Производные 1,5-нафтиридина и ингибиторы melk, содержащие их

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 выбирают из прямой связи или -NН-; Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, пиперидил, (C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкил и (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним A1; X2 выбирают из -CO- и -SO2-; R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C6 циклоалкил, которые необязательно замещены одной гидроксильной группой; R5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями A3; R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; A1 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, -NR16R17, -OR18, 3-10-членный неароматический гетероциклил и (CD3)2N-C1-C6 алкил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одним A4 и где гетероциклил необязательно замещен одним C1-C6 алкилом; А3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C1-C6 алкил и -OR18; R16 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и -COR20; где алкил необязательно замещен одним A4; R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним A4; или R18 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одним или тремя А4; R20 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одной аминогруппой; A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, -NR24R25, гидрокси и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где гетероциклил необязательно замещен одним A5; R24 и R25 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одной гидроксигруппой; A5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкил и гидрокси; где 5-10-членный гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензоимидазолил и пирролопиридинил; 3-10-членный неароматический гетероциклил выбирают из группы, включающей пиперидил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики указанного заболевания, применению соединения формулы (I), способу получения соединения формулы (I), промежуточному соединению формулы (II). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении рака. 10 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 246 пр.

,

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к производному 1,5-нафтиридина, обладающему ингибирующим действием против MELK, способу их получения и фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

MELK, материнская, эмбриональная лейциновая киназа, была идентифицирована как новый член snf1/AMPK семейства серин-треонин киназы, которое вовлечено в развитие эмбриона млекопитающих (Heyer BS et al., Dev Dyn. 1999 Aug 215(4): 344-51). Было показано, что ген играет важную роль в самоподдержании стволовых клеток (Nakano I et al., J Cell Biol. 2005 Aug 1, 170(3): 413-27), развитии клеточного цикла (Blot J et al., Dev Biol. 2002 Jan 15, 241(2): 327-38; Seong HA et al., Biochem J. 2002 Feb 1, 361(Pt 3): 597-604) и сплайсинге пре-мРНК (Vulsteke V et al., J Biol Chem. 2004 Mar 5, 279(10): 8642-7. Epub 2003 Dec 29). Кроме того, недавно было показано, что при анализе профиля экспрессии гена с применением полногеномной микропанели кДНК, содержащей 23040 генов, MELK активируется при раке молочной железы (Lin ML et al., Breast Cancer Res. 2007; 9 (1): R17, WO 2006/016525, WO 2008/023841). Фактически, MELK активируется в некоторых раковых клетках, например, раковых клетках при раке легких, мочевого пузыря, лимфоме и раке шейки матки (См. WO 2004/031413, WO 2007/013665 и WO 2006/085684, описание которых включено сюда в качестве ссылки). Нозерн-блоттинг множества человеческих тканей и колоний раковых клеток демонстрирует, что MELK чрезмерно экспрессируется на достаточно высоком уровне в подавляющем большинстве случаев рака молочной железы и колониях клеток, но не экспрессируется в нормальных жизненно важных органах (сердце, печень, легкие и почки) (WO 2006/016525). Более того, было показано, что подавление экспрессии MELK сиРНК значительно ингибирует рост раковых клеток при раке молочной железы у человека. Следовательно, MELK считается подходящей целью для терапии рака в лечении широкого спектра типов рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы данного изобретения попытались разработать эффективный ингибитор MELK и обнаружили, что соединение может селективно ингибировать активность MELK.

Данное изобретение относится к следующим пунктам (1)-(24).

(1) Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где

X1 выбирают из группы, включающей прямую связь, -NR12-, -O- и -S-;

R12 выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и C3-C10 циклоалкил;

Q1 выбирают из группы, включающей C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил, (C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкил, (C6-C10 арил)-C1-C6 алкил, (5-10-членный гетероарил)-C1-C6 алкил и (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1;

X2 выбирают из группы, включающей -CO-, -S-, -SO- и -SO2-;

R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где R11 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A2;

R5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A3;

R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, атом галогена и C1-C6 алкил;

A1 и A3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, -COOR13, -CONR14R15, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR16R17, -OR18, -S(O)nR19, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;

A2 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C3-C10 циклоалкил, карбокси, формилокси, (C1-C6 алкил)карбонилокси, гидрокси, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино и ди(C1-C6 алкил)амино;

R13, R14 и R15 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4; или R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;

R16 и R18 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR20; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4; R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A4; или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;

R19 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;

R20 выбирают из группы, включающей атом водорода, -NR14R15, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A4;

n равно целому числу, независимо выбранному из 0-2;

A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, -COOR21, -CONR22R23, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR24R25, -OR26, -S(O)nR27, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;

R21, R22 и R23 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5; или R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;

R24 и R26 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR28; где алкил, алкенил, алкинил циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5; R25 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A5; или R24 и R25 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;

R27 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;

R28 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, -NR22R23, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A5;

A5 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, -COOR31, -CONR32R33, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR34R35, -OR36, -S(O)nR37, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;

R31, R32 и R33 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6; или R32 и R33 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;

R34 и R36 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR38; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6; R35 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A6; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;

R37 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;

R38 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, -NR32R33, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A6;

A6 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, карбокси, -COOR41, -CONR42R43, формил, (C1-C6 алкил)карбонил, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, нитро, -NR44R45, -OR46, S(O)nR47, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкилкарбонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино и ди(C1-C6 алкил)амино;

R41, R42 и R43 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-C6 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино и ди(C1-C6 алкил)амино;

R44 и R46 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный неароматический гетероциклил и -COR48;

R45 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил;

R47 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

R48 независимо выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил.

(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1), где Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил и пиперидил; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1.

(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1) или (2), где X2 выбирают из группы, включающей -CO- и -SO2-; и R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C7 циклоалкил, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси и атом галогена.

(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(3), где R5 является фенилом, замещенным от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидрокси, атом галогена, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси, где алкил и алкокси необязательно замещены одним или более атомами галогена.

(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(4), где R2 является атомом водорода.

(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(5), где R3 является атомом водорода.

(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(6), где R4 является атомом водорода.

(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(7), где X1 является -NH-.

(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(8), где необязательный заместитель Q1 выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, амино-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкокси, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, гидрокси-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкокси)-C1-C6 алкил, карбокси-C1-C6 алкил, [(C1-C6 алкокси)карбонил]-C1-C6 алкил, карбамоил-C1-C6 алкил, [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)карбониламино, N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(C1-C6 алкил)амино, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;

где алкильная часть группы, определенной как необязательный заместитель Q1, необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил; и

где пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, определенные как необязательный заместитель Q1, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил.

(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (9), где необязательный заместитель Q1 выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино, [(амино-C1-C6 алкил)карбонил]амино, N-(C1-C6 алкил)пиперидил, ди(C1-C6 алкил)аминопирролидин-1-ил, амино-пирролидин-1-ил, (пирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)аминопиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, гидрокси-C1-C6 алкил, [ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил]амино, [4-(C1-C6 алкил)пиперазин-1-ил]-C1-C6 алкил, (пиперазин-1-ил)-C1-C6 алкил, пирролидинилкарбониламино, (гидрокси-пирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, морфолинил-C1-C6 алкил, [N-(гидрокси-C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)амино]-C1-C6 алкил и (CD3)2N-C1-C6 алкил.

(11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

1-(6-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2,6-дихлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

2,6-дихлор-4-(8-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2,6-дихлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2,6-дихлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино-d6)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2-хлор-4-(8-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(гидроксиметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-{6-[3,5-дихлор-4-гидроксифенил]-4-[4-(морфолинометил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-((4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

5-(7-ацетил-8-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил;

1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-аминоциклогексиламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[4-(4-аминоциклогексиламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-(4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пиперазин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-(4-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)циклогексил)-2-аминопропанамид;

N-(4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-аминопропанамид;

(S)-N-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид;

(S)-N-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид;

1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(пирролидин-1-ил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-(4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид;

[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил](циклопропил)метанон;

циклопропил[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил]метанон;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

5-(7-ацетил-8-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрил;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанона;

дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]-2-гидроксиэтанона;

дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она;

дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она;

тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;

тригидрохлорид (S)-1-(4{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;

дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона;

дигидрохлорид (S)-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона;

дигидрохлорид (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-[(диметиламино)метил{циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил) (циклобутил)метанона;

дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона;

(S)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон;

тригидрохлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;

тригидрохлорид (R)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она;

дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-5-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она;

дигидрохлорид 1-[6-хлор-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она;

и их фармацевтически приемлемые соли.

(12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше (1), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-(4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

циклопропил (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

и их фармацевтически приемлемые соли.

(13) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).

(14) Ингибитор MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).

(15) Агент, модулирующий экспрессию MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).

(16) Противоопухолевый агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).

(17) Терапевтический и/или профилактический агент для заболеваний, которые включают чрезмерную экспрессию MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из представленных выше (1)-(12).

(18) Терапевтический и/или профилактический агент согласно указанному выше (17), где заболеванием является рак.

(19) Терапевтический и/или профилактический агент согласно указанному выше (18), где рак выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак мочевого пузыря, лимфому и рак матки.

(20) Способ лечения и/или профилактики заболевания, которое включает чрезмерную экспрессию MELK, который включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(12) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

(21) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из представленных выше (1)-(12) для применения в лечении и/или профилактике заболевания, которое включает чрезмерную экспрессию MELK.

(22) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(12) в производстве терапевтического и/или профилактического агента для заболевания, которое включает чрезмерную экспрессию MELK.

(23) Способ получения соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(12), где R5 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из A3; и Q1, X1, X2, R11, R2, R3, R4 и A3 являются группами, определенными в любом из указанных выше (1)-(10); который включает:

взаимодействие соединения, представленного формулой (II):

где Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными выше, при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп и X11 является атомом галогена, таким как атом хлора; с соединением, представленным формулой (III):

где R5 такой, как определен выше, при условии, что группа R5 может иметь одну или более защитных групп, и R51 и R52 независимо выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, или R51 и R52 вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклический сложный эфир бороновой кислоты, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил.

(24) Соединение, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:

где Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными в указанных выше (1)-(10), при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп и X11 является атомом галогена.

Согласно одному аспекту изобретения, представлено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где,

X1 является -NH-;

Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил и пиперидил; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1;

X2 выбирают из группы, включающей -CO- и -SO2-;

R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C7 циклоалкил, которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси и атом галогена;

R5 является фенилом, замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, атом галогена, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси, где алкил и алкокси необязательно замещены одним или более атомами галогена;

R2, R3 и R4 являются атомами водорода;

A1 независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, амино-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкокси, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, гидрокси-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкокси)-C1-C6 алкил, карбокси-C1-C6 алкил, [(C1-C6 алкокси)карбонил]-C1-C6 алкил, карбамоил-C1-C6 алкил, [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)карбониламино, N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(C1-C6 алкил)амино, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;

где пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, определенные как A1, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил; и

где алкильная часть группы, определенной как A1, необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил.

Согласно другому аспекту изобретения, представлено соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где,

X1 является -NH-; и Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, такой как циклогексил и пиридил; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1;

A1 независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, амино-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкокси, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, гидрокси-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкокси)-C1-C6 алкил, карбокси-C1-C6 алкил, [(C1-C6 алкокси)карбонил]-C1-C6 алкил, карбамоил-C1-C6 алкил, [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)карбониламино, N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(C1-C6 алкил)амино, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;

где пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, определенные как A1, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил; и где алкильная часть группы, определенной как A1, необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;

X2 выбирают из группы, включающей -CO-; и R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C7 циклоалкил, которые необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и атом галогена;

R2, R3 и R4 являются атомами водорода; и

R5 является фенилом, замещенным одним гидрокси и двумя атомами галогена.

В одном аспекте определений формулы (I), указанной выше, необязательный заместитель Q1 выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино, [(амино-C1-C6 алкил)карбонил]амино, N-(C1-C6 алкил)пиперидил, ди(C1-C6 алкил)амино-пирролидин-1-ил, амино-пирролидин-1-ил, (пирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)аминопиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, гидрокси-C1-C6 алкил, [ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил]амино, [4-(C1-C6 алкил)пиперазин-1-ил]-C1-C6 алкил, (пиперазин-1-ил)-C1-C6 алкил, пирролидинилкарбониламино, (гидроксипирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, морфолинил-C1-C6 алкил, [N-(гидрокси-C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)амино]-C1-C6 алкил и (CD3)2N-C1-C6 алкил.

В другом аспекте, X1 является -NH-; и Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, такой как циклогексил и пиридил; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1;

A1 независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, амино-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкокси, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, гидрокси-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкокси)-C1-C6 алкил, карбокси-C1-C6 алкил, [(C1-C6 алкокси)карбонил]-C1-C6 алкил, карбамоил-C1-C6 алкил, [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)карбониламино, N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(C1-C6 алкил)амино, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;

где пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, определенные как A1, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил; и

где алкильная часть группы, определенной как A1, необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил.

В другом аспекте, X1 является -NH-; Q1 выбирают из группы, включающей циклогексил и пиридил, представленные следующими формулами:

где R61 является аминопиперидин-1-илом, (C1-C6 алкил)аминопиперидин-1-илом и ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкилом; и R62 выбирают из группы, включающей ди(C1-C6 алкил)амино и ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил. В одном варианте, R61 является 3-аминопиперидин-1-илом и R62 является диметиламино или диметиламинометилом.

В одном аспекте, X1 является прямой связью; и Q1 выбирают из группы, включающей 5-членный азотсодержащий ароматический гетероциклил, такой как пирролил, пиразолил и имидазолил, и 3-10-членный азотсодержащий неароматический гетероциклил, такой как пирролидинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил, где атом азота гетероарила или гетероциклила присоединен к нафтиридиновому кольцу; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1.

В еще одном аспекте, X1 является прямой связью; и Q1 выбирают из группы, включающей 5-членный азотсодержащий ароматический гетероциклил, такой как пирролил, пиразолил, имидазолил, и 3-10-членный азотсодержащий неароматический гетероциклил, такой как пирролидинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил, где атом азота гетероарила или гетероциклила присоединен к нафтиридиновому кольцу; где Q1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из A1;

A1 независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, амино-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкокси, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, гидрокси-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкокси)-C1-C6 алкил, карбокси-C1-C6 алкил, [(C1-C6 алкокси)карбонил]-C1-C6 алкил, карбамоил-C1-C6 алкил, [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)карбониламино, N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(C1-C6 алкил)амино, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;

где пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, определенные как A1, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил; и где алкильная часть группы, определенной как A1, необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, C1-C6 алкокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил.

В одном аспекте, X2 выбирают из группы, включающей -CO-; и R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C7 циклоалкил, которые необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и атом галогена.

В другом аспекте, X2 является -CO-; и R11 выбирают из группы, включающей метил, гидроксиметил и циклопропил.

В одном аспекте, R5 является фенилом, замещенным одним гидрокси и двумя атомами галогена. В другом аспекте, R5 выбирают из группы, включающей 3,5-дихлор-4-гидроксифенил, 3,5-дифтор-4-гидроксифенил и 3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил.

Согласно одному аспекту изобретения, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;

1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-[4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил]-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2,6-дихлор-4-(8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридин;

6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридин;

2,6-дихлор-4-{8-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил}фенол;

2,6-дихлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил-амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2,6-дихлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино-d6)-метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)-этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2-хлор-4-(8-(транс-4-(диметиламино)циклогексиламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(4-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;

1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(морфолинометил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-этанон;

1-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-{4-[4-(транс-4-диметиламино)метилциклогексиламино]-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидине-2-карбонитрил;

1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)-метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)-циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)-метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-(транс-4-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид;

1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пиперазин-1-илметил)-циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамид;

N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамид;

(S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамид;

(S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамид;

1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-{транс-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-{6-(пирролидин-1-ил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-амино-3-метилбутанамид;

циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}метанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;

1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрил;

дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно другому аспекту изобретения, представлено соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

циклопропил (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;

1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно одному аспекту изобретения, представлен способ получения соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(12), где X1 является -NH-; и X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными в любом из указанных выше (1)-(10) или в других описаниях, представленных здесь, который включает:

взаимодействие соединения, представленного формулой (IV):

где X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными выше, при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп; и X11 и X12 независимо выбирают из атома галогена, такого как атом хлора; с соединением, представленным формулой (V):

Q1-NH2 (V)

где Q1 является группой, представленной выше, при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп; с получением соединения, представленного формулой (II):

Согласно другому аспекту изобретения, представлен способ получения соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из представленных выше (1)-(11), где X1 является -NH-; R5 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из A3; и Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными в одном из указанных выше (1)-(10) или в других определениях, данных здесь; который включает:

взаимодействие соединения, представленного формулой (IV):

где X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными выше, при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп и X11 и X12 независимо выбирают из атома галогена, такого как атом хлора; с соединением, представленным формулой (V):

Q1-NH2 (V)

где Q1 является группой, представленной выше, при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп; с получением соединения, представленного формулой (II):

и

взаимодействием соединения, представленного формулой (II):

где Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, представленными выше, при условии, что группы могут иметь одну или более защитных групп и X11 является атомом галогена; с соединением, представленным формулой (III):

где R5 такой, как определен выше, при условии, что группа R5 может иметь одну или более защитных групп; и R51 и R52 независимо выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, или R51 и R52 вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклический сложный эфир бороновой кислоты, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил.

