н-пентиламинокарбонильную группу и N-этил-N-н-гексиламинокарбонильную группу.

[0089] Термин «C1-6 алкилкарбониламино группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкилкарбонильной группы» к амино группе, и конкретные примеры включают метилкарбониламино группу, этилкарбониламино группу, н-пропилкарбониламино группу, изопропилкарбониламино группу, н-бутилкарбониламино группу изобутилкарбониламино группу, трет-бутилкарбониламино группу, н-пентилкарбониламино группу и н-гексилкарбониламино группу.

[0090] Термин «C1-6 алкилкарбонилокси группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «C1-6 алкилкарбонильной группы» к окси группе, и конкретные примеры включают метилкарбонилокси группу, этилкарбонилокси группу, н-пропилкарбонилокси группу, изопропилкарбонилокси группу, н-бутилкарбонилокси группу изобутилкарбонилокси группу, трет-бутилкарбонилокси группу, н-пентилкарбонилокси группу и н-гексилкарбонилокси группу.

[0091] Термин «моно-C1-6 алкиламиносульфонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «моно-C1-6 алкиламино группы» к сульфонильной группе, и конкретные примеры включают метиламиносульфонильную группу, этиламиносульфонильную группу, н-пропиламиносульфонильную группу изопропиламиносульфонильную группу, н-бутиламиносульфонильную группу, изобутиламиносульфонильную группу, трет-бутиламиносульфонильную группу, н-пентиламиносульфонильную группу и н-гексиламиносульфонильную группу.

[0092] Термин «ди-C1-6 алкиламиносульфонильная группа» обозначает группы, образованные присоединением одной «ди-C1-6 алкиламино группы» к сульфонильная группе, и конкретные примеры включают диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу, ди-н-пропиламиносульфонильную группу, диизопропиламиносульфонильную группу, ди-н-бутиламиносульфонильную группу, диизобутиламиносульфонильную группу, ди-трет-бутиламиносульфонильную группу, ди-н-пентиламиносульфонильную группу, ди-н-гексиламиносульфонильную группу, N-этил-N-метиламиносульфонильную группу, N-метил-N-н-пропиламиносульфонильную группу, N-изопропил-N-метиламиносульфонильную группу, N-н-бутил-N-метиламиносульфонильную группу, N-изобутил-N-метиламиносульфонильную группу, N-трет-бутил-N-метиламиносульфонильную группу, N-метил-N-н-пентиламиносульфонильную группу, N-н-гексил-N-метиламиносульфонильную группу, N-этил-N-н-пропиламиносульфонильную группу, N-этил-N-изопропиламиносульфонильную группу, N-н-бутил-N-этиламиносульфонильную группу, N-этил-N-изобутиламиносульфонильную группу, N-трет-бутил-N-этиламиносульфонильную группу, N-этил-N-н-пентиламиносульфонильную группу и N-этил-N-н-гексиламиносульфонильную группу.

[0093] В настоящем изобретении далее описан способ присоединения B.

Как ясно показано в формуле (I) по настоящему изобретению, при изображении на бумаге левая часть фрагмента формулы, представленного B, присоединена к L1, а правая часть фрагмента формулы, представленного B, присоединена к L2.

[0094] Предпочтительные структуры каждого заместителя по настоящему изобретению описаны далее.

[0095] Заместитель R1, предпочтительно, представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкокси группу, моно-C1-6 алкиламино группу, ди-C1-6 алкиламино группу или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкокси группа, моно-C1-6 алкиламино группа, ди-C1-6 алкиламино группа и C1-6 алкильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7).

Заместитель R1, более предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкокси группу.

Заместитель R1 представляет собой, даже более предпочтительно, атом водорода.

В другом варианте осуществления, заместитель R1, более предпочтительно, представляет собой C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена). В заместителе R1 C1-6 алкильная группа, даже более предпочтительно, представляет собой метильную группу.

[0096] Далее описаны предпочтительные структуры для комбинации L1, L2 и B.

В предпочтительной комбинации L1, L2 и B,

L1 и L2 представляют собой одинарные связи, и B представляет собой C4-7 циклоалкиленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C4-7 циклоалкиленовая группа и от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C4-7 циклоалкиленовой группе и от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу);

один из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, другой из L1 и L2 представляет собой NR2d (где R2d представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), O, S, SO, SO2 или C1-3 алкиленовую группу (одна метиленовая группа в C1-3 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3d (где R3d имеет те же значения, что и R2d)), и B представляет собой C4-7 циклоалкиленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C4-7 циклоалкиленовая группа и от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу);

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой NR2e (где R2e представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), O, S, SO, SO2 или C1-3 алкиленовую группу (одна метиленовая группа в C1-3 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3e (где R3e имеет те же значения, что и R2e)), и B представляет собой C4-7 циклоалкиленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C4-7 циклоалкиленовая группа и от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C4-7 циклоалкиленовой группе и от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу); или

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой NR2f (где R2f представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), O, S, SO или SO2 (где L2 не представляет собой NR2f, когда L1 представляет собой O), и

B представляет собой C1-6 алкиленовую группу, (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или нескольким заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу).

[0097] В случае более предпочтительной комбинации L1, L2 и B,

L1 и L2 представляют собой одинарные связи, и B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3);

один из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, другой из L1 и L2 представляет собой NR2e (где R2e представляет собой атом водорода или метильную группу) или O, и B представляет собой C4-7 циклоалкиленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C4-7 циклоалкиленовая группа и от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3);

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой NR2g (где R2g представляет собой атом водорода или метильную группу), и B представляет собой C4-7 циклоалкиленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C4-7 циклоалкиленовая группа и от 4 до 7-членную гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3); или

L1 представляет собой NR2h (где R2h представляет собой атом водорода или метильную группу), L2 представляет собой NR2i (где R2i представляет собой атом водорода или метильную группу) или атом кислорода, и B представляет собой C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или нескольким заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3).

[0098] В случае еще более предпочтительной комбинации L1, L2 и B,

L1 и L2 представляют собой одинарные связи, и B представлен какой-либо формулой из формулы (II-1) - формулы (II-3), показанных на фигуре (II):

(где m обозначает 0 или 1, и Rb представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3);

один из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, другой из L1 и L2 представляет собой NR2j (где R2j представляет собой атом водорода или метильную группу) или атом кислорода, и B представлен какой-либо формулой из формулы (III-1) - формулы (III-9), показанных на фигуре (III):

(где m обозначает 0 или 1, и Rb представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3);

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой NR2k (где R2k представляет собой атом водорода или метильную группу), и B представлен формулой (IV-1), показанной на фигуре (IV):

(где m обозначает 0 или 1, и Rb представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3); или

L1 представляет собой NR2l (где R2l представляет собой атом водорода или метильную группу), L2 представляет собой NR2m (где R2m имеет те же значения, что и R2k) или атом кислорода, и B представляет собой этиленовую группу.

В другом варианте осуществления, в случае предпочтительной комбинации L1, L2 и B,

L1 и L2 представляют собой одинарные связи, и

B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа замещена заместителем, выбранным из амино группы, моно-C1-6 алкиламино группы, ди-C1-6 алкиламино группы и C1-6 алкилсульфониламино группы, и необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу); или

L1 представляет собой одинарную связь, L2 представляет собой NR2c, O или C1-6 алкиленовую группу (одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O или NR3c), и

B представляет собой C3-6 циклоалкиленовую группу, C3-6 циклоалкениленовую группу или от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (C3-6 циклоалкиленовая группа, C3-6 циклоалкениленовая группа и от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из амино группы, моно-C1-6 алкиламино группы, ди-C1-6 алкиламино группы и C1-6 алкилсульфониламино группы, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в C3-6 циклоалкиленовой группе, C3-6 циклоалкениленовой группе и от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу),

где каждый из R2c и R3c, независимо, представляет собой атом водорода, C1-3 алкильную группу или C1-3 галогеналкильную группу.

[0099] В случае более предпочтительной комбинации L1, L2 и B,

L1 и L2 представляют собой одинарные связи, и B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа замещена заместителем, выбранным из амино группы, моно-C1-6 алкиламино группы, ди-C1-6 алкиламино группы и C1-6 алкилсульфониламино группы, и необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3).

[0100] В случае еще более предпочтительной комбинации L1, L2 и B,

L1 и L2 представляют собой одинарные связи, и B представлен какой-либо формулой из формулы (II-1) - формулы (II-3), показанных на фигуре (II):

(где m обозначает 1, и Rb представляет собой амино группу, моно-C1-6 алкиламино группу, ди-C1-6 алкиламино группу или C1-6 алкилсульфониламино группу).

[0101] А, предпочтительно, представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С3-11 циклоалкильную группу, C6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С3-11 циклоалкильная группа, C6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5). A, более предпочтительно, представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклильную группу, фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (от 4 до 7-членная гетероциклильная группа, фенильная группа и от 5 до 6-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3). A, более предпочтительно, представляет собой фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (фенильная группа и от 5 до 6-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3).

A, даже более предпочтительно, представлен какой-либо формулой из формулы (V-1) - формулы (V-3), показанных на фигуре (V):

(где l обозначает от 0 до 3, Ra представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и Ra могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда l обозначает 2 или 3).

[0102] В другом варианте осуществления, A, даже более предпочтительно, представлен какой-либо формулой из формулы (V-I-1) - формулы (V-I-3), показанных на фигуре (V-I):

(где l обозначает от 0 до 3, Ra представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Ra могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда l обозначает 2 или 3).

[0103] L3, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую группу (C1-3 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в C1-3 алкиленовой группе необязательно заменена на C=O или C=S).

L3, более предпочтительно, представляет собой метиленовую группу.

[0104] D, предпочтительно, представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С3-11 циклоалкильную группу, C6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С3-11 циклоалкильная группа, C6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5).

D, более предпочтительно, представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклильную группу, фенильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 4 до 7-членная гетероциклильная группа, фенильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4).

D представляет собой, даже более предпочтительно, фенильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (фенильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3).

D, в частности, предпочтительно, представлен какой-либо формулой из формулы (VI-1) - формулы (VI-9), показанных на фигуре (VI):

(где n обозначает от 0 до 3, Rc представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Rc могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда n обозначает 2 или 3).

В другом варианте осуществления D, предпочтительно, представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа замещены одной или несколькими C1-6 алкилсульфониламино группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфониламино группа и C1-6 алкилсульфонилокси группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или одной или несколькими C1-6 галогеналкокси группами), и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5).

D, более предпочтительно, представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклильную группу, фенильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 4 до 7-членная гетероциклильная группа, фенильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа замещены одной или несколькими C1-6 алкилсульфониламино группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфониламино группа и C1-6 алкилсульфонилокси группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или один или несколько C1-6 галогеналкокси группами), и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4).

D представляет собой, даже более предпочтительно, от 5 до 6-членную гетероарильную группу (от 5 до 6-членная гетероарильная группа замещена одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфонилокси группа является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена)).

D, в частности, предпочтительно, представлен формулой (VI-1), показанной на фигуре (VI):

(где n обозначает 1, и Rc представляет собой C1-6 алкилсульфонилокси группу (C1-6 алкилсульфонилокси группа замещена одним или несколькими атомами галогена)).

[0105] Соединения по настоящему изобретению, предпочтительно используемые в качестве ингибиторов кальциевых каналов T-типа и в качестве профилактического средства, терапевтического средства и/или облегчающего состояние средства при заболевании, которое можно лечить с помощью ингибирующего воздействия на кальциевые каналы Т-типа, представлены далее.

[0106] 1) Соединение формулы (I)

[где

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкокси группу, моно-C1-6 алкиламино группу, ди-C1-6 алкиламино группу или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкокси группа, моно-C1-6 алкиламино группа, ди-C1-6 алкиламино группа и C1-6 алкильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7);

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой одинарную связь или какой-либо из заместителей NR2n (где R2n представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-11 циклоалкильную группу (C1-6 алкильная группа и C3-11 циклоалкильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), O, S, SO, SO2 или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3n (где R3n имеет те же значения, что и R2n));

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой одинарную связь, NR2o (где R2o имеет те же значения, что и R2n), O, S, SO, SO2 или C1-6 алкиленовую группу, и B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа, от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа и от 5 до 10-членная гетероариленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8, и одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе и C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу); или

L1 представляет собой NR2p (где R2p имеет те же значения, что и R2n), S, SO или SO2,

L2 представляет собой NR2q (где R2q имеет те же значения, что и R2n), O, S, SO или SO2, и B представляет собой C1-6 алкиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу или C2-6 алкиниленовую группу (C1-6 алкиленовая группа, C2-6 алкениленовая группа и C2-6 алкиниленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе, C2-6 алкениленовой группе и C2-6 алкиниленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу);

L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на C=O или C=S);

A представляет собой C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу (C1-6 алкильная группа и C2-6 алкенильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7), C3-11 циклоалкильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (C3-11 циклоалкильная группа, от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5);

D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (C3-11 циклоалкильная группа, C3-11 циклоалкенильная группа, от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8)],

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0107] 2) Соединение в соответствии с пунктом 1), где L3 представляет собой метиленовую группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0108] 3) Соединение в соответствии с пунктами 1) или 2), где R1 представляет собой атом водорода или C1-3 алкокси группу (C1-3 алкокси группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0109] 4) Соединение в соответствии с пунктом 3), где R1 представляет собой атом водорода, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

5) Соединение в соответствии с пунктами 1) или 2), где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V9), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

6) Соединение в соответствии с пунктом 5), где R1 представляет собой C1-3 алкильную группу (C1-3 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

7) Соединение в соответствии с пунктом 6), где R1 представляет собой метильную группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0110] 8) Соединение в соответствии с любым из пунктов от 1) до 7), где D представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V8), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0111] 9) Соединение в соответствии с пунктом 8), где D представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклильную группу, фенильную группа или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 4 до 7-членная гетероциклильная группа, фенильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0112] 10) Соединение в соответствии с пунктом 9), где D представляет собой фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (фенильная группа и от 5 до 6-членная гетероарильная группа замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0113] 11) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 9), где D имеет одну из структур, представленных формулами (VI), n обозначает от 0 до 3, Rc представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Rc могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда n обозначает 2 или 3, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0114] 12) Соединение в соответствии с пунктом 11), где n обозначает 1 или 2, Rc представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Rc могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда n обозначает 2, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

13) Соединение в соответствии с пунктом 8), где D представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа замещены одной или несколькими C1-6 алкилсульфониламино группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфониламино группа и C1-6 алкилсульфонилокси группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или одной или несколькими C1-6 галогеналкокси группами), и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0115] 14) Соединение в соответствии с пунктом 13), где D представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклильную группу, фенильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 4 до 7-членная гетероциклильная группа, фенильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа замещены одной или несколькими C1-6 алкилсульфониламино группами или одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфониламино группа и C1-6 алкилсульфонилокси группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими нитро группами, одной или несколькими C1-6 алкокси группами или одной или несколькими C1-6 галогеналкокси группами) и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0116] 15) Соединение в соответствии с пунктом 14), где D представляет собой от 5 до 6-членную гетероарильную группу (от 5 до 6-членная гетероарильная группа замещена одной или несколькими C1-6 алкилсульфонилокси группами (C1-6 алкилсульфонилокси группа является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена) и необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0117] 16) Соединение в соответствии с пунктом 15), где D имеет структуру, представленную формулой (VI-I), n обозначает 1, и Rc представляет собой C1-6 алкилсульфонилокси группу (C1-6 алкилсульфонилокси группа замещена одним или несколькими атомами галогена), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0118] 17) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 16), где A представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С3-11 циклоалкильную группу, C6-14 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу (от 3 до 11-членная гетероциклильная группа, С3-11 циклоалкильная группа, C6-14 арильная группа и от 5 до 10-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0119] 18) Соединение в соответствии с пунктом 17), где A представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклильную группу, фенильную группу или от 5 до 6-членную гетероарильную группу (от 4 до 7-членная гетероциклильная группа, фенильная группа и от 5 до 6-членная гетероарильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0120] 19) Соединение в соответствии с пунктом 18), где A представляет собой фенильную группу (фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0121] 20) Соединение в соответствии с пунктом 18), где A представляет собой от 5 до 6-членную гетероарильную группу (от 5 до 6-членная гетероарильная группа замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0122] 21) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 16), где A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу или C2-6 алкенильную группу (C1-6 алкильная группа, C3-11 циклоалкильная группа и C2-6 алкенильная группа являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0123] 22) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 18), где A имеет одну из структур, представленных формулами (V), l обозначает от 0 до 2, Ra представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Ra могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда l обозначает 2, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0124] 23) Соединение в соответствии с пунктом 22), где l обозначает 1 или 2, Ra представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Ra могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда l обозначает 2, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0125] 24) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 18), где A имеет одну из структур, представленных формулами (V-I), l обозначает от 0 до 2, Ra представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Ra могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда l обозначает 2, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

25) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 24), где L1 и L2 представляют собой одинарные связи, B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, C6-14 ариленовую группу или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа, от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа, C6-14 ариленовая группа и от 5 до 10-членная гетероариленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе и C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0126] 26) Соединение в соответствии с пунктом 25), где B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0127] 27) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 26), где B имеет одну из структур, представленных формулами (II), m обозначает от 0 до 3, Rb представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Rb могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда m обозначает 2 или 3, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0128] 28) Соединение в соответствии с пунктом 27), где m обозначает 0 или 1, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0129] 29) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 24), где L1 и L2 представляют собой одинарные связи, B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа, от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа и от 5 до 10-членная гетероариленовая группа замещены одним или несколькими заместителями, выбранных из амино групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп и C1-6 алкилсульфониламино групп, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3, и одна метиленовая группа в от 4 до 7-членной гетероциклиленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0130] 30) Соединение в соответствии с пунктом 29), где B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из амино групп, моно-C1-6 алкиламино групп, ди-C1-6 алкиламино групп и C1-6 алкилсульфониламино групп, и необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V3), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0131] 31) Соединение в соответствии с 30), где B имеет одну из структур, представленных формулами (II), m обозначает 1, Rb представляет собой амино группу, моно-C1-6 алкиламино группу, ди-C1-6 алкиламино группу или C1-6 алкилсульфониламино группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

32) Соединение, в соответствии любым одним из пунктов 1) - 24), где

L1 представляет собой одинарную связь,

L2 представляет собой NR2r (где R2r представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), O, S, SO, SO2 или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3r (где R3r имеет те же значения, что и R2r)),

B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу или от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа и от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе и C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0132] 33) Соединение в соответствии с пунктом 32), где

L2 представляет собой NR2s (где R2s представляет собой атом водорода или метильную группу), O или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3s (где R3s имеет те же значения, что и R2s)), и

B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0133] 34) Соединение в соответствии с пунктом 32), где

L2 представляет собой NR2t (где R2t представляет собой атом водорода или метильную группу), O или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3t (где R3t имеет те же значения, что и R2t)), и

B представляет собой C4-7 циклоалкиленовую группу или C4-7 циклоалкениленовую группу (C4-7 циклоалкиленовая группа и C4-7 циклоалкениленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0134] 35) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 24), где B имеет одну из структур, представленных формулами (VII), m обозначает от 0 до 3, Rb представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Rb могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда m обозначает 2 или 3, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0135] 36) Соединение в соответствии с пунктом 35), где m обозначает 0 или 1, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0136] 37) Соединение в соответствии с любым из пунктов 1) - 24), где L1 представляет собой NR2u (где R2u представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), O, S, SO, SO2 или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3u (где R3u имеет те же значения, что и R2u)),

L2 представляет собой одинарную связь, и

B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу или от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа и от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе и C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0137] 38) Соединение в соответствии с пунктом 37), где

L1 представляет собой NR2v (где R2v представляет собой атом водорода или метильную группу), O или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3v (где R3v имеет те же значения, что и R2v)), и

B представляет собой от 4 до 7-членную гетероциклиленовую группу (от 4 до 7-членная гетероциклиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0138] 39) Соединение в соответствии с пунктом 37), где B имеет одну из структур, представленных формулами (VIII), m обозначает от 0 до 3, Rb представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Rb могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда m обозначает 2 или 3, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0139] 40) Соединение в соответствии с пунктом 39), где m обозначает 0 или 1, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0140] 41) Соединение в соответствии с любым из пунктов от 1) до 24), где

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой NR2w (где Rw представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), O, S, SO, SO2 или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3w (где R3w имеет те же значения, что и R2w)), и

B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, C6-14 ариленовую группу или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа, от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа, C6-14 ариленовая группа и от 5 до 10-членная гетероариленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5, и одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе и C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0141] 42) Соединение в соответствии с пунктом 41), где

каждый из L1 и L2, независимо, представляет собой NR2x (где R2x представляет собой атом водорода или метильную группу), O или C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4, и одна метиленовая группа в C1-6 алкиленовой группе необязательно заменена на O, S, SO2, C=O, C=S или NR3x (где R3x имеет те же значения, что и R2x)), и

B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу или от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу (C3-11 циклоалкиленовая группа, C3-11 циклоалкениленовая группа и от 3 до 11-членная гетероциклиленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4, и одна метиленовая группа в C3-11 циклоалкиленовой группе и C3-11 циклоалкениленовой группе необязательно заменена на 1,1-C3-7 циклоалкиленовую группу), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0142] 43) Соединение в соответствии с пунктом 41), где B имеет структуру, представленную формулой (IV), m обозначает от 0 до 3, Rb представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей V3, и заместители Rb могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, когда m обозначает 2 или 3, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0143] 44) Соединение в соответствии с пунктом 43), где m обозначает 0 или 1, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0144] 45) Соединение в соответствии с любым из пунктов от 1) до 24), где

L1 представляет собой NR2x (где R2x представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V7)), S, SO или SO2,

L2 представляет собой NR2y (где R2y имеет те же значения, что и R2x), O, S, SO или SO2, и

B представляет собой C1-6 алкиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу или C2-6 алкиниленовую группу (C1-6 алкиленовая группа, C2-6 алкениленовая группа и C2-6 алкиниленовая группа являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V5), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0145] 46) Соединение в соответствии с пунктом 45), где

L1 представляет собой NR2z (где R2z представляет собой атом водорода или метильную группу),

L2 представляет собой NR2aa (где Raa имеет те же значения, что и Rz) или O, и

B представляет собой C1-6 алкиленовую группу (C1-6 алкиленовая группа является незамещенной или необязательно замещена одним или нескольким заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V4), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0146] 47) Соединение в соответствии с пунктом 46), где B представляет собой этиленовую группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0147] 48) Соединение формулы (I):

где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу и A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 1 далее,

таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Символы в таблице 1 обозначают заместители, показанные далее.

[0148]

[0149]

[0150] 49) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 1 (где A1-A3, B1-B3 и D1-D16 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 49)), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0151] 50) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 1 (где A1-A3, B1-B3 и D1-D16 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 50)), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0152]

[0153] 51) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 1 (где A1-A3, B1-B3 и D1-D16 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 51)), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0154] 52) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 1 (где A1-A3, B1-B3 и D1-D16 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 52)), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0155] 53) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 2 далее, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0156] 54) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 2 (где A1-A6, B1-B6 и D1-D8 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 54), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0157] 55) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 2 (где A1-A6, B1-B6 и D1-D8 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 55), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0158] 56) Соединение, включая комбинации в соответствии с пунктами от 48) до 55), где L1 представляет собой SO2, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0159] 57) Соединение, включая комбинации в соответствии с пунктами от 48) до 55), где L1 представляет собой CO, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0160] 58) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 1 (где A1-A3, B1-B3 и D1-D16 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 58)), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0161] 59) Соединение, включая комбинацию в соответствии с пунктом 58), где L1 представляет собой NH, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0162] 60) Соединение, включая комбинацию в соответствии с пунктом 58), где L1 представляет собой O, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0163] 61) Соединение формулы (I), где

R1 представляет собой атом водорода, L1 и L2 представляют собой одинарные связи, L3 представляет собой метиленовую группу, и

A, B и D представляют собой комбинации, перечисленные в таблице 1 (где A1-A3, B1-B3 и D1-D16 в таблице обозначают заместители, показанные далее в пункте 61)), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

62) Соединение, включая комбинацию в соответствии с пунктом 61), где L2 представляет собой NH, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0164] 63) Соединение, включая комбинацию в соответствии с пунктом 61), где L2 представляет собой O, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

64) Соединение, включая комбинацию в соответствии с пунктом 61), где L2 представляет собой NHCH2, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0165] 65) Соединение, включая комбинацию в соответствии с любым одним из пунктов от 48) до 64), где R1 представляет собой метокси группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0166] 66) Соединение, включая комбинацию в соответствии с любым одним из пунктов от 48) до 64), где R1 представляет собой н-бутокси группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0167] 67) Соединение, включая комбинацию в соответствии с любым одним из пунктов от 48) до 64), где R1 представляет собой трифторметокси группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

68) Соединение, включая комбинацию в соответствии с любым одним из пунктов от 48) до 64), где R1 представляет собой трифторметильную группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

69) Соединение, включая комбинацию в соответствии с любым одним из пунктов от 48) до 64), где R1 представляет собой метильную группу, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0168] 70) Соединение, включая комбинацию в соответствии с пунктами от 48) до 69), где L3 представляет собой 1,2-этилен, таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

71)

Ингибитор кальциевых каналов T-типа, содержащий в качестве активного компонента соединение, описанное в любом одном из пунктов от 1) до 70), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

72)

Профилактическое средство, терапевтическое средство и/или облегчающее состояние средство при заболевании, которое можно лечить с помощью ингибирующего воздействия на кальциевые каналы Т-типа, содержащее в качестве активного компонента ингибитор кальциевых каналов T-типа, описанный в пункте 71).

73)

Терапевтическое средство при невропатической боли, содержащее в качестве активного компонента ингибитор кальциевых каналов T-типа, описанный в пункте 71).

74)

Лекарственное средство, содержащее в качестве активного компонента соединение, описанное в любом одном из пунктов от 1) до 70), таутомер соединения, его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0169] Настоящее изобретение также включает соединения, полученные с помощью, например, таутомеризации или геометрической изомеризации соединения формулы (I) по настоящему изобретению, независимо от эндоциклической или экзоциклической изомеризации, их смеси и смеси соответствующих изомеров. Если соединение имеет асимметрический центр, или асимметричный центр генерируется путем изомеризации, настоящее изобретение включает в себя соответствующие оптические изомеры и смеси их оптических изомеров в любом соотношении. Если имеется два или более асимметрических центров, соединение включает диастереомеры, образующиеся благодаря оптической изомерии соответствующих асимметричных центров. Соединение по настоящему изобретению включает в себя смеси, содержащие все изомеры в любом соотношении. Например, диастереомеры могут быть разделены с помощью способа, хорошо известного специалисту в данной области техники, таким как фракционная кристаллизация или колоночная хроматография, и оптически активное соединение может быть получено способом органической химии, хорошо известным для этой цели.

[0170] Соединение формулы (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в любой кристаллической форме в зависимости от условий получения и могут быть представлены в виде какого-либо гидрата. Эти кристаллические формы, гидраты и их смеси также включены в объем настоящего изобретения. Соединение может быть представлено в виде сольвата, содержащего органический растворитель, такой как ацетон, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, и такие сольваты также включены в объем настоящего изобретения.

[0171] Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I) по настоящему изобретению.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль, при необходимости, или из такой соли может быть получена свободная форма соединения. Примеры фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению включают

соли щелочных металлов (например, соли лития, натрия и калия),

соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция),

аммониевые соли,

соли органических оснований,

соли аминокислот,

соли неорганических кислот (такие как гидрохлораты, гидробромиды, фосфаты и сульфаты),

и

соли органических кислот (такие как ацетаты, цитраты, малеаты, фумараты, тартраты, бензолсульфонаты, метансульфонаты и п-толуолсульфонаты).

[0172] Настоящее изобретение также включает пролекарства соединения формулы (I) по настоящему изобретению.

Пролекарствами являются производные, которые получены из фармацевтического соединения и имеют химически или метаболически разлагаемую группу, и они представляют собой соединения, которые разлагаются путем сольволиза или в физиологических условиях in vivo до фармакологически активного фармацевтического соединения. Методы отбора и получения соответствующего пролекарства описаны, например, в обзоре Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam, 1985). В настоящем изобретении, если имеется гидроксильная группа, соединение подвергают, например, взаимодействию с соответствующим ацилгалогенидом, соответствующим ангидридом кислоты или соответствующим галогенированным алкилоксикарбонильным соединением для получения ацилокси производного в качестве пролекарства. Особенно предпочтительными структурами пролекарств являются, например, -O-COC2H5, -O-CO(трет-Bu), -O-COC15H31, -O-CO(м-CO2Na-Ph), -O-COCH2CH2CO2Na-OCOCH(NH2)CH3, -O-COCH2N(CH3)2 и -O-CH2OC(=O)CH3. Если соединение, включенное в настоящее изобретение, имеет аминогруппу, то такое имеющее аминогруппу соединение подвергают, например, взаимодействию с соответствующим галогенидом кислоты, соответствующим смешанным ангидридом кислоты или с соответствующим галогенированным алкилоксикарбонильным соединением с получением пролекарства. Особенно предпочтительными структурами пролекарства являются, например, -N-CO(CH2)20OCH3, -N-COCH(NH2)CH3 и -N-CH2OC(= O)CH3.

[0173] Профилактическое средство, терапевтическое средство и/или улучшающее состояние средство, которые используются для лечения заболевания, которые можно лечить ингибирующим воздействием на кальциевые каналы Т-типа, и которые содержат ингибитор кальциевых каналов Т-типа по настоящему изобретению в качестве активного компонента, обычно могут вводиться в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, порошковые препараты, гранулы, пилюли, сиропы и ректальные формы введения, трансдермальные системы или инъекционные формы. Средство может вводиться в виде отдельного терапевтического агента или в виде смеси с другими терапевтическими агентами. Такой агент может быть введен отдельно, но обычно его вводят в виде фармацевтической композиции. Данный препарат может быть получен добавлением фармакологически, фармацевтически приемлемых добавок обычным образом. Другими словами, пероральные препараты могут содержать обычные добавки, такие как разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, смачивающие агенты, пластификаторы и покрывающие агенты. Жидкими препаратами для перорального введения могут быть водные суспензии, масляные суспензий, растворы, эмульсии, сиропы, эликсиры или другие формы, или они могут быть изготовлены в виде сухих сиропов, к которым перед использованием добавляют воду или другой подходящий растворитель. Жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, ароматизаторы, разбавители и эмульгаторы. При ректальном введении агент можно вводить в виде суппозиториев. Суппозитории могут содержать соответствующие вещества, такие как масло какао, лауриновое масло, макрогол, глицерожелатин, Witepsol, стеарат натрия и их смеси в качестве основы и, в случае необходимости, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты и другие добавки. Для инъекций могут быть использованы фармацевтические компоненты, такие как дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, 5%-ный раствор глюкозы, пропиленгликоль, другие растворители или солюбилизирующие средства, регуляторы рН, вещества, придающие тоничность, и стабилизирующие средства, с образованием водных лекарственных форм, либо лекарственных формы которые растворяют во время использования.