В одном аспекте, защитную группу для защиты -NH- и/или -NH2 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкилкарбонил (например, ацетил), C1-C6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксиикарбонил), фенил(C1-C6 алкокси)карбонил (например, бензилоксикарбонил), (C1-C6 алкоксил)C1-C6 алкил (например, метоксиметил), фенил(C1-C6 алкокси)метил (например, бензилоксиметил) и (фенил)C1-C6 алкил (например, бензил) и защитную группу для защиты гидрокси выбирают из группы, включающей C1-C6 алкилкарбонил (например, ацетил), C1-C6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксиикарбонил), фенил(C1-C6 алкокси)карбонил (например, бензилоксикарбонил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил (например, метоксиметил), фенил(C1-C6 алкокси)метил (например, бензилоксиметил), (фенил)C1-C6 алкил (например, бензил), три(C1-C6 алкил)силил (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил), ди(C1-C6 алкил)фенилсилил, (C1-C6 алкил)дифенилсилил и трифенилсилил. Далее, карбоксигруппа может быть защищена C1-C6 алкилом (например, метилом и этилом), (фенил)C1-C6 алкилом (например, бензилом), (C1-C6 алкоксил)C1-C6 алкилом (например, метоксиметилом) или фенил(C1-C6 алкокси)C1-C6 алкилом (например, бензилоксиметилом) с получением соответствующего сложного эфира.

Согласно одному аспекту изобретения, представлено соединение, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:

где Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными в одном из указанных выше (1)-(10), при условии, что -NH- и/или -NH2 содержащие группы могут иметь одну или более защитных групп, выбранных из группы, включающей C1-C6 алкилкарбонил (например, ацетил), C1-C6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксиикарбонил), фенил(C1-C6 алкокси)карбонил (например, бензилоксикарбонил), (C1-C6 алкоксил)C1-C6 алкил (например, метоксиметил), фенил(C1-C6 алкокси)метил (например, бензилоксиметил) и бензил; и X11 является атомом галогена.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На фигуре 1 представлен ряд графиков, (a)-(e), изображающих In vitro антипролиферативную активность соединения из примера 6. Графики показывают кривые ингибирования роста соединения из примера 6 для различных типов колоний клеток рака человека; (a) A549 (рак легких), (b) T47D (рак молочной железы), (c) DU4475 (рак молочной железы) и (d) 22Rv1 (рак простаты) клеток, в которых MELK экспрессируется в значительной степени, а также (e) HT1197 (рак мочевого пузыря) колонии клеток, в которых экспрессия MELK тяжело определима.

На фигуре 2 представлен ряд графиков (a)-(h), изображающих модели ксенотрансплантата у мышей, показывающих действие примера 6 на рост различных ксенотрансплантатов рака человека. Бестимусных мышей, имеющих (a,b) MDA-MB-231 (трижды негативный рак молочной железы), (c,d) A549 (рак легких), (e) DU145 (рак простаты) или (f) MIAPaCa-2 (рак поджелудочной железы) обрабатывают либо носителем, либо соединением из примера 6 в данных концентрациях в течение 14 дней. Вводимые дозы составляют (a) 20 мг/кг внутривенно один раз каждые два дня или (b) 10 мг/кг перорально раз в сутки для MDA-MB-231; (c) 1, 5 или 10 мг/кг внутривенно раз в сутки или (d) 5 или 10 мг/кг перорально раз в сутки для A549; (e) 10 мг/кг перорально раз в сутки для DU145; и (f) 10 мг/кг перорально раз в сутки для MIAPaCa-2. Показаны средние объемы опухолей ± СО (n=6 для каждой обрабатываемой группы). (g) Лизаты образцов опухолей берут у A549 и PC-14 мышей с ксенотрансплантатом и подвергают иммуноблоттингу с анти-MELK и анти-ACTB антителами. (h) Соединение из примера 6 вводят безтимусным мышам, имеющим PC-14 (MELK-негативные клетки рака мочевого пузыря) в дозе 10 мг/кг перорально раз в сутки. Показаны средние объемы опухолей ± СО (n=3 на группу). в.в. к.2д; внутривенно один раз в два дня, в.в. р.д.; внутривенно, раз в сутки, п.о. р.д.; перорально, раз в сутки.

На фигуре 3 представлен ряд графиков, (a)-(f), на которых изображено действие примера 6 на массу тела в моделях мышей с ксенотрансплантатом. Безтимусным мышам, имеющим (a,b) MDA-MB-231 (MELK-позитивный, трижды негативный рак молочной железы), (c,d) A549 (рак легких), (e) DU145 (рак простаты) или (f) MIAPaCa-2 (рак поджелудочной железы) клетки, вводят либо носитель, либо соединение из примера 6 в течение 14 дней. Показана средняя относительная масса тела ± СО (n=6 на каждую обрабатываемую группу) по сравнению со средней массой тела непосредственно перед введением (день 0). Средняя относительная масса тела через 14 дней введения составляет: (a) 0,93 для 20 мг/кг внутривенно один раз каждые два дня у MDA-MB-231; (b) 0,89 для 10 мг/кг перорально раз в сутки у MDA-MB-231; (c) 1,06 для 1 мг/кг внутривенно раз в сутки, 1,03 для 5 мг/кг внутривенно раз в сутки и 1,00 для 10 мг/кг внутривенно раз в сутки у A549; (d) 0,99 для 5 мг/кг перорально раз в сутки и 0,98 для 10 мг/кг перорально раз в сутки у A549; (e) 0,96 для 10 мг/кг перорально раз в сутки у DU145; (f) 0,97 для 10 мг/кг перорально раз в сутки у MIAPaCa-2. в.в. к.2д; внутривенно один раз каждые два дня, в.в. р.д.; внутривенно раз в сутки, п.о. р.д.; перорально раз в сутки.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ

Объектом данного изобретения является соединение, обладающее ингибирующим действием против MELK, которое применяют для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, и фармацевтическая композиция, содержащая соединение. Другим объектом изобретения является способ лечения и/или профилактики пролиферативного заболевания. Другим объектом является способ получения соединения.

В данном описании соединение, представленное формулой (I), обозначено как соединение (I). То же самое применимо к соединениям, представленным другими формулами. Необходимо отметить, что в данном описании и в формуле изобретения единственное число включает множественное число, если в контексте четко не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на “группу” представляет собой ссылку на одну или более групп, если не указано иначе.

В определениях каждой группы формул, указанных выше, “C1-C6 алкил” и C1-C6 алкильная часть “C1-C6 алкокси”, “C1-C6 алкиламино”, “ди(C1-C6 алкил)амино”, (C1-C6 алкил)карбонила и подобных означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода. Более конкретно, примеры “C1-C6 алкила” и “C1-C6 алкильной части” включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, изопентил, трет-пентил, 1,2-диметилпропил, неопентил, гексил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-изопропилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-этилбутил и 3-этилбутил, но не ограничены ими.

“C2-C6 алкенил” и C2-C6 алкенильная часть “C2-C6 алкенилокси” и подобных означает прямую или разветвленную алкенильную группу, имеющую от двух до шести атомов углерода и от одной до трех двойных связей. Более конкретно, примеры “C1-C6 алкенила” и “C1-C6 алкенильной части” включают этенил (винил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-1-ил (аллил), пропен-2-ил, 1-бутен-1-ил, 2-бутен-1-ил и 1,3-бутдиен-1-ил, но не ограничены ими.

“C2-C6 алкинил” и C2-C6 алкинильная часть “C2-C6 алкинилокси” и подобных означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую два атома углерода и от одной до трех тройных связей. Более конкретно, примеры “C1-C6 алкинила” и “C1-C6 алкинильной части” включают этинил, 1-пропин-1-ил, 2-пропин-1-ил (пропаргил), пропин-2-ил, 1-бутин-1-ил, 2-бутин-1-ил и 1,3-бутдиин-1-ил, но не ограничены ими.

В данном описании C1-C6 алкильная часть в каждой группе имеет такое же определение, которое дано выше для “C1-C6 алкильной части” если не указано иначе. Если группа содержит множество C1-C6 алкильных частей, C1-C6 алкильные части могут быть одинаковыми или разными.

Конкретные примеры “C1-C6 алкокси” включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутилокси, трет-бутилокси, бутокси, пентилокси и гексилокси, но не ограничены ими.

“C1-C6 алкоксикарбонил” относится к одновалентной группе, представленной -C(=O)O-(C1-C6 алкилом). Конкретные примеры “C1-C6 алкоксикарбонила” включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил, но не ограничены ими.

“(C1-C6 алкил)карбонил” относится к одновалентной группе, представленной формулой -C(=O)-(C1-C6 алкил). Конкретные примеры “C1-C6 алкилкарбонила” включают метилкарбонил (т.е. ацетил), этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил и гексилкарбонил, но не ограничены ими.

Конкретные примеры “C1-C6 алкиламино” включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино, пентиламино, но не ограничены ими.

Алкильные части “ди(C1-C6 алкил)амино” могут быть одинаковыми или разными. Конкретные примеры “ди(C1-C6 алкил)амино” включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди(втор-бутил)амино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, этил(метил)амино, пропил(метил)амино, изопропил(метил)амино, бутил(метил)амино, изобутил(метил)амино, втор-бутил(метил)амино, трет-бутил(метил)амино и пентил(метил)амино, но не ограничены ими.

Формула: -S(O)nR19 представляет -SR19 (n=0), -SOR19 (n=1) и -SO2R19 (n=2), и примеры включают “C1-C6 алкилтио”, такой как метилтио, этилтио и изопропилтио, “C1-C6 алкилсульфонил”, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и изопропилсульфонил и “C1-C6 алкилсульфинил”, такой как метилсульфинил, этилсульфинил и изопропилсульфинил, но не ограничены ими. Это применимо к определениям формул -S(O)nR27 и -S(O)nR37.

Конкретные примеры “атома галогена” включают атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин “C3-C10 циклоалкил” относится к насыщенной моноциклической углеводородной группе, имеющей от трех до десяти атомов углерода, и мостиковой циклической углеводородной группе, имеющей от четырех до десяти атомов углерода, которая образуется, если два или более насыщенных моноциклических углеводорода имеют два или более общих атомов углерода. Термин “C3-C10 циклоалкил” также включает циклоалкильную группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом с получением бициклической группы. Более конкретно, примеры “C3-C10 циклоалкила” включают насыщенные моноциклические углеводородные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил и мостиковые циклические углеводородные группы, такие как адамантил, но не ограничены ими.

Термин “C6-C10 арил” относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей от шести до десяти атомов углерода, и охватывает ароматическую карбоциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом с образованием бициклической группы. Конкретные примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 2,3-дигидро-1H-инденил, но не ограничены ими.

Термин “5-10-членный гетероарил” относится к ароматической гетероциклической группе, имеющей один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Термин “5-10-членный гетероарил” охватывает ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом с образованием бициклической группы, а также охватывает ароматическую карбоциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом с получением бициклической группы. Конкретные примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, изоиндолил, индолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, оксазолопиримидинил, тиазолопирмидинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, имидазопиридинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил и пирроло[2,3-b]пиридил, но не ограничены ими. Особенно предпочтительны тиенил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил или пирроло[2,3-b]пиридил.

Термин “3-10-членный неароматический гетероциклил” относится к неароматической гетероциклической группе, имеющей один или более гетероатомов, предпочтительно, от одного до трех гетероатомов, выбранной из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Термин “3-10-членный неароматический гетероциклил” охватывает неароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом с получением бициклической группы, а также охватывает неароматическую карбоциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом с получением бициклической группы. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидил (включая пиперидино), азепанил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиразолинил, оксиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2H-пиранил, 5,6-дигидро-2H-пиранил, оксзолидинил, морфолинил (включая морфолино), тетрагидротиофенил, тетрагидро-2H-тиопиранил, тиосазолидинил, тиоморфолинил, 2H-оксазолил, 2H-тиоксазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидробензофуранил, бензоимидазолидинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, дигидробензотиоксазолил, бензодиоксолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидро-2H-хроманил, дигидро-1H-хроманил, дигидро-2H-тиохроманил, дигидро-1H-тиохроманил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрохиназолинил, дигидробензодиоксанил, оксетанил, 1,2-дигидропиридил, 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 2,5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил и изоиндолил, но не ограничены ими. В частности, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазинил, морфолино, морфолинил, 1,2-дигидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 2,5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 2,3-дигидробензимидазолил или пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил являются предпочтительными.

Термин “3-10-членный азотсодержащий гетероциклил” относится к ароматической или неароматической гетероциклической группе, имеющей один атом азота и один или более дополнительных гетероатомов, предпочтительно, от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Термин “3-10-членный азотсодержащий гетероциклил” охватывает гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом с получением бициклической группы. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролил, пирролидинил, пиперидил (включая пиперидино), азепанил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиперазинил и морфолинил.

Конкретные примеры “(C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкила” включают (C3-C10 циклоалкил)-C1-C2 алкил, а именно, (C3-C10 циклоалкил)-метил, такой как циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил и циклооктилметил; 1-(C3-C10 циклоалкил)-этил, такой как 1-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 1-циклогептилэтил и 1-циклооктилэтил; и 2-(C3-C10 циклоалкил)этил, такой как 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил и 2-циклооктилэтил. Конкретные примеры “(C6-C10 арил)-C1-C6 алкила” включают (C6-C10 арил)-C1-C2 алкил, а именно, (C6-C10 арил)метил, такой как бензил, 2-фенилэтил и 1-фенилэтил. Конкретные примеры (5-10-членный гетероарил)-C1-C6 алкила включают (5-10-членный гетероарил)-C1-C2 алкил, а именно (5-10-членный гетероарил)метил, такой как пиридилметил, а именно, пиридин-2-илметил, пиридин-3-илметил и пиридин-4-илметил. Конкретные примеры “(3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкила” включают (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C2 алкил, (3-10-членный неароматический гетероциклил)метил, такой как пиперидилметил, а именно, пиперидин-1-илметил (т.е. пиперидинометил), пиперидин-2-илметил, пиперидин-3-илметил и пиперидин-4-илметил; пиперазинилметил, а именно пиперазин-1-илметил и пиперазин-2-илметил; и морфолинилметил, а именно, морфолин-2-илметил, морфолин-3-илметил и морфолин-4-илметил (т.е. морфолинометил).

Конкретные примеры амино-C1-C6 алкила включают аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, 3-аминопропил. Конкретные примеры (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкила включают (метиламино)-C1-C6 алкил, такой как (метиламино)метил, 1-(метиламино)этил, 2-(метиламино)этил, 1-(метиламино)пропил, 2-(метиламино)пропил, 3-(метиламино)пропил, и (C1-C6 алкиламино)-метил, такой как (метиламино)метил, (этиламино)метил, (пропиламино)метил, (изопропиламино)метил, (бутиламино)метил, (изобутиламино)метил, (втор-бутиламино)метил, (трет-бутиламино)метил и (пентиламино)метил, но не ограничены ими. Конкретные примеры ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкила включают (диметиламино)-C1-C6 алкил, такой как (диметиламино)метил, 1-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 1-(диметиламино)пропил, 2-(диметиламино)пропил, 3-(диметиламино)пропил и ди(C1-C6 алкил)аминометил, такой как (диметиламино)метил, (диэтиламино)метил, (дипропиламино)метил, (диизопропиламино)метил, (дибутиламино)метил, (диизобутиламино)метил, [ди(втор-бутил)амино]метил, [(трет-бутил)амино]метил, (дипентиламино)метил, [этил(метил)амино]метил, [пропил(метил)амино]метил, [изопропил(метил)амино]метил, [бутил(метил)амино]метил, [изобутил(метил)амино]метил, [втор-бутил(метил)амино]метил, [трет-бутил(метил)амино]метил и [пентил(метил)амино]метил, но не ограничены ими.

Конкретные примеры амино-C1-C6 алкокси включают аминометокси, 1-аминоэтокси, 2-аминоэтокси, 1-аминопропокси, 2-аминопропокси, 3-аминопропокси. Конкретные примеры (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси включают (метиламино)-C1-C6 алкокси, такой как (метиламино)метокси, 1-(метиламино)этокси, 2-(метиламино)этокси, 1-(метиламино)пропокси, 2-(метиламино)пропокси, 3-(метиламино)пропокси, и (C1-C6 алкиламино)метокси, такой как (метиламино)метокси, (этиламино)метокси, (пропиламино)метокси, (изопропиламино)метокси, (бутиламино)метокси, (изобутиламино)метокси, (втор-бутиламино)метокси, (трет-бутиламино)метокси и (пентиламино)метокси, но не ограничены ими. Конкретные примеры ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси включают (диметиламино)-C1-C6 алкокси такой как (диметиламино)метокси, 1-(диметиламино)этокси, 2-(диметиламино)этокси, 1-(диметиламино)пропокси, 2-(диметиламино)пропокси, 3-(диметиламино)пропокси, и ди(C1-C6 алкил)аминометокси, такой как (диметиламино)метокси, (диэтиламино)метокси, (дипропиламино)метокси, (диизопропиламино)метокси, (дибутиламино)метокси, (диизобутиламино)метокси, [ди(втор-бутил)амино]метокси, [ди(трет-бутил)амино]метокси, (дипентиламино)метокси, [этил(метил)амино]метокси, [пропил(метил)амино]метокси, [изопропил(метил)амино]метокси, [бутил(метил)амино]метокси, [изобутил(метил)амино]метокси, [втор-бутил(метил)амино]метокси, [трет-бутил(метил)амино]метокси и [пентил(метил)амино]метокси, но не ограничены ими.

Конкретные примеры гидрокси-C1-C6 алкила включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил. Конкретные примеры (C1-C6 алкокси)-C1-C6 алкила включают метокси-C1-C6 алкил, такой как метоксиметил, 1-(метокси)этил, 2-(метокси)этил, 1-(метокси)пропил, 2-(метокси)пропил, 3-(метокси)пропил и (C1-C6 алкокси)метил, такой как (метокси)метил, (этокси)метил, (пропокси)метил, (изопропокси)метил, (бутокси)метил, (изобутокси)метил, (втор-бутокси)метил, (трет-бутокси)метил и (пентокси)метил; но не ограничены ими.

Конкретные примеры карбокси-C1-C6 алкила включают карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксипропил, 2-карбоксипропил и 3-карбоксипропил, но не ограничены ими. Конкретные примеры [(C1-C6 алкокси)карбонил]-C1-C6 алкила включают метоксикарбонил-C1-C6 алкил, такой как метоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил, 2-(метоксикарбонил)этил, 1-(метоксикарбонил)пропил, 2-(метоксикарбонил)пропил и 3-(метоксикарбонил)пропил; и [(C1-C6 алкокси)карбонил]метил, такой как (метоксикарбонил)метил, 1-(метоксикарбонил)этил, 2-(метоксикарбонил)этил, 1-(метоксикарбонил)пропил, 2-(метоксикарбонил)пропил и 3-(метоксикарбонил)пропил; но не ограничены ими.

Конкретные примеры карбамоил-C1-C6 алкила включают карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил, 1-карбамоилпропил, 2-карбамоилпропил и 3-карбамоилпропил, но не ограничены ими. Конкретные примеры [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкила включают N-метилкарбамоил-C1-C6 алкил, такой как N-метилкарбамоилметил, 1-(N-метилкарбамоил)этил, 2-(N-метилкарбамоил)этил, 1-(метилкарбамоил)пропил, 2-(N-метилкарбамоил)пропил и 3-(N-метилкарбамоил)пропил; и [N-(C1-C6 алкил)карбамоил]метил, такой как (N-метилкарбамоил)метил, (N-этилкарбамоил)метил, (N-пропилкарбамоил)метил, (N-изопропилкарбамоил)метил, (N-бутилкарбамоил)метил, [N-(трет-бутил)карбамоил]метил и [N-(втор-бутил)карбамоил]метил; но не ограничены ими. Конкретные примеры [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]-C1-C6 алкила включают (N,N-диметилкарбамоил)-C1-C6 алкил, такой как (N,N-диметилкарбамоил)метил, 1-(N,N-диметилкарбамоил)этил, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этил, 1-(N,N-диметилкарбамоил)пропил, 2-(N,N-диметилкарбамоил)пропил и 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропил; и [N,N-ди(C1-C6 алкил)карбамоил]метил, такой как (N,N-диметилкарбамоил)метил, (N,N-диэтилкарбамоил)метил, (N,N-дипропилкарбамоил)метил, (N,N-диизопропилкарбамоил)метил, (N,N-дибутилкарбамоил)метил, (N,N-диизобутилкарбамоил)метил, [N,N-ди(втор-бутил)карбамоил]метил, [N,N-ди(трет-бутил)карбамоил]метил, (N,N-дипентилкарбамоил)метил, [N-этил-N-(метил)карбамоил]метил, [N-пропил-N-(метил)карбамоил]метил, [N-изопропил-N-(метил)карбамоил]метил, [N-бутил-N-(метил)карбамоил]метил, [N-изобутил-N-(метил)карбамоил]метил, [N-втор-бутил-N-(метил)карбамоил]метил, [N-трет-бутил-N-(метил)карбамоил]метил и [N-пентил-N-(метил)карбамоил]метил; но не ограничены ими.

Конкретные примеры (C1-C6 алкил)карбониламино включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино и пентилкарбониламино, но не ограничены ими. Конкретные примеры N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(C1-C6 алкил)амино включают N-ацетил-N-(C1-C6 алкил)амино, такой как N-ацетил-N-метиламино, N-ацетил-N-этиламино, N-ацетил-N-пропиламино, N-ацетил-N-изопропиламино, N-ацетил-N-бутиламино, N-ацетил-N-изобутиламино, N-ацетил-N-втор-бутиламино, N-ацетил-N-трет-бутиламино и N-ацетил-N-пентиламино; и N-(C1-C6 алкил)карбонил-N-(метил)амино, такой как N-ацетил-N-(метил)амино, N-этилкарбонил-N-(метил)амино, N-пропилкарбонил-N-(метил)амино, N-изопропилкарбонил-N-(метил)амино, N-изобутилкарбонил-N-(метил)амино, N-трет-бутилкарбонил-N-(метил)амино, N-бутилкарбонил-N-(метил)амино, N-пентилкарбонил-N-(метил)амино и N-гексилкарбонил-N-(метил)амино, но не ограничены ими.

Конкретные примеры 5-7-членного циклического сложного эфира бороновой кислоты представлены следующими формулами:

Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) означают, например, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли аминокислот, или подобные. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения (I) включают соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, цитрат и подобные, и примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли, такие как соли лизина, глицина, фенилаланина, аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают гидрохлорид, дигидрохлорид и тригидрохлорид.

Примеры заболеваний, опосредованных чрезмерной экспрессией MELK, которые могут быть лечены и/или предотвращены фармацевтическими композициями, включающими в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с данным изобретением, включают рак, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, холангиогенный рак, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), рак прямой и ободочной кишки, эндометриоз, рак пищевода, рак желудка, рак печени, не мелкоклеточный рак легких (НМКРЛ), лимфому, остеосаркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак почек и мелкоклеточный рак легких (МКРЛ), но не ограничены ими. Примеры рака, который может быть лечен и/или предотвращен, включают рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, холангиогенный рак, ХМЛ, рак прямой и ободочной кишки, эндометриоз, рак пищевода, рак желудка, рак печени, НМКРЛ, лимфому, остеосаркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты, карциному почек и МКРЛ, но не ограничены ими.

Соединения (I) включают соединения, которые могут иметь стереоизомеры, такие как региоизомеры, геометрические изомеры, оптические изомеры и таутомеры, и все возможные изомеры, включая их и их смеси, включены в данное изобретение.

Соединения (I) также включают соединения, имеющие один или более неопасных стабильных изотопов или радиоактивных изотопов, таких как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O и подобные, которые могут быть получены обычными методами получения соединения с одним или более изотопами, указанными выше.

Далее, соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль могут существовать в форме сольвата с водой (гидрата) или различными другими растворителями, и эти сольваты также включены в данное изобретение.

Конкретные примеры соединения (I) в соответствии с данным изобретением показаны в таблице 1. Однако соединения в соответствии с данным изобретением ими не ограничены.

Таблица 1

примера
Структура Наименование ИЭР МС (m/z)
1 1-(6-Хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)-метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 361,1
2 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)-циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 473,1
3 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)-циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 457,1
4 дигидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)метанона 513,1

5 дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил)-циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанона 497,1
6 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 487,1
7 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 471,2
8 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 483,2

9 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[2-(диметиламино)этил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 501,1
10 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[2-(диметиламино)-этил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 485,1
11 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-[4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил]-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 503,1
12 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 523,1

13 дигидрохлорид 6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина 507,1
14 дигидрохлорид 6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина 519,1
15 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-{8-[транс-4-(диметиламино)-циклогексиламино]-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил}фенола 509,1
16 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-{4-[(диметиламино)-метил]фениламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 517,1

17 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)-метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 501,0
18 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)-фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенола 513,1
19 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 521,1
20 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 505,2

21 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)-пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 512,1
22 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)-пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 496,1
23 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)-пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 508,1
24 гидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)-пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 548,0

25 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)-пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 532,1
26 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)-этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенола 544,2
27 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 459,2
28 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино-d6)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 493,2

29 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)-фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 495,1
30 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)-фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 479,1
31 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)-фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 491,1
32 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(транс-4-(диметиламино)-циклогексиламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 493,0
33 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 511,1

34 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 536,1
35 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 520,1
36 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 513,2
37 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-этанона 497,1

38 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)-пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 511,1
39 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)-пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 495,1
40 тригидрохлорид (S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)-пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-(циклопропил)метанона 549,1
41 тригидрохлорид 1-(4-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 510,1

42 тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 393,2
43 гидрохлорид 1-(6-{3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 460,1
44 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанона 503,1
45 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 445,1
46 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 429,0

47 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(морфолинометил)-циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 529,1
48 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-{[(2-гидроксиэтил)-(метил)амино]-метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 517,1
49 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 500,1
50 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 455,1

51 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 537,3
52 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 521,3
53 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 523,1
54 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 507,0

55 тригидрохлорид 1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 443,3
56 тригидрохлорид 1-{4-[4-(транс-4-диметиламино)-метилциклогексиламино]-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 404,2
57 5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил 430,2
58 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 421,3
59 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 447,3

60 дигидрохлорид 1-{(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 507,2
61 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 513,1
62 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]-амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 497,4
63 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)-метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 542,2

64 тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 523,1
65 тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 507,0
66 дигидрохлорид 1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 445,1
67 дигидрохлорид 1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 429,1

68 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 526,3
69 дигидрохлорид N-(транс-4-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамида 528,2
70 тригидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пиперазин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 528,1
71 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 523,1

72 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 507,1
73 дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида 516,1
74 дигидрохлорид N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида 500,5
75 дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]-циклогексил}пирролидин-2-карбоксамида 542,1

76 дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}-пирролидин-2-карбоксамида 527,1
77 1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-{транс-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)-метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 454,2
78 1-{6-(пирролидин-1-ил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 422,2
79 дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-амино-3-метилбутанамида 544,1

80 дигидрохлорид циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)-циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}метанона 499,1
81 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил](циклопропил)метанона 483,1
82 тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 443,2
83 (S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон 533,1

84 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 433,2
85 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 501,1
86 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 420,2
87 дигидрохлорид 5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрила 429,3
88 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 419,2

89 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-мл]этанона 487,1
90 дигидрохлорид 1-[6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 471,1
91 гидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 430,1
92
гидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 446,1

93 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 471,2
94 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 487,1
95 тригидрохлорид (R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 523,3
96 (R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 507,1

201 (R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон 549,1
202 (R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон 533,1
203 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанона 489,1
204 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]-2-гидроксиэтанона 487,2

205 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она 484,5
206 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она 501,2
207 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 537,0
208 тригидрохлорид (S)-1-(4{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 521,0

209 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил}-амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 531,0
210 дигидрохлорид (S)-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 547,2
211 дигидрохлорид (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-[(диметиламино)метил-{циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 527,1
212 дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)-циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 511,1

213 Тригидрохлорид (S)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 521,0
214 тригидрохлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 537,0
215 тригидрохлорид (R)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она 535,1
216 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она 515,1

217 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она 498,9

Соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут вводиться так, как есть; однако, обычно они представлены в виде различных типов фармацевтических композиций. Такие фармацевтические композиции применяют для животных или людей.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать в качестве активного ингредиента только соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль или смесь с любыми другими активными ингредиентами для лечения. Более того, эти фармацевтические композиции получают любыми способами, известными в области составления лекарственных средств смешиванием активного ингредиента вместе с одним или более типами фармацевтически приемлемых носителей (например, разбавителями, растворителями и наполнителями).

Желательно применять способ введения, наиболее эффективный для применяемого лечения, и примеры способов введения включают пероральное введение или парентеральное введение, такое как внутривенное введение.

Формой для введения являются, например, таблетки и инъекции.

Таблетки подходят для перорального введения и могут быть получены с применением наполнителей, таких как лактоза,

разрыхлителей, таких как крахмал, смазывающих агентов, таких как стеарат магния, и связующих агентов, таких как гидроксипропилцеллюлоза.

Инъекции подходят для парентерального введения и могут быть получены с применением, например, растворителей или разбавителей, таких как растворы соли, растворы глюкозы или смесь соленой воды и раствора глюкозы.

Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и количество доз различается в зависимости от формы введения, возраста и массы тела пациента, природы или тяжести лечимого симптома и подобных, обычно для перорального введения она составляет от 0,01 мг до 1000 мг, предпочтительно, в интервале от 0,05 мг до 100 мг для взрослых, и ее вводят от одного до нескольких раз в день. В случае парентерального введения, например, внутривенного введения, доза составляет от 0,001 мг до 1000 мг, или, предпочтительно, от 0,01 мг до 100 мг и вводится взрослому человеку от одного до нескольких раз в день. Однако эти дозы и количество доз варьируется в зависимости от множества факторов, указанных выше.

Общие способы получения указанных выше соединений представлены ниже.

Формула -X2-R11 определена выше как (C1-C6 алкил)карбонил, (C3-C10 циклоалкил)карбонил, (C1-C6 алкил)сульфонил и (C3-C10 циклоалкил)сульфонил, где алкилкарбонил, (циклоалкил)карбонил, алкилсульфонил и циклоалкилсульфонил необязательно замещены одним или более атомами галогена. Конкретные примеры -X2-R11 включают ацетил, этилкарбонил, циклопропилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, циклопропилсульфонил, хлорацетил, 1-хлорэтилкарбонил, 2-хлорэтилкарбонил, хлорциклопропилкарбонил, хлорметилсульфонил, 1-хлорэтилсульфонил, 2-хлорэтилсульфонил и хлорциклопропилсульфонил.

2-Хлор-5-аминопиридин A превращают нагреванием в присутствии сложного эфира B и триэтилортоформиата в продукт конденсации C в виде смеси олефиновых изомеров (Схема 1). В реакции применяют различные сложные эфиры, которые коммерчески доступны, известны в литературе или получены известными в литературе способами. Промежуточное соединение C добавляют в горячий Dowtherm™ A для того, чтобы способствовать закрытию кольца и получить 1,5-нафтиридин D. Обработка D оксихлоридом фосфора дает ключевое промежуточное соединение E (Схема 1).

Альтернативный путь синтеза для получения ключевого промежуточного соединения E описан на Схеме 2. Коммерчески доступный 2-метокси-5-аминопиридин F превращают нагреванием в присутствии сложного эфира B и триэтилортоформиата в продукт конденсации G в виде смеси олефиновых изомеров (Схема 2). Промежуточное соединение G добавляют в горячий Dowtherm™ A для того, чтобы способствовать закрытию кольца и получить 1,5-нафтиридин H. Деметилирование в положении 6 H проводят обработкой с хлоридом триметилсилила и йодидом натрия в кипящем с обратным холодильником ацетонитриле с получением промежуточного соединения I, которое может применяться, без очистки, для реакции с оксихлоридом фосфора с получением ключевого промежуточного соединения E (Схема 2).

Формула -X1-Q1 определена выше как C5-C7 циклоалкиламино, фениламино, пиридиламино, пиразолиламино, пирмидиниламино, пиперидил амино, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил и морфолин-1-ил, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из A1, как определено выше.

Формула -R5, как определено выше, отлична от атома галогена, например, C3-C10 циклоалкил, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из A3, как определено выше. Конкретные примеры R5 включают фенил, замещенный от одного до трех заместителей, независимо выбранных из A3, например, 3,5-дихлор-4-гидроксифенил, 3,5-дифтор-4-гидроксифенил и 3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил.

Получение целевого соединения описано на Схеме 3. Промежуточное соединение E подвергают взаимодействию в положении 4 с соединением, определенным как H-X1-Q1, для введения заместителя, определенного как X1-Q1. Полученное промежуточное соединение K, которое принадлежит к соединениям, определенным формулой (II), подвергают взаимодействию в положении 6 с R5-B(OR51)OR52, соединением, определенным формулой (III), для введения заместителя, определенного как R5.

Для введения аминогруппы в положении 4 1,5-нафтиридинового кольца, E нагревают с подходящим амином в присутствии основания с получением промежуточного соединения L, определенного формулой (II) (Схема 4). В реакции применяют различные амины, которые коммерчески доступны, известны в литературе или получены известными в литературе методами. Промежуточное соединение L подвергают стандартной реакции кросс-сочетания Сузуки со сложным эфиром бороната N с получением соединений, определенных формулой (I). В реакции применяют различные сложные эфиры бороната, которые коммерчески доступны, известны в литературе или получены известными в литературе методами. На схеме 4, сложный эфир бороната N получают взаимодействием бромида арила M с бис(пинаколато)дибороном в присутствии палладийорганического соединения с получением соединений, определенных формулой (I). При необходимости удаление защитной группы проводят после реакции Сузуки с получением целевого соединения.

На Схеме 4, A3 является необязательным заместителем бензольного кольца, как определено выше, и m равно целому числу от 0 до 5, предпочтительно, от 1 до 3.

Промежуточные соединения и целевые соединения в следующих примерах могут быть выделены и очищены методами разделения и очистки, широко применяемыми в органической химии, если не указано иначе, и примеры включают фильтрацию, экстрагирование, промывание, сушку, концентрацию, перекристаллизацию и различные типы хроматографии. Альтернативно, промежуточные соединения могут подвергаться следующим реакциям без очистки.

Далее данное изобретение более конкретно описано в примерах, которые не ограничивают объем данного изобретения.

В представленных ниже примерах, если не указано иначе, если определенная группа изменяется в условиях способа получения или является нестабильной для проведения способа, целевое соединение может быть получено с применением методов введения и удаления защитных групп, широко применяемых в органической химии (например, “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). Более того, порядок реакционных процессов, таких как введение заместителя, может быть изменен при необходимости.

ПРИМЕРЫ

Общий метод I (замещение в положении 4)

К суспензии промежуточных соединений E (1,0 эквив.) в диоксане или смеси диоксана и ДМФ (2:1) добавляют необходимый амин (1,0-2,0 эквив.), N,N-диизопропилэтиламин (2,0-5,0 эквив.) и тонкоизмельченный K2CO3 (2,0-3,0 эквив.) и реакционную смесь перемешивают при нагревании при температуре 60-100°C в течение 16 ч или до полного потребления E (отслеживается анализом ВЭЖХ). Реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщ. водн. бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта L.