[0174] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение (или фармацевтически приемлемую соль соединения) по настоящему изобретению в качестве активного компонента, фармацевтически приемлемые носители, и, при необходимости, один или несколько дополнительных терапевтических средств или вспомогательных веществ. Примеры такого дополнительного терапевтического средства включают i) агонисты или антагонисты каннабиноидного рецептора, ii) наркотические анальгетики (опиоидные аналгетики), iii) агонисты или антагонисты серотонинового рецептора (5-HT), iv) ингибиторы натриевых каналов, v) агонисты или антагонисты рецептора NMDA, vi) селективные ингибиторы COX-2, vii) антагонисты NK1, viii) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства («НПВП»), ix) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина («SSRI») и/или селективные ингибиторы обратного захват серотонина и норадреналина («SSNRI»), x) трициклические антидепрессанты, xi) агонисты рецептора GABA, xii) литий, xiii) вальпроаты, xiv) Neurontin (габапентин), xv) прегабалин, xvi) агонисты или антагонисты адренергического рецептора, xvii) нейротропин, xviii) агонисты или антагонисты рецептора капсаицина (TRPV1), xix) антагонисты рецептора CGRP, xx) стероиды, xxi) бисфосфонаты и xxii) антагонисты рецептора гистамина. Препарат содержит композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного) введения. Оптимальный путь какого-либо введения определяют в зависимости от конкретного пациента и конкретного состояния и степени заболевания пациента, которому следует вводить активный компонент. Фармацевтическую композицию может быть удобным вводить в виде отдельной стандартной лекарственной формы, и она может быть изготовлена любым способом, хорошо известным в области фармацевтики.

[0175] Для введения лекарственного средства по настоящему изобретению человеку дозу определяют в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза для взрослых составляет обычно приблизительно от 0,1 до 1000 мг/человек/день при пероральном или ректальном введении и приблизительно от 0,05 мг до 500 мг/человек/день при ведении посредством инъекции. Эти числовые значения являются лишь иллюстративными значениями, и доза должна быть определена в зависимости от состояния пациента.

[0176] Соединение или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначены для использования при всех заболеваниях, которые имеют отношение к кальциевым каналам T-типа.

Основным целевым заболеванием является боль.

Целевым заболеванием является, в особенности, хроническая боль и, более конкретно, невропатическая боль.

[0177] Более подробно, боль классифицируется на хронические боли и острые боли, включая невропатическую боль, воспалительную боль, боли при раке и висцеральную боль, из которых примерами основных заболеваний являются диабетическая нейропатия, травматическое неврологическое расстройство, сдавление нерва, странгуляция, повреждение спинного мозга, инсульт, синдром фибромиалгии, синдром запястного канала, остеоартрит, ревматоидный артрит и рассеянный склероз, опоясывающий лишай, простой герпес, сифилис, нервные расстройства, связанная с раком химиотерапия, ВИЧ и лечение ВИЧ-инфекции, хроническая боль в суставах, постгерпетическая невралгия, невромы боли, тригеминальная невралгия, фантомные боли конечностей, послеоперационные боли, боль культи, зубная боль, нейропатия сплетения, языкоглоточная невралгия, невралгия гортани, мигрень, карциноматозная нейропатия, полинейропатия, каузалгия, боль в нижней части спины, комплекс региональный болевой синдром (КРОУ) и таламическая боль. Боли при других основных заболеваниях, помимо указанных выше, также входят в целевые заболевания по настоящему изобретению.

[0178] Примеры других заболеваний, помимо боли, включают заболевания, связанные с центральной нервной системой (ЦНС), заболевания, связанные с нарушениями функции мочевого пузыря, инсульт, зуд, атопический дерматит, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, фибрилляцию предсердий, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, рак, сахарный диабет, хронические заболевания почек, бесплодие и сексуальную дисфункция. Примеры заболеваний, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), включают эпилепсию, тремор, шизофрению, болезнь Паркинсона, маниакально-депрессивный психоз, биполярное расстройство, депрессию, тревожность, слабоумие, наркотическую зависимость, болезнь Хантингтона и нарушение сна. Примеры заболеваний, связанных с нарушениями функции мочевого пузыря, включают гиперактивность мочевого пузыря.

[0179] Соединение может также клинически использоваться для лечения эпилепсии и частичных и генерализированных тонических судорог. Соединение также может быть использовано для нейропротекции при ишемическом состоянии, вызванном инсультом или нейротравмой, и может быть использовано для лечения рассеянного склероза. Соединение может быть использовано для лечения тахиаритмии. Соединение может быть использовано для лечения депрессии, более конкретно, депрессивного расстройства, например внезапного или рецидивирующего большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, таких как дистимическое расстройства и биполярные расстройства, например биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство; и нервно-психических расстройств, включая паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобию без панического расстройства, специфические фобии, например фобии, характерные для животных, и антропофобию, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, такие как посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство, и тревожные расстройства, такие как общее тревожное расстройство.

[0180] Кроме приматов, включая людей, методом по настоящему изобретению можно лечить различных других млекопитающих. Примеры млекопитающих, которых можно лечить, включают, но этим не ограничиваются, грызунов (например, мышей), крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, собак и кошек. Способ можно применять и на других видах, таких как птицы (например, куры).

[0181] При конкретном использовании для лечения депрессии или тревожности соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими антидепрессантами или препаратами против тревожности, такими как ингибиторы обратного захвата норадреналина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты α-адренергического рецептора, атипичные антидепрессанты, бензодиазепины, агонисты или антагонисты 5-HT1A, конкретно, частичные агонисты 5-HT1A, антагонисты рецептора нейрокинина-1, антагонисты кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) и их фармацевтически приемлемые соли.

[0182] Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить в целях профилактики состояний и нарушений, описанных выше, и профилактики других состояний и нарушений, к которым относится деятельность кальциевых каналов, при уровне дозирования, эффективного для профилактики.

[0183] Кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединение, могут быть использованы местно. Жидкости для полоскания рта и полоскания горла включены в местные применения по настоящему изобретению.

[0184] Соединение по настоящему изобретению может быть синтезировано способами, показанными далее, но способы получения, показанные далее, являются обычными примерами способа получения и не предназначены для ограничения способа получения.

[0185] В обычном способе получения соединение по настоящему изобретению, можно осуществлять мягкие реакции, реакции в присутствии кислоты или основания, и можно эффективно осуществлять реакцию при микроволновом излучении.

Среди обычных способов получения, показанных далее на схемах (1)-(3), (6)-(8), (11)-(15) и (18)-(20), в частности, реакции в присутствии основания, такого как карбонат калия и триэтиламин, могут быть эффективны для осуществления спокойной реакции.

Среди обычных способов получения, показанных далее на схемах (4), (10), (15) и (16), реакция, особенно в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия, карбонат калия и триэтиламин, может быть эффективной для осуществления спокойной реакции.

Среди обычных способов получения, показанных далее, в формулах (5) и (12), реакция, в частности, с кислотным катализатором Бренстеда, таким как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота и п-толуолсульфоновая кислота, или с кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, комплекс трифторборан-диэтиловый эфир и трифлат скандия, может быть эффективной для осуществления спокойной реакции.

[0186] В обычных способах получения, показанных далее, каждый из реагентов и исходные соединения могут быть соответствующим образом использованы в эквимолярном количестве или в избыточном молярном количестве по отношению к одному из исходных соединений.

[0187] В обычных способах получения соединения по настоящему изобретению, показанных далее, общие формулы промежуточных и конечных продуктов показаны на каждой стадии, но общие формулы этих промежуточных и конечных продуктов также, как правило, включают производные, содержащие защитные группы. Производное, содержащее защитные группы, подразумевает соединение, которое может давать целевое соединение путем гидролиза, восстановления, окисления, дегидратации, галогенирования, алкилирования или аналогичной реакции, по мере необходимости, и включает соединение, содержащее защитную группу, которая является, например, приемлемой для органической синтетической химии.

Введение и удаление защитных групп можно проводить с использованием хорошо известных защитных групп посредством реакций введения и удаления защитных групп (смотри, например, обзор Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition, by T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 2006).

Гидролиз, восстановление, окисление, дегидратацию и галогенирование можно проводить с помощью хорошо известных способов преобразования функциональных групп (смотри, например, обзор Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by R.C. Larock, Wiley-VCH, 1999).

[0188] (Значения символов)

Для типичных способов получения, показанных далее, символы на рисунках обозначают следующее, если не указано иного:

В формулах R1, L1, L2, L3, A, B и D имеют те же значения, что и в общей формуле (I).

RL представляет собой удаляемую группу, такую как атомы галогена, метансульфонилокси группа и п-толуолсульфонилокси группа.

X представляет собой атом галогена.

RPR представляет собой атом водорода или защитную группу, такую как Boc группа и Z группа.

[0189] Среди соединений формулы (I) соединение (1)-3 может быть получено способом получения по схеме (1) далее, например.

Соединение (1)-3 может быть синтезировано с использованием соединения (1)-1 и соединения (1)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0190] Среди соединений формулы (I) соединение (2)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (2) далее. (На данной схеме D представляет собой от 3 до 11-членный неароматический гетероцикл, содержащий NH, или от 5 до 10-членный ароматический гетероцикл, содержащий NH.)

Соединение (2)-3 может быть синтезировано с использованием соединения (2)-1 и соединения (2)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0191] Среди соединений формулы (I) соединение (3)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (3) далее. (На данной схеме L1 представляет собой одинарную связь, S, NR2 или O и B представляют собой от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую NH, или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую NH, когда L1 представляет собой одинарную связь.)

Соединение (3)-3 может быть синтезировано с использованием соединения (3)-1 и эквивалентного количества или избыточного количества галогенированного производного (3)-2 в присутствии порошковой меди или соли меди в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0192] Среди соединений формулы (I), соединение (4)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (4) далее. (На данной схеме L1 представляет собой одинарную связь, S, NR2 или O и B представляют собой от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую NH, или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую NH, когда L1 представляет собой одинарную связь.)

Соединение (4)-3 может быть синтезировано с использованием соединения (4)-1 и соединения (4)-2 в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) и дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II), в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником. Альтернативно, реакцию можно проводить в условиях реакции, используемых при реакции Buchwald-Hartwig (смотри, например, Advanced Synthesis & Catalysis, 2000, 346, pp. 1599-1626). Хотя данные условия не ограничиваются, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или подобный катализатор могут быть соответствующим образом объединены, например, с 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (Xantphos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенилом (SPhos) или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилом (XPhos).

[0193] Среди соединений формулы (I) соединение (5)-2 может быть получено, например, способом получения по схеме (5) далее. (На данной схеме A представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, С1-6 алкильную группу, C1-6 галогеналкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C2-6 алкенильную группу или C2-6 галогеналкенильную группу, L1 представляет собой одинарную связь или NR2, и B представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую NH, или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую NH, когда L1 представляет собой одинарную связь.)

Соединение (5)-2 может быть синтезировано с использованием соединения (5)-1 и кетона или альдегида в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия и триацетоксиборогидрид, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0194] Среди соединений формулы (I) соединение (6)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (6) далее. (На данной схеме L2 представляет собой одинарную связь, S, NR2 или O, B представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую NH, или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую NH, когда L2 представляет собой одинарную связь, и RA представляет собой C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6) или додецильную группу.)

Соединение (6)-3 может быть синтезировано с использованием соединения (6)-1, (6)-4 или (6)-5 и соединения (6)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0195] Среди соединений формулы (I) соединение (7)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (7) далее. (На данной схеме B представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую NH, или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую NH.)

Соединение (7)-3 может быть синтезировано с использованием соединения (7)-1 и соединения (7)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0196] Среди соединений формулы (I) соединение (8)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (8) далее. (На данной схеме R1 представляет собой C1-6 алкокси группу, и другие символы являются такими, как соответствующие определения выше.)

Соединение (8)-3 может быть синтезировано исходя из соединения (8)-1 с алкилгалогенидом (8)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0197] Синтез исходного продукта 1

Соединение (9)-2 может быть получено, например, способом получения по схеме (9) далее. (На данной схеме X представляет собой атом галогена.)

Соединение (9)-2 может быть синтезировано путем каталитического гидрирования соединения (9)-1 с помощью палладия или подобного катализатора в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0198] Синтез исходного продукта 2

Соединение (10)-2 может быть получено, например, способом получения по схеме (10) далее. (На данной схеме X представляет собой атом галогена.)

Соединение (10)-2 может быть синтезировано путем гидролиза соединения (10)-1 с помощью основания, такого как гидроксид натрия, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0199] Синтез исходного продукта 3

Соединение (11)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (11) далее. (На данной схеме X представляет собой атом галогена, L2 представляет собой одинарную связь, NR2, O, S, SO или SO2, и B представляет собой от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую NH, или от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую NH, когда L2 представляет собой одинарную связь.)

Соединение (11)-3 может быть синтезировано исходя из соединения (11)-1 и соединения (11)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0200] Синтез исходного продукта 4

Соединение (12)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (12) далее. (На данной схеме L3 представляет собой CH2.)

Соединение (12)-2 может быть получено взаимодействием соединения (12)-1 с формальдегидом или параформальдегидом в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Соединение (12)-3 может быть синтезировано путем галогенирования соединения (12)-2 с помощью тионилхлорида или подобного реагента или с помощью сульфонильной этерификации соединения (12)-2 с помощью п-толуолсульфонилхлорида, метансульфонилхлорида или подобного реагента.

[0201] Синтез исходного продукта 5

Соединение (13)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (13) далее.

Соединение (13)-3 может быть получено взаимодействием соединения (13)-1 и соединения (13)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Когда RPR представляет собой защитную группу в соединении (13)-3, удаление защитных групп может давать соединение, в котором RPR представляет собой атом водорода.

[0202] Синтез исходного продукта 6

Соединение (14)-4 может быть получено, например, способом получения по схеме (14) далее.

Соединение (14)-3 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (14)-1 и соединения (14)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Соединение (14)-4 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (14)-3 с эквивалентным количеством или избыточным количеством оксихлорида фосфора в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0203] Синтез исходного продукта 7

Соединение (15)-4 может быть получено, например, способом получения по схеме (15) далее.

Соединение (15)-4 может быть получено гидролизом соединения (15)-1 и последующим взаимодействием с соединением (15)-3.

Соединение (15)-2 может быть синтезировано путем гидролиза соединения (15)-1 с помощью основания, такого как гидроксид натрия и гидроксид калия, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Соединение (15)-4 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (15)-2 и соединения (15)-3 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0204] Синтез исходного продукта 8

Соединение (16)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (16) далее.

Соединение (16)-3 может быть получено взаимодействием соединения (16)-1 и соединения (16)-2 в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) и дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II), в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником. Альтернативно, реакцию можно проводить в условиях реакции, используемых при реакции Buchwald-Hartwig (см., например, Advanced Synthesis & Catalysis, 2000, 346, pp. 1599-1626). Хотя данные условия не ограничиваются, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или подобный катализатор могут быть соответствующим образом объединены, например, с 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (Xantphos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенилом (SPhos) или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилом (XPhos).

Когда RPR представляет собой защитную группу в соединении (16)-3, удаление защитных групп может давать соединение, в котором RPR представляет собой атом водорода.

[0205] Синтез исходного продукта 9

Соединение (17)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (17) далее (на данной схеме A представляет собой от 3 до 11-членный неароматический гетероцикл, содержащий NH, или от 5 до 10-членный ароматический гетероцикл, содержащий NH).

Соединение (17)-3 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (17)-1 и соединения (17)-2 с использованием реагента Мицунобу и фосфинового реагента в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от -78°C до температуры кипячения с обратным холодильником. Примеры реагента Мицунобу включают диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат, и примеры фосфинового реагента включают трифенилфосфин и трибутилфосфин.

Когда RPR представляет собой защитную группу в соединении (17)-3, удаление защитных групп может давать соединение, в котором RPR представляет собой атом водорода.

[0206] Синтез исходного продукта 10

Соединение (18)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (18) далее (на данной схеме L1 представляет собой S, NR2 или O).

Соединение (18)-3 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (18)-1 и соединения (18)-2 с эквивалентным количеством или избыточным количеством основания, такого как гидрид натрия и гидрид лития, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Когда RPR представляет собой защитную группу в соединении (18)-3, удаление защитных групп может давать соединение, в котором RPR представляет собой атом водорода.

[0207] Синтез исходного продукта 11

Соединение (19)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (19) далее (на данной схеме L1 представляет собой S, NR2 или O).

Соединение (19)-3 может быть получено взаимодействием соединения (19)-1 и соединения (19)-2.

Соединение (19)-3 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (19)-1 и соединения (19)-2 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Когда RPR представляет собой защитную группу в соединении (19)-3, удаление защитных групп может давать соединение, в котором RPR представляет собой атом водорода.

[0208] Синтез исходного продукта 12

Соединение (20)-3 может быть получено, например, способом получения по схеме (20) далее (на данной схеме E представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу или карбокси группу).

Соединение (20)-2 может быть синтезировано исходя из соединения (20)-1 с эквивалентным количеством или избыточным количеством восстановителя, такого как комплекс боран-ТГФ, боргидрид натрия и литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Соединение (20)-3 может быть синтезировано исходя из соединения (20)-2 с эквивалентным количеством или избыточным количеством хлорирующего агента, такого как тионилхлорид, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником, либо синтезировано исходя из соединения (20)-2 и сульфонилхлорида, таким как п-толуолсульфонилхлорид и метансульфонилхлорид, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0209] Синтез исходного продукта 13

Соединения (21)-8 и (21)-9 могут быть получены, например, способом получения по схеме (21) далее. (На данной схеме RA представляет собой C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы заместителей V6) или додецильную группу.)

Соединение (21)-2 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (21)-1 с 1,1'-карбонилдиимидазолом в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Соединение (21)-4 может быть синтезировано путем взаимодействия соединений (21)-2 и (21)-3 в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Соединение (21)-8 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (21)-4 с ортоэфиром, как показано на примере соединения (21)-5, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником, либо путем взаимодействия соединения (21)-4 с хлорангидридом или ангидридом кислоты, как показано на примере соединения (21)-6 или (21)-7, в подходящем растворителе или без растворителя с использованием дегидратирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, при необходимости, при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

Соединение (21)-9 может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (21)-8 с окислителем, таким как м-хлорпербензойная кислота, перйодат натрия и оксон, в подходящем растворителе или без растворителя при температуре от 0°C до температуры кипячения с обратным холодильником.

[0210] Способы получения не ограничиваются описанными выше, и соединения формулы (1) могут быть синтезированы общим способом синтеза триазиновых соединений. Общий способ синтеза триазиновых соединений описан в следующем документе: Heterocyclic Compounds, New Edition, Applications (Kodansha Ltd., 2004) pp. 167-195.

[0211] Способ синтеза:

Соединение по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со схемой, представленной далее, и методов, предусмотренных в примерах. Заместители являются такими же, как описано выше, если не определено иначе или очевидно специалисту в данной области.

[0212] Новые соединения по настоящему изобретению могут быть легко синтезированы с помощью методов, известных специалисту в данной области, например, описанных в работах Advanced Organic Chemistry, March, the fifth edition, John Wiley and Sons, New York, NY, 2001; Advanced Organic Chemistry, Carey and Sundberg, Vols. A and B, the third edition, Plenum Press, Inc., New York, NY, 1990; Protective groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, the second edition, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1988; Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky and Pozharskii, the second edition, Pergamon, New York, NY, 2000; и цитируемых в них ссылочных документах. Другие справочные документы, приведенные для синтеза новых соединений по настоящему изобретению, включают Buckwald et al., Tetrahedron, 2004, Vol. 60, pp. 7397-7403; Li et al., Tetrahedron Lett., 2004, Vol. 45, pp. 4257-4260; и Jean et al., J. Org. Chem., 2004, Vol. 69, pp. 8893-8902. Исходные продукты для соединения могут быть получены стандартными синтетическими преобразованиями из химических предшественников, которые легко доступны от коммерческих поставщиков, включая Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N.H.); Ryan Scientific (Columbia, S.C.); Maybridge (Cornwall, UK); Matrix Scientific (Columbia, S.C.); Arcos (Pittsburgh, PA); и Trans World Chemicals (Rockville, MD).

[0213] Способы синтеза соединений, описанных в настоящем описании, могут включать одну или несколько стадий введения защитных групп и удаления защитных групп у функциональных групп и очистку (например, перекристаллизация, дистилляцию, колоночную хроматографию, флэш-хроматографию, колоночную хроматографию среднего давления, тонкослойную хроматографию (ТСХ), радиальную хроматографию и жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД)). Продукт может быть охарактеризован с помощью различных методов, хорошо известных в химической области, в том числе протонный и углерод-13 ядерный магнитный резонанс (1Н и 13С ЯМР), инфракрасную и ультрафиолетовую спектроскопии (ИК и УФ), рентгеноструктурную кристаллографию, элементный анализ и ЖХВД-масс анализ (ЖХВД-МС). Способы введения защитных групп и удаления защитных групп у функциональных групп и методы очистки, идентификации структуры и количественное определение являются хорошо известными специалистам химического синтеза.

[0214] Растворители, предпочтительно используемые для синтеза соединения с помощью реакций, растворяют один или все реагенты, по меньшей мере, частично, и не взаимодействуют нежелательным образом с любым из реагентов или продуктами реакции. Конкретные примеры предпочтительных растворителей включают ароматические углеводороды (например, толуол и ксилол), галогенированные растворители (например, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода и хлорбензол), простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, диизопропилый эфир, трет-бутиловый метиловый эфир, диглим, тетрагидрофуран, диоксан и анизол), нитрилы (например, ацетонитрил и пропионитрил), кетоны (например, 2-бутанон, диэтил кетон и трет-бутил метил кетон), спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол), N,N-диметилформамид (ДМФ), диметил сульфоксид (ДМСО) и воду. Можно использовать смеси двух или более растворителей.

[0215] Примеры оснований, предпочтительно используемых в синтезе соединений по настоящему изобретению, обычно включают

гидриды щелочных металлов и гидриды щелочноземельных металлов (например, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция),

амиды щелочных металлов (например, диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS), гексаметилдисилазид калия (KHMDS), амид лития, амид натрия и амид калия), карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов (например, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат цезия),

алкоксиды щелочных металлов и алкоксиды щелочноземельных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и этоксид магния),

алкилы щелочных металлов (например, метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и фениллитий), алкилмагний галогениды, органические основания (например, триметиламин, триэтиламин, триизопропиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиперидин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, пиридин, коллидин, лутидин и 4-диметиламинопиридин), и

бициклические амины (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO)).

[0216] Функциональные группы соединений, показанные на схемах далее, могут быть подвергнуты стандартным методам преобразования функциональной группы, которые известны специалисту в данной области, с получением, при необходимости, целевого соединение по настоящему изобретению.

[0217] Другие вариации и модификации будут очевидны специалисту в данной области, и они включены в объем и сущность настоящего изобретения. Настоящее изобретение ничем не ограничено, кроме описания и приведенной далее формулы изобретения.

[0218] Настоящее изобретение было подробно описано в ссылках на Примеры описания синтеза, Примеры синтеза, Примеры испытаний и Примеры препаративных форм, ниже. Однако настоящее изобретение не ограничивается только этими примерами.

В примерах, ЯМР означает спектр ядерного магнитного резонанса, ЖХ/МС означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, (об./об.) означает (объем/объем), выражение Rf и выражение Ex на схемах означают Пример описания синтеза и Пример синтеза, соответственно.

Морфология означает изучение формы.

После того как данные 1H-ЯМР, описывали, данные измеряли при 300 МГц и сигналы представляли в виде химических сдвигов δ (единица измерения: м.д.) (сплит образцы и целочисленные значения) сигналов, установленных с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. "с" означает синглет, "д" означает дуплет, "т" означает триплет, "кв" означает квартет, "квинт." означает квинтет, "секстет" означает секстет, "септет" означает септет, "дд" означает двойной дублет, "ддд" означает двойной дублет дублетов, "м" означает мультиплет, "ушир." означает уширенный, "J" означает константа связи, CDCl3 означает дейтерированный хлороформ, и "ДМСО-d6" означает дейтерированный диметилсульфоксид.

В качестве микроволнового реактора использовали Initiator sixty, изготовленно Biotage Gb Ltd.

В очистке при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, если не указано иначе, применяли одну из следующих колонок - Hi-Flash колонка, изготовлено Yamazen Ltd., Silica gel 60, изготовлено Merck & Co., Inc., и PSQ60B изготовлено Fuji Silysia Chemical Ltd.

В очистке при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (амино-основа), если не указано иначе, применяли - Hi-Flash Amino Колонка изготовлено Yamazen Ltd. или DM1020 изготовлено Fuji Silysia Chemical Ltd.

В очистке при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле, если не указано иначе, применяли - PLC Plate изготовлено Merck & Co., Inc.

В очистке при помощи тонкослойной хроматографии на амино-основе, если не указано иначе, применяли PLCP5 Plates NH изготовлено Fuji Silysia Chemical Ltd.

В очистке при помощи препаративно жидкостной хроматографии высокой производительности, если не указано иначе, применяли 6A Preparative High-performance Liquid Chromatography System изготовлено SHIMADZU CORPORATION.

ЖХ/МС измеряли с использованием метода ESI (ионизация распылением в электрическом поле) при следующих условиях. "ESI+" означает, ESI режим определения положительных ионов, "ESI-" означает ESI режим определения отрицательных ионов, "ЖХ/МС: усл." означает условия анализа ЖХ/МС, и "RT" означает время удержания.

[0219] ЖХ/МС Условия 1

Устройство: Waters Micromass ZQ

Колонка: Waters SunFire C18 (3,5 мкм, 4,6×20 мм)

Температура колонки: 40°C

Использовали растворители

Раствор A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты

Раствор B: раствор 0,1% муравьиная кислота - раствор ацетонитрила

Использовали следующие режимы элюирования:

Измерения начинали при скорости потока 0,4 мл/мин и коэффициенте смешения раствора A и раствора B, как 90/10 (об./об.), а затем коэффициент смешения раствора A и раствора B был линейно изменен до 15/85 (об./об.) в течение 3 минут.

Затем коэффициент смешения раствора A и раствора B фиксировали на уровне 15/85 (об./об.) в течение 2 минут, а затем коэффициент смешения раствора A и раствора B и скорость потока линейно изменяли до 90/10 (об./об.) и 0,5 мл/мин, соответственно, в течение 0,5 минут. После этого эти условия не меняли в течение 2,5 минут.

[0220] ЖХ/МС Условия 2

Устройство: Thermo LTQ XL

Колонка: Waters AQUITY UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм)

Температура колонки: 40°C

Использовали растворители

Раствор A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты

Раствор B: 0,1% муравьиная кислота - раствор ацетонитрила

Использовали следующие режимы элюирования:

Режимы фиксировали при скорости потока 0,6 мл/мин и коэффициенте смешения раствора A и раствора B, как 90/10 (об./об.) и измерения начинали, а затем через 0,5 минут коэффициент смешения раствора A и раствора B был линейно изменен до 10/90 (об./об.) в течение 2,5 минут.

После этого коэффициент смешения раствора A и раствора B фиксировали при 10/90 (об./об.) в течение 0,7 минут, а затем коэффициент смешения раствора A и раствора B и скорость потока линейно изменяли до 90/10 (об./об.) и 0,8 мл/мин, соответственно, в течение 0,1 минуты. Затем эти условия фиксировали в течение 1 минуты.

После этого коэффициент смешения раствора A и раствора B и скорость потока линейно изменяли до 90/10 (об./об.) и 0,6 мл/мин, соответственно, в течение 0,1 минуты.

[0221] ЖХ/МС Условия 3

Устройство: Waters Aquity SQD

Колонка: Waters AQUITY UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм)

Температура колонки: 40°C

Использовали растворители

Раствор A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты

Раствор B: 0,1% муравьиная кислота - раствор ацетонитрила

Использовали следующие режимы элюирования:

Режимы фиксировали при скорости потока 0,6 мл/мин и коэффициенте смешения раствора A и раствора B как 90/10 (об./об.) и измерения начинали, а затем через 0,5 минут, коэффициент смешения раствора A и раствора B линейно изменяли до 10/90 (об./об.) в течение 1,5 минуты.

После этого коэффициент смешения раствора A и раствора B фиксировали при 10/90 (об./об.) в течение 0,3 минуты, а затем коэффициент смешения раствора A и раствора B и скорость потока линейно изменяли до 90/10 (об./об.) и 0,8 мл/мин, соответственно, в течение 0,1 минуты. Затем эти условия фиксировали в течение 1 минуты.

После этого коэффициент смешения раствора A и раствора B и скорость потока линейно изменяли до 90/10 (об./об.) и 0,6 мл/мин, соответственно, в течение 0,1 минуты.

[0222] Пример описания синтеза 1

2,4-Дихлор-6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин

К раствору в тетрагидрофуране (150 мл) 1,3,5-трихлортриазина (19,6 г, 107 ммоль) добавляли карбонат натрия (24,5 г, 232 ммоль) при 0°C, и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли 1-(4-фторфенил) дигидрохлорид пиперазин (15,8 г, 62,6 ммоль) в виде двух порций, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции добавляли воду (20 мл), и pH раствора доводили до 7 при помощи 1 M хлористоводородной кислоты. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20,8 г, количественное).

[0223] Пример описания синтеза 2

6-Хлор-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К раствору в тетрагидрофуране (200 мл) 2,4-дихлор-6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазина (21,0 г, 63 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 1, добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (128 мл, 128 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (32 мл, 32 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 6 часов. К реакционному раствору дополнительно добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (19 мл, 19 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции pH реакционного раствора доводили до 4 добавлением 1 M хлористоводородной кислоты. После удаления примесей полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15,2 г, выход 79%).

[0224] Пример описания синтеза 3

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтезированный в Примере описания синтеза 2 6-хлор-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (1,00 г, 3,23 ммоль) в смешанном растворе уксусная кислота (15 мл) - вода (35 мл) и катализаторную смесь гидроксид палладия-активированный уголь (100 мг) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и отфильтрованный остаток промывали метанолом, с последующей концентрацией полученного раствора при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол, и смесь азеотропно дегидратировали четыре раза. Полученный остаток сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (876 мг, выход 99%).

[0225] Пример описания синтеза 4

{4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил 4-метилбензолсульфонат

К 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (94 мг, 0,34 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 3 в растворе этанол/вода (2/1 (об./об.)) добавляли водный раствор формальдегида (42 мг, 0,51 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор формальдегида (83 мг, 1,02 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-(гидроксиметил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она. Затем к дихлорметановому раствору (2 мл) 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-(гидроксиметил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она добавляли триэтиламин (57 мг, 0,41 ммоль) и ангидрид p-толуолсульфоновой кислоты (123 мг, 0,38 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения, и сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0226] Пример описания синтеза 5

трет-бутил 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (9,09 г, 48,8 ммоль), 1,3,5-трихлортриазин (10,0 г, 54,2 ммоль) и карбонат натрия (11,4 г, 108 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (14,9 г, выход 91%), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 1.

[0227] Пример описания синтеза 6

трет-бутил 4-(6-хлор-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (14,9 г, 44,5 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 5, и 1 M водный раствор гидроксида натрия (111 мл, 111 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (14,2 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 2.

[0228] Пример описания синтеза 7

трет-бутил 4-(4-оксо-4, 5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-(6-хлор-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (14,2 г, 45,0 ммоль), синтезированный в примере описания синтеза 6, и катализатор гидроксида палладия на активированном угле (142 мг) использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 3. Сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0229] Пример описания синтеза 8

трет-бутил 4-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат

К (200 мл) сырого продукта трет-бутил 4-(4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата, синтезированного в Примере описания синтеза 7, в растворе N,N-диметилформамида и карбонату калия (7,46 г, 54,0 ммоль) добавляли 4-хлорбензилбромид (10,2 г, 49,5 ммоль) при комнатной температуре и получившийся реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и осадок твердого вещества собирали путем фильтрации. Отфильтрованный остаток суспендировали этилацетатом и суспензию твердого вещества собирали путем фильтрации, сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,4 г, две стадии, выход 68%).

[0230] Пример описания синтеза 9

1-(4-Хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору (92 мл) трет-бутил 4-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (9,20 г, 22,7 ммоль), синтезированого в примере описания синтеза 8, добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и pH доводили до 7 добавлением воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Из полученной жидкости три раза проводили экстракцию этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Осадок твердого вещества собирали путем фильтрации, промывали водой и этилацетатом, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г, выход 46%).

[0231] Пример описания синтеза 10

1-(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1,3,5-триазин-2,4-диолу (5,00 г, 44,2 ммоль, синтезированного в соответствии с методом, описанным в Angew. Chem., 74, 354; 1962) в растворе N,N-диметилформамида (200 мл) добавляли гидрид натрия (2,12 г, 48,6 ммоль, чистота 55%) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 4-хлорбензилбромид (9,99 г, 48,6 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и проводили экстракцию этилацетатом из полученной смеси. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол и твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, выход 14%).

[0232] Пример описания синтеза 11

4-Хлор-1-(4-хлорбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Толуоловый раствор (25 мл) 1-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-1,3,5-триазин-2(1H)-она (600 мг, 2,52 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 10, N,N-диизопропилэтиламин (0,52 мл, 4,63 ммоль) и фосфор оксихлорид (0,94 мл) перемешивали при 70°C в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли толуол, с последующей концентрацией полученной смеси при пониженном давлении. К полученному сырому продукту 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она добавляли хлороформ и полученный раствор использовали в последующей реакции, в качестве раствора хлороформа.

[0233] Пример описания синтеза 12

1-(4,6-Дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (304 мг, выход 89%) при помощи синтеза по методике, описанной в Примере описания синтеза 1, использовали 4-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ол (195 мг, 1,00 ммоль), 1,3,5-трихлортриазин (313 мг, 1,70 ммоль) и карбонат натрия (530 мг, 5,00 ммоль).

[0234] Пример описания синтеза 13

6-Хлор-4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (169 мг, выход 59%) в результате синтеза по методике, описанной в примере описания синтеза, 2 использовали, 1-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ол (304 мг, 0,89 ммоль), синтезированного в примере описания синтеза 12, и 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,80 мл, 1,80 ммоль).

[0235] Пример описания синтеза 14

4-[4-(4-Фторфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтезированный в Примере описания синтеза 13 6-хлор-4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (239 мг, 0,74 ммоль) и гидроксид палладия-активированный уголь в качестве катализатора (24 мг) использовали для получения указанного в заголовке соединения (264 мг, количественный) в результате синтеза по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 3.

[0236] Пример описания синтеза 15

[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил-4-метилбензолсульфонат

Тетрагидрофурановый раствор (50 мл) [3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метанола (6,23 г, 37,5 ммоль), ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты (14,7 г, 45,0 ммоль), и триэтиламин (7,84 мл, 56,2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и из полученной смеси проводили экстракцию этилацетатом, три раза. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (12,8 г) указанного в заголовке соединения.

[0237] Пример описания синтеза 16

трет-бутил 4-(4-оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Карбонат калия (1,02 г, 7,37 ммоль), N,N-диметилформамидовый раствор (16 мл) трет-бутил 4-(4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (862 мг, 3,07 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 7, йодид натрия (46 мг, 0,31 ммоль), 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол (536 мг, 2,90 ммоль) и [3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил 4-метилбензолсульфонат (1,03 г, 3,23 ммоль) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и к реакционному раствору добавляли воду, полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (228 мг, выход 15%).

[0238] Пример описания синтеза 17

4-(Пиперазин-1-ил)-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Трет-бутил 4-(4-оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1,77 г, 4,12 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 16, использовали для получения сырого продукта (601 мг) указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 9.

[0239] Пример описания синтеза 18

6-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-дион

Синтезированный в Примере описания синтеза 1 2,4-дихлор-6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин (2,40 г, 7,31 ммоль) в растворе уксусной кислоты и ацетат натрия (1,80 г) перемешивали при 80°C в течение 8 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации. Из фильтрата проводили экстракцию этилацетатом и получившуюся этилацетатную фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток и твердое вещество собирали путем фильтрации, объединяли и комбинацию суспендировали в этилацетате, собирали путем фильтрации, промывали этилацетат, и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г, выход 86%).

[0240] Пример описания синтеза 19

3-(4-Хлорбензил)-6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-дион

К раствору 6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (1,20 г, 4,12 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 18 в N,N-диметилформамиде добавляли гидрид лития (75 мг, 4,94 ммоль), 4-хлорбензил хлорид (0,70 г, 4,12 ммоль) и йодид натрия (каталитическое количество) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 8 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду, и полученную смесь промывали этилацетатом. К водной фазе добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту для доведения значения pH до 3 и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации. Экстракцию из фильтрата проводили при помощи смешанного раствора этилацетата и тетрагидрофурана органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток и твердое вещество собирали путем фильтрации и объединяли с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, выход 15%).

[0241] Пример описания синтеза 20

4-(4-Хлорфенил)-1-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ол

Карбонат натрия (2,12 г, 20,0 ммоль), 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол (2,12 г, 10,0 ммоль) и 1,3,5-трихлортриазин (2,77 г, 15,0 ммоль) использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 1.

[0242] Пример описания синтеза 21

6-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Сырой продукт 4-(4-хлорфенил)-1-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ол (10,0 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 20 и 1 M водный раствор гидроксида натрия (120,0 мл, 120 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (3,19 г, выход 93%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 2.

[0243] Пример описания синтеза 22a

4-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

[0244] Пример описания синтеза 22b

4-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Гидроксида палладия на активированном угле (катализатор) (34,1 мг) и 6-Хлор-4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (341 мг, 1,00 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 21, использовали для получения смеси соединений из Примера описания синтеза 22a и Примера описания синтеза 22b указанного в заголовке соединения (424 мг, количественный), синтезом по методике, описанной в примере описания синтеза 3.

[0245] Пример описания синтеза 23

трет-бутил 4-[(4-фторфенил)амино]пиперидин-1-карбоксилат

В атмосфере азота, ксиленовый раствор (65 мл) трет-бутил 4-амино-пиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,00 ммоль), 4-бром-1-фторбензол (0,500 мл, 4,57 ммоль), 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (360 мг, 1,00 ммоль), и трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (209 мг, 0,250 ммоль) перемешивали при 140°C в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 100/0 → 70/30 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (980 мг, выход 66%).

[0246] Пример описания синтеза 24

N-(4-Фторфенил)-N-метилпиперидин-4-амин

К N,N-диметилформамидовому раствору (5 мл) трет-бутил 4-[(4-фторфенил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,850 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 23, добавляли гидрид натрия (37 мг, 0,93 ммоль, чистота 60%) и метил йодид (58 мкл, 0,93 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и из полученной смеси проводили экстракцию этилацетатом. Получившийся органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением сырого продукта трет-бутил 4-[(4-фторфенил)(метил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (286 мг). Затем к полученному трет-бутил 4-[(4-фторфенил)(метил)амино]пиперидин-1-карбоксилату (130 мг, 0,420 ммоль) добавляли раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (2 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали дихлорметаном. К полученному твердому веществу добавляли воду и pH полученного раствора доводили до 9 при помощи 1 M водного раствора гидроксида натрия, затем полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата и хлороформа. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, выход 72%).

[0247] Пример описания синтеза 25

трет-бутил (R)-[1-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]карбамат

В атмосфере азота, толуоловый раствор (4 мл) трет-бутил (R)-пиперидин-3-ил-карбамата (500 мг, 2,50 ммоль), 4-бром-1-фторбензол (0,250 мл, 2,28 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (136 мг, 0,500 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (104 мг, 0,130 ммоль), и трет-бутоксид натрия (307 мг, 3,50 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 100/0 → 70/30 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, выход 82%).

[0248] Пример описания синтеза 26

(R)-1-(4-Фторфенил)пиперидин-3-амин гидрохлорид

К трет-бутил (R)-[1-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]карбамату (250 мг, 0,85 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 25, добавляли раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (2,5 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, количественный).

[0249] Пример описания синтеза 27

трет-бутил (S)-[1-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]карбамат

Для получения указанного в заголовке соединения (484 мг, выход 72%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 25, использовали трет-бутил (S)-пиперидин-3-ил-карбамат (500 мг, 2,50 ммоль).

[0250] Пример описания синтеза 28

(S)-1-(4-Фторфенил)пиперидин-3-амин гидрохлорид

Для получения указанного в заголовке соединения (220 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 26, использовали трет-бутил (S)-[1-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]карбамат (250 мг, 0,85 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 27.

[0251] Пример описания синтеза 29

трет-бутил (R)-[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбамат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,20 г, выход 80%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 25, использовали трет-бутил (R)-пирролидин-3-ил-карбамат (1,00 г, 5,36 ммоль).

[0252] Пример описания синтеза 30

(R)-1-(4-Фторфенил)пирролидин-3-амин гидрохлорид

Для получения указанного в заголовке соединения (220 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 26, использовали трет-бутил (R)-[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбамат (250 мг, 0,89 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 29.

[0253] Пример описания синтеза 31

трет-бутил (S)-[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбамат

Для получения указанного в заголовке соединения (669 мг, выход 45%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 25, использовали трет-бутил (S)-пирролидин-3-ил-карбамат (1,00 г, 5,36 ммоль).

[0254] Пример описания синтеза 32

гидрохлорид (S)-1-(4-Фторфенил)пирролидин-3-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (208 мг, количественный) синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 26, использовали трет-бутил (S)-[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбамат (250 мг, 0,89 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 31.

[0255] Пример описания синтеза 33

трет-бутил 4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (1,0 мл) 3-(трифторметил)-1H-пиразола (272 мг, 2,00 ммоль), трет-бутил 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксилата (402 мг, 2,00 ммоль), и трифенилфосфина (629 мг, 2,40 ммоль) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,36 мл, 2,60 ммоль, раствор толуола) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи препаративно жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (289 мг, выход 45%).

[0256] Пример описания синтеза 34

4-[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]пиперидин

К дихлорметановому раствору (1,5 мл) трет-бутил 4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,50 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 33, добавляли трифторуксусную кислоту (0,7 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к концентрированному реакционному раствору добавляли воду, затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, количественный).

[0257] Пример описания синтеза 35

трет-бутил 3-[(4-фторбензил)окси]азетидин-1-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (2,0 мл) трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (87 мг, 0,50 ммоль) добавляли гидрид натрия (33 мг, 0,75 ммоль, чистота 55%) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли, 4-фторбензил бромид (62,3 мкл, 0,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (68,5 мг, выход 49%).

[0258] Пример описания синтеза 36

3-[(4-Фторбензил)окси]азетидин

Для получения указанного в заголовке соединения (53,3 мг, количественный) синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 34, использовали трет-бутил 3-[(4-фторбензил)окси]азетидин-1-карбоксилат (68,5 мг, 0,24 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 35.

[0259] Пример описания синтеза 37

трет-бутил 3-(4-фторфенокси)азетидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 3-(тозилокси)азетидин-1-карбоксилат (164 мг, 0,50 ммоль) в растворе N,N-диметилформамида (1,5 мл), 4-фторфенол (67,3 мг, 0,60 ммоль) и карбонат цезия (116 мг, 0,60 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 16 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (97,4 мг, выход 73%).

[0260] Пример описания синтеза 38

3-(4-Фторфенокси)азетидин

Для получения указанного в заголовке соединения (84,6 мг, количественный), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 34, использовали трет-бутил 3-(4-фторфенокси)азетидин-1-карбоксилат (97,4 мг, 0,36 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 37.

[0261] Пример описания синтеза 39

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

К смешанному раствору ацетон-вода микрокапсул оксида осмия (753 мг, 0,30 ммоль, 10% по массе, изготовлено Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и N-метилморфолин-N-оксида (1,58 г, 13,5 ммоль) добавляли трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (2,50 г, 9,01 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г, выход 87%).

[0262] Пример описания синтеза 40a

4-(4-Фторфенил)пиперидин-3,4-диол

[0263] Пример описания синтеза 40b

4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

К дихлорметановому раствору (14 мл) трет-бутил 4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,45 г, 4,66 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 39, добавляли трифторуксусную кислоту (14 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до 4 мл, к концентрированному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (амино-основание) с получением указанного в заголовке соединения - Пример описания синтеза 40a (189 мг, выход 48%).

Реакционный раствор в Примере описания синтеза 40a концентрировали при пониженном давлении до 6 мл и к концентрированному раствору добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (420 мг) и толуол (5 мл), затем полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к концентрированному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (амино-основание) с получением указанного в заголовке соединения - Пример описания синтеза 40b (82,6 мг, выход 15%).

[0264] Пример описания синтеза 41

Гидрохлорид 1-амино-3-(4-фторфенил)пропан-2-ол

К дихлорметановому раствору (20 мл) 1-аллил-4-фторбензола (1,00 г, 7,34 ммоль) добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (1,80 г, 7,71 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции к нему добавляли насыщенный водный раствор карбонат натрия и из полученной смеси проводили экстракцию хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. К водному раствору аммиака в смешанном растворе метанола, по каплям добавляли раствор продукта в хлороформе и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут в микроволновой печи. К реакционному раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту, полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали смешанным раствором диэтилового эфира с метанолом с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, выход 50%).

[0265] Пример описания синтеза 42

2-Бром-N-[3-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]ацетамид

К дихлорметановой суспензии (16 мл) гидрохлорида 1-амино-3-(4-фторфенил)пропан-2-ола (0,75 г, 3,64 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 41, добавляли триэтиламин (0,92 г, 9,10 ммоль) и бромацетил бромид (0,88 г, 4,37 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 0,5 часа. После завершения реакции к ним добавляли воду, и проводили экстракцию хлороформом полученной смеси. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г, выход 97%).

[0266] Пример описания синтеза 43

6-(4-Фторбензил)морфолин-3-он

К этаноловому раствору (16 мл) 2-бром-N-[3-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]ацетамида (1,00 г, 3,45 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 42, добавляли карбонат калия (715 мг, 5,17 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 2,5 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит и отфильтрованный остаток промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к сконцентрированному фильтрату добавляли хлороформ, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/20 → этилацетат/метанол = 20/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 14%).

[0267] Пример описания синтеза 44

2-(4-Фторбензил)морфолин

К раствору в тетрагидрофуране (4 мл) 6-(4-фторбензил)морфолин-3-она (100 мг, 0,48 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 43, добавляли алюмогидрид лития (21,8 мг, 0,57 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли алюмогидрид лития (20,0 мг), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор сушили над добавленным безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (84,9 мг) указанного в заголовке соединения.

[0268] Пример описания синтеза 45

(R)-1-(4-Фторбензил)пирролидин-3-амин гидрохлорид

К трет-бутил (R)-пирролидин-3-ил-карбамату (500 мг, 2,68 ммоль) в растворе хлороформа (2 мл), добавляли 4-фторбензил бромид (329 мкл, 2,68 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем к реакционному раствору добавляли раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции, твердый продукт собирали путем фильтрации, сушили при пониженном давлении с получением сырого продукта, указанного в заголовке соединения.

[0269] Пример описания синтеза 46

1-(4-Фторфенил)пирролидин-3-ол

1,4-диоксан суспензия 1-фтор-4-йодбензол (2,00 г, 9,01 ммоль), пирролидин-3-ол (785 мг, 9,01 ммоль), фосфат калия (3,83 г, 18,0 ммоль), йодид меди (I) (343 мг, 1,80 ммоль), медь (114 мг, 1,80 ммоль) и N,N-диметиламиноэтанол (100мг) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 1 дня и при 110°C в течение 5 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и из полученной смеси проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0270] Пример описания синтеза 47

(S)-1-(4-Фторбензил)пирролидин-3-амин гидрохлорид

трет-бутил (S)-пирролидин-3-ил-карбамат (500 мг, 2,68 ммоль) использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 45.

[0271] Пример описания синтеза 48

Йодид 3-Метил-1-{[(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}-1H-имидазол-3-ийм

К 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олу (500 мг, 3,90 ммоль) в растворе хлороформа (10 мл), добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (696 мг, 4,29 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляли воду, полученную смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку в растворе ацетонитрила добавляли метил йодид (2,21 г, 15,6 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 недели. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения, и сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0272] Пример описания синтеза 49

1-(4-Фторфенил)-3-гидроксипирролидин-2-он

Смесь 3-гидроксидигидрофуран-2(3H)-она (5,00 г, 49,0 ммоль) и 4-фторанилина (6,53 г, 59,0 ммоль) перемешивали при 150°C в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли дихлорметан и 10 M водный раствор гидроксида натрия, и полученную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли дихлорметан и концентрированную хлористоводородную кислоту для доведения значения pH до 1. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,78 г, выход 71%).

[0273] Пример описания синтеза 50

3-Амино-1-(4-фторфенил)пирролидин-2-он

К 1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-пирролидин-2-ону (500 мг, 2,56 ммоль), полученному в Примере описания синтеза 49, в смешанном растворе дихлорметан (10 мл) - ацетонитрил (2 мл) при комнатной температуре добавляли трифенилфосфин (805 мг, 3,07 ммоль), ди-трет-бутил иминодикарбоксилат (667 мг, 3,07 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (1,34 г, 3,07 ммоль, раствор в толуоле) и полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли ди-трет-бутил иминодикарбоксилат (667 мг, 3,07 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (1,34 г, 3,07 ммоль, раствор в толуоле), полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли раствор 4 M хлористого водорода/диоксана (15 мл), полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов. К ней добавляли этилацетат и полученную смесь дважды экстрагировали водой. К водной фазе добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и 1 M водный раствор гидроксида натрия для доведения значения pH до 13, и полученную смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, выход 25%).

[0274] Пример описания синтеза 51

[5-(Трифторметил)тиофен-2-ил]метил 4-метилбензолсульфонат

К раствору в тетрагидрофуране (4 мл) 5-(трифторметил)тиофен-2-карбоновой кислоты (196 мг, 1,00 ммоль), добавляли алюмогидрид лития (49,5 мг, 1,20 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции к нему добавляли воду, этилацетат и 1 M хлористоводородную кислоту, и полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением [5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метанола в виде сырого продукта (411 мг, желтый маслянистый продукт). Затем к раствору в тетрагидрофуране (4 мл) сырого продукта [5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метанола (411 мг, 1,00 ммоль) добавляли триэтиламин (279 мкл, 2,00 ммоль) и ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты (392 мг, 1,20 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (828 мг) указанного в заголовке соединения. Сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0275] Пример описания синтеза 52

[4-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил 4-метилбензолсульфонат

К раствору в тетрагидрофуране (2 мл) 4-(трифторметил)-1H-пиразола добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (10,9 мкл, 0,07 ммоль) и параформальдегид (43,8 мг, 1,46 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов, и при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли триэтиламин (153 мкл, 1,10 ммоль) и ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты (286 мг, 0,88 ммоль), затем полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и из полученной смеси проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку, добавляли этилацетат, полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (232 мг) указанного в заголовке соединения.

[0276] Пример описания синтеза 53

Этил 2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетат

К 3-(трифторметил)-1H-пиразолу (68 мг, 0,50 ммоль) в растворе хлороформа (2 мл) добавляли карбонат калия (104 мг, 0,75 ммоль) и этил бромацетат (100 мг, 0,60 ммоль) полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли достаточное количество йодида натрия, полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (147 мг, 0,77 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (каталитическое количество) и этанол (500 мкл), полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и из полученной смеси проводили экстракцию хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения. Сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0277] Пример описания синтеза 54

2-[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этил 4-метилбензолсульфонат

К раствору в тетрагидрофуране (4 мл) сырого продукта этил 2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетата, синтезированного в Примере описания синтеза 53, добавляли алюмогидрид лития (40 мг, 1,05 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия, полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем к дихлорметановому раствору (2 мл) полученного остатка добавляли триэтиламин (80 мкл, 0,57 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (300 мг, 1,57 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, применяли в последующей реакции.

[0278] Пример описания синтеза 55

5-(Хлорметил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол

К раствору в тетрагидрофуране (4 мл) этил 3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (104 мг, 0,50 ммоль) добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,75 мл, 1,75 ммоль, раствор в толуоле) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия, полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем к дихлорметановому раствору полученного остатка (28 мг) добавляли тионилхлорид (39,4 мг, 0,33 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения. Сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0279] Пример описания синтеза 56

1-(Хлорметил)-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол

К раствору в тетрагидрофуране (10 мл) 5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразола (500 мг, 2,36 ммоль) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (35,2 мкл, 0,24 ммоль) и параформальдегид (142 мг, 4,71 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли тионилхлорид (1,26 мл, 17,2 ммоль) при комнатной температуре, дополнительно перемешивали полученную смесь течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением a смешанного раствора указанного в заголовке соединения. Смешанный раствор использовали в следующей реакции без изменений.

[0280] Пример описания синтеза 57

[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил 4-метилбензолсульфонат

К 3-(трифторметил)-1H-пиразол (100 мг, 0,73 ммоль) в растворе N,N-диметилформамида (2 мл) добавляли гидрид натрия (35,3 мг, 0,88 ммоль, чистота 55%) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли параформальдегид (26,4 мг, 0,88 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. Затем к реакционному раствору добавляли триэтиламин (204 мкл, 1,46 ммоль) и p-толуолсульфонил хлорид (230 мг, 1,21 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали в течение 40 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и из полученной смеси проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, выход 78%).

[0281] Пример описания синтеза 58

[5-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-2-ил]метил метансульфонат

К дихлорметановому раствору (2,8 мл) [5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]метанола (138 мг, 0,67 ммоль) добавляли триэтиламин (468 мкл, 3,33 ммоль) и метансульфонил хлорид (77,4 мкл, 1,00 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и соляным раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (129 мг) указанного в заголовке соединения.

[0282] Пример описания синтеза 59

3-(трет-бутил)-5-(хлорметил)-1H-пиразол

К [3-(трет-бутил)-1H-пиразол-5-ил]метанолу (617 мг, 4,00 ммоль) в смешанном растворе хлороформ (20 мл) - дихлорметан (10 мл) добавляли тионилхлорид (577 мкл, 8,01 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (931 мг) указанного в заголовке соединения.

[0283] Пример описания синтеза 60

[2-(Трифторметил)тиазол-4-ил]метил 4-метилбензолсульфонат

К дихлорметановому раствору (1,7 мл) [2-(трифторметил)тиазол-4-ил]метанола (42,0 мг, 0,23 ммоль) добавляли триэтиламин (47,9 мкл, 0,34 ммоль) и ангидрид p-толуолсульфоновой кислоты (89,8 мг, 0,28 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (191 мг) указанного в заголовке соединения.

[0284] Пример описания синтеза 61

3-(трет-бутил)-5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол

Для получения сырого продукта (50 мг) указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 59, использовали [3-(трет-бутил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]метанол (120 мг, 0,71 ммоль).

[0285] Пример описания синтеза 62

[2-(Трифторметил)тиазол-5-ил]метил 4-метилбензолсульфонат

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 60, использовали [2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метанол (49,7 мг, 0,27 ммоль).

[0286] Пример описания синтеза 63

1-(Хлорметил)-4-(трифторметил)пиридин-2(1H)-он

Для получения сырого продукта (134 мг) указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 56, использовали 4-(трифторметил)пиридин-2-ол (100 мг, 0,61 ммоль)

[0287] Пример описания синтеза 64

трет-бутил 3-[(4-фторфенил)тио]азетидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (139 мг, выход 80%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 37, использовали 4-фтортиофенол (94,0 мг, 0,73 ммоль).

[0288] Пример описания синтеза 65

гидрохлорид 3-[(4-фторфенил)тио]азетидина

К трет-бутил 3-[(4-фторфенил)тио]азетидин-1-карбоксилату (139 мг, 0,49 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 64, добавляли раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (1,0 мл) и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (119 мг) указанного в заголовке соединения.

[0289] Пример описания синтеза 66

трет-бутил 3-[(4-фторбензил)тио]азетидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (57,4 мг, выход 41%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 35, использовали 4-фторбензилмеркаптан (68,8 мкл, 0,56 ммоль).

[0290] Пример описания синтеза 67

гидрохлорид 3-[(4-фторбензил)тио]азетидин

Для получения сырого продукта (51,2 мг) указанного в заголовке соединения синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 65, использовали трет-бутил 3-[(4-фторбензил)тио]азетидин-1-карбоксилат (57,4 мг, 0,19 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 66.

[0291] Пример описания синтеза 68

6-(Хлорметил)бензо[d]тиазол

К дихлорметановому раствору (1,2 мл) бензо[d]тиазол-6-ил-метанола (60 мг, 0,36 ммоль) добавляли тионилхлорид (53 мкл) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0292] Пример описания синтеза 69

(5-Хлор-бензофуран-2-ил)метанол

К раствору в тетрагидрофуране (12 мл) 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты (620 мг, 3,15 ммоль) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (7,88 мл, 7,88 ммоль, раствор тетрагидрофурана) при 0°C и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, при 60°C в течение 1 дня, и при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции, трижды проводили концентрацию с добавлением к реакционному раствору метанола, при пониженном давлении, и концентрированный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1 → 1/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (268 мг, выход 47%).

[0293] Пример описания синтеза 70

5-Хлор-2-(хлорметил)бензофуран

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали (5-хлор-бензофуран-2-ил)метанол (60 мг, 0,33 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 69.

[0294] Пример описания синтеза 71

трет-бутил (3R,4R)-3-(дибензиламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат

К трет-бутил (3R,4R)-3-(бензиламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,70 ммоль) в растворе N,N-диметилформамида (2,5 мл) добавляли бензил бромид (203 мкл, 1,70 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляли йодид тетрабутиламмония (188 мг, 0,51 ммоль) и карбонат калия (470 мг, 3,40 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и из полученной смеси проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/0 → 1/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (698 мг, количественный).

[0295] Пример описания синтеза 72

(3R,4R)-4-(Дибензиламино)пирролидин-3-ол

К трет-бутил (3R,4R)-3-(дибензиламино)-4-гидрокси-пирролидин-1-карбоксилату (350 мг, 0,91 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 71, добавляли раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (3 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли хлороформ, затем полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (258 мг) указанного в заголовке соединения.

[0296] Пример описания синтеза 73

(3R,4R)-4-(Дибензиламино)-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (380 мг, выход 47%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 25, использовали (3R,4R)-4-(дибензиламино)пирролидин-3-ол (461 мг, 1,63 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 72.

[0297] Пример описания синтеза 74

(3R,4R)-4-Амино-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ол

Метаноловую суспензию (4,6 мл) (3R,4R)-4-(дибензиламино)-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ола (230 мг, 0,61 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 73 и гидроксид палладия на активированном угле(катализатор) (23 мг) перемешивали в атмосфере водорода при 50°C в течение 1 дня. После завершения реакции, суспензию фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (146 мг) указанного в заголовке соединения.

[0298] Пример описания синтеза 75

трет-бутил (3R,4R)-3-(дибензиламино)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат

К дихлорметановому раствору (8,7 мл) трет-бутил (3R,4R)-3-(дибензиламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (320 мг, 0,92 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 71, добавляли (диэтиламино)сульфурилтрифторид (295 мг, 1,84 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (240 мг) указанного в заголовке соединения. Сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0299] Пример описания синтеза 76

(3R,4R)-N,N-Дибензил-4-фторпирролидин-3-амин

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 72, использовали трет-бутил (3R,4R)-3-(дибензиламино)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (240 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 75. Сырой продукт использовали в следующей стадии без изменений.

[0300] Пример описания синтеза 77

(3R,4R)-N,N-Дибензил-4-фтор-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (190 мг, 97% выход), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 25, использовали (3R,4R)-N,N-дибензил-4-фторпирролидин-3-амин (177 мг, 0,62 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 76.

[0301] Пример описания синтеза 78

(3R,4R)-4-Фтор-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (57 мг, выход 57%), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 74, использовали (3R,4R)-N,N-дибензил-4-фтор-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-амин (190 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 77.

[0302] Пример описания синтеза 79

трет-бутил [1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбамат

Для получения указанного в заголовке соединения (217 мг, выход 68%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 25, использовали трет-бутил пирролидин-3-ил-карбамат (254 мг, 1,37 ммоль).

[0303] Пример описания синтеза 80

трет-бутил [1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил](метил)карбамат

К трет-бутил [1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбамату (195 мг, 0,70 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 79, в растворе N,N-диметилформамида (3,9 мл) добавляли гидрид натрия (28 мг, 0,70 ммоль, чистота 60%) и метил йодид (44 мкл, 0,70 ммоль) при 0°C и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем к реакционному раствору добавляли одинаковые порции гидрида натрия и метил йодида, полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и полученную смесь промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (амино-основание) (гексан/этилацетат = 9/1) с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, выход 88%).

[0304] Пример описания синтеза 81

1-(4-Фторфенил)-N-метил-пирролидин-3-амин

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 72, использовали трет-бутил [1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил](метил)карбамат (84 мг, 0,28 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 80.

[0305] Пример описания синтеза 82

трет-бутил [1-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]карбамат

Для получения указанного в заголовке соединения (495 мг, выход 37%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 25, использовали трет-бутил пиперидин-4-ил-карбамат (1,00 г, 5,00 ммоль).

[0306] Пример описания синтеза 83

1-(4-Фторфенил)пиперидин-4-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (67 мг, выход 78%), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 72, использовали трет-бутил [1-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]карбамат (130 мг, 0,440 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 82.

[0307] Пример описания синтеза 84

2,4-Дихлор-6-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин

Для получения сырого продукта (1,00 г) указанного в заголовке соединения синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 1, использовали 1,3,5-трихлортриазин (1,25 г, 6,80 ммоль) и 1-(2,4-дифторфенил)пиперазин (0,40 г, 2,00 ммоль).

[0308] Пример описания синтеза 85

6-Хлор-4-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Сырой продукт 2,4-дихлор-6-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазина (1,00 г, 2,00 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 84, использовали для получения указанного в заголовке соединения (0,59 г, две стадии, выход 90%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 2.

[0309] Пример описания синтеза 86

4-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (0,19 г, выход 36%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 3, использовали 6-хлор-4-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (0,59 г, 1,81 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 85.

[0310] Пример описания синтеза 87

1-трет-бутил 3-метил 4-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-1,3-дикарбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (2,3 мл) 1-трет-бутил 3-метил пиперазин-1,3-дикарбоксилата (43 мг, 0,17 ммоль) добавляли карбонат натрия (37 мг, 0,35 ммоль) и 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он (45 мг, 0,17 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 11, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к нему добавляли воду и полученную смесь трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход 42%).

[0311] Пример описания синтеза 88

Метил 1-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-2-карбоксилат

Для получения сырого продукта (42 мг) указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 9, использовали 1-трет-бутил 3-метил 4-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-1,3-дикарбоксилат (34 мг, 0,07 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 87. Сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0312] Пример описания синтеза 89

4-[4-(4-Фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (158 мг, выход 30%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 8, использовали 4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (426 мг, 1,18 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 14, и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол (219 мг, 1,18 ммоль).