Общий метод II (замещение в положении 6)

К суспензии промежуточного соединения L (1,0 эквив.), необходимого сложного эфира борона (1,5-2,0 эквив.) и Pd(dppf)Cl2 (0,1-0,2 эквив.) в диоксане (0,1-0,2 M) добавляют Cs2CO3 (1,0 M в H2O, 3,0-4,0 экв.). Реакционную смесь дегазируют азотом и перемешивают при нагревании при 80°C в течение 2-24 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в насыщ. водн. бикарбонат натрия и экстрагируют 3:1 хлороформом/изопропанолом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (нормальная фаза двуокись кремния с применением метанола/дихлорметана или обращенная фаза двуокись кремния с применением воды/ацетонитрила, содержащего 0,025% ТФК) с получением целевого соединения. В некоторых случаях продукт разбавляют в метаноле с последующим добавлением избытка HCl (2,0-5,0 эквив. в виде раствора в простом эфире, метаноле, диоксане или воде). Через 5 мин смесь концентрируют досуха с получением соли HCl целевого соединения.

Общий метод III (синтез сложных эфиров бороновой кислоты)

К суспензии подходящего арилбромида (1,0 эквив.), бис(пинаколато)диборона (1,5-2,0 эквив.) и KOAc (2,0-3,0 эквив.) в диоксане (0,1-0,2 M) добавляют Pd(dppf)Cl2 (0,05-0,1 эквив.). Реакционную смесь дегазируют азотом, затем перемешивают при нагревании при 80°C в течение 2-16 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, этилацетат/гексан) с получением желаемого продукта M.

Общий метод IV-1 (протокол снятия защиты Boc)

К раствору Boc-защищенного соединения в ТГФ, метаноле или метанол/метиленхлориде (0,1 M) добавляют избыток HCl (2,0-5,0 эквив. в виде раствора в простом эфире, метаноле, диоксане или воде). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при нагревании (50-70°C) и после завершения реакции (отслеживается анализом ВЭЖХ) реакционную смесь концентрируют с получением соли HCl целевого соединения.

Общий метод IV-2 (протокол снятия защиты Boc)

К раствору Boc-защищенного соединения в ТГФ добавляют избыток ТФК (2,0-10 эквив.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при нагревании (50-70°C) до завершения реакции (отслеживается анализом ВЭЖХ). Реакционную смесь концентрируют, и остаток разбавляют в метаноле, затем добавляют избыток HCl (2,0-5,0 эквив. в виде раствора в простом эфире, метаноле, диоксане или воде). Через 5 мин смесь концентрируют досуха с получением соли HCl целевого соединения.

Общий метод V

К раствору метансульфоната {4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}метила (1,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и N,N-диметилформамида (2:1) добавляют требуемый амин (2,0-4,0 эквив.), триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин (2,0 -3,0 эквив.) и йодид калия (кат.), и реакционную смесь перемешивают при нагревании при 85°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и слой этилацетата сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан или метиленхлорид/этилацетат) с получением желаемого продукта.

Общий метод VI

К раствору гидрохлорида 1-(4-((4-аминоциклогексил)амино)-6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона (1,0 ммоль) в ДМФ (0,1 M) добавляют требуемую аминокислоту (1,2 ммоль), диизопропилэтиламин (5,0 эквив.) и ГАТУ (гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) (1,2 эквив.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и слой этилацетата сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан или метиленхлорид/этилацетат) с получением желаемого продукта.

Для определения времени удержания, обозначенного как tR, ВЭЖХ анализ проводят в следующих условиях:

Колонка: Gemini-NX™ C18 колонка 150×4,6 мм, 5 микро 100 A (Phenomenex);

Подвижная фаза: [элюент A] вода масс./0,05% CF3COOH;

[элюент B] ацетонитрил масс./0,05% CF3COOH;

Скорость потока: 1 мл/мин

Температура: окружающей среды

Длина волны определения: 223 нм или 254 нм

Градиент:

Время H2O масс./0,05% CF3COOH Ацетонитрил масс./0,05% CF3COOH
00 мин 98% 2%
18 мин 10% 90%
21 мин 10% 90%
23 мин 98% 2%

Пример 1

1-(6-Хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (360 мг, 1,5 ммоль) подвергают взаимодействию с солью диуксусной кислоты транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанамина (500 мг, 1,8 ммоль) с получением желаемого продукта (340 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,89 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,16-4,96 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 2H), 2,22 (с, 6H), 2,14 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,98-1,89 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 1H), 1,41-1,32 (м, 2H), 1,28-1,10 (м, 2H); ИЭР МС m/z 361 [M+H]+; ВЭЖХ 98,8% (ППК), tR=8,42 мин.

Пример 2

Дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (61 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (76 мг, 90%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,10 (с, 2H), 5,65-5,55 (м, 1H), 3,52-3,43 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,66-2,56 (м, xH), 2,33-2,26 (м, 2H), 1,88-1,71 (м, 4H), ИЭР МС m/z 473 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,51 мин.

Пример 3

Дигидрохлорид 1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексил амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (45 мг, 0,12 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (47 мг, 0,17 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (6,9 мг, 11%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,91 (дд, J=11,4, 2,2 Гц, 1H), 5,69-5,59 (м, 1H), 3,52-3,45 (м, 1H), 2,92 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,33-2,26 (м, 2H), 1,89-1,71 (м, 4H), ИЭР МС m/z 457 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,32 мин.

Пример 4

Дигидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)метанона

Согласно общему методу II, (6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон (60 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (66 мг, 73%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,41 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,74-5,64 (м, 1H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 2,92-2,85 (с, 1H), 2,47-2,40 (м, 2H), 2,08-1,96 (м, 3H), 1,72-1,60 (м, 2H), 1,47-1,34 (м, 2H), 1,32-1,18 (м, 4H), ИЭР МС m/z 513 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,67 мин.

Пример 5

Дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанона

Согласно общему методу II, (6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон (60 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (54 мг, 61%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,41 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,02 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 5,73-5,64 (м, 1H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,93-2,83 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,10-1,96 (м, 3H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,46-1,34 (м, 2H), 1,34-1,18 (м, 4H), ИЭР МС m/z 497 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,26 мин.

Пример 6

Дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (20 мг, 0,055 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (29 мг, 0,10 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (18 мг, 58%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,75-5,67 (м, 1H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,48-2,41 (м, 2H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,75-1,63 (м, 1H), 1,48-1,36 (м, 2H), ИЭР МС m/z 487 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,67 мин.

Пример 7

Дигидрохлорид 1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (20 мг, 0,055 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (27 мг, 0,10 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (16 мг, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,02 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=11,5, 2,2 Гц, 1H), 5,75-5,65 (м, 1H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,45 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,11-2,01 (м, 3H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,47-1,36 (м, 2H), ИЭР МС m/z 471 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,66 мин.

Пример 8

Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (20 мг, 0,055 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (28 мг, 1,0 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (18 мг, 59%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,32 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,80-5,70 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,08 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,49-2,39 (м, 2H), 2,08-1,96 (м, 3H), 1,72-1,62 (м, 2H), 1,47-1,35 (м, 2H), ИЭР МС m/z 483 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,62 мин.

Пример 9

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (50 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (58 мг, 0,2 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (64 мг, 83%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 5,74-5,64 (м, 1H), 3,27-3,18 (м, 2H), 2,91 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 1,66-1,52 (м, 3H), 1,45-1,35 (м, 2H), ИЭР МС m/z 501 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,22 мин.

Пример 10

Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (50 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,2 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (58 мг, 78%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,04 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 5,73-5,63 (м, 1H), 3,27-3,18 (м, 2H), 2,91 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,44-2,37 (м, 2H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,67-1,51 (м, 3H), 1,44-1,34 (м, 2H), ИЭР МС m/z 485 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,91 мин.

Пример 11

Дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-[4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил]-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (55 мг, 0,15 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметокси)фенолом (68 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (71 мг, 79%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,04-7,97 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,70-5,60 (м, 1H), 3,07 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,50-2,40 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,39-1,27 (м, 2H), ИЭР МС m/z 503 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,80 мин.

Пример 12

Дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола

Согласно общему методу II, 6-хлор-N-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин (56 мг, 0,14 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,21 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (43 мг, 51%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,90 (с, 1H), 8,51 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 2H), 5,76-5,66 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,09 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,08-1,96 (м, 3H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,47-1,35 (м, 2H), ИЭР МС m/z 523 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,04 мин.

Пример 13

Дигидрохлорид 6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина

Согласно общему методу II, 6-хлор-N-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин (61 мг, 0,15 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (63 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (52 мг, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,90 (с, 1H), 8,50 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,04 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=11,5, 2,2 Гц, 1H), 5,77-5,67 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 3H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,46-1,34 (м, 2H), ИЭР МС m/z 507 [M+H]+; ВЭЖХ 99,0% (ППК), tR=9,81 мин.

Пример 14

Дигидрохлорид 6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина

Согласно общему методу II, 6-хлор-N-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин (24 мг, 0,061 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (28 мг, 0,10 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (23 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,89 (с, 1H), 8,54 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,83-5,73 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,08 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 3H), 1,73-1,63 (м, 2H), 1,46-1,35 (м, 2H), ИЭР МС m/z 519 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,77 мин.

Пример 15

Дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-{8-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил}фенола

Согласно общему методу II, транс-N1-[6-хлор-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-ил]-N4,N4-диметилциклогексан-1,4-диамин (40 мг, 0,10 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (45 мг, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,93 (с, 1H), 8,51 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,65-5,55 (м, 1H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,91 (с, 6H), 2,67-2,57 (м, 2H), 2,33-2,27 (м, 2H), 1,87-1,73 (м, 4H), ИЭР МС m/z 509 [M+H]+; ВЭЖХ 98,0% (ППК), tR=9,95 мин.

Пример 16

Дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола

Согласно общему методу II, 6-хлор-N-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин (50 мг, 0,14 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,21 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (35 мг, 42%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,34 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,86 (с, 6H); ИЭР МС m/z 517 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=11,03 мин.

Пример 17

Дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола

Согласно общему методу II, 6-хлор-N-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амина (50 мг, 0,14 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (58 мг, 0,21 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (51 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,60-7,53 (м, 2H), 7,22 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,88 (с, 6H); ИЭР МС m/z 501 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,68 мин.

Пример 18

Дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-{4-[(диметиламино)метил]фениламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенола

Согласно общему методу II, 6-хлор-N-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин (50 мг, 0,14 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (60 мг, 0,21 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (44 мг, 54%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,62-7,50 (м, 4H), 7,34 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 2,83 (с, 6H); ИЭР МС m/z 513 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,56 мин.

Пример 19

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (59 мг, 0,15 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (67 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 9,13 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,66 (уш.с, 2H), 3,36-3,27 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,74-2,64 (м, 2H), 2,62-2,42 (м, 4H), 1,87-1,72 (м, 4H); ИЭР МС m/z 521 [M+H]+; ВЭЖХ 98,9% (ППК), tR=10,34 мин.

Пример 20

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (59 мг, 0,15 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (63 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,30 (с, 1H), 8,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,54-7,30 (м, 4H), 7,23 (уш.с, 1H), 7,13 (уш.с, 1H), 3,68-3,60 (м, 2H), 3,35-3,23 (м, 2H), 3,11-2,99 (м, 4H), 2,80 (уш.с, 3H), 2,19-2,07 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H); ИЭР МС m/z 505 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,17 мин.

Пример 21

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (50 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (56 мг, 0,20 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (63 мг, 83%) в виде желто-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,35 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,44 (уш.с, 2H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,72-4,66 (м, 2H), 3,64-3,58 (м, 2H), 3,00 (с, 6H), 2,84 (с, 3H); ИЭР МС m/z 512 [M+H]+; ВЭЖХ 99% (ППК), tR=9,73 мин.

Пример 22

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (50 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (53 мг, 0,20 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (40 мг, 54%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,35 (уш.с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,35 (уш.с, 1H), 7,10 (уш.с, 1H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,74-4,68 (м, 2H), 3,66-3,60 (м, 2H), 3,02 (с, 6H), 2,84 (с, 3H); ИЭР МС m/z 496 [M+H]+; ВЭЖХ 98,3% (ППК), tR=9,47 мин.

Пример 23

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (20 мг, 0,052 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (28 мг, 0,10 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (22 мг, 74%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,33 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,29 (уш.с, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,85 (уш.с, 1H), 4,70-4,64 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,62-3,56 (м, 2H), 2,99 (с, 6H), 2,83 (с, 3H); ИЭР МС m/z 508 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,36 мин.

Пример 24

Гидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола

Согласно общему методу II, 1-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (60 мг, 0,14 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (70 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,71-4,65 (м, 2H), 3,63-3,57 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,00 (с, 6H); ИЭР МС m/z 548 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,87 мин.

Пример 25

Дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола

Согласно общему методу II, 1-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (50 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (58 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,48 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,38 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,74-4,68 (м, 2H), 3,66-3,60 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,02 (с, 6H); ИЭР МС m/z 532 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,51 мин.

Пример 26

2-Хлор-4-(8-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол

Согласно общему методу II, 1-[6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (49 мг, 0,12 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,18 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (56 мг, 78%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,09 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,68-4,62 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,62-3,54 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 2,98 (с, 6H); ИЭР МС m/z 544 [M+H]+; ВЭЖХ 99% (ППК), tR=10,23 мин.

Пример 27

Дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 61-{6-хлор-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон (60 мг, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (7,3 мг, 7,6%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1H), 8,48 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,11 (с, 2H), 4,60 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,65-3,59 (м, 2H), 3,09 (тд, J=13,0, 2,8 Гц, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,34 (уш.с, 1H), 2,27 (д, J=14,7 Гц, 2H), 1,80-1,67 (м, 2H); ИЭР МС m/z 459 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,39 мин.

Пример 28

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (153 мг, 0,42 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (180 мг, 0,63 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (164 мг, 69%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,76-5,71 (м, 1H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,50-2,40 (м, 2H), 2,08-1,98 (м, 3H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,47-1,37 (м, 2H); ИЭР МС m/z 493 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,83 мин.

Пример 29

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[2-(диметиламино)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[2-(диметиламино)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (40 мг, 0,11 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (17 мг, 28%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,30 (с, 1H), 8,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,52 (уш.с, 2H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2 H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,40-3,32 (м, 2H), 3,22-3,13 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 2,79 (с, 3H); ИЭР МС m/z 495 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,91 мин.

Пример 30

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[2-(диметиламино)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[2-(диметиламино)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (40 мг, 0,11 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (13 мг, 22%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,29 (с, 1H), 8,42 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2 H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,11 (уш.с, 1H), 3,43-3,36 (м, 2H), 3,23-3,13 (м, 2H), 2,98 (с, 6H), 2,80 (с, 3H); ИЭР МС m/z 479 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,67 мин.

Пример 31

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-4-фенол-5-метоксифенил)-4-{4-[2-(диметиламино)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[2-(диметиламино)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (40 мг, 0,11 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (57 мг, 0,20 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (40 мг, 66%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,30 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,35 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2 H), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2 H), 7,33 (уш.с, 1 H), 6,88 (уш.с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,35-3,30 (м, 2H), 3,20-3,12 (м, 2H), 2,98 (с, 6H), 2,81 (с, 3H); ИЭР МС m/z 491 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,62 мин.

Пример 32

2-Хлор-4-{8-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил}-6-фторфенол

Согласно общему методу II, транс-N1-(6-хлор-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-ил)-N4,N4-диметилциклогексан-1,4-диамин (28 мг, 0,073 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,15 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (30 мг, 72%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,92 (с, 1H), 8,51 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,02 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=11,5, 2,2 Гц, 1H), 5,64 (уш.с, 1H), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,91 (с, 6H), 2,65-2,55 (м, 2H), 2,33-2,26 (м, 2H), 1,88-1,72 (м, 4H); ИЭР МС m/z 493 [M+H]+; ВЭЖХ 98,3% (ППК), tR=9,62 мин.

Пример 33

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино]-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]этанон (77 мг, 0,21 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (87 мг, 0,30 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (67 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 9,14 (с, 1H), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,51 (уш.с, 1H), 6,97 (уш.с, 2H), 4,44-4,32 (м, 1H), 3,50 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,07 (т, J=13,0 Гц, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 2,15-1,92 (м, 4H); ИЭР МС m/z 511 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,37 мин.

Пример 34

Тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (74 мг, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (84 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,33 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,38 (уш.с, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,55 (уш.с, 8H), 2,99 (с, 3H), 2,81 (с, 3H); ИЭР МС m/z 536 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,57 мин.

Пример 35

Тригидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (74 мг, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,27 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (96 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,32 (с, 1H), 8,44 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (уш.с, 1H), 7,12 (уш.с, 1H), 4,26 (уш.с, 2H), 3,45 (уш.с, 8H), 2,97 (с, 3H), 2,80 (с, 3H); ИЭР МС m/z 520 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,37 мин.

Пример 36

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (60 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (54 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,91 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 2H), 4,63 (уш.с, 2H), 3,70-3,54 (м, 4H), 3,32-3,24 (м, 2H), 3,13-3,03 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,22-1,96 (м, 7H), 1,82-1,69 (м, 4H); ИЭР МС m/z [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,75 мин.

Пример 37

Дигидрохлорид 1-[6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (60 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (73 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,91 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,04 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=11,7, 2,2 Гц, 1H), 4,66 (уш.с, 2H), 3,69-3,54 (м, 4H), 3,33-3,23 (м, 2H), 3,13-3,03 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,22-1,96 (м, 7H), 1,81-1,68 (м, 4H); ИЭР МС m/z 497 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,65 мин.

Пример 38

Тригидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этиламино]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этиламино]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (69 мг, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (78 мг, 0,27 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (87 мг, 78%) в виде желто-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 9,22 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,59-7,53 (м, 1H), 6,98 (с, 2H), 6,79 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,67 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,23 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,82 (с, 6 H), 2,80 (с, 3H); ИЭР МС m/z 511 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,13 мин.

Пример 39

Тригидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этиламино]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[2-(диметиламино)этиламино]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (69 мг, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (74 мг, 0,27 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (71 мг, 66%) в виде желто-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,40 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=9,4, 2,5 Гц, 1H), 7,42 (уш.с, 2H), 7,06 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,91 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,47 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,99 (с, 6H), 2,85 (с, 3H); ИЭР МС m/z 495 [M+H]+; ВЭЖХ 98,9% (ППК), tR=8,97 мин.