[0313] Пример описания синтеза 90

4-[4-(4-Фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 13%), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 8, использовали 4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (100 мг, 0,34 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 14 и [5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил 4-метилбензолсульфонат (558 мг, 0,67 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 51.

[0314] Пример описания синтеза 91a

4-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Пример описания синтеза 91b

4-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Смесь 4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 22a, и 4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (140 мг) в суспензии N,N-диметилформамида (1,4 мл), [3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил 4-метилбензолсульфонат (282 мг, 0,91 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 15, и карбонат калия (252 мг, 1,83 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции к ним добавляли воду, и из полученной смеси проводили экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/4 (об./об.)) и высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, выход 6,8%) в Примере описания синтеза 91a и указанного в заголовке соединения (7,4 мг, выход 3,9%) в Примере описания синтеза 91b.

[0315] Пример описания синтеза 92a

4-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Пример описания синтеза 92 b

4-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}1,3,5-триазин-2(1H)-он

Смесь (100 мг) 4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 22a, и 4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, [5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил 4-метилбензолсульфонат (558 мг, 0,65 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 51 и карбоната калия (180 мг, 1,30 ммоль) использовали для получения смеси соединений из Примера описания синтеза 92a и 92b указанные в заголовке соединения (21 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 91.

[0316] Пример описания синтеза 93

5-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

К раствору в тетрагидрофуране (2,0 мл) алюмогидрида лития (19,0 мг, 0,450 ммоль) добавляли этил 6-{[(трифторметил)сульфонил]окси}никотинат (112 мг, 0,375 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 5 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия, целит и этилацетат, полученную смесь фильтровали через целит, затем экстрагировали из фильтрата этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (62,9 мг).

[0317] Пример описания синтеза 94

5-(Хлорметил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (64,4 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали 5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат (62,9 мг, 0,245 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 93.

[0318] Пример описания синтеза 95

2-(Трифторметил)бензофуран-5-карбальдегид

К раствору в тетрагидрофуране (12 мл) 5-бром-2(трифторметил)бензофурана (587 мг, 2,21 ммоль), добавляли н-бутиллитий (раствор гексана, 1,59 моль/л) (1,70 мл, 2,66 ммоль) при -78°C и полученный раствор перемешивали в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляли N,N-диметилформамид (257 мкл, 3,32 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 3 часов до тех пор, пока температура смеси не повысилась до комнатной температуры. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и проводили экстракцию полученной смеси этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 39%).

[0319] Пример описания синтеза 96

[2-(Трифторметил)бензофуран-5-ил]метанол

К этаноловому раствору (2,0 мл) 2-(трифторметил)бензофуран-5-карбальдегида (220 мг, 1,03 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 95, добавляли боргидрид натрия (115 мг, 3,05 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 1 часа и 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и к охлажденному раствору добавляли уксусную кислоту, с последующей концентрацией полученной смеси при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (219 мг, выход 99%).

[0320] Пример описания синтеза 97

5-(Хлорметил)-2-(трифторметил)бензофуран

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали [2-(трифторметил)бензофуран-5-ил]метанол (30,0 мг, 0,139 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 96.

[0321] Пример описания синтеза 98

[2-(Трифторметил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]метанол

К этаноловому раствору (1,0 мл) [2-(трифторметил)бензофуран-5-ил]метанола (30,0 мг, 0,139 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 96, добавляли палладий на активированном угле (15,0 мг) и полученный раствор перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (15,9 мг).

[0322] Пример описания синтеза 99

5-(Хлорметил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидробензофуран

Сырой продукт [2-(трифторметил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]метанол (15,9 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 98, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (15,8 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68.

[0323] Пример описания синтеза 100

(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)метанол

Для получения указанного в заголовке соединения (33,7 мг, выход 38%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 96, использовали метил 5-бром-4-метилтиофен-2-карбоксилат (100 мг, 0,425 ммоль).

[0324] Пример описания синтеза 101

2-Бром-5-(бромметил)-3-метилтиофен

К раствору в тетрагидрофуране (1,0 мл) (5-бром-4-метилтиофен-2-ил)метанола (33,7 мг, 0,163 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 100, добавляли тетрабромид углерода (59,4 мг, 0,179 ммоль) и трифенилфосфин (47,0 мг, 0,179 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0325] Пример описания синтеза 102

[4-Бром-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метанол

К раствору в тетрагидрофуране (5,0 мл) 3-бром-2-(трифторметил)тиофена (500 мкл, 2,08 ммоль) добавляли диизопропиламид лития (2,06 мл, 2,29 ммоль) в атмосфере азота при -40°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли параформальдегид (68,8 мг, 2,29 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем температуру смеси повышали до -10°C. Смесь перемешивали при -10°C в течение 4 часов и при 0°C в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M хлористоводородную кислоту и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, выход 20%).

[0326] Пример описания синтеза 103

3-Бром-5-(бромметил)-2-(трифторметил)тиофен

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 101, использовали [4-бром-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метанол (106 мг, 0,407 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 102.

[0327] Пример описания синтеза 104

2-(Бромметил)-5-фтортиофен

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 101, использовали (5-фтортиофен-2-ил)метанол (29,8 мг, 0,225 ммоль).

[0328] Пример описания синтеза 105

[5-(Тетрагидрофуран-2-ил)тиофен-2-ил]метанол

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 96, использовали 5-(тетрагидрофуран-2-ил)тиофен-2-карбальдегид, (50,0 мг, 0,274 ммоль).

[0329] Пример описания синтеза 106

2-[5-(Хлорметил)тиофен-2-ил]тетрагидрофуран

Для получения указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали [5-(тетрагидрофуран-2-ил)тиофен-2-ил]метанол, синтезированный в Примере описания синтеза 105. Указанное в заголовке соединение использовали в следующей реакции без изменений.

[0330] Пример описания синтеза 107

Этил 5-(2,2,2-трифторэтокси)тиофен-2-карбоксилат

К 2,2,2,-трифторэтанолу (1,50 г, 15,0 ммоль) в растворе N,N-диметилформамида (30 мл) добавляли гидрид натрия (655 мг, 15,0 ммоль) и этил 5-хлортиофен-2-карбоксилат (1,91 г, 10,0 ммоль), полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 6 часов, при комнатной температуре в течение 15,5 часов и при 65°C в течение 4 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и 1 M хлористоводородную кислоту, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (464 мг, выход 18%).

[0331] Пример описания синтеза 108

[5-(2,2,2-Трифторэтокси)тиофен-2-ил]метанол

Для получения указанного в заголовке соединения (95,2 мг, выход 45%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 93, использовали этил 5-(2,2,2-трифторэтокси)тиофен-2-карбоксилат (254 мг, 1,00 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 107.

[0332] Пример описания синтеза 109

2-(Бромметил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)тиофен

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 101, использовали [5-(2,2,2-трифторэтокси)тиофен-2-ил]метанол (95,0 мг, 0,448 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 108.

[0333] Пример описания синтеза 110

[5-(2,2,2-Трифторэтокси)пиразин-2-ил]метанол

Для получения указанного в заголовке соединения (73,9 мг, выход 14%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 93, использовали метил 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксилат (582 мг, 2,46 ммоль).

[0334] Пример описания синтеза 111

2-(Хлорметил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин

Для получения указанного в заголовке соединения (39,5 мг, выход 55%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали [5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил]метанол (66,3 мг, 0,319 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 110.

[0335] Пример описания синтеза 112

Метил 2-(2,2,2-трифторэтокси)тиазол-5-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (5,0 мл) гидрида натрия (465 мг, 11,6 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (1,70 мл, 23,3 ммоль) добавляли метил 2-бромтиазол-5-карбоксилат (517 мг, 2,33 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (444 мг).

[0336] Пример описания синтеза 113

[2-(2,2,2-Трифторэтокси)тиазол-5-ил]метанол

Метил 2-(2,2,2-трифторэтокси)тиазол-5-карбоксилат (413 мг, 1,71 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 112, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (405 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 93.

[0337] Пример описания синтеза 114

5-(Хлорметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)тиазол

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (50,3 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали [2-(2,2,2-трифторэтокси)тиазол-5-ил]метанол (50,0 мг, 0,235 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 113.

[0338] Пример описания синтеза 115

Метил 6-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]никотината

К метил 6-(гидроксиметил)никотинату (500 мг, 2,99 ммоль) в растворе N,N-диметилформамида (10 мл) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонату (518 мкл, 3,59 ммоль) добавляли гидрид натрия (179 мг, 4,49 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (171 мг, выход 23%).

[0339] Пример описания синтеза 116

{6-[(2,2,2-Трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}метанол

Для получения указанного в заголовке соединения (134 мг, выход 88%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 93, использовали метил 6-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]никотината (171 мг, 0,685 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 115.

[0340] Пример описания синтеза 117

5-(Хлорметил)-2-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали {6-[(2,2,2-Трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}метанол (134 мг, 0,604 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 116.

[0341] Пример описания синтеза 118

3-(1,1-дифторэтил)-1H-пиразол

К дихлорэтановому раствору (6,0 мл) 1-(1H-пиразол-3-ил)этанона (300 мг, 2,73 ммоль) и бис(2-метоксиэтил))амино-сульфуртрифторида (1,11 мл, 5,99 ммоль), добавляли одну каплю этанола при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор по каплям добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия при 0°C. После добавления дихлорметана полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на колонке (гексан/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, выход 41%).

[0342] Пример описания синтеза 119

[3-(1,1-Дифторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метанол

К этаноловому раствору (1,0 мл) 3-(1,1-дифторэтил)-1H-пиразола (145 мг, 1,09 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 118, добавляли водный раствор формалина (1,0 мл), полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0343] Пример описания синтеза 120

1-(Хлорметил)-3-(1,1-дифторэтил)-1H-пиразол

Сырой продукт [3-(1,1-дифторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метанола, синтезированного в Примере описания синтеза 119, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68.

[0344] Пример описания синтеза 121

1-[5-(Трифторметил)тиофен-2-ил]этанол

К раствору в тетрагидрофуране (2,0 мл) 5-(трифторметил)тиофен-2-карбальдегида (80,0 мг, 0,444 ммоль) добавляли метилмагнийбромид (533 мкл, 0,444 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли уксусную кислоту, и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0345] Пример описания синтеза 122

2-(1-Хлорэтил)-5-(трифторметил)тиофен

Сырой продукт 1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этанола (30,0 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 121, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68.

[0346] Пример описания синтеза 123

Этил 5-(1,1-дифторэтил)тиофен-2-карбоксилат

К этил 5-ацетилтиофен-2-карбоксилату (74,1 мг, 0,374 ммоль) в растворе толуол (630 мкл) - этанол (150 мкл) добавляли бис(2-метоксиэтил)трифторид амино-сульфур (689 мкл, 3,74 ммоль), полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор по каплям добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия при 0°C и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения. Сырой продукт использовали в следующей стадии без изменений.

[0347] Пример описания синтеза 124

5-(1,1-Дифторэтил)тиофен-2-карбоновая кислота

К метаноловому раствору (1,0 мл) этил 5-(1,1-дифторэтил)тиофен-2-карбоксилата (28,6 мг, 0,130 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 123, добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (312 мкл, 0,312 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разделяли при помощи смеси толуол-вода. К водной фазе добавляли 12 M хлористоводородную кислоту до тех пор, пока pH не довели до 2, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения. Сырой продукт использовали в следующей стадии без изменений.

[0348] Пример описания синтеза 125

[5-(1,1-Дифторэтил)тиофен-2-ил]метанол

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 217, использовали 5-(1,1-дифторэтил)тиофен-2-карбоновую кислоту, синтезированную в Примере описания синтеза 124.

[0349] Пример описания синтеза 126

2-(Хлорметил)-5-(1,1-дифторэтил)тиофен

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали [5-(1,1-дифторэтил)тиофен-2-ил]метанол (100 мг, 0,561 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 125.

[0350] Пример описания синтеза 127

4-(Хлорметил)фенил трифторметансульфонат

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (1,50 г), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали 4-(гидроксиметил)фенил трифторметансульфонат (843 мг, 3,34 ммоль).

[0351] Пример описания синтеза 128

[(2-Бром-5-фторбензил)окси](трет-бутил)диметил силан

К ацетонитриловому раствору (2,0 мл) (2-бром-5-фторфенил)метанола (820 мг, 4,00 ммоль) добавляли триэтиламин (835 мкл, 6,00 ммоль) и трет-бутил диметил силил трифторметансульфонат (1,27 г, 4,80 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 95/5 → 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, выход 79%).

[0352] Пример описания синтеза 129

трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

К AD-mix-α (8,10 г, изготовлено Aldrich Chemical Company, Inc.) в растворе трет-бутанол (29 мл) - вода (29 мл) и метансульфонамиду (522 мг, 5,49 ммоль) добавляли трет-бутил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,50 г, 5,49 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 1 M водным раствором гидроксида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1 → 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, выход 97%).

[0353] Пример описания синтеза 130

трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

К дихлорметановому раствору (17 мл) трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,66 г, 5,33 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 129, и 4-диметиламинопиридину (33,0 мг, 0,270 ммоль) добавляли ангидрид пиваловой кислоты (1,29 г, 6,93 ммоль) и триэтиламин (1,49 мл, 10,7 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, с каждым из них. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 9/1 → 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,07 г, выход 98%).

[0354] Пример описания синтеза 131

трет-бутил (R)-4-(4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилату (2,07 г, 5,23 ммоль) в растворе толуола (40 мл), синтезированного в Примере описания синтеза 130, добавляли метил N-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат (1,74 г, 7,32 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 9/1 → 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г, выход 75%).

[0355] Пример описания синтеза 132

(R)-4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат

К дихлорметановому раствору (3,0 мл) трет-бутил (R)-4-(4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,69 г, 4,48 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 131, добавляли трифторуксусную кислоту(1,4 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0356] Пример описания синтеза 133

(R)-4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

К сырому продукту (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалата, синтезированного в Примере описания синтеза 132, в растворе 1,4-диоксан (4,5 мл) - вода (2,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (229 мг, 5,45 ммоль), полученную смесь перемешивали при 115°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 49/1 → 7/3) с получением указанного в заголовке соединения (640 мг, две стадии, выход 74%).

[0357] Пример описания синтеза 134

трет-бутил (3R,4R)-4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

К AD-mix-β (8,10 г, изготовлено Aldrich Chemical Company, Inc.) в растворе трет-бутанол (29 мл) - вода (29 мл) и метансульфонамиду (515 мг, 5,41 ммоль) добавляли трет-бутил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,50 г, 5,49 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 1 M водным раствором гидроксида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1 → 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г, выход 100%).

[0358] Пример описания синтеза 135

трет-бутил (3R,4R)-4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

К дихлорметановому раствору (17 мл) трет-бутил (3R,4R)-4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,69 г, 5,43 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 134, и 4-диметиламинопиридина (33,0 мг, 0,270 ммоль) добавляли ангидрид пиваловой кислоты (1,31 г, 7,06 ммоль) и триэтиламин (1,52 мл, 10,9 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов и 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 9/1 → 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,04 г, выход 95%).

[0359] Пример описания синтеза 136

трет-бутил (S)-4-(4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К раствору в толуоле (40 мл) трет-бутил (3R,4R)-4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,04 г, 5,16 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 135, добавляли метил N-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат (1,72 г, 7,22 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 9/1 → 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г, выход 93%).

[0360] Пример описания синтеза 137

(S)-4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат

К дихлорметановому раствору (32 мл) трет-бутил (S)-4-(4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,62 г, 4,29 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 136, добавляли трифторуксусную кислоту (6,5 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0361] Пример описания синтеза 138

(S)-4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

К сырому продукту (S)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалата, синтезированному в Примере описания синтеза 137, в растворе 1,4-диоксан (11 мл) - вода (6,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,54 г, 36,7 ммоль), полученную смесь перемешивали при 115°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 32/1 → 13/7) с получением указанного в заголовке соединения (383 мг, две стадии, выход 46%).

[0362] Пример описания синтеза 139

трет-бутил 5-хлор-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

К 6-бром-3-хлор-2-метоксипиридину (1,98 г, 8,90 ммоль) в растворе 1,4-диоксан (50 мл) - вода (10 мл), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (2,50 г, 8,09 ммоль) и карбоната натрия (1,71 г, 16,1 ммоль) добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (467 мг, 0,400 ммоль) в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,55 г, выход 97%).

[0363] Пример описания синтеза 140

трет-бутил (3S,4S)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (2,19 г, выход 94%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129, использовали трет-бутил 5-хлор-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (2,10 г, 6,47 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 139.

[0364] Пример описания синтеза 141

трет-бутил (3S,4S)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (2,98 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,19 г, 6,10 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 140.

[0365] Пример описания синтеза 142

трет-бутил (R)-5-хлор-6-метокси-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,35 г, выход 52%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(5-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (2,80 г, 6,10 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 141.

[0366] Пример описания синтеза 143

(R)-5-Хлор-6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалат

К метаноловому раствору (1,0 мл) трет-бутил (R)-5-хлор-6-метокси-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата (1,35 г, 3,18 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 142, добавляли 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (15 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к концентрированному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (1,32 г).

[0367] Пример описания синтеза 144

(R)-5-Хлор-6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (160 мг, две стадии, выход 21%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133 использовали сырой продукт (R)-5-хлор-6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалата (1,32 г), синтезированного в Примере описания синтеза 143.

[0368] Пример описания синтеза 145

трет-бутил 5-фтор-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,89 г, выход 97%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали 6-бром-3-фтор-2-метилпиридин (1,40 г, 7,37 ммоль).

[0369] Пример описания синтеза 146

трет-бутил (3S,4S)-4-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,08 г, выход 70%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129, использовали трет-бутил 5-фтор-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (1,38 г, 4,72 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 145.

[0370] Пример описания синтеза 147

трет-бутил (3S,4S)-4-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,26 г, выход 93%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,08 г, 3,31 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 146.

[0371] Пример описания синтеза 148

трет-бутил (R)-5-фтор-6-метил-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (488 мг, выход 40%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,26 г, 3,07 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 147.

[0372] Пример описания синтеза 149

(R)-5-Фтор-6-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалат

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (390 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 143, использовали трет-бутил (R)-5-фтор-6-метил-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (488 мг, 1,24 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 148.

[0373] Пример описания синтеза 150

(R)-5-Фтор-6-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (208 мг, две стадии, выход 80%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133, использовали сырой продукт (R)-5-фтор-6-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалата (390 мг), синтезированного в Примере описания синтеза 149.

[0374] Пример описания синтеза 151

трет-бутил (3S,4S)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (933 мг, выход 93%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129, использовали трет-бутил 6-хлор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (918 мг, 3,11 ммоль).

[0375] Пример описания синтеза 152

трет-бутил (3S,4S)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,14 г, выход 99%) синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (930 мг, 2,83 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 151.

[0376] Пример описания синтеза 153

трет-бутил (R)-6-хлор-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (340 мг, выход 31%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,14 г, 2,76 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 152.

[0377] Пример описания синтеза 154

(R)-6-Хлор-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалат

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (248 мг) синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132, использовали трет-бутил (R)-6-хлор-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (340 мг, 0,861 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 153.

[0378] Пример описания синтеза 155

(R)-6-Хлор-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (68,0 мг, две стадии, выход 38%) синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133, использовали сырой продукт (R)-6-хлор-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалата (248 мг), синтезированного в Примере описания синтеза 154.

[0379] Пример описания синтеза 156

трет-бутил (3S,4S)-4-гидрокси-4-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил (3S,4S)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (2,30 г, 5,57 ммоль) в растворе 1,4-диоксан (46 мл) - вода (12 мл), синтезированный в Примере описания синтеза 152, 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (1,2 мл, 13,4 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-палладий (II) дихлорид - дихлорметан комплекс (915 мг, 1,12 ммоль) и карбонат натрия (1,20 г, 11,3 ммоль) перемешивали в атмосфере аргона при 88°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводный сульфат магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, выход 69%).

[0380] Пример описания синтеза 157

трет-бутил (R)-6-метил-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (790 мг, выход 56%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-гидрокси-4-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,50 г, 3,82 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 156.

[0381] Пример описания синтеза 158

(R)-6-Метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалат

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (576 мг) синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132, использовали трет-бутил (R)-6-метил-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (790 мг, 2,11 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 157.

[0382] Пример описания синтеза 159

(R)-6-Метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (226 мг, две стадии, выход 56%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133, использовали сырой продукт (R)-6-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалата (576 мг), синтезированного в Примере описания синтеза 158.

[0383] Пример описания синтеза 160

трет-бутил 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,95 г, выход 83%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали 1-бром-4-фтор-2-метилбензол(1,20 мл, 9,70 ммоль).

[0384] Пример описания синтеза 161

трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (695 мг, выход 42%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129, использовали трет-бутил 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,48 г, 5,08 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 160.

[0385] Пример описания синтеза 162

трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (856 мг, выход 98%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (695 мг, 2,14 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 161.

[0386] Пример описания синтеза 163

трет-бутил (R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (649 мг, выход 79%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (856 мг, 2,09 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 162.

[0387] Пример описания синтеза 164

(R)-4-(4-Фтор-2-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат

Для получения указанного в заголовке соединения (455 мг, выход 94%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132, использовали трет-бутил (R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (649 мг, 1,66 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 163.

[0388] Пример описания синтеза 165

(R)-4-(4-Фтор-2-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (295 мг, выход 91%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133, использовали (R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат (455 мг, 1,56 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 164.

[0389] Пример описания синтеза 166

трет-бутил 6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,86 г, выход 99%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали 2-бром-6-метоксипиридин (1,34 г, 7,12 ммоль).

[0390] Пример описания синтеза 167

трет-бутил (3S,4S)-3,4-дигидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,13 г, выход 84%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129, использовали трет-бутил 6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (1,20 г, 4,13 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 166.

[0391] Пример описания синтеза 168

трет-бутил (3S,4S)-4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,12 г, выход 79%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130, использовали трет-бутил (3S,4S)-3,4-дигидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,12 г, 3,45 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 167.

[0392] Пример описания синтеза 169

трет-бутил (R)-6-метокси-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (616 мг, выход 58%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131, использовали трет-бутил (3S,4S)-4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,12 г, 2,74 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 168.

[0393] Пример описания синтеза 170

(R)-6-Метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалат

Трет-бутил (R)-6-метокси-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (615 мг, 1,57 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 169, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (530 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0394] Пример описания синтеза 171

(R)-6-Метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ол

Сырой продукт (R)-6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалата (530 мг), синтезированного в Примере описания синтеза 170, использовали для получения указанного в заголовке соединения (217 мг, две стадии, выход 66%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133.

[0395] Пример описания синтеза 172

трет-бутил 4-(3-фтор-4-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,91 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали 4-бром-2-фтор-1-метилбензол (1,35 г, 7,12 ммоль).

[0396] Пример описания синтеза 173

трет-бутил (3S,4S)-4-(3-фтор-4-метилфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-(3-фтор-4-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,20 г, 4,12 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 172, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,06 г, выход 79%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129.

[0397] Пример описания синтеза 174

трет-бутил (3S,4S)-4-(3-фтор-4-метилфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил (3S,4S)-4-(3-фтор-4-метилфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,05 г, 3,23 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 173, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,27 г, выход 96%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130.

[0398] Пример описания синтеза 175

трет-бутил (R)-4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Трет-бутил (3S,4S)-4-(3-фтор-4-метилфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,26 г, 3,08 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 174, использовали для получения указанного в заголовке соединения (861 мг, выход 71%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131.

[0399] Пример описания синтеза 176

(R)-4-(3-Фтор-4-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат

Трет-бутил (R)-4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (850 мг, 2,17 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 175, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (643 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0400] Пример описания синтеза 177

(R)-4-(3-Фтор-4-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

Сырой продукт пивалат (R)-4-(3-фтор-4-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ила (643 мг), синтезированного в Примере описания синтеза 176, использовали для получения указанного в заголовке соединения (398 мг, две стадии, выход 88%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133.

[0401] Пример описания синтеза 178

трет-бутил 4-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (2,14 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали 4-бром-2-хлор-1-фторбензол (1,49 г, 7,12 ммоль).

[0402] Пример описания синтеза 179

трет-бутил (3S,4S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,20 г, 3,85 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 178, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,25 г, выход 94%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129.

[0403] Пример описания синтеза 180

трет-бутил (3S,4S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил (3S,4S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,24 г, 3,59 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 179, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,31 г, выход 85%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130.

[0404] Пример описания синтеза 181

трет-бутил (R)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Трет-бутил (3S,4S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,30 г, 3,02 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 180, использовали для получения указанного в заголовке соединения (845 мг, выход 68%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131.

[0405] Пример описания синтеза 182

(R)-4-(3-Хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат

Трет-бутил (R)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (830 мг, 2,02 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 181, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (649 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0406] Пример описания синтеза 183

(R)-4-(3-Хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

Сырой продукт (R)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалата (649 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 182, использовали для получения указанного в заголовке соединения (370 мг, две стадии, выход 78%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133.

[0407] Пример описания синтеза 184

трет-бутил 6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,89 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали 2-бром-6-метоксипиридин (1,34 г, 7,12 ммоль).

[0408] Пример описания синтеза 185

трет-бутил 3,4-дигидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

К трет-бутил 6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилату (1,00 г, 3,44 ммоль) в растворе ацетон (10 мл) - вода (1,0 мл), синтезированному в Примере описания синтеза 184, добавляли содержащий осмий тетрооксид (276 мг, 0,102 ммоль, содержание осмия 9,4%, изготовлен Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и N-метилморфолин-N-оксид (1,20 г, 10,3 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли этилацетат, затем полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, выход 91%).

[0409] Пример описания синтеза 186

трет-бутил 4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 3,4-дигидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,01 г, 3,11 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 185, использовали для получения указанного в заголовке соединения (950 мг, выход 75%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130.

[0410] Пример описания синтеза 187

трет-бутил 6-метокси-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат

Трет-бутил 4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (844 мг, 2,06 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 186, использовали для получения указанного в заголовке соединения (538 мг, выход 67%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131.

[0411] Пример описания синтеза 188

6-Метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалат

Трет-бутил 6-метокси-5'-(пивалоилокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (50,0 мг, 0,128 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 187, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132. Сырой продукт использовали в следующей реакции без изменений.

[0412] Пример описания синтеза 189

6-Метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ол

Сырой продукт 6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ил пивалат, синтезированный в Примере описания синтеза 188, использовали для получения указанного в заголовке соединения (20,0 мг, две стадии, выход 76%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133.

[0413] Пример описания синтеза 190

трет-бутил (3S,4R)-3,4-дигидрокси-4-(4-метилтиофен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-(4-метилтиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (700 мг, 2,51 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (570 мг, выход 73%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129.

[0414] Пример описания синтеза 191

трет-бутил (3S,4R)-4-гидрокси-4-(4-метилтиофен-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил (3S,4R)-3,4-дигидрокси-4-(4-метилтиофен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (570 мг, 1,81 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 190 использовали для получения указанного в заголовке соединения (615 мг, выход 85%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130.

[0415] Пример описания синтеза 192

трет-бутил (R)-4-(4-метилтиофен-2-ил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Трет-бутил (3S,4R)-4-гидрокси-4-(4-метилтиофен-2-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат (615 мг, 1,54 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 191, использовали для получения указанного в заголовке соединения (338 мг, выход 58%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131.

[0416] Пример описания синтеза 193

(R)-4-(4-Метилтиофен-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат

Трет-бутил (R)-4-(4-метилтиофен-2-ил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (338 мг, 0,891 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 192, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (219 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0417] Пример описания синтеза 194

(R)-4-(4-Метилтиофен-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

Сырой продукт (R)-4-(4-метилтиофен-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат (219 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 193, использовали для получения указанного в заголовке соединения (112 мг, две стадии, выход 64%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133.

[0418] Пример описания синтеза 195

трет-бутил 4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Трет-бутил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,66 г, 5,00 ммоль) и сырой продукт 4,4,5,5,-тетраметил-2-(5-метилтиофен-3-ил)-1,3,2-диоксаборолана (3,40 г) использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (970 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139.

[0419] Пример описания синтеза 196

трет-бутил (3S,4S)-3,4-дигидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Сырой продукт трет-бутил 4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (970 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 195, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (415 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 129.

[0420] Пример описания синтеза 197

трет-бутил (3S,4S)-4-гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Сырой продукт трет-бутил (3S,4S)-3,4-дигидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (415 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 196, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (310 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 130.

[0421] Пример описания синтеза 198

трет-бутил (R)-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Сырой продукт трет-бутил (3S,4S)-4-гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-3-(пивалоилокси)пиперидин-1-карбоксилата (310 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 197, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (233 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 131.

[0422] Пример описания синтеза 199

(R)-4-(5-Метилтиофен-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалат

Сырой продукт трет-бутил (R)-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (233 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 198, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (185 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0423] Пример описания синтеза 200

(R)-4-(5-Метилтиофен-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

Сырой продукт (R)-4-(5-метилтиофен-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил пивалата (185 мг), синтезированного в Примере описания синтеза 199, использовали для получения указанного в заголовке соединения (101 мг, пять стадий, выход 10%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133.

[0424] Пример описания синтеза 201

трет-бутил 5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (10 мл) трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,00 г, 3,41 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 354, трифенилфосфину (0,894 г, 3,41 ммоль) и фталимиду (0,501 г, 3,41 ммоль) по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилата (1,9 M, раствор в толуоле) (1,97 мл, 3,75 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г, выход 84%).

[0425] Пример описания синтеза 202

трет-бутил 5-амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К этаноловому раствору (5,0 мл) трет-бутил 5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (500 мг, 2,36 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 201, добавляли моногидрат гидразина (177 мг, 7,08 ммоль), полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ, и полученную смесь снова фильтровали с последующей концентрацией полученного фильтрата при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход 22%).

[0426] Пример описания синтеза 203

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5-(метилсульфонамидо)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (2,0 мл) трет-бутил 5-амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (100 мг, 0,342 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 202, добавляли триэтиламин (52,0 мкл, 0,374 ммоль) и N,N-диметил-4-аминопиридин (2,00 мг, 0,0170 ммоль), а затем добавляли метансульфонил хлорид (29,0 мкл, 0,374 ммоль) при 0°C с перемешиванием, получившийся реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0427] Пример описания синтеза 204

N-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]метансульфонамид

Трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5-(метилсульфонамидо)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (140 мг, 0,378 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 203, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0428] Пример описания синтеза 205

2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]изоиндолин-1,3-дион

Трет-бутил 5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (350 мг, 0,829 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 201, использовали для получения указанного в заголовке соединения (90,0 мг, выход 34%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0429] Пример описания синтеза 206

4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (60,0 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 202, использовали 2-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (90,0 мг, 0,278 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 205.

[0430] Пример описания синтеза 207

трет-бутил 5-ацетамидо-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (2,0 мл) трет-бутил 5-амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (100 мг, 0,342 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 202, добавляли триэтиламин (52,0 мкл, 0,374 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2,08 мг, 0,0170 ммоль), а затем добавляли уксусный ангидрид (26,0 мкл, 0,374 ммоль) с перемешиванием при 0°C, дополнительно перемешивали получившийся реакционный раствор при 0°C в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, выход 87%).

[0431] Пример описания синтеза 208

N-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]ацетамид

Трет-бутил 5-ацетамидо-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (119 мг, 0,356 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 207, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0432] Пример описания синтеза 209

трет-бутил (S)-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Трет-бутил (R)-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (387 мг, 1,32 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 364, использовали для получения указанного в заголовке соединения (250 мг, выход 45%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201.

[0433] Пример описания синтеза 210

(S)-2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]изоиндолин-1,3-дион

Трет-бутил (S)-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (0,250 г, 0,592 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 209, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0434] Пример описания синтеза 211

(S)-4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин

К этаноловому раствору (1,0 мл) (S)-2-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]изоиндолин-1,3-диона (170 мг, 0,402 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 210, добавляли гидразин моногидрат (150 мг, 3,00 ммоль), полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и полученную смесь снова фильтровали с последующей концентрацией полученного фильтрата при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (46,0 мг, выход 59%).

[0435] Пример описания синтеза 212

трет-бутил (R)-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Трет-бутил (S)-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (387 мг, 1,32 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 365, использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 20%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201.

[0436] Пример описания синтеза 213

(R)-2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]изоиндолин-1,3-дион

Трет-бутил (R)-5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (100 мг, 0,237 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 212, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0437] Пример описания синтеза 214

(R)-4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (23,0 мг, выход 53%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 211, использовали (R)-2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (72,0 мг, 0,224 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 213.

[0438] Пример описания синтеза 215

(R)-1-(4-Фторфенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он

К (S)-5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(3H)-ону (500 мг, 4,31 ммоль) добавляли 4-фторанилин (574 мг, 5,17 ммоль), полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 3 дней. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли хлороформ и хлористоводородную кислоту, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (990 мг).

[0439] Пример описания синтеза 216

(R)-5-(Аминометил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2-он

К раствору (R)-1-(4-фторфенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (500 мг, 2,39 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 215, в растворе дихлорметан (10 мл) - ацетонитрил (2,0 мл) добавляли трифенилфосфин (753 мг, 2,87 ммоль), ди-трет-бутил иминодикарбоксилат (626 мг, 2,87 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (1,25 г, 2,87 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли при пониженном давлении раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (7,5 мл), полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и полученную смесь промывали этилацетатом. Затем к водной фазе добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (120 мг).

[0440] Пример описания синтеза 217

(R)-[1-(4-Фторфенил)пирролидин-2-ил]метанамин

К раствору в тетрагидрофуране (1,0 мл) (R)-5-(аминометил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2-она (50,0 мг, 0,240 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 216, добавляли боран-тетрагидрофурановый комплекс (8,5% раствор тетрагидрофурана) (0,760 мл, 0,720 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Затем дополнительно добавляли боран-тетрагидрофурановый комплекс (1,0 мл), полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли метанол, и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов с последующей концентрацией реакционного раствора при пониженном давлении, с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0441] Пример описания синтеза 218

(S)-1-(4-Фторфенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (1,15 г), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 215, использовали (R)-5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(3H)-он (500 мг, 4,31 ммоль).

[0442] Пример описания синтеза 219

(S)-5-(Аминометил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2-он

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения (114 мг), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 216, использовали (S)-1-(4-Фторфенил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (500 мг, 2,39 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 218.

[0443] Пример описания синтеза 220

(S)-[1-(4-Фторфенил)пирролидин-2-ил]метанамин

Для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения, синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 217, использовали (S)-5-(аминометил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2-он (50,0 мг, 0,240 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 219.

[0444] Пример описания синтеза 221

3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)циклопента-1-ен-1-ил трифторметансульфонат

К дихлорметановому раствору (30 мл) 2-(3-оксоциклопентил)изоиндолин-1,3-диона (1,08 г, 4,71 ммоль) добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,16 мл, 7,06 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,16 мл, 9,42 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, выход 46%).

[0445] Пример описания синтеза 222

2-[3-(4-Фторфенил)циклопент-2-ен-1-ил]изоиндолин-1,3-дион

К 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)циклопента-1-ен-1-ил трифторметансульфонату (100 мг, 2,77 ммоль), полученному в Примере описания синтеза 221, в растворе диметоксиэтан (2,0 мл) - вода (1,0 мл) добавляли 4-фторфенил бороновую кислоту (46,5 мг, 3,32 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (16,0 мг, 1,38 ммоль) и фторид цезия(84,1 мг, 5,54 ммоль), полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (64,0 мг, выход 75%).

[0446] Пример описания синтеза 223

3-(4-Фторфенил)циклопент-2-енамин

К этаноловому раствору (0,50 мл) 2-[3-(4-фторфенил)циклопент-2-ен-1-ил]изоиндолин-1,3-диона (10,0 мг, 0,0325 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 222, добавляли гидразин моногидрат (3,16 мкл, 0,0651 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 6 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, промывали хлороформом с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0447] Пример описания синтеза 224

5-(4-Фторфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-амин

К дихлорметановому раствору (0,28 мл) 3-(4-фторфенил)циклопент-2-енамина (55,8 мг, 0,315 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 223, добавляли диэтилцинк (15% раствор в толуоле) (162 мкл, 1,78 ммоль), а затем добавляли дийодометан (127 мкл, 1,58 ммоль) при 0°C с перемешиванием, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0448] Пример описания синтеза 225

2-Бензил-5-(4-фторфенил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол

Для получения указанного в заголовке соединения (52,0 мг, выход 70%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 23 использовали 2-бензилоктагидропирроло[3,4-c]пиррол (50,0 мг, 0,247 ммоль), 1-бром-4-фторбензол (33,0 мкл, 0,303 ммоль), и третбутоксид натрия (144 мг, 1,50 ммоль).

[0449] Пример описания синтеза 226

2-(4-Фторфенил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол

К этаноловому раствору (3,0 мл) 2-бензил-5-(4-фторфенил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол (52,0 мг, 0,175 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 225, добавляли гидроксида палладия на активированном угле, катализатор (каталитическое количество), полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 дней. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (25,0 мг).

[0450] Пример описания синтеза 227

рац-(3S,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат

Пример описания синтеза 228

рац-(3R,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат

Йодбензол диацетат (4,18 г, 13,0 ммоль), уксусную кислоту (2,0 мл) и трифторметансульфоновую кислота (44,2 мкл, 0,500 ммоль) добавляли к 1-(4-фторфенил)бут-3-ен-1-олу (1,66 г, 10,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением соединения из Примера описания синтеза 227 в виде указанного в заголовке соединения (645 мг, выход 29%) и соединения из Примера описания синтеза 228 в виде указанного в заголовке соединения (503 мг, выход 22%).

[0451] Пример описания синтеза 229

2-[рац-(3R,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил]изоиндолин-1,3-дион

К рац-(3S,5S)-5-(4-фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил ацетату (645 мг, 2,88 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 227, в растворе 1,4-диоксана (2,0 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5,76 мл), полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 8 часов. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток использовали для получения указанного в заголовке соединения (623 мг, выход 70%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201.

[0452] Пример описания синтеза 230

рац-(3R,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (344 мг, выход 97%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 202, использовали 2-[рац-(3R,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (611 мг, 1,96 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 229.

[0453] Пример описания синтеза 231

2-[рац-(3S,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил]изоиндолин-1,3-дион

Для получения указанного в заголовке соединения (404 мг, выход 58%), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 229, использовали рац-(3R,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат (593 мг, 2,24 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 228.

[0454] Пример описания синтеза 232

рац-(3S,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (212 мг, выход 93%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 202, использовали 2-[рац-(3S,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (393 мг, 1,26 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 231.

[0455] Пример описания синтеза 233

2-[рац-(2S,4S)-2-(4-Фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]изоиндолин-1,3-дион

Для получения указанного в заголовке соединения (2,63 г, выход 81%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201, использовали рац-(2S,4R)-2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол (1,96 г, 10,0 ммоль).

[0456] Пример описания синтеза 234

рац-(2S,4S)-2-(4-Фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин

Для получения указанного в заголовке соединения (1,55 г, выход 99%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 202, использовали 2-[рац-(2S,4S)-2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]изоиндолин-1,3-дион (2,62 г, 8,08 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 233.

[0457] Пример описания синтеза 235

N-[рац-(2S,4R)-2-(4-Фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]ацетамид

К ацетонитриловому раствору (4,0 мл) 4-фторбензальдегида (421 мкл, 4,00 ммоль) и 3-бутен-1-ола (679 мкл, 8,00 ммоль) добавляли серную кислоту (427 мкл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и 1 M водный раствор гидроксида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (382 мг, выход 40%).

[0458] Пример описания синтеза 236

трет-бутил [рац-(2S,4R)-2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]карбамат

К раствору в тетрагидрофуране (2,0 мл) N-[рац-(2S,4R)-2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]ацетамида (382 мг, 1,61 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 235, добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (703 мг, 3,22 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (7,80 мг, 80,0 мкмоль) полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. К остатку, полученному концентрацией реакционного раствора при пониженном давлении, добавляли метанол (5,0 мл) и гидразин моногидрат (403 мг, 8,05 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) с получением указанного в заголовке соединения (408 мг, выход 86%).

[0459] Пример описания синтеза 237

рац-(2S,4R)-2-(4-Фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин

Трет-бутил [рац-(2S,4R)-2-(4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]карбамат (408 мг, 1,38 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 236, использовали для получения указанного в заголовке соединения (260 мг, выход 96%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0460] Пример описания синтеза 238

3-Бензил-6-(4-фторфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он

К дихлорметановому раствору (40 мл) (E)-1-(3-хлорпроп-1-ен-1-ил)-4-фторбензола (2,40 г, 14,0 ммоль) добавляли ацетат родия (II) (57,7 мг, 0,140 ммоль), а затем дихлорметановый раствор (20 мл) этил диазоацетата (1,92 г, 16,8 ммоль) по каплям добавляли при комнатной температуре в течение 18 часов, с перемешиванием. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли N,N-диметилформамид (20 мл), бензиламин (1,50 г, 14,0 ммоль) и бикарбонат натрия (1,18 г, 14,0 ммоль), полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат, и полученную смесь промывали 1 M хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (956 мг, выход 24%).

[0461] Пример описания синтеза 239

3-Бензил-6-(4-фторфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан

К раствору в тетрагидрофуране (40 мл) 3-бензил-6-(4-фторфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (956 мг, 3,40 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 238, добавляли алюмогидрид лития (258 мг, 6,80 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия при 0°C и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (амино-основание) (гексан/этилацетат = 15/1 → 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (593 мг, выход 66%).

[0462] Пример описания синтеза 240

6-(4-Фторфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан

Для получения указанного в заголовке соединения (331 мг, выход 83%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 226, использовали 3-бензил-6-(4-фторфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (593 мг, 2,26 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 239.

[0463] Пример описания синтеза 241

2-{[транс-1-Бензил-4-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]метил}изоиндолин-1,3-дион

Для получения указанного в заголовке соединения (4,83 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201, использовали [транс-1-бензил-4-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]метанол.

[0464] Пример описания синтеза 242

трет-бутил транс-3-[(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил]-4-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксилат

К этаноловому раствору (50 мл) 2-{[транс-1-бензил-4-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]метил}изоиндолин-1,3-диона, синтезированного в Примере описания синтеза 241, добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (5,06 г, 23,2 ммоль) и палладий-активированный уголь (1,00 г), полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) и перекристаллизовывали с использованием изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, выход 43%).

[0465] Пример описания синтеза 243

трет-бутил транс-3-(аминометил)-4-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксилат

Трет-бутил транс-3-[(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил]-4-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксилат (849 мг, 2,00 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 242, использовали для получения указанного в заголовке соединения (648 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 223.

[0466] Пример описания синтеза 244

2-Бром-4-нитро-1H-пиррол

К раствору в тетрагидрофуране (10 мл) 3-нитро-1H-пиррола (520 мг, 4,64 ммоль) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (730 мг, 2,55 ммоль) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0467] Пример описания синтеза 245

2-(4-Фторфенил)-4-нитро-1H-пиррол

Для получения указанного в заголовке соединения (383 мг, выход 40%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали 2-бром-4-нитро-1H-пиррол (886 мг, 4,64 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 244 и 4-фторфенилбороновую кислоту (779 мг, 5,57 ммоль).

[0468] Пример описания синтеза 246

2-(4-Фторфенил)-1-метил-4-нитро-1H-пиррол

К N,N-диметилформамидовому раствору (0,50 мл) 2-(4-фторфенил)-4-нитро-1H-пиррола (10,0 мг, 0,0485 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 245, добавляли гидрид натрия (2,50 мг, 0,0582 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли метилйодид (18,8 мкл, 0,0582 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов и 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и полученную смесь экстрагировали толуолом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0469] Пример описания синтеза 247

5-(4-Фторфенил)-1-метилпирролидин-3-амин

К 2-(4-фторфенил)-1-метил-4-нитро-1H-пирролу (200 мг, 1,03 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 246, добавляли уксусную кислоту (2,0 мл) и оксид платины (20,0 мг), полученный раствор перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (амино-основание) (хлороформ/метанол = 1/0 → 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг, выход 7%).

[0470] Пример описания синтеза 248

1-(4-Фторфенил)-3-нитро-1H-пиррол

К дихлорметановому раствору (4,0 мл) 3-нитропиррола (200 мг, 1,78 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоте (499 мг, 3,57 ммоль), и ацетату меди (II) (486 мг, 2,68 ммоль) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (606 мкл, 3,57 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, выход 36%).

[0471] Пример описания синтеза 249

1-(4-Фторфенил)-1H-пиррол-3-амин

К этаноловому раствору (2,6 мл) 1-(4-фторфенил)-3-нитро-1H-пиррола (131 мг, 0,635 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 248, добавляли палладий-активированный уголь (13,1 мг) полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0472] Пример описания синтеза 250

2-[цис-3-(4-Фторфенил)циклобутил]изоиндолин-1,3-дион

Транс-3-(4-фторфенил)циклобутанол (239 мг, 1,44 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (266 мг, выход 62%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201.

[0473] Пример описания синтеза 251

цис-3-(4-Фторфенил)циклобутанамин

Для получения указанного в заголовке соединения (51,3 мг, выход 35%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 223, использовали 2-[цис-3-(4-Фторфенил)циклобутил]изоиндолин-1,3-дион (266 мг, 0,899 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 250.

[0474] Пример описания синтеза 252

2-[транс-3-(4-Фторфенил)циклобутил]изоиндолин-1,3-дион

Для получения указанного в заголовке соединения (140 мг, выход 48%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201, использовали цис-3-(4-Фторфенил)циклобутанол (166 мг, 1,00 ммоль).

[0475] Пример описания синтеза 253

транс-3-(4-Фторфенил)циклобутанамин

Для получения указанного в заголовке соединения (59,2 мг, выход 75%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 223, использовали 2-[транс-3-(4-Фторфенил)циклобутил]изоиндолин-1,3-дион (140 мг, 0,475 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 252.

[0476] Пример описания синтеза 254

Метил цис-1-(4-фторфенил)-3-гидроксициклобутан-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (5,5 мл) 2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (1,90 г, 12,3 ммоль) добавляли 2 M изопропиловый хлорид магния (13,5 мл, 27,1 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 70 минут. Затем к реакционному раствору добавляли 2-(хлорметил)оксиран (1,74 мл, 22,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. Затем добавляли 2 M изопропиловый хлорид магния - раствор тетрагидрофурана (12,3 ммоль, 24,6 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M хлористоводородную кислоту для подкисления жидкости, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли метанол (30 мл) и концентрированную серную кислоту (2,0 мл), полученную смесь дополнительно перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду со льдом, затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/2) с получением указанного в заголовке соединения (1,83 г, выход 66%).

[0477] Пример описания синтеза 255

Метил транс-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутан-карбоксилат

Метил цис-1-(4-фторфенил)-3-гидроксициклобутан-карбоксилат (1,83 г, 8,16 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 254, использовали для получения указанного в заголовке соединения (2,21 г, выход 77%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201.

[0478] Пример описания синтеза 256

транс-3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутан карбоновая кислота

К раствору в тетрагидрофуране (5,0 мл) метил транс-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутан-карбоксилата (353 мг, 1,00 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 255, добавляли триметилсиланолат калия (257 мг, 2,00 ммоль) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли смесь 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (10 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня, а затем при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.

[0479] Пример описания синтеза 257

транс-3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутанкарбоксамид

К дихлорметановому раствору (5,0 мл) сырого продукта транс-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутан карбоновой кислоты, синтезированной в Примере описания синтеза 256, добавляли оксалил хлорид (171 мкл, 2,00 ммоль) и каталитическое количество N,N-диметилформамида, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор аммония (3,0 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M хлористоводородную кислоту и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/3) с получением указанного в заголовке соединения (234 мг, выход 69%).

[0480] Пример описания синтеза 258

транс-3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутанкарбонитрил

К транс-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутанкарбоксамиду (102 мг, 0,300 ммоль) синтезированному в Примере описания синтеза 257 добавляли тионилхлорид (2,0 мл), полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли толуол и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (86,0 мг, выход 89%).

[0481] Пример описания синтеза 259

транс-3-амино-1-(4-фторфенил)циклобутанкарбонитрил

Транс-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)циклобутанкарбонитрил (86,0 мг, 0,268 моль), синтезированный в Примере описания синтеза 258, использовали для получения указанного в заголовке соединения (50,3 мг, выход 99%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 223.

[0482] Пример описания синтеза 260

трет-бутил 6,6-дифтор-4-(4-фторфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

Пример описания синтеза 261

трет-бутил 6,6-дифтор-4-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К раствору в толуоле (2,0 мл) 1-фтор-4-йодбензола (62,6 мг, 0,282 ммоль) добавляли трет-бутил 6,6-дифтор-1,4-диазепан-1-карбоксилат (100 мг, 0,423 ммоль), карбонат цезия (184 мг, 0,564 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (23,3 мг, 0,0423 ммоль) и ацетат палладия (II) (6,30 мг, 0,0282 ммоль), полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением соединения (10,2 мг, выход 11%) из Примера описания синтеза 260 и соединения (6,30 мг, выход 7%) из Примера описания синтеза 261 в виде указанного в заголовке соединения.

[0483] Пример описания синтеза 262

6,6-Дифтор-1-(4-фторфенил)-1,4-диазепан трифторацетат

Трет-бутил 6,6-дифтор-4-(4-фторфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (10,2 мг, 0,0309 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 260, использовали для получения указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта (6,60 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 359.

[0484] Пример описания синтеза 263

6,6-Дифтор-1-фенил-1,4-диазепан трифторацетат

Трет-бутил 6,6-дифтор-4-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (6,30 мг, 0,0202 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 261, использовали для получения указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта (6,40 мг), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 359.

[0485] Пример описания синтеза 264

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилат

К раствору в толуоле (2,0 мл) гидрохлорида трет-бутил 4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилата (100 мг, 0,402 ммоль) добавляли 1-фтор-4-йодбензол (446 мг, 2,01 ммоль), третбутоксид натрия (77,3 мг, 0,804 ммоль), и бис (три-трет-бутилфосфин) палладий (0) (41,1мг, 0,0804 ммоль), полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 часа и 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/0 → 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, выход 94%).

[0486] Пример описания синтеза 265

4-(4-Фторфенил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан

Трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилат (20,0 мг, 65,3 мкмоль), синтезированный в Примере описания синтеза 264, использовали для получения сырого продукта (13,3 мг) указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0487] Пример описания синтеза 266

6-Метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин гидрохлорид

Трет-бутил 6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (100 мг, 0,344 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 184, использовали для получения сырого продукта (49,3 мг) указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 26.

[0488] Пример описания синтеза 267

гидрохлорид 5-хлор-6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин

Трет-бутил 5-хлор-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (100 мг, 0,308 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 139, использовали для получения сырого продукта (70,4 мг) указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 26.

[0489] Пример описания синтеза 268

4-(3-Фтор-4-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид

Трет-бутил 4-(3-фтор-4-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (100 мг, 0,343 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 172, использовали для получения сырого продукта (57,9 мг) указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 26.

[0490] Пример описания синтеза 269

4-(3-Хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид

Трет-бутил 4-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (100 мг, 0,321 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 178, использовали для получения сырого продукта (77,5 мг) указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 26.

[0491] Пример описания синтеза 270

4-(4-Метилтиофен-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин

К сырому продукту, синтезированному с использованием трет-бутил 4-(4-метилтиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата(10,0 мг, 0,358 ммоль) по схожей методике из Примера описания синтеза 26, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0492] Пример описания синтеза 271

Трет-бутил 4-(2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (68,0 мг, выход 54%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139, использовали [(2-бром-5-фторбензил)окси](трет-бутил) диметил силан (115 мг, 0,360 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 128.

[0493] Пример описания синтеза 272

[5-Фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]метанол

К сырому продукту, полученному синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132, с использованием трет-бутил 4-(2-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (68,0 мг, 0,161 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 271, добавляли этанол (2,0 мл) и 1 M водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M хлористоводородную кислоту, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения.

[0494] Пример описания синтеза 273

3-Метил 1-трет-бутил 3-метил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2,3-дигидропиридин-1,3(6H)-дикарбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране литий диизопропиламида (6,47 мл, 7,19 ммоль) добавляли 3-метил 1-трет-бутил 3-метил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилат (1,63 г, 5,99 ммоль) в атмосфере азота при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,28 мл, 7,78 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем температуру смеси поднимали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 15 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (714 мг, выход 30%).

[0495] Пример описания синтеза 274

3-Метил 1-трет-бутил 4-(4-фторфенил)-3-метил-2,3-дигидропиридин-1,3(6H)-дикарбоксилат

К диметоксиэтановому раствору (6,0 мл) 3-метил 1-трет-бутил 3-метил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2,3-дигидропиридин-1,3(6H)-дикарбоксилата (300 мг, 0,743 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 273, добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (347 мг, 2,14 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (102 мг, 0,0880 ммоль), литий хлорид (321 мг, 7,57 ммоль) и 2 M водный раствор карбоната натрия (2,5 мл), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (207 мг, выход 80%).

[0496] Пример описания синтеза 275

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(4-фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-карбоновая кислота

К 1,4-диоксановому раствору (2,0 мл) 3-метил 1-трет-бутил 4-(4-фторфенил)-3-метил-2,3-дигидропиридин-1,3(6H)-дикарбоксилата (207 мг, 0,590 ммоль), полученному в Примере описания синтеза 274, добавляли гидроксид лития (75,0 мг, 1,77 ммоль) и воду (0,50 мл) полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°C. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 66%).

[0497] Пример описания синтеза 276

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5-[(метоксикарбонил)амино]-5-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К раствору в толуоле (15 мл) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,387 ммоль), полученной в Примере описания синтеза 275 добавляли дифенил фосфоразид (500 мкл, 2,32 ммоль) и триэтиламин (809 мкл 5,80 ммоль), полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли метанол (15 мл), полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход 85%).

[0498] Пример описания синтеза 277

Метил [4-(4-фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]карбамат

Осадок, полученный синтезом по схожей методике в Примере описания синтеза 132 с использованием трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5-[(метоксикарбонил)амино]-5-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (120 мг, 0,329 ммоль) полученного в Примере описания синтеза 276, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 4/1) с получением сырого продукта (120 мг) указанного в заголовке соединения.

[0499] Пример описания синтеза 278

4-(4-Фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-амин

К сырому продукт метил [4-(4-фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]карбамата (120 мг), полученного в Примере описания синтеза 277, добавляли изопропиловый спирт (10 мл) и гидроксид калия (0,38 г, 6,70 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°C. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида натрия, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,0 мг, выход 11%).

[0500] Пример описания синтеза 279

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (10 мл) 1-бром-4-фторбензола (492 мг, 2,81 ммоль) добавляли н-бутил литий (1,62 M, раствор гексана) (1,73 мл, 2,81 ммоль) при -78°C и полученную смесь перемешивали в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляли тетрагидрофурановый раствор трет-бутил 2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,34 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (729 мг) указанного в заголовке соединения.

[0501] Пример описания синтеза 280

4-(4-Фторфенил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетат

4-(4-Фторфенил)-6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетат

Трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (50,0 мг, 0,162 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 279, использовали для получения смеси 4-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетата и 4-(4-фторфенил)-6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетата в виде указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 359.

[0502] Пример описания синтеза 281

трет-бутил 4-фтор-4-(4-фторфенил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат

К дихлорметановому раствору (2,0 мл) трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (60,0 мг, 0,194 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 279, добавляли бис(2-метоксиэтил))амино-сульфур трифторид (46,9 мг, 0,291 ммоль) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор карбонат натрия, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (54,4 мг) указанного в заголовке соединения.

[0503] Пример описания синтеза 282

4-Фтор-4-(4-фторфенил)-2-метилпиперидин

Трет-бутил 4-фтор-4-(4-фторфенил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (54,4 мг, 0,175 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 281, использовали для получения указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 143.

[0504] Пример описания синтеза 283

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,469 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (148 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 279.

[0505] Пример описания синтеза 284

4-(4-Фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид

4-(4-Фторфенил)-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид

Раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (2,0 мл) трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (37,6 мг, 0,122 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 283, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к раствору добавляли 12 M хлористоводородную кислоту (0,60 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем добавляли 12 M хлористоводородную кислоту (1,0 мл), полученную смесь перемешивали в течение 2 дней. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением смеси гидрохлорида 4-(4-фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина и гидрохлорида 4-(4-фторфенил)-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде указанного в заголовке соединения.

[0506] Пример описания синтеза 285

4-(4-Фторфенил)-3-метилпиперидин-4-ол

Трет-бутил 4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (30,0 мг, 0,0970 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 283, использовали для получения указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0507] Пример описания синтеза 286

1-(5-Метилтиофен-3-ил)пиперазин

Раствор в толуоле (3,0 мл) трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (559 мг, 3,00 ммоль), 4-бром-2-метилтиофена (354 мг, 2,00 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила (37,4 мг, 0,0600 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0) (36,6 мг, 0,0400 ммоль) и третбутоксида натрия (481 мг, 5,00 ммоль) перемешивали при 120°C в микроволновой печи в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 10/1). К полученному сырому продукту добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия, затем полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, выход 30%).

[0508] Пример описания синтеза 287

1-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин

Для получения указанного в заголовке соединения (113 мг, выход 83%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 286, использовали 6-бром-3-хлор-2-метоксипиридин (134 мг, 0,600 ммоль).

[0509] Пример описания синтеза 288

1-(5-Фтор-6-метилпиридин-2-ил)пиперазин

Для получения указанного в заголовке соединения (41,5 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 286, использовали 6-бром-3-фтор-2-метилпиридин (38,0 мг, 0,200 ммоль).

[0510] Пример описания синтеза 289

Метил 1H-имидазол-1-карбонилкарбамимидотиоат

К сульфату S-метилизотиомочевины (8,35 г, 30,0 ммоль) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (60 мл), а затем медленно добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (9,73 г, 60,0 ммоль) при 0°C с перемешиванием, полученную смесь дополнительно перемешивали при 0°C в течение 30 минут. После завершения реакции осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, полученное твердое вещество промывали водой со льдом и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (7,89 г, выход 72%).

[0511] Пример описания синтеза 290

Метил N-[({[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат

Тетрагидрофурановый раствор (30 мл) метил 1H-имидазол-1-карбонилкарбамимидотиоата (5,70 г, 31,0 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 289, кипятили с обратным холодильником. К раствору по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (26 мл) [5-(трифторметил)-тиофен-2-ил]метанамина (2,81 г, 15,5 ммоль), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,28 г, выход 71%).

[0512] Пример описания синтеза 291

4-(Метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К метил N-[({[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоату (2,68 г, 9,03 ммоль) синтезированному в Примере описания синтеза 290 добавляли триэтил ортоформат (10 мл), полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и этанол добавляли (20 мл), затем полученную смесь охлаждали до 0°C. Остаток твердого вещества собирали путем фильтрации, твердое вещество промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г, выход 61%).

[0513] Пример описания синтеза 292

6-Метил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К метил N-[({[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоату (59,5 мг, 0,200 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 290, добавляли триэтил ортоацетат (0,60 мл), полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/2) с получением указанного в заголовке соединения (45,8 мг, выход 71%).

[0514] Пример описания синтеза 293

6-Этил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил)метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (27,0 мг, выход 81%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292, использовали триэтил ортопропионат.

[0515] Пример описания синтеза 294

4-(Метилтио)-6-пропил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (24,8 мг, выход 71%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292, использовали триэтил ортобутират.

[0516] Пример описания синтеза 295

Метил N-({[(5-бромтиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат

Для получения указанного в заголовке соединения (1,45 г, выход 83%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290, использовали (5-бромтиофен-2-ил)метанамин (1,12 г, 5,64 ммоль).

[0517] Пример описания синтеза 296

1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-({[(5-бромтиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат (700 мг, 2,27 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 295 и триэтил ортоформат использовали для получения указанного в заголовке соединения (547 мг, выход 76%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0518] Пример описания синтеза 297

1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-({[(5-бромтиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат (749 мг, 2,43 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 295, использовали для получения указанного в заголовке соединения (576 мг, выход 71%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0519] Пример описания синтеза 298

Метил N-({[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат

Для получения указанного в заголовке соединения (2,34 г, выход 95%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290, использовали (5-хлортиофен-2-ил)метанамин (1,37 г, 9,32 ммоль).

[0520] Пример описания синтеза 299

1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-({[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат (1,00 г, 3,79 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 298, использовали для получения указанного в заголовке соединения (662 мг, выход 64%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 296.

[0521] Пример описания синтеза 300

1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-({[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат (1,34 г, 5,07 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 298, использовали для получения указанного в заголовке соединения (1,20 г, выход 82%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0522] Пример описания синтеза 301

Метил N-[({[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}амино)-карбонил]карбамимидотиоат

Для получения указанного в заголовке соединения (870 мг, выход 81%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290, использовали [5-(трифторметил)фуран-2-ил]метанамин (628 мг, 3,80 ммоль).

[0523] Пример описания синтеза 302

6-Метил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-[({[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}амино)-карбонил]карбамимидотиоат (300 мг, 1,07 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 301, использовали для получения указанного в заголовке соединения (204 мг, выход 63%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0524] Пример описания синтеза 303

4-(Метилтио)-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-[({[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}амино)-карбонил]карбамимидотиоат (569 мг, 2,02 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 301, использовали для получения указанного в заголовке соединения (268 мг, выход 42%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 296.

[0525] Пример описания синтеза 304

Метил N-[({[5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат

Для получения указанного в заголовке соединения (547 мг, выход 99%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290, использовали [5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метанамин (327 мг, 1,94 ммоль).

[0526] Пример описания синтеза 305

1-{[5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-[({[5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат (191 мг, 0,67 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 304, использовали для получения указанного в заголовке соединения (109 мг, выход 55%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0527] Пример описания синтеза 306

1-{[5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-[({[5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат (348 мг, 1,22 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 304, использовали для получения указанного в заголовке соединения (275 мг, выход 73%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 296.

[0528] Пример описания синтеза 307

5-[(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил]пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Для получения сырого продукта (3,39 г) указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201, использовали 5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат (1,68 г, 6,55 ммоль).

[0529] Пример описания синтеза 308

5-(Аминометил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Для получения сырого продукта (2,84 г) указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 202, использовали 5-[(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил]пиридин-2-ил трифторметансульфонат (3,39 г, 6,55 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 307.