Пример 40

Тригидрохлорид (S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанона

Согласно общему методу IV-2, (S)-трет-бутил 1-{5-[3-(циклопропанекарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-илкарбамат (73 мг, 0,11 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (3 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (31 мг, 42%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,52 (уш.с, 1H), 8,51 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=9,4, 2,7 Гц, 1H), 7,69 (уш.с, 2H), 7,24 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,37 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,50-3,33 (м, 3H), 2,90 (уш.с, 1H), 2,27-2,17 (м, 1H), 2,06-1,96 (м, 1H), 1,86-1,74 (м, 2H), 1,37-1,18 (м, 4H); ИЭР МС m/z 549 [M+H]+; ВЭЖХ 95,4% (ППК), tR=10,09 мин.

Пример 41

Тригидрохлорид 1-{4-[2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу IV-1, трет-бутил 1-{5-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиримидин-2-ил}пирролидин-3-илкарбамат (123 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 6 N HCl (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (62 мг, 50%) в виде светло-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,36 (уш.с, 1H), 8,51-8,35 (м, 3H), 7,51 (уш.с, 2H), 4,12-3,97 (м, 2H), 3,89-3,84 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 2H), 2,84 (уш.с, 3H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,28-2,17 (м, 1H); ИЭР МС m/z 510 [M+H]+; ВЭЖХ 95,6% (ППК), tR=9,18 мин.

Пример 42

Тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (55 мг, 0,15 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоле-1-карбоксилатом (66 мг, 0,225 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (32 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,34 (с, 2H) 8,30-8,23 (м, 2H), 5,64 (м, 1H), 3,14 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,47 (д, J=13,0 Гц, 2H), 2,09-1,97 (м, 3H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,45-1,33 (м, 2H); ИЭР МС m/z 393 [M+H]+; ВЭЖХ 98,3% (ППК), tR=8,60 мин.

Пример 43

Гидрохлорид 1-(6-{3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[4-(гидроксиметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон (34 мг, 0,10 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (44 мг, 0,15 ммоль), затем образуют гидрохлорид с получением желаемого продукта (40 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,91 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,61 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 2H), 5,55-5,45 (м, 1H), 3,28 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,25-2,23 (м, 2H), 1,96-1,88 (м, 2H), 1,50-1,42 (м, 3H), 1,17-1,12 (м, 2H); ИЭР МС m/z 460 [M+H]+; ВЭЖХ 96,8% (ППК), tR=11,64 мин.

Пример 44

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанон (18 мг, 0,048 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (18 мг, 0,062 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (9,1 мг, 33%) в виде кремового твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,13 (с, 2H), 5,78-5,68 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 3,10 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,49-2,42 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 3H), 1,76-1,66 (м, 2H), 1,48-1,36 (м, 2H); ИЭР МС m/z 503 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,40 мин.

Пример 45

1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон (70 мг, 0,22 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (95 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого продукта (52 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,85 (с, 1H), 8,09-8,01 (м, 2H), 7,94 (с, 2H), 5,74-5,70 (м, 1H), 2,95-2,92 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,51 (т, J=11,7 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,33-2,25 (м, 2H), 1,73-1,71 (м, 2H); ИЭР МС m/z 445 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,03 мин.

Пример 46

1-{6-(3-Хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон (69 мг, 0,22ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (88 мг, 0,32 ммоль) с получением желаемого продукта (44 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD+D2O) δ 8,94 (с, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,74 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 5,70-5,62 (м, 1H), 3,17-3,12 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,69-2,64 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,37-2,35 (м, 2H), 1,85-1,82 (м, 2H); ИЭР МС m/z 429 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=8,80 мин.

Пример 47

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(морфолинометил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{[4-(морфолинометил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (85 мг, 0,21 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (91 мг, 0,31 ммоль) с получением желаемого продукта (59 мг, 53%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,18-11,16 (м, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (с, 2H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,51-5,42 (м, 1H), 3,71 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,70 (с, 3H), 2,41-2,43 (м, 4H), 2,34-2,32 (м, 2H), 2,23-2,22 (м, 2H), 2,02-1,95 (м, 2H), 1,62-1,58 (м, 1H), 1,46-1,39 (м, 2H), 1,28-1,15 (м, 2H); ИЭР МС m/z 529 [M+H]+; ВЭЖХ 98,2% (ППК), tR=9,93 мин.

Пример 48

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-[6-хлор-4-(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (70 мг, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (76 мг, 0,27 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (68 мг, 64%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,74-5,71 (м, 1H), 3,90 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,39-3,37 (м, 1H), 3,28-3,26 (м, 2H), 3,06-3,02 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,76 (м, 3H), 2,46-2,43 (м, 2H), 2,13-2,03 (м, 3H), 1,69-1,66 (м, 2H), 1,44-1,42 (м, 2H); ИЭР МС m/z 517 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,74 мин.

Пример 49

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-[6-хлор-4-(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (30 мг, 0,076 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (31 мг, 0,11 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (32 мг, 73%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,74-5,71 (м, 1H), 3,90 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,45-3,32 (м, 1H), 3,30-3,26 (м, 2H), 3,07-3,04 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,45 (с, 2H), 2,17-2,02 (м, 3H), 1,70-1,62 (м, 2H), 1,48-1,36 (м, 2H); ИЭР МС m/z 501 [M+H]+; ВЭЖХ 98,2% (ППК), tR=9,54 мин.

Пример 50

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (65 мг, 0,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (69 мг, 0,27 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (87 мг, 90%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 2H), 5,66-5,62 (м, 1H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,47-2,44 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 3H), 1,72-1,68 (м, 2H), 1,37-1,28 (м, 2H); ИЭР МС m/z 455 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,49 мин.

Пример 51

Тригидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (55 мг, 0,134 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (58 мг, 0,20 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (75 мг, 86%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,41 (с, 1H), 8,55-8,38 (м, 2H), 8,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (с, 2H), 7,05 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,20-4,16 (м, 2H), 4,02-3,86 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,03 (с, 6H), 2,85 (с, 3H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,39-2,52 (м, 1H); ИЭР МС m/z 537 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,08 мин.

Пример 52

Тригидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (55 мг, 0,134 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (55 мг, 0,20 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (85 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,41 (с, 1H), 8,54-8,37 (м, 2H), 8,29 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 7,39-7,35 (м, 2H), 7,10 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,29-4,11 (м, 2H), 4,03-3,85 (м, 2H), 3,75-3,71 (м, 1H), 3,03 (с, 6H), 2,85 (с, 3H), 2,71-2,82 (с, 1H); ИЭР МС m/z 521 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=8,90 мин.

Пример 53

Тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу D-1, трет-бутил 1-{5-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил(метил)карбамат (0,183 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (57 мг, 49% за две стадии) в виде оранжево-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,37 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,40 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=9,4, 2,5 Гц, 1H), 7,57 (с, 2H), 6,96 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,13-4,00 (м, 2H), 3,92-3,79 (м, 2H), 3,66-3,73 (м, 1H), 2,83 (с, 6H), 2,72-2,60 (м, 1H), 2,45-2,34 (м, 1H); ИЭР МС m/z 523 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=8,97 мин.

Пример 54

Тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу D-1, трет-бутил 1-{5-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил]-1,5-нафтиридин-4-иламино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат (0,189 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (73 мг, 63% за две стадии) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,34 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=9,4, 2,5 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,32 (д, J=11,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,16-3,97 (м, 2H), 3,90-3,78 (м, 2H), 3,75-3,65 (м, 1H), 2,83 (с, 6H), 2,72-2,60 (м, 1H), 2,42-3,34 (м, 1H); ИЭР МС m/z 507 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=8,72 мин.

Пример 55

Тригидрохлорид 1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (68 мг, 0,188 ммоль) подвергают взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазолом (69 мг, 0,282 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (76 мг, 73%) в виде желто-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,49 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,63 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,65-5,55 (м, 1H), 3,15 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 2,78 (с, 3H), 2,52-2,48 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 3H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,43-1,31 (м, 2H); ИЭР МС m/z 443 [M+H]+; ВЭЖХ 97,7% (ППК), tR=8,20 мин.

Пример 56

Тригидрохлорид 1-{4-[4-(транс-4-диметиламино)метилциклогексиламино]-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (89 мг, 0,247 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (45 мг, 0,370 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (108 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,28-9,20 (м, 3H), 8,81 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,74-8,69 (м, 2H), 8,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,51-5,43 (м, 1H), 3,17 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,78 (с, 3H), 2,52-2,44 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 3H), 1,77-1,65 (м, 2H), 1,42-1,33 (м, 2H); ИЭР МС m/z 404 [M+H]+; ВЭЖХ 95,6% (ППК), tR=7,62 мин.

Пример 57

5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (87 мг, 0,24 ммоль) подвергают взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-карбонитрилом (83 мг, 0,36 ммоль) с получением желаемого продукта (24 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD+TFA-d) δ 9,62 (с, 2H), 9,23 (с, 1H), 8,68 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,51 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,52-5,41 (м, 1H), 3,12 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,77 (с, 3H), 2,51-2,42 (м, 2H), 2,08-1,94 (м, 3H), 1,88-1,65 (м, 2H), 1,37-1,25 (м, 2H); ИЭР МС m/z 430 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=8,73 мин.

Пример 58

тригидрохлорид 1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу D-1, трет-бутил 4-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-2-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-карбоксилат (0,25 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (96 мг, 72% за две стадии) в виде желтой пены: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,64-5,52 (м, 1H), 3,05 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,90 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,47 (с, 6H), 2,38-2,29 (м, 2H), 1,99-1,87 (м, 3H), 1,68-1,52 (м, 2H), 1,21-1,07 (м, 2H); ИЭР МС m/z 421 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=8,45 мин.

Пример 59

Дихлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (60 мг, 0,166 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (62 мг, 0,25 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (41 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1Н), 8,39 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 5,82-5,73 (м, 1Н), 3,06 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 2,75 (с, 3Н), 2,49-2,42 (м, 2Н), 2,35 (с, 6Н), 2,09-1,98 (м, 3Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 1,40-1,27 (м, 2Н); ИЭР МС m/z 447 [М+Н]+; ВЭЖХ 98,4% (ППК), tR=9, 81 мин.

Пример 60

Дигидрохлорид 1-{(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил)}этанона

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[4-(пирролидин-1-

илметил)фениламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон (72 мг, 0,189 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (82 мг, 0,284 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (50 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,34 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,40 (уш.с, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,53-3,44 (м, 2H), 3,25-3,17 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,24-2,14 (м, 2H), 1,92-2,05 (м, 2H); ИЭР МС m/z 507 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,07 мин.

Пример 61

Дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-{6-хлор-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон (67 мг, 0,17 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (58 мг, 0,21 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (36 мг, 36%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,75-5,67 (м, 1H), 3,72-3,65 (м, 2H), 3,17-3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 3H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,20-1,99 (м, 6H), 1,73-1,61, (м, 2H), 1,47-1,36 (м, 2H); ИЭР МС m/z 513 [M+H]+; ВЭЖХ 95,7% (ППК), tR=10,21 мин.

Пример 62

Дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (86 мг, 0,22 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (90 мг, 0,33 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (75 мг, 69%) в виде светло-коричневого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,88 (дд, J=11,5, 2,0 Гц, 1H), 5,74-5,64 (м, 1H), 3,74-3,68 (м, 2H), 3,18-3,10 (м, 4H), 2,76 (с, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 2,22-1,98 (м, 7H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,47-1,34 (м, 2H); ИЭР МС m/z 497 [M+H]+; ВЭЖХ 96,6% (ППК), tR=9,90 мин.

Пример 63

Тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (32 мг, 0,076 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (26 мг, 0,092 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (31 мг, 67%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,10 (с, 2H), 5,73-5,68 (м, 1H), 3,75 (уш.с, 8H), 3,16 (уш.с, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,46-2,42 (м, 2H), 2,22-2,14 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,72-1,63 (м, 2H), 1,46-1,37 (м, 2H); ИЭР МС m/z 542 [M+H]+; ВЭЖХ 96,7% (ППК), tR=9,37 мин.

Пример 64

Тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу IV-2, трет-бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат (0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (31 мг, 30% за две стадии) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,38 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,92-7,86 (м, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,24 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,41-4,34 (м, 1H), 4,03-3,96 (м, 1H), 3,53-3,32 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 2,24-2,21 (м, 1H), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 2H); ИЭР МС m/z 523 [M+H]+; ВЭЖХ 98,0% (ППК), tR=9,48 мин.

Пример 65

Тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу IV-2, трет-бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат (0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (33 мг, 33% за две стадии) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,38 (с, 1H), 8,48 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,41 (д, J=9,5 Гц), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,37 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,03-3,99 (м, 1H), 3,52-3,32 (м, 3H), 2,84 (с, 3H), 2,28-2,20 (м, 1H), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,84-1,78 (м, 2H); ИЭР МС m/z 507 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,38 мин.

Пример 66

Дигидрохлорид 1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу IV-2, трет-бутил (4-{[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексил)карбамат (0,23 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (32 мг, 27% за две стадии) в виде серого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 8,96 (с, 1H), 8,18-8,00 (м, 2H), 7,53 (с, 2H), 3,28-3,23 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,28-2,24 (м, 2H), 2,16-2,13 (м, 2H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,57-1,45 (м, 2H); ИЭР МС m/z 445 [M+H]+; ВЭЖХ 98,4% (ППК), tR=9,34 мин.

Пример 67

Дигидрохлорид 1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу IV-2, трет-бутил (4-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексил)карбамат (0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (45 мг, 45% за две стадии) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 8,99 (с, 1H), 8,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 4,91-4,94 (м, 1H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,30-2,22 (м, 2H), 2,21-2,14 (м, 2H), 1,75-1,68 (м, 2H), 1,56-1,48 (м, 2H); ИЭР МС m/z 429 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,10 мин.

Пример 68

Тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (53 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (41 мг, 0,152 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (11 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,88 (дд, J=11,4, 2,2 Гц, 1H), 5,75-5,65 (м, 1H), 3,70 (уш.с, 8H), 3,10 (уш.с, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,46-2,42 (м, 2H), 2,16-2,13 (м, 2H), 2,05-2,02 (м, 1H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,46-1,35 (м, 2H); ИЭР МС m/z 526 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,14 мин.

Пример 69

Дигидрохлорид N-(транс-4-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамида

Согласно общему методу IV-2, трет-бутил [1-(транс-4-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (35 мг, 30% за две стадии) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,87 (дд, J=11,4, 2,2 Гц, 1H), 5,63-5,57 (м, 1H), 3,88-3,83 (м, 1H), 3,62 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,51-2,40 (м, 2H), 2,10-2,12 (м, 3H), 1,81-1,53 (м, 4H), 1,08 (т, J=7,4 Гц, 6H); ИЭР МС m/z 528 [M+H]+; ВЭЖХ 98,9% (ППК), tR=9,99 мин.

Пример 70

Тригидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пиперазин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу IV-2, трет-бутил 4-((4-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)циклогексил)метил)пиперазине-1-карбоксилат (0,298 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (84 мг, 47% за две стадии) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 9,00 (с, 1H), 8,22-8,11 (м, 2H), 7,59 (с, 2H), 5,06 (м, 1H), 4,76-4,71 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 3,60 (с, 8H), 3,15 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,25-2,23 (м, 2H), 2,02-1,97 (м, 2H), 1,60-1,58 (м, 2H), 1,24-1,20 (м, 2H); ИЭР МС m/z 528 [M+H]+; ВЭЖХ 98,0% (ППК), tR=9,29 мин.

Пример 71

Тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу IV-2, (S)-трет-бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат (0,197 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (42 мг, 33% за две стадии) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,39 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,5, 2,6 Гц, 1H), 7,57 (с, 2H), 7,27 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,37 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,02-3,99 (м, 1H), 3,52-3,32 (м, 3H), 2,84 (с, 3H), 2,24-2,22 (м, 1H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,82-1,77 (м, 2H); ИЭР МС m/z 523 [M+H]+; ВЭЖХ 97,5% (ППК), tR=9,56 мин.

Пример 72

Тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу IV-2, (S)-трет-бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат (0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (42 мг, 34% за две стадии) в виде оранжево-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,30 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9,2, 2,6 Гц, 1H), 7,45 (уш.с, 1H), 7,27 (уш.с, 1H), 7,05 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 3,94-3,92 (м, 1H), 3,44-3,32 (м, 3H), 2,81 (с, 3H), 2,23-2,15 (м, 1H), 2,05-1,91 (м, 1H), 1,77-1,73 (м, 2H); ИЭР МС m/z 507 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,57 мин.

Пример 73

Дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида

Согласно общему методу IV-1, неочищенный трет-бутил 1-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексиламино}-1-оксопропан-2-илкарбамат (0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с HCl (5 мл, 2 M в простом эфире) с получением желаемого продукта (32 мг, 41% за две стадии) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,10 (с, 2H), 5,65-5,55 (м, 1H), 3,90 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,85-3,76 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,50-2,39 (м, 2H), 2,21-2,10 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,65-1,52 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H); ИЭР МС m/z 516 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,65 мин.

Пример 74

Дигидрохлорид N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида

Согласно общему методу IV-1, трет-бутил 1-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексиламино}-1-оксопропан-2-илкарбамат (0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с HCl (5 мл, 2 M в простом эфире) с получением желаемого продукта (6,0 мг, 8% за две стадии) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,00 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=11,6, 1,8 Гц, 1H), 5,65-5,57 (м, 2H), 3,94-3,77 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,50-2,40 (с, 2H), 2,20-2,12 (м, 2H), 1,78-1,58 (м, 2H), 1,61-1,52 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,1 Гц, 3H); ИЭР МС m/z 500 [M+H]+; ВЭЖХ 99,0% (ППК), tR=9,59 мин.

Пример 75

Дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамида

Согласно общему методу IV-1, (S)-трет-бутил 2-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексилкарбамоил}пирролидин-1-карбоксилат (0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с HCl (5 мл, 2 M в простом эфире) с получением желаемого продукта (70 мг, 58% за две стадии) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,09 (с, 2H), 5,66-5,53 (м, 1H), 4,24 (дд, J=8,5, 6,9 Гц, 1H), 3,90-3,77 (м, 1H), 3,46-3,30 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,51-2,40 (м, 3H), 2,22-1,94 (м, 5H), 1,80-1,53 (м, 4H); ИЭР МС m/z 542 [M+H]+; ВЭЖХ 98,9% (ППК), tR=9,88 мин.

Пример 76

Дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамида

Согласно общему методу IV-1, трет-бутил 1-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексиламино}-1-оксопропан-2-илкарбамат (0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с HCl (5 мл, 2 M в простом эфире) с получением желаемого продукта (46 мг, 45% за две стадии) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,00 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=11,4, 1,8 Гц, 1H), 5,69-5,52 (м, 1H), 4,23 (дд, J=8,5, 6,9 Гц, 1H), 3,80-3,88 (м, 1H), 3,47-3,32 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,51-2,39 (м, 3H), 2,20-2,13 (м, 2H), 2,12-1,95 (м, 3H), 1,81-1,68 (м, 2H), 1,67-1,52 (м, 2H); ИЭР МС m/z 527 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,69 мин.

Пример 77

1-(6-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)-4-{транс-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу V, метансульфонат {4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-ил)амино]циклогексилметила (170 мг, 0,41 ммоль) подвергают взаимодействию с пирролидин-3-олом (680 мг, 7,8 ммоль) с получением продукта (33 мг, 17%) в виде оранжево-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,64 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,63-5,55 (м, 1H), 4,61-4,54 (м, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 3,79-3,65 (м, 3H), 3,60-3,52 (м, 1H), 2,88-2,80 (м, 1H), 2,79-2,70 (м, 1H), 2,63 (с, 2H), 2,63-2,53 (м, 1H), 2,53-2,48 (м, 1H), 2,47-2,35 (м, 2H), 2,30-2,05 (м, 6H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,75-1,70 (м, 1H), 1,62-1,52 (м, 1H), 1,40-1,31 (м, 2H), 1,21-1,10 (м, 2H); ИЭР МС m/z 454 [M+H]+; ВЭЖХ 98,1% (ППК), tR=8,66 мин.

Пример 78

1-{6-(Пирролидин-1-ил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу V, метансульфонат {4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}метила (180 мг, 0,437 ммоль) подвергают взаимодействию с пирролидином (34 мг, 0,48 ммоль) с получением желаемого продукта (34 мг, 18%) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,63 (с, 1H), 7,83 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,57 (уш.с, 1H), 3,61-3,53 (м, 4H), 2,63 (с, 6H), 2,45 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,30-2,18 (м, 2H), 2,14-2,04 (м, 4H), 1,98-1,91 (м, 2H), 1,89-1,80 (м, 4H), 1,68-1,55 (м, 1H), 1,40-1,28 (м, 2H), 1,18-1,08 (м, 2H); ИЭР МС m/z 422 [M+H]+; ВЭЖХ 97,5% (ППК), tR=9,68 мин.

Пример 79

Дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-амино-3-метилбутанамида

Согласно общему методу IV-2, трет-бутил 1-(4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с HCl (5 мл, 2 M в простом эфире) с получением желаемого продукта (55 мг, 47% за две стадии) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,10 (с, 2H), 5,67-5,53 (м, 1H), 3,91-3,80 (м, 1H), 3,62 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,49-2,40 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 3H), 1,81-1,54 (м, 4H), 1,07 (дд, J=9,0, 6,9 Гц, 6H); ИЭР МС m/z 544 [M+H]+; ВЭЖХ 99,0% (ППК), tR=10,15 мин.

Пример 80

Дигидрохлорид циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}метанона

Согласно общему методу II, {6-хлор-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон (50 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (65 г, 84%) в виде кремового твердого вещества: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,43 (с, 1Н), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,11 (с, 2Н), 5,64-5,54 (м, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н), 2,91 (с, 6Н), 2,93-2,89 (м, 1Н), 2,63-2,56 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 2Н), 1,87-1,68 (м, 4Н), 1,33-1,18 (м, 4Н); ИЭР МС m/z 499 [М+Н]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,12 мин.

Пример 81

Дигидрохлорид [6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-(диметиламино) циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил](циклопропил)метанона

Согласно общему методу II, {6-хлор-4-[транс-4-

(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон (50 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (61 мг, 0,23 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (58 г, 78%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,43 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1H), 5,66-5,56 (м, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,93-2,86 (м, 1H), 2,62-2,54 (м, 2H), 2,33-2,23 (м, 2H), 1,88-1,69 (м, 4H), 1,33-1,18 (м, 4H), ИЭР МС m/z 483 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,84 мин.

Пример 82

Тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (60 мг, 0,17 ммоль) подвергают взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридином (60 мг, 0,25 ммоль), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (7,5 мг, 9%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,19 (с, 1H), 9,08 (с, 2H), 8,65 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,69-5,59 (м, 1H), 3,18 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,77 (с, 3H), 2,55-2,45 (м, 2H), 2,08-1,98 (м, 3H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,48-1,36 (м, 2H), ИЭР МС m/z 443 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,25 мин.

Пример 83

(S)-{4-[6-(3-Аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон

Согласно общему методу IV-2, (S)-трет-бутил 1-{5-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклопропанекарбонил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил]пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (3 мл) с получением желаемого продукта (33 мг, 40%) в виде оранжево-красного твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,33 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=12,6, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,87-3,77 (м, 1H), 3,30-3,21 (м, 1H), 3,13-3,03 (м, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,17-2,06 (м, 1H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,77-1,51 (м, 2H), 1,43-1,04 (м, 4H); ИЭР МС m/z 533 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,97 мин.

Пример 84

Дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (72 г, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с (4-метоксифенил)бороновой кислотой (45 г, 0,30 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (80 мг, 79%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,15-8,03 (м, 2H), 7,24-7,12 (м, 2H), 5,73-5,59 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,13 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,50-2,42 (м, 2H), 2,09-1,96 (м, 3H), 1,77-1,60 (м, 2H), 1,45-1,25 (м, 2H); ИЭР МС m/z 433 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,83 мин.

Пример 85

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (77 г, 0,21 ммоль) подвергают взаимодействию с (3,5-дихлор-4-метоксифенил)бороновой кислотой (70 г, 0,32 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (80 г, 66%) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1H), 8,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,20 (с, 2H), 5,74-5,59 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,76 (с, 3H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 3H), 1,79-1,61 (м, 2H), 1,50-1,31 (м, 2H); ИЭР МС m/z 501 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,49 мин.

Пример 86

Дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (74 г, 0,21 ммоль) подвергают взаимодействию с (6-гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислотой (43 г, 0,31 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (49 г, 48%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,41-8,29 (м, 4H), 6,76 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,58-5,50 (м, 1H), 3,13 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,49-2,40 (м, 2H), 2,08-2,00 (м, 3H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,39-1,27 (м, 2H); ИЭР МС m/z 420 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=8,43 мин.

Пример 87

Дигидрохлорид 5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрила

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (77 г, 0,21 ммоль) подвергают взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрилом (72 г, 0,32 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (100 г, 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,46 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,70 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,63 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,58-5,50 (м, 1H), 3,14 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,77 (с, 3H), 2,49-2,42 (м, 2H), 2,05-1,97 (м, 3H), 1,75-1,65 (м, 2H), 1,39-1,27 (м, 2H); ИЭР МС m/z 429 [M+H]+; ВЭЖХ 96,2% (ППК), tR=8,88 мин.

Пример 88

Дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (76 г, 0,21 ммоль) подвергают взаимодействию с (4-гидроксифенил)бороновой кислотой (43 г, 0,32 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (35 г, 34%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,03-7,97 (м, 2H), 7,04-6,98 (м, 2H), 5,73-5,62 (м, 1H), 3,11 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,75 (с, 3H), 2,50-2,42 (м, 2H), 2,06-1,99 (м, 3H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 2H); ИЭР МС m/z 419 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,24 мин.

Пример 89

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (100 мг, 0,27 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (86 г, 0,30 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (50 мг, 38%) в виде бледно-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1H), 8,45 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,1 Гц, 2H), 4,51 (дд, J=7,2, 1,9 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 1H), 2,87 (с, 6H), 2,78 (с, 3H), 2,30-2,20 (м, 4H), 2,03 (дтд, J=18,7, 7,3, 6,9, 3,4 Гц, 1H), 1,65 (кв.д, J=13,2, 12,3, 3,8 Гц, 2H), 1,42 (кв.д, J=14,6, 13,8, 3,6 Гц, 2H), 0,14-0,06 (м, 2H); ИЭР МС m/z 487 [M+H]+; ВЭЖХ 95,0 % (ППК), tR=9,74 мин.

Пример 90

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (100 г, 0,27 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (85 г, 0,30 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (50 г, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,01-7,95 (м, 1H), 7,87 (дд, J=11,5, 2,2 Гц, 1H), 4,51 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,25 (д, J=6,7 Гц, 1H), 3,27 (дт, J=12,2, 3,3 Гц, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,77 (д, J=16,7 Гц, 6H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,84 (с, 1H), 1,64 (кв.д, J=12,8, 12,1, 3,7 Гц, 1H), 1,41 (кв.д, J=14,0, 13,3, 3,4 Гц, 1H), 1,27 (дд, J=23,6, 12,3 Гц, 1H); ИЭР МС m/z 471 [M+H]+; ВЭЖХ 98,9% (ППК), tR=8,55 мин.

Пример 91

Гидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-[6-хлор-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (160 мг, 0,50 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (165 мг, 0,60 ммоль), затем образуют гидрохлорид с получением желаемого продукта (120 мг, 56%) в виде бледно-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 5,60 (тт, J=10,5, 4,2 Гц, 1H), 3,75 (тт, J=9,6, 4,2 Гц, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,42-2,35 (м, 2H), 2,14-2,06 (м, 2H), 1,74-1,54 (м, 4H); ИЭР МС m/z 430 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,9 мин.

Пример 92

Гидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона

Согласно общему методу II, 1-[6-хлор-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон (160 мг, 0,50 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (160 г, 0,60 ммоль), затем образуют гидрохлорид с получением желаемого продукта (120 мг, 57%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 2H), 5,60 (д кв, J=10,1, 4,5 Гц, 1H), 4,94-4,83 (м, 1H), 3,75 (тт, J=7,6, 3,9 Гц, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,41-3,31 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,38 (дд, J=9,0, 5,3 Гц, 2H), 2,14-2,07 (м, 2H), 2,03 (с, 1H), 1,74-1,57 (м, 4H); ИЭР МС m/z 446 [M+H]+; ВЭЖХ 96,7% (ППК), tR=11,1 мин.

Пример 93

Дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (120 мг, 0,30 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (100 мг, 0,30 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (150 мг, 81%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,45-8,30 (м, 1H), 7,99 (кв, J=2,7, 1,7 Гц, 1H), 7,90-7,82 (м, 1H), 5,93 (п, J=4,2 Гц, 1H), 3,20 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,95 (с, 6H), 2,78 (с, 3H), 2,15 (дддт, J=44,4, 14,7, 11,4, 4,1 Гц, 3H), 2,01-1,86 (м, 2H), 1,61 (дтд, J=14,3, 10,8, 3,6 Гц, 3H), 1,20 (с, 1H); ИЭР МС m/z 471 [M+H]+; ВЭЖХ 95,7% (ППК), tR=9,9 мин.

Пример 94

Дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (120 мг, 0,30 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (100 мг, 0,30 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением желаемого продукта (150 мг, 81%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,11 (с, 2H), 5,92 (п, J=4,4 Гц, 1H), 3,21 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,96 (с, 6H), 2,78 (с, 3H), 2,25-2,05 (м, 3H), 1,99-1,88 (м, 2H), 1,62 (дтд, J=14,1, 11,2, 10,8, 3,7 Гц, 3H), 1,20 (с, 1H); ИЭР МС m/z 487 [M+H]+; ВЭЖХ 96,5% (ППК), tR=9,9 мин.

Пример 95

Тригидрохлорид (R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу IV-2, (R)-трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (60 мг, 0,10 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (1,5 мл) с получением желаемого продукта (37 мг, 74%) в виде желто-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,28 (с, 1H), 8,49-8,31 (м, 2H), 8,16 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,51 (с, 2H), 6,98 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,40 (дд, J=12,7, 3,6 Гц, 1H), 3,93 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,41-3,19 (м, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,16 (м, 1H), 1,97-1,89 (м, 1H), 1,78-1,65 (м, 2H); ИЭР МС m/z 523 [M+H]+; ВЭЖХ 98,1% (ППК), tR=9,87 мин.

Пример 96

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу IV-2, (R)-трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2,0 мл) с получением желаемого продукта (56 мг, 67%) в виде желто-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,27 (с, 1H), 8,40 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,20 (д, J=11,7 Гц, 1H), 6,97 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=12,6, 3,4 Гц, 1H), 3,38-3,94 (м, 2H), 3,43-3,21 (м, 5H), 2,79 (с, 3H), 2,17 (м, , 2H), 1,93 (м, 1H), 1,80-1,66 (м, 2H); ИЭР МС m/z 507 [M+H]+; ВЭЖХ 98,8% (ППК), tR=9,34 мин.

Пример 97

Этил 2-(этоксиметилен)-3-оксобутаноат

Смесь этилацетоацетата (100 г, 0,77 моль), триэтилортоформиата (130 г, 0,92 моль) и уксусного ангидрида (150 г, 1,5 моль) нагревают при 135°C в течение 6-18 ч в круглодонной колбе, оборудованной дистилляционным аппаратом для сбора этанола, образовавшегося во время реакции. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и остаток дистиллируют в высоком вакууме с получением желаемого продукта (100 г, 70%) в виде бледно-желтого масла: ИЭР МС m/z 187 [M+H]+.

Пример 98

Этил 2-[(6-хлорпиридин-3-иламино)метилен)]-3-оксобутаноат

Смесь этил 2-(этоксиметилен)-3-оксобутаноата (48 г, 0,26 моль) и 2-хлор-5-аминопиридина (33 г, 0,26 моль) в хлорбензоле (150 мл) нагревают при 135°C в течение 4 ч в круглодонной колбе, оборудованной дистилляционным аппаратом для сбора этанола, образовавшегося во время реакции. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют, и остаток растирают в диэтиловом эфире и фильтруют с получением желаемого продукта (55 г, 79%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 12,76 (д, 12,3 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,37-7,34 (м, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,56 (с, 1H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); ИЭР МС m/z 269 [M+H]+.

Пример 99

Этил 2-[(6-метоксипиридин-3-иламино)метилен]-3-оксобутаноат

Смесь этил 2-(этоксиметилен)-3-оксобутаноата (100 г, 0,54 моль) и 2-метокси-5-аминопиридина (67 г, 0,54 моль) в хлорбензоле (500 мл) нагревают при 135°C в течение 4 ч в круглодонной колбе, оборудованной дистилляционным аппаратом для сбора этанола, образовавшегося во время реакции. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют, и остаток растирают в диэтиловом эфире и фильтруют с получением желаемого продукта (120 г, 84%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 12,74 (д, 12,3 Гц, 1H), 8,35 (д, J=13,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 1H); ИЭР МС m/z 265 [M+H]+.

Пример 100

1-(4-Гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

В колбу, содержащую Dowtherm™ A (500 мл), при 250 °C добавляют этил 2-[(6-метоксипиридин-3-иламино)метилен]-3-оксобутаноат (75 г, 0,28 моль) порциями в течение от 3 до 5 мин и реакционную смесь перемешивают в течение еще от 30 до 60 мин. Реакционную смесь удаляют от источника тепла, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном для того, чтобы способствовать осаждению. Твердые вещества фильтруют, промывают гексаном и ацетонитрилом и сушат в вакууме с получением желаемого продукта (60 г, 46%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (уш.с, 1H), 8,45 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,40-7,37 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,01-6,99 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,61 (с, 3H); ИЭР МС m/z 219 [M+H]+.

Пример 101

1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Получение методом синтеза, представленным на Схеме 1:

В колбу, содержащую Dowtherm™ A (500 мл), при 250°C добавляют этил 2-[(6-хлорпиридин-3-иламино)метилен]-3-оксобутаноат (10 г, 27 ммоль) порциями в течение от 3 до 5 мин, и реакционную смесь перемешивают в течение еще от 30 до 45 мин. Реакционную смесь удаляют от источника тепла, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном для того, чтобы способствовать осаждению. Твердые вещества фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакууме с получением промежуточного соединения 1-(6-хлор-4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона, которое нагревают в чистом оксихлориде фосфора с каталитическим количеством N,N-диметилформамида в течение 4 ч при 70°C. Реакционную смесь охлаждают и медленно выливают в энергично перемешиваемую смесь ледяного насыщ. водн. бикарбоната натрия и этилацетата. Слои разделяют, и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (3 г, 46% за две стадии) в виде коричневого твердого вещества: ИЭР МС m/z 241 [M+H]+.