[0530] Пример описания синтеза 309

5-(-{3-[Имино(метилтио)метил]уреидо}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Для получения указанного в заголовке соединения (2,55 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290, использовали 5-(аминометил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат (1,81 г, 9,83 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 308.

[0531] Пример описания синтеза 310

5-{[6-Метил-4-(метилтио)-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил]-метил}пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Для получения указанного в заголовке соединения (568 мг, выход 53%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292, использовали 5-({3-[имино(метилтио)метил]уреидо}-метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат (1,00 г, 2,69 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 309.

[0532] Пример описания синтеза 311

5-{[4-(Метилтио)-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил]метил}пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Для получения указанного в заголовке соединения (431 мг, выход 42%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 296 использовали 5-({3-[имино(метилтио)метил]-уреидо}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат (1,00 г, 2,69 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 309.

[0533] Пример описания синтеза 312

Метил N-[({1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этил}амино)-карбонил]-карбамимидотиоат

Для получения указанного в заголовке соединения (93,2 мг, количественный), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290, использовали 1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этанамин (50,0 мг, 0,256 ммоль).

[0534] Пример описания синтеза 313

6-Метил-4-(метилтио)-1-{1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-[({1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этил}амино)-карбонил]-карбамимидотиоат (93,2 мг, 0,299 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 312, использовали для получения указанного в заголовке соединения (54,4 мг, выход 41%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0535] Пример описания синтеза 314

1-(4-Метоксибензил)-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Тетрагидрофурановый раствор (5,0 мл) метил 1H-имидазол-1-карбонилкарбамимидотиоата (921 мг, 5,00 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 289, нагревали с обратным холодильником, и к нагретому раствору по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (5,0 мл) 4-метоксибензиламина (343 мг, 2,50 ммоль), затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением соединения. Полученное соединение использовали для получения указанного в заголовке соединения (355 мг, две стадии, выход 48%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 291.

[0536] Пример описания синтеза 315

1-(4-Метоксибензил)-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Сырой продукт метил N-[({[4-метоксифенил]метил}амино)-карбонил]карбамимидотиоата использовали для получения указанного в заголовке соединения (631 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0537] Пример описания синтеза 316

[5-(Перфторэтил)тиофен-2-ил]метанол

Сырой продукт 5-(перфторэтил)тиофен-2-карбонововой кислоты использовали для получения сырого продукта, указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 217.

[0538] Пример описания синтеза 317

2-{[5-(Перфторэтил)тиофен-2-ил]метил}изоиндолин-1,3-дион

Сырой продукт [5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метанола, синтезированного в Примере описания синтеза 316, использовали для получения сырого продукта, указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 201.

[0539] Пример описания синтеза 318

[5-(Перфторэтил)тиофен-2-ил]метанамин

Сырой продукт 2-{[5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метил}изоиндолин-1,3-дион, синтезированный в Примере описания синтеза 317, использовали для получения сырого продукта, указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 202.

[0540] Пример описания синтеза 319

Метил N-[({[5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат

Сырой продукт [5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метанамина, синтезированного в Примере описания синтеза 318, использовали для получения указанного в заголовке соединения (5,00 мг, пять стадий, выход 7%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290.

[0541] Пример описания синтеза 320

6-Метил-4-(метилтио)-1-{[5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-[({[5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат (5,00 мг, 0,0144 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 319, использовали для получения указанного в заголовке соединения (20,0 мг, выход 37%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0542] Пример описания синтеза 321

Метил N-({[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат

Для получения указанного в заголовке соединения (410 мг, выход 68%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290, использовали (4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метанамин (355 мг, 2,12 ммоль).

[0543] Пример описания синтеза 322

4-(Метилтио)-1-[(4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-({[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат (200 мг, 0,706 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 321, использовали для получения указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 63%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 296.

[0544] Пример описания синтеза 323

6-Метил-4-(метилтио)-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-({[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат (210 мг, 0,741 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 321, использовали для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 44%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0545] Пример описания синтеза 324

Метил N-({[(адамантан-1-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат

Адамантан-1-илметанамин (118 мкл, 0,666 ммоль) использовали для получения сырого продукта (250 мг), указанного в заголовке соединения, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290.

[0546] Пример описания синтеза 325

1-(Адамантан-1-илметил)-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Сырой продукт метил N-({[(адамантан-1-ил)метил]амино}-карбонил)карбамимидотиоата (250 мг), синтезированный в Примере описания синтеза 324, использовали для получения указанного в заголовке соединения (103 мг, две стадии, выход 51%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0547] Пример описания синтеза 326

Метил N-({[(4-хлорбензен-1-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоат

4-Хлорбензиламин (142 мг, 1,00 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (232 мг, выход 90%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 290.

[0548] Пример описания синтеза 327

2-({[3-(4-Хлорбензил)уреидо](метилтио)метилен}амино)-2-оксоэтилацетат

К дихлорметановому раствору (2,0 мл) метил N-({[(4-хлорбензен-1-ил)метил]амино}карбонил)-карбамимидотиоата (257 мг, 1,00 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 326, добавляли триэтиламин (279 мкл, 2,00 ммоль) и 2-хлор-2-оксоэтилацетат (162 мкл, 1,50 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (221 мг, выход 62%).

[0549] Пример описания синтеза 328

[1-(4-Хлорбензил)-4-(метилтио)-6-оксо-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]метилацетат

Синтезированный в Примере описания синтеза 327 2-({[3-(4-хлорбензил)уреидо](метилтио)метилен}амино)-2-оксоэтилацетат (201 мг, 0,616 ммоль) в растворе оксихлорида фосфора (3,0 мл), перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор добавляли к смеси хлороформ-насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1 → 0/1) с получением указанного в заголовке соединения (219 мг, количественный).

[0550] Пример описания синтеза 329

2-[{(Метилтио)(3-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}уреидо)метилен}амино]-2-оксоэтилацетат

Метил N-[({[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат (500 мг, 1,68 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 290, использовали для получения указанного в заголовке соединения (382 мг, выход 57%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 327.

[0551] Пример описания синтеза 330

[4-(Метилтио)-6-оксо-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]метилацетат

Для получения указанного в заголовке соединения (276 мг, выход 76%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 328, использовали 2-[{(метилтио)(3-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}уреидо)метилен}амино]-2-оксоэтилацетат (382 мг, 0,961 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 329.

[0552] Пример описания синтеза 331

6-Метокси-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (64,4 мг, выход 95%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292, использовали тетраметоксиметан.

[0553] Пример описания синтеза 332a

(R)-1-(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

Пример описания синтеза 332b

(S)-1-(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

К раствору (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола (158 мг, 0,817 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 133, в смеси тетрагидрофуран (1,2 мл) - вода (2,0 мл) добавляли карбонат натрия (104 мг, 0,981 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат, и полученную смесь промывали водой. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 7/3 → 1/1) с получением соединения (156 мг, выход 62%) из Примера писания синтеза 332a в виде указанного в заголовке соединения.

Альтернативно, (S)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол (188 мг, 0,972 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 138, использовали для получения соединения 332b (189 мг, выход 63%), в виде указанного в заголовке соединения, путем синтеза аналогичным способом.

[0554] Пример описания синтеза 333a

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Пример описания синтеза 333b

(S)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К раствору (R)-1-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола (155 мг, 0,505 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 332a, в смеси уксусная кислота (1,6 мл) - вода (0,30 мл) добавляли ацетат натрия (155 мг, 1,89 ммоль), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и полученную смесь охлаждали до 0°C. Осадок твердого вещества собирали путем фильтрации, твердое вещество промывали водой с получением соединения (122 мг, выход 77%) из Примера описания синтеза 333a в виде указанного в заголовке соединения.

Альтернативно, (S)-1-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол (189 мг, 0,616 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 332b, использовали для получения соединения 333b (108 мг, выход 61%), в виде указанного в заголовке соединения, путем синтеза аналогичным способом.

[0555] Пример описания синтеза 334

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1-(4-метоксибензил)-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (1,39 г, 5,0 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 315, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к концентрированному раствору добавляли 1,4-диоксан (10 мл), (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол (966 мг, 5,00 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 133, и N,N-диизопропилэтиламин (1,92 г, 10,0 ммоль), затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,41 г, выход 94%).

[0556] Пример описания синтеза 335

1-(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (445 мг, выход 94%), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 341, использовали 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол (300 мг, 1,55 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 40b.

[0557] Пример описания синтеза 336

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (127 мг, выход 58%), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 342, использовали 1-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол (235 мг, 0,766 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 335.

[0558] Пример описания синтеза 337

(R)-4-Хлор-N-[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]-1,3,5-триазин-2-амин

К раствору 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (166 мг, 1,11 ммоль) в растворе тетрагидрофуран (2,0 мл) - вода (0,80 мл) и карбонату натрия (141 мг, 1,33 ммоль) добавляли при 0°C гидрохлорид (R)-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-амина (200 мг, 1,11 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 30, и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, в виде сырого продукта.

[0559] Пример описания синтеза 338

(R)-4-{[1-(4-Фторфенил)пирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К (R)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]-1,3,5-триазин-2-амину, синтезированному в Примере описания синтеза 337, добавляли ацетат натрия (153 мг, 1,11 ммоль), уксусную кислоту (2,0 мл) и воду (0,40 мл), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. После завершения реакции реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученное твердое вещество промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг, две стадии, выход 15%).

[0560] Пример описания синтеза 339

6-Метил-4-[4-(п-толуол)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Вместо (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола использовали 1-(п-толуол)пиперазин (250 мг, 1,42 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (312 мг, выход 77%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 334.

[0561] Пример описания синтеза 340

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Вместо (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола использовали 1-(4-фторфенил)пиперазин (1,25 г, 6,94 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, выход 82%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 334.

[0562] Пример описания синтеза 341

2-Хлор-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин

К раствору гидрохлорида 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (1,43 г, 6,67 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (10 мл) - вода (4,0 мл) и карбоната натрия (1,56 г, 14,7 моль) добавляли 2,4-дихлор-1,3,5-триазин (1,00 г, 6,67 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, по отдельности. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, выход 85%).

[0563] Пример описания синтеза 342

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 2-хлор-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазину (900 мг, 3,10 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 341 в растворе уксусная кислота (9,0 мл) - вода (1,8 мл) добавляли ацетат натрия (900 мг, 11,0 ммоль), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, полученную смесь дополнительно перемешивали при 0°C. Осадок твердого вещества собирали путем фильтрации, твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, выход 89%).

[0564] Пример описания синтеза 343

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Вместо (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола использовали гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (250 мг, 1,42 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (85,0 мг, две стадии, выход 60%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 334.

[0565] Пример описания синтеза 344

2-Хлор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин

Для получения указанного в заголовке соединения (4,21 г, выход 96%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 341, использовали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 2,2,2-трифторацетат (5,94 г, 19,4 ммоль).

[0566] Пример описания синтеза 345

4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (5,17 г, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 342, использовали 2-хлор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин (4,21 г, 13,1 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 344.

[0567] Пример описания синтеза 346

4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (2,36 г, выход 46%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 16, использовали 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2-ол (3,32 г, 10,9 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 345 и 2-(хлорметил)-5-(трифторметил)тиофен.

[0568] Пример описания синтеза 347

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (128 мг, 0,500 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 11, в растворе хлороформа (3,0 мл) добавляли триэтиламин (70,0 мкл, 0,500 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (156 мг, 0,750 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/0 → 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (86,0 мг, выход 40%).

[0569] Пример описания синтеза 348

4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1,4-диоксановому раствору (1,0 мл) 6-метил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (321 мг, 1,00 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 292, добавляли 4-пиперидинол (202 мг, 2,00 ммоль), полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 1/0 →10/1) с получением указанного в заголовке соединения (374 мг, выход 100%).

[0570] Пример описания синтеза 349

1-(6-Метил-4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ил метансульфонат

К дихлорметановому раствору (2,0 мл) 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (374 мг, 1,00 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 348, и триэтиламину (557 мкл, 4,00 ммоль), по каплям добавляли метансульфонил хлорид (155 мкл, 2,00 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (453 мг, выход 100%).

[0571] Пример описания синтеза 350

трет-бутил 4-(6-метил-4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Для получения указанного в заголовке соединения (429 мг, выход 97%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 348, использовали 6-метил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он (309 мг, 0,962 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 292 и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (269 мг, 1,44 ммоль).

[0572] Пример описания синтеза 351

6-Метил-4-(пиперазин-1-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Трет-бутил 4-(6-метил-4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (429 мг, 0,933 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 350, использовали для получения указанного в заголовке соединения (335 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0573] Пример описания синтеза 352

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-(4-метоксибензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (346 мг, выход 82%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 16, использовали 4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (294 мг, 1,08 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 342 и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (162 мкл, 1,19 ммоль).

[0574] Пример описания синтеза 353

4-[5-Хлор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5- триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения, в виде сырого продукта, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 68, использовали 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он (10,0 мг, 0,0212 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 190.

[0575] Пример описания синтеза 354

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Смесь, содержащую одинаковое количество обоих энантиомеров трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (700 мг, 1,85 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 131 и Примере описания синтеза 136, использовали для получения указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 92%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 133.

[0576] Пример описания синтеза 355

трет-бутил 3,3-бис(гидроксиметил)-4-оксо-пиперидин-1-карбоксилат

К трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 5,02 ммоль) добавляли воду (2,0 мл) и карбонат калия (10,4 мг, 0,0750 ммоль) при комнатной температуре, и затем смесь нагревали до 40°C, затем добавляли формальдегид (36% водный раствор) (0,795 мг, 9,54 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (52,0 мг, выход 4%).

[0577] Пример описания синтеза 356

трет-бутил 3,3-бис[(метоксиметокси)метил]-4-оксопиперидин-1-карбоксилат

К дихлорметановому раствору (7,0 мл) трет-бутил 3,3-бис(гидроксиметил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (376 мг, 1,45 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 355, добавляли N,N-диизопропилпропилэтиламин (469 мг, 3,63 ммоль) и хлор(метокси)метан (245 мг, 3,05 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и получившуюся реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1 →1/2) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, выход 46%).

[0578] Пример описания синтеза 357

трет-бутил 5,5-бис[(метоксиметокси)метил]-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К раствору в тетрагидрофуране (6,0 мл) трет-бутил 3,3-бис[(метоксиметокси)метил]-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (233 мг, 0,671 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 356, добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1,0 M тетрагидрофуран раствор) (740 мкл, 0,740 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем к смеси добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (287 мг, 0,804 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/0→1/1) с получением указанного в заголовке соединения (211 мг, выход 66%).

[0579] Пример описания синтеза 358

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5,5-бис[(метоксиметокси)метил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Трет-бутил 5,5-бис[(метоксиметокси)метил]-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (211 мг, 0,439 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 357, использовали для получения указанного в заголовке соединения (104 мг, выход 56%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 139.

[0580] Пример описания синтеза 359

4-(4-Фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетат

К дихлорметановому раствору (0,80 мл) трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5,5-бис[(метоксиметокси)метил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (40,0 мг, 0,0940 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 358, добавляли трифторуксусную кислоту (40,0 мкл, 0,538 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, указанного в заголовке соединения.

[0581] Пример описания синтеза 360

трет-бутил 4-(4-фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-(4-фторфенил)-5,5-бис[(метоксиметокси)метил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (50,0 мг, 0,118 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 358, использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 98. Сырой продукт использовали в следующей стадии без изменений.

[0582] Пример описания синтеза 361

4-(4-Фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]пиперидин

Сырой продукт, трет-бутил 4-(4-фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата, синтезированного в Примере описания синтеза 360, использовали для получения указанного в заголовке соединения (58,8 мг, количественный), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 132.

[0583] Пример описания синтеза 362

4-{4-(4-Фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]пиперидин-1-ил}-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (14,0 мг, выход 16%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 348, использовали 4-(4-фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]пиперидин (58,8 мг, 0,180 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 361.

[0584] Пример описания синтеза 363

4-[11-(4-Фторфенил)-2,4-диокса-8-азаспиро[5.5]ундекан-8-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1,4-диоксановому раствору (600 мкл) 4-{4-(4-фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]пиперидин-1-ил}-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (10,0 мг, 16,6 мкмоль), синтезированному в Примере описания синтеза 362, добавляли 12 M хлористоводородную кислоту (200 мкл), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К раствору насыщенный карбонат натрия-хлороформ по каплям добавляли реакционный раствор и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/4 → 0/1) с получением указанного в заголовке соединения (6,60 мг, выход 76%).

[0585] Пример описания синтеза 364

трет-бутил (R)-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К трет-бутил (R)-4-(4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилату, синтезированному в Примере описания синтеза 131 (50,0 мг, 0,132 ммоль) в растворе 1,4-диоксан (500 мкл) - вода (100 мкл), добавляли моногидрат гидроксида лития (17,0 мг, 0,405 ммоль), полученную смесь перемешивали при 115°C в течение 10 часов. После завершения реакции реакционный раствор анализировали, для измерения оптической чистоты, при помощи хиральной колоночной хроматографии.

[0586] Пример описания синтеза 365

трет-бутил (S)-4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

К 1,4-диоксан (500 мкл) - вода (100 мкл) раствору трет-бутил (S)-4-(4-фторфенил)-5-(пивалоилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (50,0 мг, 0,132 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 136, добавляли моногидрат гидроксида лития (17,0 мг, 0,405 ммоль), полученную смесь перемешивали при 115°C в течение 10 часов. После завершения реакции реакционный раствор анализировали при помощи хиральной колоночной хроматографии, для измерения оптической чистоты.

[0587] Пример описания синтеза 366

1-(4-Хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (370 мг, выход 34%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 341, использовали 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол (705 мг, 3,33 ммоль).

[0588] Пример описания синтеза 367

4-[4-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Для получения указанного в заголовке соединения (400 мг) в виде сырого продукта, синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 342, использовали 1-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол (200 мг, 0,615 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 366.

[0589] Пример описания синтеза 368

7-Бензил-9-(4-фторфенил)-3-окса-7-азабицикло[3,3,1]нонан-9-ол

К бромид 4-фторбензолу магния (раствор 2M диэтилового эфира) (5,0 мл, 10,0 ммоль) по каплям добавляли (1R, 5S)-7-бензил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ону (462 мг, 2,00 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и 1 M водный раствор гидроксида натрия, и полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (амино-основание) (гексан/этилацетат = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (156 мг, выход 24%).

[0590] Пример описания синтеза 369

9-(4-Фторфенил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ол

Для получения указанного в заголовке соединения (35,6 мг, выход 65%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 226, использовали 7-бензил-9-(4-фторфенил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ол (72,5 мг, 0,231 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 368.

[0591] Пример описания синтеза 370

[транс-3-амино-1-(4-фторфенил)циклобутил]метанол

К раствору в тетрагидрофуране (5,0 мл) метил транс-1-(4-фторфенил)-3-гидроксициклобутан-карбоксилата (177 мг, 5,00 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 255, добавляли алюмогидрид лития (38,0 мг, 1,00 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия и тетрагидрофурана, полученную смесь фильтровали через целит с последующей концентрацией фильтрата при пониженном давлении. К полученному сырому продукту добавляли дихлорметан, полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (95,3 мг, выход 98%).

[0592] Пример описания синтеза 371

Метил N-(трифторацетил)-N'-({[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}карбамоил)карбамимидотиоат

Метил N-[({[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат (29,7 мг, 0,100 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 290 и трифторперуксусную кислоту (1,0 мл) использовали для получения сырого продукта указанного в заголовке соединения синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 327.

[0593] Пример описания синтеза 372

4-(Метилтио)-6-(трифторметил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил}метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Сырой продукт метил N-(трифторацетил)-N'-({[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}карбамоил)карбамимидотиоата, синтезированного в Примере описания синтеза 371, использовали для получения указанного в заголовке соединения (21,3 мг, выход 57%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 328.

[0594] Пример описания синтеза 373

Метил N-[({[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат

[2-(Трифторметил)тиазол-5-ил]метанамин (370 мг, 2,03 ммоль) использовали для получения указанного в заголовке соединения (607 мг, количественный), синтезом по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 289.

[0595] Пример описания синтеза 374

6-Метил-4-(метилтио)-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метил N-[({[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}амино)карбонил]-карбамимидотиоат (607 мг, 2,03 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 373, использовали для получения указанного в заголовке соединения (630 мг, выход 97%), синтезом, по сходной методике, описанной в Примере описания синтеза 292.

[0596] Пример синтеза 1

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (8,48 г, 30,8 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 3, в растворе N,N-диметилформамида (170 мл) добавляли 4-хлорбензил бромид (6,32 г, 30,9 ммоль) и карбонат калия (5,11 г, 37,0 ммоль), полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и при 70°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли 4-хлорбензил бромид (1,90 г, 9,25 ммоль) и карбонат калия (2,13 г, 15,4 ммоль), затем получившийся реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении. Эти операции начиная суспендированием твердого вещества и оканчивая сушкой твердого вещества проводили дважды с получением указанного в заголовке соединения (6,49 г, выход: 53%).

[0597] В примерах синтеза, со 2 по 10, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали способом аналогичным Примеру синтеза 1. Название синтезированного соединения и выходы синтеза указаны ниже.

[0598] Пример синтеза 2

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-(4-нитробензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 18%

[0599] Пример синтеза 3

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)бензил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 23%

[0600] Пример синтеза 4

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 24%

[0601] Пример синтеза 5

1-[4-(Трет-бутил)бензил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 25%

[0602] Пример синтеза 6

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(трифторметокси)бензил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 12%

[0603] Пример синтеза 7

1-(3-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0604] Пример синтеза 8

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)бензил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 8,5%

[0605] Пример синтеза 9

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-(3-метилбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 37%

[0606] Пример синтеза 10

1-(3-Фторбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 23%

[0607] Пример синтеза 11

1-{[3-(Трет-бутил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К N,N-диметилформамидовому раствору (2 мл) 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (50,0 мг, 0,18 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 3, добавляли 3-(трет-бутил)-5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол (50 мг, 0,21 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 61, карбонат калия (75,3 мг, 0,54 ммоль) и йодид натрия (2,7 мг, 0,02 ммоль), полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли воду, и получившийся реакционный раствор трижды экстрагировали хлороформ. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи тонкослойной препаративной хроматографии (этилацетат/хлороформ=1/1), и очищенный продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ/гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,3 мг, выход: 11%).

[0608] В Примерах синтеза с 12 по 24 каждое указанное в заголовке соединение синтезировали, таким же способом, как в Примере синтеза 11. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0609] Пример синтеза 12

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 25%

[0610] Пример синтеза 13

1-(2-Фторбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 21%

[0611] Пример синтеза 14

Этил 5-({4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)фуран-2-карбоксилат

Выход: 4,7%

[0612] Пример синтеза 15

1-{[3-(Трет-бутил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 13%

[0613] Пример синтеза 16

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[2-оксо-4-(трифторметил)пиридин-1(2H)-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 19%

[0614] Пример синтеза 17

1-(Бензо[d]тиазол-6-илметил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 10%

[0615] Пример синтеза 18

1-[(5-Хлорбензофуран-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 26%

[0616] Пример синтеза 19

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[0617] Пример синтеза 20

1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 26%

[0618] Пример синтеза 21

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 29%

[0619] Пример синтеза 22

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 2,3%

[0620] Пример синтеза 23

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 2,1%

[0621] Пример синтеза 24

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 40%

[0622] Пример синтеза 25

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К N,N-диметилформамидовому раствору (1 мл) 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (50,0 мг, 0,18 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 3, добавляли [5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил 4-метилбензолсульфонат (121 мг, 0,36 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 51 и карбонат калия (99 мг, 0,72 ммоль), полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли [5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил 4-метилбензолсульфонат (500 мг, 0,48 ммоль), затем получившийся реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и получившийся реакционный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг, выход: 12%).

[0623] В примерах синтеза с 26 по 30 и с 32 по 33, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом как пример синтеза 25. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0624] Пример синтеза 26

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 4,4%

[0625] Пример синтеза 27

1-[(3-Циклогексил-1H-пиразол-1-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 2,0%

[0626] Пример синтеза 28

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 8,3%

[0627] Пример синтеза 29

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[2-(трифторметил)тиазол-4-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 8,9%

[0628] Пример синтеза 30

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 3,0%

[0629] Пример синтеза 31

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метокси-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 3-(4-хлорбензил)-6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (1,11 г, 2,67 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 19, таким же способом, как в Примере синтеза 66 с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход: 16%).

[0630] Пример синтеза 32

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 16%

[0631] Пример синтеза 33

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 9,0%

[0632] Пример синтеза 34

Этил 5-(трет-бутил)-1-({4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)-1H-пиразол-3-карбоксилат

Пример синтеза 35

Этил 3-(трет-бутил)-1-({4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)-1H-пиразол-5-карбоксилат

Тетрагидрофурановый раствор (1 мл) этил 3-(трет-бутил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (196 мг, 1,00 ммоль), параформальдегид (36 мг, 1,20 ммоль), и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундека-7-ен (15 мкл, 0,1 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли триэтиламин (209 мкл, 1,50 ммоль) и п-толуолсульфонил хлорид (229 мг, 1,20 ммоль), получившийся реакционный раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, получившийся реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, с последующей концентрацией получившегося органического слоя при пониженном давлении. К полученному выше остатку в растворе N,N-диметилформамида (1 мл) и 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (138 мг, 0,50 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 3, добавляли карбонат калия (138 мг, 1,00 ммоль) и йодид натрия (7,5 мг, 0,05 ммоль), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и получившийся реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения с получением соединения из Примера синтеза 34 (выход: 2%) и соединения из Примера синтеза 35 (выход: 2%).

[0633] Пример синтеза 36

1-(4-Хлорбензил)-6-(диметиламино)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (100 мг, 0,36 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 3 в растворе N,N-диметилформамида (5 мл) добавляли 4-хлорбензил хлорид (69 мг, 0,43 ммоль), карбонат калия (59 мг, 0,43 ммоль) и йодид натрия (54 мг, 0,36 ммоль), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1 мг, выход: 1%).

[0634] Пример синтеза 37

4-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтезированный в Примере описания синтеза 17, 4-(пиперазин-1-ил)-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он (50 мг, 0,07 ммоль) в растворе 1,4-диоксана (1,0 мл), 1-бром-3-метоксибензол (8,6 мкл, 0,07 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (6,2 мг, 0,007 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (6,5 мг, 0,01 ммоль) и карбонат цезия (44 мг, 0,14 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и получившийся реакционный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи тонкослойной препаративной хроматографии (гексан/этилацетат=1/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг, выход: 32%).

[0635] В примерах синтеза с 38 по 63, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как Пример синтеза 37. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0636] Пример синтеза 38

4-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 6,8%

[0637] Пример синтеза 39

4-[4-(м-Толил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 4,5%

[0638] Пример синтеза 40

4-[4-(3-Циклопропилфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[0639] Пример синтеза 41

1-{[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[0640] Пример синтеза 42

1-{[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 15%

[0641] Пример синтеза 43

1-{[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-(4-{4-[(трифторметил)тио]фенил}пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 14%

[0642] Пример синтеза 44

4-[4-(П-толуол)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 19%

[0643] Пример синтеза 45

4-{4-[4-(Трифторметокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 7,5%

[0644] Пример синтеза 46

4-[4-(4-Этилфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 5,6%

[0645] Пример синтеза 47

4-{4-[4-(1,1,2,2-Тетрафторэтокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 5,5%

[0646] Пример синтеза 48

4-[4-(4-Фтор-3-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 6,0%

[0647] Пример синтеза 49

4-[4-(4-Оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил

Выход: 17%

[0648] Пример синтеза 50

Метил 3-[4-(4-оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензоат

Выход: 12%

[0649] Пример синтеза 51

2-Фтор-5-[4-(4-оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил

Выход: 6,9%

[0650] Пример синтеза 52

4-{4-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 12%

[0651] Пример синтеза 53

4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 9,2%

[0652] Пример синтеза 54

3-[4-(4-Оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил

Выход: 17%

[0653] Пример синтеза 55

4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 16%

[0654] Пример синтеза 56

4-{4-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 17%

[0655] Пример синтеза 57

4-[4-(4-Фтор-3-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 24%

[0656] Пример синтеза 58

1-{[3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-[4-(3,4,5-трифторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 20%

[0657] Пример синтеза 59

4-[4-(o-Толил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 3,9%

[0658] Пример синтеза 60

4-[4-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 7,0%

[0659] Пример синтеза 61

Этил 2-хлор-5-[4-(4-оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензоат

Выход: 15%

[0660] Пример синтеза 62

2-Хлор-5-[4-(4-оксо-5-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил

Выход: 12%

[0661] Пример синтеза 63

4-[4-(2-Метил-4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 18%

[0662] Пример синтеза 64

4-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили используя 4-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (189 мг, 0,65 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 86 и [3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил 4-метилбензолсульфонат (413 мг, 1,29 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 15, таким же способом, как в Примере синтеза 1 с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, выход: 7,4%).

[0663] Пример синтеза 65

6-Бутокси-1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К раствору 6-хлор-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (50 мг, 0,16 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 2 в смеси растворителей N,N-диметилформамида (1 мл) и 1,2-диметоксиэтана (1 мл) добавляли гидрид лития (1,3 мг, 0,16 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К смеси добавляли 4-хлорбензил бромид (40 мг, 0,19 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при 60°C в течение 2 часов. Затем к полученной смеси при комнатной температуре добавляли 1-бутанол (30 мкл, 0,32 ммоль) и гидрид лития (2,6 мг, 0,32 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и получившийся реакционный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи тонкослойной хроматографии амино-типа (гексан/этилацетат=1/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход: 21%).

[0664] Пример синтеза 66

1-{4-[(4-Хлорбензил)окси]бензил}-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метокси-1,3,5-триазин-2(1H)-он

3-{4-[(4-Хлорбензил)окси]бензил}-6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-дион

В атмосфере аргона к N,N-диметилформамидовому раствору (5 мл) 6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (200 мг, 0,69 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 18, добавляли гидрид лития (12 мг, 1,51 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. К смеси добавляли 1-хлор-4-{[4-(хлорметил)фенокси]метил}бензол (183 мг, 0,69 ммоль), полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов и при 70°C в течение 3 дней. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и этанол, и полученное твердое вещество фильтровали, с получением сырого продукта выше (66St) указанного в заголовке соединения, которое использовали без изменений в последующей реакции ниже.

1-{4-[(4-хлорбензил)окси]бензил}-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метокси-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К N,N-диметилформамидовому раствору (4 мл) сырого продукта (0,69 ммоль) 3-{4-[(4-хлорбензил)окси]бензил}-6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона добавляли карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль) и метил йодид (137 мкл, 2,20 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, две стадии, выход: 7%).

[0665] Пример синтеза 67

1-[(2H-Индазол-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору {4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил 4-метилбензолсульфоната (165 мг, 0,36 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 4, добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундека-7-ен (65 мкл, 0,44 ммоль) и 1H-индазол (43 мг, 0,40 ммоль) при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг, выход: 5,2%).

[0666] Пример синтеза 68

4-[4-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору (1,0 мл) 4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (14 мг, 0,03 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 91a добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному концентрату добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Осадок твердого вещества промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,4 мг, выход: 55%).