Получение методом синтеза, представленным на Схеме 2:

К суспензии этил 2-[(6-метоксипиридин-3-иламино)метилен]-3-оксобутаноата (70 г, 0,32 моль) в ацетонитриле (800 мл) добавляют триметилсилилхлорид (173 г, 1,6 моль) и йодид натрия (140 г, 0,96 моль), и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщ. водн. тиосульфат натрия. Смесь концентрируют для удаления ацетонитрила, разбавляют насыщенным раствором соли, и твердые вещества фильтруют и сушат с получением промежуточного соединения 1-(4,6-дигидрокси-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона. Это промежуточное соединение суспендируют в дихлорэтане (350 мл), затем добавляют оксихлорид фосфора (200 мл) и каталитическое количество N,N-диметилформамида, и реакционную смесь перемешивают при нагревании при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят медленным выливанием в ледяной насыщ. водн. бикарбонат натрия или 3 N гидроксид натрия. Погашенную реакционную смесь концентрируют для удаления дихлорэтана и полученные твердые вещества собирают фильтрацией и очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (50 г, 74% за 2 стадии) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,28-3,18 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H), ИЭР МС m/z 241 [M+H]+.

Пример 102

Метил 3-(6-хлорпиридин-3-иламино)-2-(циклопропанекарбонил)акрилат

Смесь метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (7,2 г, 50 ммоль), триэтилортоформиата (13 мл, 75 ммоль) и 2-хлор-5-аминопиридина (6,4 г, 50 ммоль) нагревают при 145°C в течение 3 ч в круглодонной колбе, которая оборудована аппаратом для молекулярной перегонки для сбора этанола, образовавшегося во время реакции. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, и остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (4,2 г, 28%) в виде бледно-желтого масла: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,78 (д, 12,5 Гц, 1H), 8,40-8,34 (м, 1H), 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,28-3,18 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,17-1,09 (м, 2H), 1,02-0,86 (м, 2H), ИЭР МС m/z 281 [M+H]+.

Пример 103

Циклопропил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон

В колбу, содержащую Dowtherm™ A (500 мл) при 250°C, добавляют метил 3-(6-хлорпиридин-3-иламино)-2-(циклопропанекарбонил)акрилат (4,2 г, 15 ммоль) порциями в течение от 3 до 5 мин, и реакционную смесь перемешивают в течение еще от 30 до 45 мин. Реакционную смесь удаляют от источника тепла, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном для того, чтобы способствовать осаждению. Твердые вещества фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакууме с получением промежуточного соединения (6-хлор-4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанона, которое перемешивают при нагревании при 70°C в чистом оксихлориде фосфора (10 мл) с каталитическим количеством N,N-диметилформамида в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и медленно выливают в энергично перемешиваемую смесь ледяного насыщ. водн. бикарбоната натрия и этилацетата. Слои разделяют, и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид/этилацетат) с получением желаемого продукта (0,78 г, 20% за две стадии) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,93 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,65 (т, J=7,7, 4,5 Гц, 1H), 1,52-1,42 (м, 2H), 1,32-1,22 (м, 2H); ИЭР МС m/z 268 [M+H]+.

Пример 104

Этил 3-(6-хлорпиридин-3-иламино)-2-(метилсульфонил)акрилат

Смесь этил 3-этокси-2-(метилсульфонил)акрилата (7,0 г, 32 ммоль) и 2-хлор-5-аминопиридина (4,1 г, 32 ммоль) в хлорбензоле (16 мл) перемешивают при нагревании при 135°C в течение 3 ч в круглодонной колбе, которая оборудована аппаратом для молекулярной перегонки для сбора этанола, образовавшегося во время реакции. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид/этилацетат) с получением желаемого продукта (8,2 г, 84%) в виде бледно-желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,61 (д, 13,4 Гц, 1H), 8,34 (д, J=13,4 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 3,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,18 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); ИЭР МС m/z 305 [M+H]+.

Пример 105

2,8-дихлор-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин

В колбу, содержащую Dowtherm™ A (500 мл) при 250°C добавляют этил 3-(6-хлорпиридин-3-иламино)-2-(метилсульфонил)акрилат (8,2 г, 30 ммоль) порциями в течение от 3 до 5 мин, и реакционную смесь перемешивают в течение еще от 30 до 45 мин. Реакционную смесь удаляют от источника тепла, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном для того, чтобы способствовать осаждению. Твердые вещества собирают фильтрацией, фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакууме с получением промежуточного соединения 6-хлор-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-ола, которое перемешивают при нагревании при 70°C в чистом оксихлориде фосфора (31 мл) с каталитическим количеством N,N-диметилформамида в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и медленно выливают в энергично перемешиваемую смесь ледяного насыщ. водн. бикарбоната натрия и этилацетата. Слои разделяют, и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (2,7 г, 33% за две стадии) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,50 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H); ИЭР МС m/z 278 [M+H]+.

Пример 106

2-Хлор-1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

К раствору 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона (3,0 г, 12 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляют дихлорйодат бензилтриметиламмония (4,3 г, 12 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщ. водн. бикарбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, дихлорметан/этилацетат) с получением желаемого продукта (1,1 г, 32%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР МС m/z 275 [M+H]+.

Пример 107

2-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-оксоэтилацетат

К раствору уксусной кислоты (0,32 мл, 5,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,87 мл, 5,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют 2-хлор-1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (0,26 г, 0,96 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщ. водн. бикарбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, дихлорметан/этилацетат) с получением желаемого продукта (0,12 г, 42%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z 299 [M+H]+.

Пример 108

Бензил 4-[(диметиламино)метил]циклогексилкарбамат

К суспензии коммерчески доступного бензил 4-(аминометил)циклогексилкарбамата (15 г, 57 ммоль) в воде (150 мл) добавляют формальдегид (14 мл, 0,17 моль, 37% раствор) и муравьиную кислоту (6,5 мл, 0,17 моль). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до КТ, нейтрализуют 2 N NaOH и экстрагируют CH2Cl2. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта (16 г, 96%) в виде рыжевато-коричневого воскообразного твердого вещества.: ХИАД МС m/z 291 [C17H26N2O2 + H]+.

Пример 109

Диуксусная соль транс-4-[(Диметиламино)метил]циклогексанамина

В колбу, содержащую Pd/C (1,5 г, Degussa type E101) в метаноле/уксусной кислоте (100 мл, 3:1), добавляют бензил 4-[(диметиламино)метил]циклогексилкарбамат (16 г, 54 ммоль) в метаноле/уксусной кислоте (300 мл, 3:1), и реакционную смесь перемешивают в атмосфере H2 (1 атм.) при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтрат концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Густое масло сушат в вакууме с получением желаемого продукта (18 г, неочищенный) в виде воскообразного твердого вещества, которое применяют без какой-либо очистки: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 3,11-2,98 (м, 1H), 2,78 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,69 (с, 6H), 2,07 (уш.д, J=13,9 Гц, 4H), 2,02-1,86 (м, 2H), 1,92 (с, 6H), 1,79-1,67 (м, 1H), 1,53-1,35 (м, 2H), 1,20-1,05 (м, 2H).

Пример 110

трет-Бутил [транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]карбамат

К суспензии метансульфоната транс-4-((трет-бутоксиикарбонил)амино)циклогексил)метила (1,8 г, 6,0 ммоль), K2CO3 (1,7 г, 12 ммоль) и KI (600 мг, 3,6 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляют пирролидин (5,0 мл, 60 ммоль) по каплям, и реакционную смесь нагревают при 85°C в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным NaHCO3 раствором и экстрагируют смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (1,3 г, 76%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z 283 [C16H30N2O2 + H]+.

Пример 111

Дигидрохлорид транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексанамина

К раствору трет-бутил (транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил)карбамата (1,3 г, 4,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют водный 6 N HCl (6 мл) и воду (6 мл), и реакционную смесь перемешивают при нагревании при 65°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют с получением желаемого продукта (1,2 г, >99%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР МС m/z 183 [C11H22FN2+H]+.

Пример 112

трет-Бутил (транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексил}карбамат

К суспензии трет-бутил [транс-4-(2-аминоэтил)циклогексил]карбамата (970 мг, 4,0 ммоль) и параформальдегида (360 мг, 12 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (750 мг, 12 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют насыщенным NaHCO3 раствором и экстрагируют смесью CHCl3/изопропанол (3:1). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (340 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z 271 [C15H30N2O2 + H]+.

Пример 113

Дигидрохлорид транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексанамина

Согласно общему методу IV-1, трет-бутил {транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексил}карбамат (330 мг, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию с 6 N HCl (2 мл) с получением желаемого продукта в виде вязкого бесцветного масла, которое применяют без очистки.

Пример 114

N2-[2-(диметиламино)этил)пиридин-2,5-диамин

К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 3,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют N1,N1-диметилэтан-1,2-диамин (310 мг, 3,5 ммоль) и триэтиламин (0,64 мл, 4,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в дихлорметане и промывают 1 N HCl водн. и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), дегазируют азотом, добавляют каталитическое количество 10% масс. Pd/C (0,3 г) и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (40 ф./д2) до завершения восстановления, которое показывает ЖХМС анализ. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (280 мг, 50%) в виде пурпурного твердого вещества: ИЭР МС m/z 181 [C9H16N4 + H]+.

Пример 115

6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-амин

К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 3,1 ммоль) в диоксане (30 мл) при комнатной температуре добавляют 2-(диметиламино)этанол (309 мг, 3,5 ммоль) и 60% масс. NaH (0,15 г, 3,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, которое показывает ЖХМС анализ. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), дегазируют азотом, добавляют каталитическое количество 10% масс. Pd/C (0,3 г) и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (40 Ф/д2) до завершения восстановления, которое показывает ЖХМС анализ. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей, и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (340 мг, 61%) в виде пурпурного твердого вещества: ИЭР МС m/z 182 [C9H15N3O+H]+.

Пример 116

трет-Бутил [1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил](метил)карбамат

К раствору коммерчески доступного трет-бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамата (1,0 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют триэтиламин (0,70 мл, 5,0 ммоль) и 2-хлор-5-нитропиридин (500 мг, 3,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, этилацетат/гексан) с получением желаемого продукта (1,0 г, количеств.) в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), дегазируют азотом, добавляют каталитическое количество 10% масс. Pd/C (0,5 г) и реакционную смесь помещают в атмосфере водорода (1 атм.) до завершения восстановления, которое показывает ЖХМС анализ. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей, и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (940 мг, 100%) в виде красного масла. ИЭР МС m/z 293 [C15H24N4O2+H]+.

Пример 117

трет-Бутил {транс-4-[(диметил-d6-амино)метил]циклогексил}карбамат

К суспензии метансульфоната транс-4-[(трет-бутоксиикарбонил)амино)циклогексил]метила (310 мг, 1,0 ммоль), KI (330 мг, 2,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,8 мл, 10 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляют гидрохлорид диметил-d6-амина (350 мг, 4,0 ммоль), и реакционный сосуд нагревают в CEM® микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют с получением продукта (240 мг, 90%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ИЭР МС m/z 263 [C14H22D6N2O2+H]+.

Пример 118

Дигидрохлорид транс-4-[(диметиламино-d6)метил]циклогексанамина

К раствору трет-бутил {транс-4-[(диметил-d6-амино)метил]циклогексил}карбамата (750 мг, 2,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют воду (5 мл) и HCl (6,0 M в H2O, 5,0 мл, 30 ммоль). Полученный раствор перемешивают при нагревании при 65°C в течение 2 ч, концентрируют и сушат с получением белого полутвердого вещества, которое применяют без дальнейшей очистки или получения характеристики.

Пример 119

трет-Бутил транс-4-(диметиламино)циклогексилкарбамат

К раствору трет-бутил транс-4-аминоциклогексилкарбамата (750 мг, 3,5 ммоль), параформальдегида (320 мг, 10 ммоль) и цианоборгидрида натрия (660 мг, 13 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют уксусную кислоту (каталитическое количество), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и метиленхлоридные слои разделяют. Водный слой доводят до pH 10 с применением 1 M гидроксида натрия, затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (800 мг, 95%) в виде белого твердого вещества: ИЭР МС m/z 243 [C13H26N2O2+H]+.

Пример 120

транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамин

К раствору трет-бутил транс-4-(диметиламино)циклогексилкарбамата (800 мг, 3,3 ммоль) добавляют ТФК (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при нагревании при 75°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток загружают в SCX® ионообменную колонку, промывают метанолом и затем 7 N аммиаком в метаноле с получением желаемого продукта. Фракции, содержащие продукт, концентрируют досуха с получением желаемого продукта в виде свободного основания (400 мг, 85%) в виде оранжевого масла: ИЭР МС m/z 143 [C8H18N2+H]+.

Пример 121

6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-амин

К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 3,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют N,N-диметилпирролидин-3-амин (400 мг, 3,5 ммоль) и триэтиламин (0,64 мл, 4,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в дихлорметане и промывают 1 N HCl водн. и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуран (30 мл), дегазируют азотом, добавляют каталитическое количество 10% масс. Pd/C (0,3 г) и реакционную смесь помещают в атмосфере водорода (40 Ф/д2) до завершения восстановления, которое показывает ЖХМС анализ. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей, и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (360 мг, 56%) в виде пурпурного твердого вещества: ИЭР МС m/z 207 [C11H18N4+H]+.

Пример 122

трет-Бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат

К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 3,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют трет-бутил пиперидин-3-илкарбамат (700 мг, 3,5 ммоль) и триэтиламин (0,64 мл, 4,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в дихлорметане и промывают 1 N HCl водн. и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), дегазируют азотом, добавляют каталитическое количество 10% масс. Pd/C (0,3 г) и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (40 Ф/д2) до завершения восстановления, которое показывает ЖХМС анализ. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей, и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (850 мг, 93%) в виде пурпурного твердого вещества: ИЭР МС m/z 293 [C15H24N4O2+H]+.

Пример 123

(S)-трет-Бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат

К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг, 3,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют (S)-трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат (700 мг, 3,5 ммоль) и триэтиламин (0,64 мл, 4,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в дихлорметане и промывают 1 N HCl водн. и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), дегазируют азотом, добавляют каталитическое количество 10% масс. Pd/C (0,3 г) и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (40 Ф/д2) до завершения восстановления, которое показывает ЖХМС анализ. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей, и фильтрат концентрируют с получением желаемого продукта (945 мг, количеств.) в виде пурпурного твердого вещества: ИЭР МС m/z 293 [C15H24N4O2+H]+.

Пример 124

трет-Бутил 4-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору нитропиразола (3,0 г, 25 ммоль), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (6,0 г, 30 ммоль) и трифенилфосфина (7,9 г, 30 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилазодикарбоксилат (6,0 г, 30 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (4,2 г, 57%) в виде белого твердого вещества:

Пример 125

1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-амин

К суспензии алюмогидрида лития (0,32 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют раствор трет-бутил 4-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивают при нагревании при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и гасят медленным добавлением этанола (0,3 мл), затем воды (0,3 мл) и, наконец, 3 N NaOH водн. (0,3 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют, и фильтрат концентрируют и сушат с получением желаемого продукта (280 мг), которое применяют без какой-либо очистки: ИЭР МС m/z 181 [M+H]+.

Пример 126

2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

В колбу загружают 4-бром-2,6-дихлорфенол (45 г, 0,20 моль), KOAc (39 г, 0,40 моль), бис(пинаколато)диборон (61 г, 0,22 моль) и Pd(dppf)Cl2 (8,1 г, 0,010 моль), затем добавляют 1,4-диоксан (1200 мл). Реакционную смесь дегазируют азотом и перемешивают при нагревании при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют метиленхлоридом, фильтруют, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желтого масла, которое обрабатывают гексаном и полученные твердые вещества фильтруют с получением желаемого продукта (24 г, 44%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=10,2, 1,3 Гц, 1H), 1,33 (с, 12H).

Пример 127

2-Хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

По методике, описанной в Примере 106, 4-бром-2-хлор-6-фторфенол (270 мг, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном (305 мг, 1,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (98 мг, 0,12 ммоль) с получением желаемого продукта (340 мг, количеств.) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=10,2, 1,3 Гц, 1H), 1,33 (с, 12H).

Пример 128

1-{6-Хлор-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с дигидрохлоридом транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамина (336 мг, 1,6 ммоль) с получением желаемого продукта (156 мг, 38%) в виде светло-коричневого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) δ 10,88 (уш.с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,07-4,92 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,34 (с, 6H), 2,39-2,32 (м, 2 H), 2,31-2,22 (м, 1 H), 2,07-1,99 (м, 2H), 1,56-1,35 (м, 4H); ИЭР МС m/z 347 [M+H]+.

Пример 129

(6-Хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон

Согласно общему методу I, циклопропил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон (267 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с солью диуксусной кислоты транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанамина (270 мг, 1,0 ммоль) с получением желаемого продукта (150 мг, 39%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) δ 10,85 (уш.с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 2,72-2,62 (м, 1H), 2,31-2,24 (м, 2H), 2,22 (с, 6H), 2,13 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,96-1,89 (м, 2H), 1,55-1,46 (м, 1H), 1,36 (кв.д, J=12,4, 3,3 Гц, 2H), 1,28-1,22 (м, 2H), 1,21-1,09 (м, 2H), 1,08-1,02 (м, 2H); ИЭР МС m/z 387 [M+H]+.

Пример 130

1-(6-Хлор-4-{транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с дигидрохлоридом транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексанамина (300 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (140 мг, 36%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) δ 10,88 (уш.с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,04-4,96 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,36-2,22 (м, 4H), 2,24 (с, 6 H), 1,93-1,83 (дд, J=13,9, 3,5 Гц, 2H), 1,49-1,31 (м, 5H), 1,27-1,15 (м, 2H); ИЭР МС m/z 375 [M+H]+.

Пример 131

1-(6-Хлор-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-

1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (500 мг, 2,1 ммоль) подвергают взаимодействию с цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексанамином (300 мг, 2,0 ммоль) с получением желаемого продукта (400 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества: ИЭР МС m/z 361 [M+H]+.