[0667] Пример синтеза 69

4-(4-Фенил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (7,4 мг, 0,02 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 91b, таким же способом, как в Примере синтеза 68, с получением указанного в заголовке соединения (6,9 мг, выход: 98%).

[0668] Пример синтеза 70

4-(4-Фенил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Пример синтеза 71

4-[4-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием смеси (21 мг) 4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она и 4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированных в Примере описания синтеза 91 таким же способом, как в Примере синтеза 68. Полученный остаток очищали при помощи препаративной хроматографии высокого разрешения, с получением указанного в заголовке соединения в Примере синтеза 70 (3,0 мг, выход: 16%) и указанного в заголовке соединения в Примере синтеза 71 (7,5 мг, выход: 37%).

[0669] Пример синтеза 72

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(3,3-диметилбутил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору (1 мл) 1-(4-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (31 мг, 0,10 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 9 и 3,3-диметилбутанaла (13 мкл, 0,10 ммоль) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (42 мг, 0,20 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный бикарбонат натрия и воду, получившийся реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, выход: 28%).

[0670] Пример синтеза 73

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-(4-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (31 мг, 0,10 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 9, и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (10 мг, 0,10 ммоль) таким же способом, как в Примере синтеза 72, с получением указанного в заголовке соединения (2,6 мг, выход: 6,6%).

[0671] Пример синтеза 74

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К N,N-диметилформамидовому раствору (1 мл) 1-(4-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (31 мг, 0,10 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 9, добавляли триэтиламин (28 мкл, 0,20 ммоль) и 4-фторбензоил хлорид (18 мкл, 0,15 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и получившийся реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/4→0/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, выход: 63%).

[0672] Пример синтеза 75

1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил 4-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат

Синтез проводили с использованием 1-(4-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (50 мг, 0,16 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 9, и 3-метил-1-{[(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}-1H-имидазол-3-ий йодида (89 мг, 0,25 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 48 таким же способом, как в Примере синтеза 74 с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, выход: 56%).

[0673] Пример синтеза 76

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтезированный в Примере описания синтеза 9, 1-(4-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он (31 мг, 0,10 ммоль) в суспензии N,N-диметилформамида (1 мл), 2-хлор-5-нитропиридин (16 мг, 0,10 ммоль) и карбонат калия (18 мг, 0,20 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и получившийся реакционный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,1 мг, выход: 4,9%).

[0674] Пример синтеза 77

1-(4-Хлорбензил)-4-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-(4-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (31 мг, 0,10 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 9 и 2-хлор-5-трифторметил пиридина (18 мг, 0,10 ммоль) таким же способом, как в Примере синтеза 76 с получением указанного в заголовке соединения (1,7 мг, выход: 3,7%).

[0675] Пример синтеза 78

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтезированный в Примере описания синтеза 9 1-(4-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он (30 мг, 0,10 ммоль) в суспензии N,N-диметиламиноэтанола (1 мл), 2-бром-5-хлортиофен (110 мкл, 0,10 ммоль), медь (3,0 мг, 0,05 ммоль), йодид меди (I) (9 мг, 0,05 ммоль) и фосфат калия (43 мг, 0,20 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 3 дней. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и получившийся реакционный раствор экстрагировали эфиром и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,5 мг, выход: 1,2%).

[0676] Пример синтеза 79

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он (59 мг, 0,23 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 11 в растворе хлороформа (1,1 мл) добавляли карбонат калия (80 мг, 0,58 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперидин-4-амин (66 мг, 0,34 ммоль), синтезированный в Примере описания синтеза 83, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и получившийся реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/5→0/1 и затем этилацетат/метанол=19/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход: 52%).

[0677] В примерах синтеза 80-83, 85-97 и 100-106, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере синтеза 79, Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0678] Пример синтеза 80

1-(4-Хлорбензил)-4-{4-[(4-фторфенил]амино}пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 47%

[0679] Пример синтеза 81

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил][метил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 34%

[0680] Пример синтеза 82

(R)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 47%

[0681] Пример синтеза 83

(S)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 42%

[0682] Пример синтеза 84

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(5-фтор-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К ацетонитриловому раствору (1 мл) 1-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-1,3,5-триазин-2(1H)-она (20 мг, 0,08 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 10, добавляли (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинo-фосфониум (47 мг, 0,10 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундека-7-ен (15 мкл, 0,10 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли 5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-тион (25 мг, 0,10 ммоль), получившийся реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 10 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат=1/1 (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 мг, выход: 2,0%).

[0683] Пример синтеза 85

1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 31%

[0684] Пример синтеза 86

(R)-1-(4-Хлорбензил)-4-({[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 3,4%

[0685] Пример синтеза 87

1-(4-Хлорбензил)-4-{3-[(4-фторбензил)окси]азетидин-1-ил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 11%

[0686] Пример синтеза 88

1-(4-Хлорбензил)-4-{4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 3,1%

[0687] Пример синтеза 89

1-(4-Хлорбензил)-4-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 4,9%

[0688] Пример синтеза 90

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 18%

[0689] Пример синтеза 91

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[0690] Пример синтеза 92

(R)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 37%

[0691] Пример синтеза 93

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил][метил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 38%

[0692] Пример синтеза 94

(3R,4R)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)-4-гидроксипирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 2,4%

[0693] Пример синтеза 95

(3R)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[4-фтор-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 8,2%

[0694] Пример синтеза 96

(R)-1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 19%

[0695] Пример синтеза 97

1-(4-Хлорбензил)-4-({2-[(4-фторфенил)амино]этил}амино)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 8,9%

[0696] Пример синтеза 98

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (76 мг, 0,17 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 89 таким же способом, как в Примере синтеза 114 с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход: 84%).

[0697] Пример синтеза 99

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (20 мг, 0,04 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 90 таким же способом, как в Примере синтеза 114, с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход: 97%).

[0698] Пример синтеза 100

1-(4-Хлорбензил)-4-{3-[(4-фторфенил)тио)азетидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 28%

[0699] Пример синтеза 101

1-(4-Хлорбензил)-4-{3-[(4-фторбензил)тио]азетидин-1-ил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 54%

[0700] Пример синтеза 102

(S)-1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 7,5%

[0701] Пример синтеза 103

1-(4-Хлорбензил)-4-[2-(4-фторбензил)морфолино]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 0,6%

[0702] Пример синтеза 104

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 4,0%

[0703] Пример синтеза 105

(R)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 5,0%

[0704] Пример синтеза 106

(S)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 9,0%

[0705] Пример синтеза 107

1-(4-Хлорбензил)-4-[5-фтор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору (1,0 мл) 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (15 мг, 0,04 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 90, добавляли (диэтиламино)сульфур трифторид (10 мкл, 0,04 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли дихлорметан и получившийся реакционный раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и соляным раствором. Получившийся органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку, добавляли силикагель, смесь фильтровали, затем смесь промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, выход: 46%).

[0706] Пример синтеза 108

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Раствор 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (10 мг, 0,03 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 90 и активированного угля на палладии (3 мг) в смеси растворителей метанола (5 мл) и дихлорметана (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 дней. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,9 мг, выход: 90%).

[0707] Пример синтеза 109

Метил 1-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(4-фторфенил)пиперазин-2-карбоксилат

Синтез проводили с использованием метил 1-[5-(4-хлорбензил)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-2-карбоксилата (26 мг, 0,07 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 88 таким же способом, как в Примере синтеза 37, с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, выход: 37%).

[0708] Пример синтеза 110

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]окси}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 11 (67 мг, 0,26 ммоль) в растворе хлороформа (2 мл) и 1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ола (71 мг, 0,39 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 46 таким же способом, как в Примере синтеза 79, с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, выход: 4%).

[0709] Пример синтеза 111

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (273 мг, 0,94 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 14 таким же способом, как в Примере синтеза 1, с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, выход: 21%).

[0710] Пример синтеза 112

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (240 мг, 0,58 ммоль) синтезированному в Примере синтеза 111, добавляли трифторуксусную кислоту (2,3 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи хроматографии на колонке (гексан/этилацетат=1/1) с силикагелем (амино-тип) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, выход: 19%).

[0711] Пример синтеза 113

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-фтор-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (62 мг, 0,15 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 111 таким же способом, как в Примере синтеза 107 с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, выход: 57%).

[0712] Пример синтеза 114

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Метаноловый (1 мл) раствор 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (30 мг, 0,08 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 112, и палладий на активированном угле (3 мг) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 дня и при 80°C в течение 7 часов. К полученной смеси добавляли хлороформ, затем полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход: 92%).

[0713] Пример синтеза 115

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Фильтрат, полученный в Примере описания синтеза 9, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи хроматографии на колонке (гексан/этилацетат) с силикагелем (амино-тип) с получением указанного в заголовке соединения.

[0714] Пример синтеза 116

(1R*,3S*)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Смесь стереоизомеров 1-(4-хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере синтеза 85, подвергали разделению при помощи препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (градиент: гексан/этанол 80/20→71/29→50/50, Chiralpak IA) и фракцию, содержащую одиночный диастереомер, элюировали со временем удержания 7 минут и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения.

[0715] Пример синтеза 117

(1S*,3S*)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Разделение стереоизомеров проводили таким же способом, как в Примере синтеза 116 и фракцию, содержащую одиночный диастереомер, элюировали со временем удержания 7,72 минут, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

[0716] Пример синтеза 118

(1R*,3R*)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Разделение стереоизомеров проводили таким же образом, как в Примере синтеза 116 и фракцию, содержащую одиночный диастереомер, элюировали со временем удержания 8,75 минут, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

[0717] Пример синтеза 119

(1S*,3R*)-1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Разделение стереоизомеров проводили таким же образом, как в Примере синтеза 116, и фракцию, содержащую одиночный диастереомер, элюировали со временем удержания 9,30 минут, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

[0718] Пример синтеза 120

1-(4-Хлорбензил)-4-{4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]пиперазин-1-ил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 2-бром-5-(трифторметил)тиофена таким же способом, как в Примере синтеза 78 (выход: 0,2%).

[0719] В примерах синтеза с 121 по 139, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере синтеза 79. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0720] Пример синтеза 121

1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 3%

[0721] Пример синтеза 122

1-(4-Хлорбензил)-4-{[5-(4-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 10%

[0722] Пример синтеза 123

1-(4-Хлорбензил)-4-[3-фтор-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 22%

[0723] Пример синтеза 124

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторбензил)азетидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 17%

[0724] Пример синтеза 125

1-(4-Хлорбензил)-4-[(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)амино]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 41%

[0725] Пример синтеза 126

1-(4-Хлорбензил)-4-[(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 26%

[0726] Пример синтеза 127

1-(4-Хлорбензил)-4-{[5-(4-фторфенил)бицикло[3.1.0]гексан-2-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 10%

[0727] Пример синтеза 128

(S)-1-(4-Хлорбензил)-4-({[1-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]метил}амино)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 13%

[0728] Пример синтеза 129

(R)-1-(4-Хлорбензил)-4-({[1-(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]метил}амино)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 11%

[0729] Пример синтеза 130

1-(4-Хлорбензил)-4-{[4-(3,4-дифторфенил)тиазол-2-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 2%

[0730] Пример синтеза 131

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)-1H-пиррол-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 1%

[0731] Пример синтеза 132

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием смеси гидрохлорида 4-(4-фторфенил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина и гидрохлорида 4-(4-фторфенил)-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, синтезированного в Примере описания синтеза 284, с получением смеси 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она и 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (указанные в заголовке соединения).

Выход: 26%

[0732] Пример синтеза 133

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-2-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием смеси 4-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетата и 4-(4-фторфенил)-6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетата, синтезированного в Примере описания синтеза 280, с получением смеси 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-2-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она и 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она(указанные в заголовке соединения).

Выход: 40%

[0733] Пример синтеза 134

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-фтор-4-(4-фторфенил)-2-метилпиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 19%

[0734] Пример синтеза 135

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 5%

[0735] Пример синтеза 136

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)-3-метилпирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 5%

[0736] Пример синтеза 137

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)-4-метилпирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 3%

[0737] Пример синтеза 138

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 33%

[0738] Пример синтеза 139

1-(4-Хлорбензил)-4-{[1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 22%

[0739] В примерах синтеза с 140 по 142, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом как в Примере синтеза 1. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0740] Пример синтеза 140

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-[4-(гексилокси)бензил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0741] Пример синтеза 141

1-(4-Хлор-3-метоксибензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 55%

[0742] Пример синтеза 142

1-[4-(Циклопропилметокси)бензил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 42%

[0743] В примерах синтеза с 143 до 158, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере синтеза 11. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0744] Пример синтеза 143

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 50%

[0745] Пример синтеза 144

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 27%

[0746] Пример синтеза 145

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 20%

[0747] Пример синтеза 146

5-({4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)тиофен-2-карбонитрил

Выход: 31%

[0748] Пример синтеза 147

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-[3-(2,2,2-трифторэтокси)бензил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 50%

[0749] Пример синтеза 148

1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 26%

[0750] Пример синтеза 149

1-[(4,5-Дибромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0751] Пример синтеза 150

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]-метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 49%

[0752] Пример синтеза 151

1-[(3,5-Дибромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 38%

[0753] Пример синтеза 152

1-[(4-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 23%

[0754] Пример синтеза 153

1-[(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 13%

[0755] Пример синтеза 154

1-{[4-Бром-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 11%

[0756] Пример синтеза 155

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-[(5-метилтиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 10%

[0757] Пример синтеза 156

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(перфторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0758] Пример синтеза 157

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-[(5-фтортиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 27%

[0759] Пример синтеза 158

1-{[5-(Дифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 28%

[0760] В примерах синтеза с 159 до 187, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали используя 4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он синтезированный в Примере описания синтеза 342 таким же способом, как в Примере синтеза 11. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0761] Пример синтеза 159

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 56%

[0762] Пример синтеза 160

1-[(4-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 56%

[0763] Пример синтеза 161

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 60%

[0764] Пример синтеза 162

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 99%

[0765] Пример синтеза 163

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 68%

[0766] Пример синтеза 164

1-{[5-(Дифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 57%

[0767] Пример синтеза 165

1-{[4-Бром-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 12%

[0768] Пример синтеза 166

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[6-(гексилокси)пиридин-3-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 13%

[0769] Пример синтеза 167

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{(5-метилтиофен-2-ил)метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 22%

[0770] Пример синтеза 168

1-{[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 29%

[0771] Пример синтеза 169

5-({4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 42%

[0772] Пример синтеза 170

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-3-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 39%

[0773] Пример синтеза 171

1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 41%

[0774] Пример синтеза 172

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0775] Пример синтеза 173

1-[(5-Хлорбензофуран-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 35%

[0776] Пример синтеза 174

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 29%

[0777] Пример синтеза 175

1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 1%

[0778] Пример синтеза 176

1-[(2,2-Диметилхроман-6-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 72%

[0779] Пример синтеза 177

1-[(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 86%

[0780] Пример синтеза 178

1-(Хроман-6-илметил)-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 9%

[0781] Пример синтеза 179

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(2,2,2-трифторэтокси)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 2%

[0782] Пример синтеза 180

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-фтортиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 47%

[0783] Пример синтеза 181

1-[(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 63%

[0784] Пример синтеза 182

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 53%

[0785] Пример синтеза 183

1-[4-(Трет-бутил)бензил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 92%

[0786] Пример синтеза 184

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[2-(трифторметил)бензофуран-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 76%

[0787] Пример синтеза 185

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 44%

[0788] Пример синтеза 186

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(перфторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 29%

[0789] Пример синтеза 187

1-[(5-Ацетилтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 2%

[0790] В Примере синтеза 188 и Примере синтеза 189, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали используя 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он, синтезированный в Примере описания синтеза 336 таким же способом, как в Примере синтеза 1. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0791] Пример синтеза 188

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 55%

[0792] Пример синтеза 189

5-({4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 47%

[0793] В примерах синтеза с 190 до 202, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали используя 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он, синтезированный в Примере описания синтеза 336 таким же способом, как в Примере синтеза 11. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0794] Пример синтеза 190

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 28%

[0795] Пример синтеза 191

1-[4-(Трет-бутил)бензил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 62%

[0796] Пример синтеза 192

1-{[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 77%

[0797] Пример синтеза 193

4-{4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-[{5-(трифторметил)фуран-2-ил}метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 31%

[0798] Пример синтеза 194

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(перфторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 32%

[0799] Пример синтеза 195

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[2-(трифторметил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 28%

[0800] Пример синтеза 196

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(тетрагидрофуран-2-ил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 20%

[0801] Пример синтеза 197

1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 57%

[0802] Пример синтеза 198

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-фтортиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 12%

[0803] Пример синтеза 199

1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 50%

[0804] Пример синтеза 200

1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил)]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 9%

[0805] Пример синтеза 201

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0806] Пример синтеза 202

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 21%

[0807] В Примере синтеза 203 и Примере синтеза 205, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали используя (R)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он, синтезированный в Примере описания синтеза 333a таким же способом, как в Примере синтеза 1. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0808] Пример синтеза 203

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 3%

[0809] Пример синтеза 204

(S)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием (S)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 333b таким же способом, как в Примере синтеза 1.

Выход: 4%

[0810] Пример синтеза 205

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 27%

[0811] В примерах синтеза с 206 по 212, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали используя (R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он, синтезированный в Примере описания синтеза 333a таким же способом как Пример синтеза 11. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0812] Пример синтеза 206

(R)-1-{[3-(1,1-Дифторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 10%

[0813] Пример синтеза 207

(R)-1-{[5-(1,1-Дифторэтил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 70%

[0814] Пример синтеза 208

(R)-5-({4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 47%

[0815] Пример синтеза 209

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(тетрагидрофуран-2-ил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 7%

[0816] Пример синтеза 210

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 16%

[0817] Пример синтеза 211

(R)-4-({4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)фенил трифторметансульфонат

Выход: 50%

[0818] Пример синтеза 212

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-({6-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}метил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 57%

[0819] Пример синтеза 213

(R)-4-({4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)фенил трифторметансульфонат

Синтез проводили с использованием (R)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 334 и 4-(хлорметил)фенил трифторметансульфоната, синтезированного в Примере описания синтеза 127 таким же способом, как в Примере синтеза 1 (выход: 22%).

[0820] В примерах синтеза с 214 по 219, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали используя (R)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он, синтезированный в Примере описания синтеза 334 таким же способом, как в Примере синтеза 11. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0821] Пример синтеза 214

(R)-1-{[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 55%

[0822] Пример синтеза 215

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[3-(перфторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 16%

[0823] Пример синтеза 216

(R)-5-({4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 44%

[0824] Пример синтеза 217

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-({6-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}метил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 31%

[0825] Пример синтеза 218

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 11%

[0826] Пример синтеза 219

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 6%

[0827] Пример синтеза 220

4-[4-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 367 и 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана таким же способом, как в Примере синтеза 1 (выход: 33%).

[0828] Пример синтеза 221

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-фторфенил)пиперадин-1-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 340, и 5-(хлорметил)-2-(трифторметил)тиазола таким же способом, как в Примере синтеза 11 (выход: 22%).

[0829] Пример синтеза 222

1-({3-[1-(4-Фторфенил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 340, и 5-(хлорметил)-3-[1-(4-фторфенил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазола таким же способом, как в Примере синтеза 11 (выход: 36%).

[0830] Пример синтеза 223

6-Метил-1-{[3-(перфторэтил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-4-[4-(п-толил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 6-метил-4-[4-(п-толил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 339 и 1-(хлорметил)-3-(перфторэтил)-1H-пиразола таким же способом, как в Примере синтеза 11 (выход: 25%).

[0831] Пример синтеза 224

(R)-4-{[1-(4-Фторфенил)пирролидин-3-ил]амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием (R)-4-{[1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 338 и 2-(бромметил)-5-(трифторметил)тиофена таким же способом, как в Примере синтеза 1 (выход: 24%).

[0832] Пример синтеза 225

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 343 и [3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил 4-метилбензолсульфоната, синтезированного в Примере описания синтеза 57 таким же способом, как в Примере синтеза 25 (выход: 23%).

[0833] В Примере синтеза 226 и Примере синтеза 227, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 347 таким же способом, как в Примере описания синтеза 139. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0834] Пример синтеза 226

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(тиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0835] Пример синтеза 227

1-(4-Хлорбензил)-4-(6-фтор-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 54%

[0836] В примерах синтеза с 228 по 302, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 346 таким же способом, как в Примере описания синтеза 139. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0837] Пример синтеза 228

4-[4-(3-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 80%

[0838] Пример синтеза 229

4-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 64%

[0839] Пример синтеза 230

4-[4-(Тиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 50%

[0840] Пример синтеза 231

4-[4-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 68%

[0841] Пример синтеза 232

4-(5,6-Дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 76%

[0842] Пример синтеза 233

4-[4-(5-Хлортиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 26%

[0843] Пример синтеза 234

4-[4-(2-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 44%

[0844] Пример синтеза 235

4-[4-(5-Хлорпиразин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 61%

[0845] Пример синтеза 236

4-(4-{4-[(Трифторметил)тио]фенил}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 64%

[0846] Пример синтеза 237

4-[4-(м-Толил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 74%

[0847] Пример синтеза 238

Этил 3-[1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]бензоат

Выход: 39%

[0848] Пример синтеза 239

4-{4-[4-(Трифторметил)фенил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 82%

[0849] Пример синтеза 240

4-(6-Метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 98%

[0850] Пример синтеза 241

4-(6-Фтор-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 64%

[0851] Пример синтеза 242

4-[4-(4-Фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 89%

[0852] Пример синтеза 243

4-[4-(3-Циклопропилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 96%

[0853] Пример синтеза 244

4-(5',6'-Дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 80%

[0854] Пример синтеза 245

4-(5',6'-Дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 67%

[0855] Пример синтеза 246

4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 63%

[0856] Пример синтеза 247

4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 61%

[0857] Пример синтеза 248

4-[4-(4-Морфолинофенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 42%

[0858] Пример синтеза 249

4-[5-(Трифторметил)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 45%

[0859] Пример синтеза 250

4-[4-(Тиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 28%

[0860] Пример синтеза 251

4-[4-(4-Фтор-3-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 94%

[0861] Пример синтеза 252

4-(6-Метокси-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 93%

[0862] Пример синтеза 253

4-[4-(3-Хлор-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 69%

[0863] Пример синтеза 254

4-[4-(3-Хлор-5-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 30%

[0864] Пример синтеза 255

4-{4-[4-Фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 64%

[0865] Пример синтеза 256

4-(5-Хлор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 11%

[0866] Пример синтеза 257

4-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 66%

[0867] Пример синтеза 258

4-(6-Хлор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 57%

[0868] Пример синтеза 259

4-{4-[1-(2,2,2-Трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 29%

[0869] Пример синтеза 260

4-[4-(Бензофуран-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 43%

[0870] Пример синтеза 261

4-(5-Фтор-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 38%

[0871] Пример синтеза 262

4-(2'-Фтор-5,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 34%

[0872] Пример синтеза 263

4-(5-Фтор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[0873] Пример синтеза 264

4-[4-(3,4-Дифторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 57%

[0874] Пример синтеза 265

4-[4-(Тиазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 17%

[0875] Пример синтеза 266

4-{4-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 28%

[0876] Пример синтеза 267

4-{4-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 96%

[0877] Пример синтеза 268

4-(4-Фтор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 48%

[0878] Пример синтеза 269

4-[4-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 55%

[0879] Пример синтеза 270

4-(6-Фтор-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 37%

[0880] Пример синтеза 271

4-(4-Метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 20%

[0881] Пример синтеза 272

4-[4-(6-Метоксипиразин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 49%

[0882] Пример синтеза 273

4-(5-Хлор-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 70%

[0883] Пример синтеза 274

4-[6-(Трифторметил)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 33%

[0884] Пример синтеза 275

4-[4-(3-Метилизотиазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 82%

[0885] Пример синтеза 276

4-[4-(4-Фтор-3-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 77%

[0886] Пример синтеза 277

4-[4-(5-Фтор-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 80%

[0887] Пример синтеза 278

2-Фтор-5-[1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]бензонитрил

Выход: 72%

[0888] Пример синтеза 279

4-[4-(3-Метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 77%

[0889] Пример синтеза 280

4-(3-Хлор-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[0890] Пример синтеза 281

4-[4-(5-Метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 15%

[0891] Пример синтеза 282

4-[4-(5-Метилтиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 39%

[0892] Пример синтеза 283

4-[4-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 80%

[0893] Пример синтеза 284

4-(6-Метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 86%

[0894] Пример синтеза 285

4-[4-(3,5-Дифторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 79%

[0895] Пример синтеза 286

4-(5-Метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 17%

[0896] Пример синтеза 287

4-[4-(3-Фтор-4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 66%

[0897] Пример синтеза 288

4-[6-Метокси-5-(проп-1-ен-2-ил)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 63%

[0898] Пример синтеза 289

4-(2'-Метокси-5,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 68%

[0899] Пример синтеза 290

4-(5-Метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 28%

[0900] Пример синтеза 291

4-{4-[4-(Дифторметил)фенил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 57%

[0901] Пример синтеза 292

2-Фтор-4-[1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]бензонитрил

Выход: 6%

[0902] Пример синтеза 293

4-[6-(Дифторметокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 74%

[0903] Пример синтеза 294

4-[4-(п-толил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 52%

[0904] Пример синтеза 295

4-[4-(Бензо[d]оксазол-5-ил)-5,6-дигидропиридин]-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 35%

[0905] Пример синтеза 296

1'-(4-Оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил

Выход: 45%

[0906] Пример синтеза 297

6-Хлор-1'-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил

Выход: 33%

[0907] Пример синтеза 298

1'-(4-Оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-6-карбонитрил

Выход: 36%

[0908] Пример синтеза 299

4-(5-Фтор-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2-(1H)-он

Выход: 39%

[0909] Пример синтеза 300

4-[4-(5-Метокситиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 46%

[0910] Пример синтеза 301

1'-(4-Оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-6-карбальдегид

Выход: 89%

[0911] Пример синтеза 302

5-Фтор-2-[1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]бензальдегид

Выход: 80%

[0912] Пример синтеза 303

4-[4-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием сырого продукта, полученного синтезом с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 346 и 4-бром-2-фторфенил ацетата таким же способом, как в Примере описания синтеза 139, таким же способом, как в Примере описания синтеза 2 (две стадии, выход 41%).

[0913] Пример синтеза 304

4-[4-(4-Фтор-3-гидроксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили, с использованием сырого продукта, полученного синтезом с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 346 и 5-бром-2-фторфенил ацетата, таким же способом, как в Примере описания синтеза 139, таким же способом, как в Примере описания синтеза 2 (две стадии, выход 35%).

[0914] Пример синтеза 305

4-{4-[4-Фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием сырого продукта, полученного синтезом с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она синтезированного в Примере описания синтеза 346 и [(2-бром-5-фторбензил)окси] (трет-бутил)диметилсилана, синтезированного в Примере описания синтеза 128 таким же способом, как в Примере описания синтеза 139, таким же способом, как в Примере описания синтеза 272 (две стадии, выход 40%).

[0915] В примерах синтеза с 306 по 338, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 291 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0916] Пример синтеза 306

4-{[Рац-(2S,4S)-2-(4-Фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 62%

[0917] Пример синтеза 307

4-{[Рац-(2S,4R)-2-(4-Фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 79%

[0918] Пример синтеза 308

4-{[Рац-(3R,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил]амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 63%

[0919] Пример синтеза 309

4-{[Рац-(3S,5S)-5-(4-Фторфенил)тетрагидрофуран-3-ил]амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 73%

[0920] Пример синтеза 310

4-({[Рац-(1S,2S)-2-(4-Фторфенил)циклопропил]метил}амино)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 56%

[0921] Пример синтеза 311

4-[6-(4-Фторфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 80%

[0922] Пример синтеза 312

Трет-бутил транс-3-(4-фторфенил)-4-{[(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)амино]метил}пирролидин-1-карбоксилат

Выход: 89%

[0923] Пример синтеза 313

4-[5-(4-Фторфенил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 58%

[0924] Пример синтеза 314

N-[4-(4-Фторфенил)-1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]метансульфонамид

Выход: 12%

[0925] Пример синтеза 315

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 31%

[0926] Пример синтеза 316

(S)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 20%

[0927] Пример синтеза 317

N-[4-(4-Фторфенил)-1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил]ацетамид

Выход: 35%

[0928] Пример синтеза 318

Цис-4-{[3-(4-Фторфенил)циклобутил]амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 58%

[0929] Пример синтеза 319

Транс-4-{[3-(4-Фторфенил)циклобутил]амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

с количественным выходом

[0930] Пример синтеза 320

Транс-1-(4-фторфенил)-3-[(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)амино]циклобутанкарбонитрил

Выход: 43%

[0931] Пример синтеза 321

4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 42%

[0932] Пример синтеза 322

4-(5'-Гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 20%

[0933] Пример синтеза 323

(S)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 15%

[0934] Пример синтеза 324

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 32%

[0935] Пример синтеза 325

(R)-4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 76%

[0936] Пример синтеза 326

(R)-4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 76%

[0937] Пример синтеза 327

(R)-4-[5-Гидрокси-4-(4-метилтиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 50%

[0938] Пример синтеза 328

(R)-4-(5'-Гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 31%

[0939] Пример синтеза 329

(R)-4-(5-Хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 15%

[0940] Пример синтеза 330

(R)-4-(6-Хлор-5'-гидрокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 19%

[0941] Пример синтеза 331

(R)-4-[4-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 51%

[0942] Пример синтеза 332

(R)-4-(5'-Гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 73%

[0943] Пример синтеза 333

(R)-4-[5-Гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 37%

[0944] Пример синтеза 334

4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 40%

[0945] Пример синтеза 335

(R)-4-(5-Фтор-5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 77%

[0946] Пример синтеза 336

4-[4-(4-Фторфенил)-5-(гидроксиметил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 60%

[0947] Пример синтеза 337

4-{[(1r,3r)-3-(4-Фторфенил)-3-(гидроксиметил)циклобутил]амино}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 73%

[0948] Пример синтеза 338

4-[(1R,5S,9s)-9-(4-Фторфенил)-9-гидрокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 88%

[0949] Пример синтеза 339

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-(трифторметил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-(метилтио)-6-(трифторметил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 372, и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 40%).

[0950] В примерах синтеза с 340 по 383, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 6-метил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 292 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0951] Пример синтеза 340

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 31%

[0952] Пример синтеза 341

4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 93%

[0953] Пример синтеза 342

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 88%

[0954] Пример синтеза 343

(S)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 75%

[0955] Пример синтеза 344

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 94%

[0956] Пример синтеза 345

4-[4-(6-Метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 95%

[0957] Пример синтеза 346

4-[4-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 90%

[0958] Пример синтеза 347

(S)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 66%

[0959] Пример синтеза 348

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 76%

[0960] Пример синтеза 349

(R)-4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 87%

[0961] Пример синтеза 350

(R)-4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 71%

[0962] Пример синтеза 351

4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 67%

[0963] Пример синтеза 352

4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 64%

[0964] Пример синтеза 353

4-(6-Метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 87%

[0965] Пример синтеза 354

4-(5-Хлор-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 62%

[0966] Пример синтеза 355

6-Метил-4-[4-(4-метилтиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 73%

[0967] Пример синтеза 356

(R)-4-(5'-Гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 37%

[0968] Пример синтеза 357

6-Метил-4-[4-(5-метилтиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 88%

[0969] Пример синтеза 358

4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 94%

[0970] Пример синтеза 359

4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 89%

[0971] Пример синтеза 360

Цис-4-{[3-(4-фторфенил)циклобутил]амино}-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 94%

[0972] Пример синтеза 361a

(R)-4-(5-Хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

[0973] Пример синтеза 361b

4-[(3'R)-5-Хлор-3'-гидрокси-6-метокси-3',4'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием (R)-5-хлор-6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ола, синтезированного в Примере описания синтеза 144, с получением указанного в заголовке соединения (выход: 30%) из Примера синтеза 361a и указанного в заголовке соединения (выход: 48%) из Примера синтеза 361b.

[0974] Пример синтеза 362

(R)-4-[5-Гидрокси-4-(4-метилтиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 99%

[0975] Пример синтеза 363

6-Метил-4-[4-(п-толил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 89%

[0976] Пример синтеза 364

6-Метил-4-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 99%

[0977] Пример синтеза 365

4-[4-(5-Фтор-6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 92%

[0978] Пример синтеза 366

4-[4-(6-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 90%

[0979] Пример синтеза 367

4-[4-(3,5-Дифторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 94%

[0980] Пример синтеза 368

6-Метил-4-[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 95%

[0981] Пример синтеза 369

(R)-4-[4-(4-Фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 56%

[0982] Пример синтеза 370

4-[2-(4-Фторфенил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 95%

[0983] Пример синтеза 371

(R)-4-(5'-Гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 79%

[0984] Пример синтеза 372

(R)-4-[5-Гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 59%

[0985] Пример синтеза 373

4-{4-[4-Фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил}-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 25%

[0986] Пример синтеза 374

4-{4-[4-Фтор-2-(гидроксиметил)фенил]пиперазин-1-ил}-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 80%

[0987] Пример синтеза 375

(R)-4-(5-Фтор-5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 56%

[0988] Пример синтеза 376

4-[6,6-Дифтор-4-(4-фторфенил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 85%

[0989] Пример синтеза 377

4-(6,6-Дифтор-4-фенил-1,4-диазепан-1-ил)-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 99%

[0990] Пример синтеза 378

4-[4-(6-Метил-4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил

Выход: 69%

[0991] Пример синтеза 379

4-[4-(4-Фторфенил)-5-(гидроксиметил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 60%

[0992] Пример синтеза 380

4-[8-(4-Фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 40%

[0993] Пример синтеза 381

4-[4-(4-Фторфенил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 49%

[0994] Пример синтеза 382

4-[4-(Адамантан-1-ил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 86%

[0995] Пример синтеза 383

4-{[4-(3,4-Дифторфенил)тиазол-2-ил]амино}-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 25%

[0996] В примерах синтеза с 384 по 389, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 296 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[0997] Пример синтеза 384

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 58%

[0998] Пример синтеза 385

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 86%

[0999] Пример синтеза 386

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[1000] Пример синтеза 387

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 93%

[1001] Пример синтеза 388

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-(5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 59%

[1002] Пример синтеза 389

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-(5-хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 13%

[1003] В примерах синтеза с 390 по 396, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 297 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1004] Пример синтеза 390

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 63%

[1005] Пример синтеза 391

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 96%

[1006] Пример синтеза 392

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 95%

[1007] Пример синтеза 393

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 99%

[1008] Пример синтеза 394

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-(5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 22%

[1009] Пример синтеза 395

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-(5-хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 13%

[1010] Пример синтеза 396

(R)-1-[(5-Бромтиофен-2-ил)метил]-4-[5-гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

с количественным выходом

[1011] В примерах синтеза с 397 по 402, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 299 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1012] Пример синтеза 397

(R)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 98%

[1013] Пример синтеза 398

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 73%

[1014] Пример синтеза 399

(R)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 34%

[1015] Пример синтеза 400

(R)-4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 62%

[1016] Пример синтеза 401

(R)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-(5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 41%

[1017] Пример синтеза 402

(R)-4-(5-Хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 22%

[1018] В примерах синтеза с 403 по 410, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 300 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1019] Пример синтеза 403

(R)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

с количественным выходом

[1020] Пример синтеза 404

(R)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 85%

[1021] Пример синтеза 405

(R)-4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 70%

[1022] Пример синтеза 406

(R)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-(5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 36%

[1023] Пример синтеза 407

(R)-4-(5-Хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 13%

[1024] Пример синтеза 408

(R)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[5-гидрокси-4-(4-метилтиофен-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 88%

[1025] Пример синтеза 409

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 77%

[1026] Пример синтеза 410

(S)-1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 93%

[1027] В примерах синтеза с 411 по 415, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 1-{[5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 306 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1028] Пример синтеза 411

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 88%

[1029] Пример синтеза 412

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 96%

[1030] Пример синтеза 413

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-(5-хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 69%

[1031] Пример синтеза 414

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 90%

[1032] Пример синтеза 415

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-(5-фтор-5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 91%

[1033] В примерах синтеза с 416 по 426, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 1-{[5-(трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 305 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1034] Пример синтеза 416

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(3-фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 82%

[1035] Пример синтеза 417

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 97%

[1036] Пример синтеза 418

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-(5-хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 64%

[1037] Пример синтеза 419

1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(3-фтор-4-метилфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 84%

[1038] Пример синтеза 420

1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 93%

[1039] Пример синтеза 421

1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-6-метил-4-[4-(5-метилтиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 74%

[1040] Пример синтеза 422

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 97%

[1041] Пример синтеза 423

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 81%

[1042] Пример синтеза 424

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-(5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 67%

[1043] Пример синтеза 425

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-[5-гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 46%

[1044] Пример синтеза 426

(R)-1-{[5-(Трет-бутил)тиофен-2-ил]метил}-4-(5-фтор-5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 49%

[1045] В примерах синтеза с 427 по 431, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-(метилтио)-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 322 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1046] Пример синтеза 427

(R)-4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 90%

[1047] Пример синтеза 428

(R)-4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 88%

[1048] Пример синтеза 429a

(R)-4-(5-Хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

[1049] Пример синтеза 429b

4-[(3'R)-5-Хлор-3'-гидрокси-6-метокси-3',4'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил]-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием (R)-5-хлор-6-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-3'-ола, синтезированного в Примере описания синтеза 144, с получением указанного в заголовке соединения (выход: 45%) из Примера синтеза 429a и указанного в заголовке соединения (выход: 29%) из Примера синтеза 429b.

[1050] Пример синтеза 430

(R)-4-(5'-Гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 91%

[1051] Пример синтеза 431

(R)-4-(5-Фтор-5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 76%

[1052] В Примере синтеза 432 и Примере синтеза 433, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 6-метил-4-(метилтио)-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 323 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1053] Пример синтеза 432

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 80%

[1054] Пример синтеза 433

(R)-4-(5-Фтор-5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4ʹ-бипиридин]-1ʹ(2ʹH)-ил)-6-метил-1-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)метил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 44%

[1055] В примерах синтеза с 434 по 438, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 303 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1056] Пример синтеза 434

4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 46%

[1057] Пример синтеза 435

4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 71%

[1058] Пример синтеза 436

4-[4-(5-Метилтиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 92%

[1059] Пример синтеза 437

4-[4-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 100%

[1060] Пример синтеза 438

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 69%

[1061] В примерах синтеза с 439 по 444, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 6-метил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 302 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1062] Пример синтеза 439

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 48%

[1063] Пример синтеза 440

(R)-4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 72%

[1064] Пример синтеза 441

4-[4-(6-Метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 62%

[1065] Пример синтеза 442

4-[4-(5-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 71%

[1066] Пример синтеза 443

4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 96%

[1067] Пример синтеза 444

6-Метил-4-[4-(5-метилтиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

с количественным выходом

[1068] В примерах синтеза с 445 по 447, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 5-{[4-(метилтио)-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил]метил}пиридин-2-ил трифторметансульфоната, синтезированного в Примере описания синтеза 311 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1069] Пример синтеза 445

(R)-5-({4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 16%

[1070] Пример синтеза 446

(R)-5-({4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 14%

[1071] Пример синтеза 447

(R)-5-({4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 71%

[1072] В примерах синтеза с 448 по 451, каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 5-{[6-метил-4-(метилтио)-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил]метил}пиридин-2-ил трифторметансульфоната, синтезированного в Примере описания синтеза 310 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1073] Пример синтеза 448

(R)-5-({4-[4-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 71%

[1074] Пример синтеза 449

(R)-5-({4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 74%

[1075] Пример синтеза 450

(R)-5-{[4-(5-Хлор-5'-гидрокси-6-метокси-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил]метил}пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 22%

[1076] Пример синтеза 451

(R)-5-({4-[5-Амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат

Выход: 19%

[1077] Пример синтеза 452

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метокси-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 6-метокси-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 331 и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 38%).

[1078] Пример синтеза 453

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 6-метил-4-(метилтио)-1-{1-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]этил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 313 и (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола, синтезированного в Примере описания синтеза 133 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 64%).

[1079] Пример синтеза 454

(R)-4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 6-метил-4-(метилтио)-1-{[5-(перфторэтил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 320 и (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ол, синтезированного в Примере описания синтеза 133 таким же способом, как в Примере синтеза 348 (выход: 73%).

[1080] Пример синтеза 455

(R)-{1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-оксо-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил}метилацетат

Синтез проводили с использованием [1-(4-хлорбензил)-4-(метилтио)-6-оксо-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]метилацетата, синтезированного в Примере описания синтеза 328 и (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола, синтезированного в Примере описания синтеза 133, таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 17%).

[1081] Пример синтеза 456

{4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-оксо-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил}метилацетат

Синтез проводили с использованием [4-(метилтио)-6-оксо-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]метилацетата, синтезированного в Примере описания синтеза 330, и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 59%).

[1082] Пример синтеза 457

(R)-{4-[4-(4-Фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-оксо-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил}метилацетат

Синтез проводили с использованием [4-(метилтио)-6-оксо-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]метилацетата, синтезированного в Примере описания синтеза 330 и (R)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ола, синтезированного в Примере описания синтеза 133 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 46%).

[1083] Пример синтеза 458a

(4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-оксо-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)метилацетат

Пример синтеза 458b

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием [4-(метилтио)-6-оксо-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил]метилацетата, синтезированного в Примере описания синтеза 330, и 1-(4-фторфенил)пиперазина таким же способом, как в Примере описания синтеза 348, с получением указанного в заголовке соединения (выход: 15%) Примера синтеза 458a и указанного в заголовке соединения (выход: 65%) Примера синтеза 458b.

[1084] Пример синтеза 459

6-Этил-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 6-этил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 293 и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 84%).

[1085] Пример синтеза 460

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-пропил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-(метилтио)-6-пропил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 294 и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 84%).

[1086] Пример синтеза 461

1-(Адамантан-1-илметил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-(адамантан-1-илметил)-6-метил-4-(метилтио)-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 325 и 1-(4-фторфенил)пиперазина таким же способом, как в Примере описания синтеза 348 (выход: 95%).

[1087] Пример синтеза 462

6-[(Диметиламино)метил]-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору (1,5 мл) 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (10,0 мг, 21,3 мкмоль) синтезированного в Примере синтеза 458b, добавляли триэтиламин (6,0 мкл, 42,6 мкмоль) и метансульфонил хлорид (2,4 мкл, 32,0 мкмоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Весь объем реакционного раствора разделяли на две равные части. К одной части разделенного реакционного раствора добавляли диметиламин (20 мкл) и 1,4-диоксан (4,0 мл), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 20 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 мг, выход: 20%).

[1088] Пример синтеза 463

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-6-(морфолинометил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием морфолина (20 мкл) таким же способом, как в Примере синтеза 462 с получением указанного в заголовке соединения (0,960 мг, выход: 17%).

[1089] Пример синтеза 464

1-(4-Хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3-оксопиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Раствор в толуоле (10 мл) 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (202 мг, 0,468 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 91, и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (341 мг, 1,99 ммоль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии с обратной фазой (вода/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг, выход: 8%).

[1090] Пример синтеза 465

1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидроксициклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1-(4-хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)циклопент-2-ен-1-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (100 мг, 0,252 ммоль), синтезированному в Примере синтеза 121 в растворе ацетон (2,0 мл) – вода (0,20 мл) добавляли иммобилизованный тетраоксид осмия (32,0 мг, 0,0126 ммоль, содержание осмия: 9,4%), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционному раствору добавляли 4-метилморфолин N-оксид (44,3 мг, 0,378 ммоль), затем полученную смесь перемешивали в течение 3 дней. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (15,8 мг, выход: 12%).

[1091] Пример синтеза 466a

1-(4-Хлорбензил)-4-[3-фтор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Пример синтеза 466b

1-(4-Хлорбензил)-4-[3,3-дифтор-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-(4-хлорбензил)-4-[4-(4-фторфенил)-3-оксопиперидин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она синтезированного в Примере синтеза 464 таким же способом, как в Примере описания синтеза 75, с получением указанного в заголовке соединения (2,40 мг, выход: 6%) Примера синтеза 466a и указанного в заголовке соединения (9,00 мг, выход: 6%) Примера синтеза 466b.

[1092] Пример синтеза 467

1-(4-Хлор-3-гидроксибензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору (1,0 мл) 1-(4-хлор-3-метоксибензил)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (10,0 мг, 0,0232 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 141 добавляли 1M трибромид бора (1,00 мл, 1,00 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали в течение 3 часов, постепенно повышая температуру полученной смесь до комнатной температуры. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, концентрировали при пониженном давлении, полученное твердое вещество промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (6,00 мг, выход: 62%).

[1093] Пример синтеза 468

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К N,N-диметилформамидовому раствору 4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-(4-гидроксибензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (10,0 мг, 0,0260 ммоль) синтезированного в Примере синтеза 483a добавляли карбонат цезия (10,3 мг, 0,0320 ммоль) и трифторметансульфонат 2,2,2-трифторэтила (4,57 мкл, 0,0320 ммоль) полученную смесь перемешивали при 70°C в течение двух с половиной часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,43 мг, выход: 14%).

[1094] Пример синтеза 469

4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-{[4-метил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтезированный в Примере синтеза 154 1-{[4-бром-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он (50,9 мг, 0,0982 ммоль) в растворе 1,4-диоксан (2,0 мл) - вода (0,25 мл), тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (11,6 мг, 0,0100 ммоль), триметил борат (41 мкл, 0,295 ммоль) и карбонат натрия (20,8 мг, 0,196 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, осадок твердого вещества усушивали на силикагеле. Полученную смесь элюировали этилацетатом, и полученный элюат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (5,82 мг, выход: 13%).

[1095] Пример синтеза 470

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[4-метил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-{[4-бром-5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (74,8 мг, 0,150 ммоль) синтезированного в Примере синтеза 165 таким же способом, как в Примере синтеза 469, с получением указанного в заголовке соединения (1,50 мг, выход: 2%).

[1096] Пример синтеза 471

1-(4-Хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)-2-гидроксициклопент-3-ен-1-ил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Раствор в толуоле (200 мкл) 1-(4-хлорбензил)-4-{[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидроксициклопентил]амино}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (14,0 мг, 0,0325 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 465 и моногидрат п-толуолсульфоновой кислота (6,18 мг, 0,0325 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 8 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли триэтиламин, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат=1/2) с получением указанного в заголовке соединения (7,00 мг, выход: 52%).

[1097] Пример синтеза 472

1-[4-(Дифторметокси)бензил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К синтезированному в Примере синтеза 483a 4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-(4-гидроксибензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (15,0 мг, 0,0396 ммоль) в растворе ацетонитрил (1,0 мл) - вода (1,0 мл) добавляли гидроксид калия (44,5 мг, 0,793 ммоль) перемешивая получившийся реакционный раствор при -78°C, к реакционному раствору добавляли диэтил (бромдифторметил)фосфонат (14,1 мкл, 0,0794 ммоль), дополнительно перемешивая получившийся реакционный раствор при комнатной температуре в течение двух с половиной часов. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,10 мг, выход: 11%).

[1098] Пример синтеза 473

4-({4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-2-оксо-1,3,5-триазин-1(2H)-ил}метил)фенил трифторметансульфонат

К дихлорметановому раствору 4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-(4-гидроксибензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (50,0 мг, 0,132 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 483a, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (27,0 мкл, 0,158 ммоль), при этом перемешивая полученную смесь при 0°C, к смеси добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (23,8 мкл, 0,145 ммоль), дополнительно перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,47 мг, выход: 4%).

[1099] Пример синтеза 474

4-[5-Фтор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (44,0 мг, 0,973 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 190 таким же способом, как в Примере синтеза 107, с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг, выход: 63%).

[1100] Пример синтеза 475

4-[4-(4-Фторфенил)-5-метокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (50,0 мг, 0,111 ммоль), синтезированному в Примере синтеза 190, в растворе N,N-диметилформамид (2,0 мл)-дихлорметан (2,0 мл) добавляли триэтиламин (23,2 мкл, 0,167 ммоль) и метил йодид (20,6 мкл, 0,332 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем к реакционному раствору добавляли карбонат калия (50,0 мг, 0,362 ммоль) и метил йодид (40,0 мкл, 0,643 ммоль), полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли гидрид натрия (12,0 мг, 0,500 ммоль) и метил йодид (40,0 мкМ, 0,643 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (7,80 мг, выход: 15%).

[1101] Пример синтеза 476

4-(4-Фторфенил)-1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил ацетат

К 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (20,0 мг, 0,0442 ммоль), синтезированному в Примере синтеза 190 при комнатной температуре, добавляли уксусный ангидрид (2,0 мл) и ацетат натрия (9,00 мг, 0,110 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 40 минут. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли воду, затем осажденное, бесцветное твердое вещество фильтровали и твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (20,6 мг, выход: 94%).

[1102] Пример синтеза 477

4-[4-(4-фторфенил)-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (20,0 мг, 0,0442 ммоль), синтезированному в Примере синтеза 190, добавляли дихлорметан (1,0 мл), бикарбонат натрия (11,1 мг, 0,132 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (28,1 мг, 0,0663 ммоль; изготовлен Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем к реакционному раствору добавляли дихлорметан (4,0 мл) и периодинан Десса-Мартина (30,0 мг, 0,0707 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (19,4 мг, выход: 98%).

[1103] Пример синтеза 478

4-(4-Фторфенил)-1-(4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил формиат

К сырому продукту, синтезированному с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (50,0 мг, 0,111 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 190 таким же способом, как в Примере описания синтеза 68, добавляли N,N-диметилформамид (1,0 мл) и цианид меди (49,3 мг, 0,550 ммоль), полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 мг, выход: 2%).

[1104] Пример синтеза 479

1-[(5-Циклопропилтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]-4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она (120 мг, 0,268 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 175, таким же способом, как в Примере синтеза 469, с получением указанного в заголовке соединения (2,92 мг, выход: 3%).

[1105] Пример синтеза 480a

4-[3,5-Дифтор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Пример синтеза 480b

4-[5,5-Дифтор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-[4-(4-фторфенил)-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (60,0 мг, 0,133 ммоль), синтезированному в Примере синтеза 477, добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфур трифторид (1,5 мл), полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор охлаждали на льду, по каплям добавляли водный раствор карбоната натрия и реакционный раствор экстрагировали хлороформом, дважды. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Полученную смесь очищали при помощи препаративной, высокоэффективной, жидкостной хроматографии с обратной фазой (градиент: ацетонитрил/вода (0,1% муравьиная кислота)=40/60→60/40→100/0, колонка: Waters X Bridge C18 5 мкм Ф 19×100 мм) с получением указанного в заголовке соединения (6,80 мг, выход: 11%) из Примера синтеза 480a и указанного в заголовке соединения (7,30 мг, выход: 12%) из Примера синтеза 480b.

[1106] Пример синтеза 481

4-[5-(Диметиламино)-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 4-[5-амино-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (10,0 мг, 0,0222 ммоль), синтезированному в Примере синтеза 321, добавляли водный раствор формалина (37%) (0,80 мл) и муравьиную кислоту (1,2 мл), полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (7,44 мг, выход: 70%).

[1107] Пример синтеза 482

4-[5-Фтор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием (R)-4-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (44,0 мг, 0,0943 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 342, таким же способом, как в Примере описания синтеза 75 с получением смеси оптических изомеров указанных в заголовке соединения (22,4 мг, выход: 43%).

[1108] Пример синтеза 483a

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-(4-гидроксибензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Пример синтеза 483b

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{4-[(4-гидроксибензил)окси]бензил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К дихлорметановому раствору (8,0 мл) 4-[4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-(4-метоксибензил)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (200 мг, 0,510 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 352, добавляли трибромид бора (1,53 мл, 1,53 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат → метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (35,0 мг, выход: 18%) из Примера синтеза 483a и указанного в заголовке соединения (7,15 мг, выход: 3%) из Примера синтеза 483b.

[1109] Пример синтеза 484

4-[4-(4-Фторфенил)пиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К N,N-диметилформамидовому раствору (1,0 мл) 4-[5-хлор-4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (10,0 мг, 0,0212 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 353, добавляли триэтиламин (10,0 мкл, 0,0717 ммоль) и цианид калия (10,0 мг, 0,154 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и при 80°C в течение 40 минут. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,7 мг, выход: 8%).

[1110] Пример синтеза 485

4-[4-(4-Фторфенил)-3,3-бис(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1,4-диоксановому раствору (500 мкл) 4-[11-(4-фторфенил)-2,4-диокса-8-азаспиро[5.5]ундекан-8-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-ону (5,00 мг, 9,53 мкмоль), синтезированному в Примере описания синтеза 363, добавляли 12 M хлористоводородную кислоту (500 мкл), полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. К получившемуся реакционному раствору добавляли 12 M хлористоводородную кислоту (500 мкл), полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 2,5 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор карбонат натрия, реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=1/0→20/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,59 мг, выход: 33%).

[1111] Пример синтеза 486

4-[11-(4-Фторфенил)-2,4-диокса-8-азаспиро[5.5]ундека-10-ен-8-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили таким же способом, как в Примере синтеза 485 (выход: 37%) при помощи продукта полученного путем синтеза с использованием 6-метил-4-(метилтио)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 292 и 4-(4-фторфенил)-3,3-бис[(метоксиметокси)метил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина, синтезированного в Примере описания синтеза 359 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348.

[1112] Пример синтеза 487

4-{4-[2-(Адамантан-1-ил)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К ацетонитриловому раствору (4,0 мл) 6-метил-4-(пиперазин-1-ил)-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (28,7 мг, 80,0 мкмоль), синтезированного в Примере описания синтеза 351, добавляли 1-(адамантан-1-ил)-2-бромэтанон (23,1 мг, 90,0 мкмоль), карбонат калия (13,8 мг, 100 мкмоль) и йодид натрия (15,0 мг, 100 мкмоль) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/0→9/1) с получением указанного в заголовке соединения (20,8 мг, выход: 49%).

[1113] Пример синтеза 488

4-[4-({3-[1-(4-Фторфенил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)пиперазин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 5-(хлорметил)-3-[1-(4-фторфенил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазола (22,7 мг, 90,0 мкмоль) таким же способом, как в Примере синтеза 487, с получением указанного в заголовке соединения (27,2 мг, выход: 59%).

[1114] Пример синтеза 489

4-[4-(4-Бром-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-метил-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К N,N-диметилформамидовому раствору (1,0 мл) метансульфоната 1-(6-метил-4-оксо-5-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-ила (45,2 мг, 0,100 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 349, добавляли 4-бром-1H-пиразол (29,4 мг, 0,200 ммоль) и карбонат калия (27,6 мг, 0,200 ммоль), полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (24,4 мг, выход: 48%).

[1115] Пример синтеза 490

6-метил-4-{4-[4-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}-1-{[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 4-трифторметил-1H-пиразола (27,2 мг, 0,200 ммоль) таким же способом, как в Примере синтеза 489, с получением указанного в заголовке соединения (23,9 мг, выход: 49%).

[1116] В примерах синтеза с 491 по 493 каждое указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием 6-метил-4-(метилтио)-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она, синтезированного в Примере описания синтеза 374 таким же способом, как в Примере описания синтеза 348. Названия синтезированных соединений и выходы синтеза указаны ниже.

[1117] Пример синтеза 491

(R)-4-(5'-Гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 69%

[1118] Пример синтеза 492

(R)-4-(5-Фтор-5'-гидрокси-6-метил-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 78%

[1119] Пример синтеза 493

(R)-4-[5-Гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Выход: 59%

[1120] Пример синтеза 494

4-[4-(4-Фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К 1,4-диоксановому раствору (500 мкл) 6-метил-4-(метилтио)-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (38,7 мг, 0,120 ммоль), синтезированному в Примере описания синтеза 374, добавляли гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (30,8 мг, 0,144 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (41,1 мкл, 0,240 ммоль), полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 дня. После завершения реакции реакционный раствор очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (33,3 мг, выход: 61%).

[1121] Пример синтеза 495

6-Метил-4-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

К трет-бутил 4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилату (50,0 мг, 0,179 ммоль) добавляли раствор 4 M хлористого водорода/1,4-диоксана (500 мкл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После завершения реакции, использовали сырой продукт, полученный при помощи концентрации полученного реакционного раствора, синтез проводили таким же способом, как в Примере синтеза 494, с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг, выход: 44%).

[1122] Пример синтеза 496

4-[4-(5-Метилтиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-1-{[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием 1-(5-метилтиофен-3-ил)пиперазина (401 мг, 2,20 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 286 таким же способом как в общей методике метода в Примере описания синтеза 341 и метода в Примере описания синтеза 342 с получением сырого продукта 4-[4-(5-метилтиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она. Использовали полученный сырой продукт (50,0 мг) 4-[4-(5-метилтиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2(1H)-она и [3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]метил 4-метилбензолсульфоната (70,0 мг, 0,219 ммоль), синтезированного в Примере описания синтеза 57, синтез проводили таким же способом, как в Примере синтеза 1, с получением указанного в заголовке соединения (32,8 мг, выход: 43%).

[1123] Пример синтеза 497

4-[5-Фтор-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Синтез проводили с использованием (R)-4-[5-гидрокси-4-(5-метилтиофен-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]-6-метил-1-{[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]метил}-1,3,5-триазин-2(1H)-она (15,8 мг, 0,0337 ммоль), синтезированного в Примере синтеза 493 таким же способом, как в Примере описания синтеза 75, с получением указанного в заголовке соединения (4,80 мг, выход: 30%) в виде смеси оптических изомеров.

[1124] Химические структурные формулы соединений, синтезированных в Примерах описания синтеза и Примерах синтеза, указаны далее. В таблицах 2-6 указаны данные о физических свойствах соединений, синтезированных в примерах описания синтеза, в таблицах 7-13 указаны данные о физических свойствах соединений, синтезированных в Примерах синтеза. Как описано выше, знак Rf на схемах означает Пример описания синтеза, и знак Ex означает Пример синтеза.

[Таблица 3]
Rf Данные
1 Структура: бесцветное твердое вещество
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,18 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 4,07 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 6,96-7,04 (м, 4Н)
2 Структура: бесцветное твердое вещество
3 Структура: бесцветное твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 2,97 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 276 [M+H]+
5 Структура: бесцветное твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 4,56 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 334 [M+H]+
6 Структура: бесцветное твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 3,44 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 316 [M+H]+
7 Структура: бесцветное твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 3,06 мин
ЖХ/МС(ESI+) m/z; 282 [M+H] + ЖХ/МС(ESI-) m/z; 280 [M-H]-
8 Структура: бесцветное твердое вещество,
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48 (c, 9Н), 3,43-3,50 (м, 4Н), 3,80-3,90 (м, 4Н), 4,94 (с, 2Н), 7,25-7,39 (м, 4Н), 7,92 (с, 1Н)
ЖХ/МС: усл. 1 RT 4,19 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 406 [M+H]+
9 Структура: бесцветное твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 2 RT 1,31 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 306 [M+H]+
10 Структура: белое твердое вещество
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 4,90 (c, 9Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 8,56 (с, 1Н), 11,6 (с, 1Н)
ЖХ/МС: усл. 2 RT 1,61 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 238 [M+H]+

11 ЖХ/МС: усл. 2 RT 1,97 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 256 [M+H]+
12 Структура: коричневый аморфный
ЖХ/МС: усл. 1 RT 4,39 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 343 [M+H]+
13 Структура: бесцветное твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 3,32 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 325 [M+H]+
14 Структура: бледно-желтое твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 2,74 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 291 [M+H]+
15 1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,41 (c, 3Н), 6,05 (с, 2Н), 6,46 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,2 ГЦ, 2Н), 7,60-7,62 (м, 1Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 2Н)
16 Структура: бесцветное твердое вещество,
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,47 (c, 9Н), 3,43-3,50 (м, 4Н), 3,82-3,91 (м, 4Н), 6,01 (с, 2Н), 6,54 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,90-7,94 (м, 1Н), 8,30 (с, 1Н)
ЖХ/МС: усл. 1 RT 4,14 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 430 [M+H] +
17 Структура: бесцветное аморфное
ЖХ/МС: усл. 1 RT 0,35 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 330 [M+H] +
18 Структура: белое твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 2,60 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 292 [M+H] +
19 Структура: белое твердое вещество,
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,16 (м, 4Н), 3,78 (м, 4Н), 4,86 (с, 2Н), 6,97-7,10 (м, 4Н), 7,28-7,38 (м, 4Н)
ЖХ/МС: усл. 1 RT 4,00 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 416 [M+H]+
20 Структура: бледно-желтое твердое вещество
21 Структура: бесцветное твердое вещество
ЖХ/МС: усл. 1 RT 3,40 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 341 [M+H]+

22а Структура: бесцветное аморфное
22b Структура: бесцветное аморфное

[Таблица 4]
Rf Данные
23 Структура: бледно-коричневое твердое вещество,
ЖХ/МС: усл. 1 RT 3,85 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 295 [M+H]+
24 Структура: бледно-коричневое твердое вещество,
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,57 (м, 2Н), 2,00 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 2,44-2,54 (м, 4Н), 2,72 (дт, J=10,5, 2,0 Гц, 2Н), 3,46-3,57 (м, 2Н), 6,84-6,98 (м, 4Н)
ЖХ/МС: усл. 1 RT 0,39 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 209 [M+H]+
25 Структура: бледно-желтое твердое вещество,
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (с, 9Н), 1,61-1,90 (м, 4Н), 2,84-3,10 (м, 3Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 3,78-3,92 (м, 1Н), 4,92 (ушир.с, 1Н), 6,83-7,00 (м, 4Н).
ЖХ/МС: усл. 1 RT 4,15 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 295 [M+H]+
26 Структура: бесцветное твердое вещество,
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,55-2,05 (м, 4Н), 2,90-3,15 (м, 2Н), 3,22-3,58 (м, 3Н), 7,15 (д, J=6,6 Гц, 4Н), 8,49 (ушир.с, 3Н)
ЖХ/МС: усл. 1 RT 0,57 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 195 [M+H]+
27 Структура: бледно-желтое твердое вещество,
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (с, 9Н), 1,61-1,90 (м, 4Н), 2,84-3,10 (м, 3Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 3,78-3,92 (м, 1Н), 4,92 (ушир.с, 1Н), 6,83-7,00 (м, 4Н).

28 Структура: бесцветное твердое вещество,
ЖХ/МС: усл. 1 RT 0,50 мин ЖХ/МС(ESI+) m/z; 195 [M+H]+
29