Пример 132

6-Хлор-N-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин

Согласно общему методу I, 2,8-дихлор-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин (150 мг, 0,54 ммоль) подвергают взаимодействию с солью диуксусной кислоты транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанамина (190 мг, 0,68 ммоль) с получением желаемого продукта (150 мг, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) δ 8,84 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,05-4,95 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 8H), 2,18 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,00-1,92 (м, 2H), 1,57-1,50 (м, 1H), 1,42-1,30 (м, 2H), 1,24-1,12 (м, 2H); ИЭР МС m/z 397 [M+H]+.

Пример 133

транс-N1-[6-хлор-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-ил]-N4,N4-диметилциклогексан-1,4-диамин

Согласно общему методу I, 2,8-дихлор-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин (140 мг, 0,52 ммоль) подвергают взаимодействию с дигидрохлоридом транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамина (140 мг, 0,65 ммоль) с получением желаемого продукта (68 мг, 34%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,85 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,06-4,96 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,33 (с, 6H), 2,33-2,28 (м, 2 H), 2,27-2,17 (м, 1 H), 2,06-1,99 (м, 2H), 1,56-1,32 (м, 4H); ИЭР МС m/z 383 [M+H]+.

Пример 134

6-Хлор-N-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин

Согласно общему методу I, 2,8-дихлор-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин (150 мг, 0,53 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-[(диметиламино)метил]анилином (120 мг, 0,80 ммоль) с получением желаемого продукта (150 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,05 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,12-7,04 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,30 (с, 6H); ИЭР МС m/z 391 [M+H]+.

Пример 135

1-(6-Хлор-4-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с 3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]анилином (240 мг, 1,3 ммоль) с получением желаемого продукта (230 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,79 (уш.с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29-7,20 (м, 1H), 7,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,03-6,96 (м, 2H), 2,85-2,77 (м, 2H), 2,72-2,66 (м, 2H), 2,59-2,49 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 1,84-1,74 (м, 4H); ИЭР МС m/z 395 [M+H]+.

Пример 136

1-(6-Хлор-4-{6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (170 мг, 0,71 ммоль) подвергают взаимодействию с 6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-амином (160 мг, 0,90 ммоль) с получением желаемого продукта (120 мг, 44%) в виде светло-коричневого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,63 (уш.с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,46 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,76 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,36 (с, 6H); ИЭР МС m/z 386 [M+H]+.

Пример 137

6-Хлор-N-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-амин

Согласно общему методу I, 2,8-дихлор-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин (150 мг, 0,54 ммоль) подвергают взаимодействию с 6-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-3-амином (120 мг, 0,65 ммоль) с получением желаемого продукта (160 мг, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,03 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,46 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,76 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,37 (с, 6H); ИЭР МС m/z 422 [M+H]+.

Пример 138

1-[6-Хлор-4-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (480 мг, 2,0 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-4-аминоциклогексанолом (287 мг, 2,5 ммоль) с получением желаемого продукта (500 мг, 78%) в виде оранжево-красного твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,90 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,10 (тдт, J=11,2, 8,0, 3,9 Гц, 1H), 3,76 (тт, J=10,0, 4,3 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,33-2,24 (м, 2H), 2,13-2,04 (м, 2H), 1,63-1,41 (м, 8H); ИЭР МС m/z 320 [M+H]+.

Пример 139

1-(6-Хлор-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (300 мг, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-4-(аминометил)-N,N-диметилциклогексанамином (350 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (400 мг, 86%) в виде оранжево-красного твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,95 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,32 (с, 6H), 2,13-1,95 (м, 4H), 1,43-1,08 (м, 4H); ИЭР МС m/z 361 [M+H]+.

Пример 140

1-{6-Хлор-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с (1-метилпиперидин-4-ил)метанамином (160 мг, 1,3 ммоль) с получением желаемого продукта (170 мг, 49%) в виде светло-желто-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,06 (уш.с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,99-2,92 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,07-1,98 (м, 2H), 1,97-1,89 (м, 2H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,57-1,47 (м, 2H); ИЭР МС m/z 333 [M+H]+.

Пример 141

(S)-трет-Бутил 1-{5-[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил 1-{5-[6-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-илкарбамат (98 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (87 мг, 0,30 ммоль) с получением желаемого продукта (73 мг, 60%) в виде красно-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,55 (уш.с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,32 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,78-4,72 (м, 1H), 3,87-3,69 (м, 3H), 3,29-3,07 (м, 2H), 2,79-2,71 (м, 1H), 1,98-1,69 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,31-1,22 (м, 2H), 1,16-1,06 (м, 2H); ИЭР МС m/z 649 [M+H]+.

Пример 142

(S)-трет-Бутил 1-{5-[6-хлор-3-(циклопропанекарбонил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу I, циклопропил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон (267 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с (S)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)-пиперидин-3-илкарбаматом (340 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (329 мг, 63%) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,19 (уш.с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 1H), 6,70 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,78 (уш.с, 1H), 3,83-3,62 (м, 3H), 3,47-3,25 (м, 2H), 2,55-2,47 (м, 1H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,73-1,58 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,12-1,04 (м, 2H), 1,00-0,90 (м, 2H); ИЭР МС m/z 523 [M+H]+.

Пример 143

1-(6-Хлор-4-(транс-4-((диметиламино-d6)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (100 мг, 0,42 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-4-[(диметиламино-d6)метил]циклогексанамином (87 мг, 0,37 ммоль) с получением желаемого продукта (85 мг, 63%) в виде светло-коричневого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,96 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,08-4,98 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 4H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,68-1,53 (м, 1H), 1,46-1,36 (м, 2H), 1,25-1,15 (м, 2H); ИЭР МС m/z 367 [M+H]+.

Пример 144

1-(6-Хлор-4-{4-[2-(диметиламино)этил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (150 мг, 0,64 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-[2-(диметиламино)этил)анилином (110 мг, 0,64 ммоль) с получением желаемого продукта (143 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,86 (уш.с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 7,11-7,04 (м, 2H), 2,87 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,39 (с, 6H); ИЭР МС m/z 369 [M+H]+

Пример 145

транс-N1-[6-хлор-3-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-4-ил]-N4,N4-диметилциклогексан-1,4-диамин

Согласно общему методу I, 2,8-дихлор-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин (140 мг, 0,52 ммоль) подвергают взаимодействию с дигидрохлоридом транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамина (140 мг, 0,65 ммоль) с получением желаемого продукта (68 мг, 34%) в виде кремового твердого вещества: ИЭР МС m/z 383 [M+H]+.

Пример 146

1-{6-Хлор-4-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-амином (216 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (304 мг, 76%) в виде светло-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,42 (д, J=0,6 Гц, 1H), 4,18-4,11 (м, 1H), 3,00 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,26-2,02 (м, 6H); ИЭР МС m/z 385 [M+H]+.

Пример 147

трет-Бутил 1-{5-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиримидин-2-ил}пирролидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил 1-[5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-илкарбамат (120 мг, 0,25 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (110 мг, 0,38 ммоль) с получением продукта (120 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 12,02 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,28-8,20 (м, 3H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (с, 2H), 4,72 (уш.с, 1H), 4,36 (уш.с, 1H), 3,86 (уш.с, 1H), 3,65 (уш.с, 2H), 3,40 (уш.с, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,28 (уш.с, 1H), 2,03-1,93 (м, 1H), 1,48 (с, 9H); ИЭР МС m/z 610 [M+H]+.

Пример 148

трет-Бутил 1-[5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиримидин-2-ил]пирролидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (300 мг, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиримидин-2-ил)пирролидин-3-илкарбаматом (380 мг, 1,4 ммоль) с получением желаемого продукта (468 мг, 78%) в виде желто-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,72 (с, 2H), 9,09 (с, 2H), 8,21 (с, 3H), 8,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,90 (дд, J=11,6, 6,1 Гц, 2H), 3,78-3,66 (м, 4H), 3,52 (дд, J=11,6, 4,3 Гц, 2H), 2,77 (с, 5H), 2,31 (дкв, J=13,4, 7,2 Гц, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,47 (с, 17H), 1,19 (с, 1H); ИЭР МС m/z 484 [M+H]+.

Пример 149

1-(6-Хлор-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фениламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]анилином (260 мг, 1,3 ммоль) с получением желаемого продукта (250 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,04 (уш.с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,48 (уш.с, 8H), 2,30 (с, 3H); ИЭР МС m/z 410 [M+H]+.

Пример 150

1-(6-Хлор-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперидин-1-ил}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперидином (230 мг, 1,3 ммоль) с получением желаемого продукта (190 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,74 (с, 1 H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,98-3,90 (м, 2H), 3,32-3,23 (м, 2H), 2,58-2,50 (м, 6H), 2,55 (с, 3H), 1,86-1,53 (м, 11H); ИЭР МС m/z 387 [M+H]+.

Пример 151

1-(6-Хлор-4-{6-[2-(диметиламино)этиламино]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (300 мг, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию с N2-[2-(диметиламино)этил]пиридин-2,5-диамином (320 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (210 мг, 37%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,41 (уш.с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 1H), 7,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,7, 1,1 Гц, 1H), 7,29-7,23 (м, 1H), 6,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,12 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,41 (кв, J=5,7 Гц, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H); ИЭР МС m/z 385 [M+H]+.

Пример 152

1-[6-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (220 мг, 0,91 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-метилпиперидин-4-амином (160 мг, 1,4 ммоль) с получением желаемого продукта (200 мг, 69%) в виде светло-коричневого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,98 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,11 (уш.с, 1H), 2,98-2,870 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,41-2,28 (м, 5H), 2,28-2,20 (м, 2H), 1,85-1,73 (м, 2H); ИЭР МС m/z 319 [M+H]+; ИЭР МС m/z 319 [M+H]+.

Пример 153

(S)-трет-Бутил 1-[5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил]пиперидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (260 мг, 1,1 ммоль) подвергают взаимодействию с (S)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (470 мг, 1,6 ммоль) с получением желаемого продукта (350 мг, 65%) в виде оранжево-красного твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,48 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,80 (уш.с, 1H), 3,85-3,62 (м, 3H), 3,55-3,25 (м, 3H), 2,71 (с, 3H), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,82-1,70 (м, 1H), 1,72-1,55 (м, 1H), 1,45 (с, 9H); ИЭР МС m/z 497 [M+H]+.

Пример 154

1-{6-Хлор-4-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (200 мг, 0,83 ммоль) подвергают взаимодействию с (транс-4-аминоциклогексил)метанолом (130 мг, 1,0 ммоль) с получением желаемого продукта (180 мг, 65%) в виде оранжево-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,90 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,10-4,92 (м, 1H), 3,58-3,47 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,37-2,23 (м, 2H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,65-1,51 (м, 1H), 1,42-1,30 (м, 2H), 1,29-1,18 (м, 2H); ИЭР МС m/z 334 [M+H]+.

Пример 155

{6-Хлор-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон

Согласно общему методу I, циклопропил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон (243 мг, 0,91 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-N1,N1-диметилциклогексан-1,4-диамином (168 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (150 мг, 44%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 10,83 (уш.с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,98 (уш.с, 1H), 2,71-2,63 (м, 1H), 2,33 (с, 6H), 2,34-2,29 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,54-1,33 (м, 4H), 1,31-1,22 (м, 2H), 1,11-1,01 (м, 2H), ИЭР МС m/z 373 [M+H]+.

Пример 156

Метансульфонат {транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}метил

К раствору 1-{6-хлор-4-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона (140 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триэтиламин (0,12 мл, 0,84 ммоль) и хлорид метансульфонила (65 мкл, 0,84 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщ. водн. бикарбонатом натрия, слои разделяют, и органический слой концентрируют с получением неочищенного продукта (180 мг) в виде желтого твердого вещества, которое применяют без дальнейшей очистки: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,90 (уш.с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,10-4,95 (м, 1H), 4,11 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,39-2,26 (м, 2H), 2,01-1,92 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 1H), 1,47-1,24 (м, 4H); ИЭР МС m/z 412 [M+H]+.

Пример 157

трет-Бутил 4-{[транс-4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил]метил}пиперазин-1-карбоксилат

Согласно общему методу V, метансульфонат {4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}метила (170 мг, 0,42 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил 4-[(транс-4-аминоциклогексил)метил]пиперазин-1-карбоксилатом (93 мг, 0,50 ммоль) с получением желаемого продукта (150 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР МС m/z 502 [M+H]+.

Пример 158

1-{6-Хлор-4-[транс-4-(морфолинометил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу V, метансульфонат {транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}метила (230 мг, 0,56 ммоль) подвергают взаимодействию с морфолином (72 мг, 0,84 ммоль) с получением желаемого продукта (85 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,90 (уш.с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,11-4,88 (м, 1H), 3,77-3,65 (м, 4H), 2,68 (с, 3H), 2,46-2,38 (м, 4H), 2,36-2,21 (м, 2H), 2,21-2,15 (м, 2H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,64-1,50 (м, 1H), 1,46-1,07 (м, 4H); ИЭР МС m/z 403 [M+H]+.

Пример 159

1-[6-Хлор-4-(транс-4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил]циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон

Согласно общему методу V, метансульфонат {транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}метила (240 мг, 0,58 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-метиламиноэтанолом (88 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (110 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,89 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,09-4,88 (м, 1H), 3,63 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,59 (уш.с, 2H), 2,31 (уш.с, 7H), 2,04-1,91 (м, 2H), 1,68-1,50 (м, 1H), 1,48-1,07 (м, 4H; ИЭР МС m/z 391 [M+H]+.

Пример 160

1-{6-Хлор-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (220 мг, 0,92 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-(пирролидин-1-илметил)циклогексанамином (200 мг, 1,1 ммоль) с получением желаемого продукта (67 мг, 19%) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,88 (уш.с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,09-4,88 (м, 1H), 2,66 (уш.с, 7H), 2,46 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,37-2,25 (м, 2H), 2,08-1,76 (м, 6H), 1,72-1,55 (м, 1H), 1,51-1,12 (м, 4H); ИЭР МС m/z 387 [M+H]+.

Пример 161

трет-Бутил 1-[5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил]пиперидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (610 мг, 2,5 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (590 мг, 3,0 ммоль) с получением желаемого продукта (420 мг, 35%) в виде оранжево-красного твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,47 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,34-7,28 (м, 1H), 6,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,95-4,90 (м, 1H), 3,85-3,67 (м, 3H), 3,47-3,27 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,86-1,75 (м, 1H), 1,73-1,59 (м, 2H), 1,45 (с, 9H); ИЭР МС m/z 497 [M+H]+.

Пример 162

1-(6-Хлор-4-{транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексанамином (330 мг, 1,6 ммоль) с получением желаемого продукта (32 мг, 7%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,93-10,89 (м, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,09-4,90 (м, 1H), 3,31 (уш.с, 4H), 2,90 (уш.с, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,43-2,24 (м, 4H), 1,99-1,87 (м, 2H), 1,62-1,46 (м, 1H), 1,47-1,07 (м, 4H); ИЭР МС m/z 416 [M+H]+.

Пример 163

трет-Бутил {транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}карбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (480 мг, 2,0 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил (транс-4-аминоциклогексил)карбаматом (430 мг, 2,0 ммоль) с получением желаемого продукта (600 мг, 71%) в виде светло-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,91 (уш.с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,10-4,99 (м, 1H), 4,48 (уш.с, 1H), 3,55 (уш.с, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,34-2,25 (м, 2H), 2,19-2,10 (м, 2H), 1,56-1,45 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,44-1,33 (м, 2H); ИЭР МС m/z 419 [M+H]+.

Пример 164

2-(6-Хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-оксоэтилацетат

Согласно общему методу I, 2-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-оксоэтилацетат (101 мг, 0,33 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексанамином (67 мг, 0,43 ммоль) с получением желаемого продукта (90 мг, 65%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР МС m/z 419 [M+H]+.

Пример 165

1-(6-Хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанон

К раствору 2-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-оксоэтилацетата (90 мг, 0,22 ммоль) в метаноле добавляют свежеизмельченный карбонат калия (90 мг, 0,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют насыщ. водн. бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, дихлорметан/метанол) с получением желаемого продукта (18 мг, 22%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР МС m/z 377 [M+H]+.

Пример 166

Дигидрохлорид 1-{4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона

Согласно общему методу IV-1, трет-бутил {транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексил}карбамат (360 мг, 0,86 ммоль) подвергают взаимодействию с HCl (5 мл, 2 M в простом эфире) с получением желаемого продукта (190 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z 318 [M+H]+.

Пример 167

1-{6-Хлор-4-[4-(пирролидин-1-илметил)фениламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (200 мг, 0,83 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-(пирролидин-1-илметил)анилином (310 мг, 1,24 ммоль) с получением желаемого продукта (78 мг, 25%) в виде коричнево-оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,06 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,85 (уш.с, 2H), 2,80 (уш.с, 4H), 2,60 (с, 3H), 1,92 (уш.с, 4H); ИЭР МС m/z 381 [M+H]+.

Пример 168

трет-Бутил 1-[5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил(метил)карбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (200 мг, 0,83 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбаматом (360 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (360 мг, 85%) в виде темно красного твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,39 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,91 (уш.с, 1H), 3,73-3,62 (м, 2H), 3,51-3,38 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,28-2,06 (м, 2H), 1,49 (с, 9H); ИЭР МС m/z 497 [M+H]+.

Пример 169

1-(6-Хлор-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (250 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с N,N-диметилпирролидин-3-амином (260 мг, 1,2 ммоль) с получением желаемого продукта (380 мг, 89%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,35 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 6,35 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,88-3,77 (м, 1H), 3,62-3,72 (м, 1H), 3,49-3,37 (м, 1H), 3,33-3,22 (м, 1H), 2,94-2,76 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,34 (с, 6H), 2,34-2,18 (м, 1H), 2,06-1,89 (м, 1H); ИЭР МС m/z 411 [M+H]+.

Пример 170

трет-Бутил 4-[7-ацетил-8-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-2-ил]-3,5-диметил-1H-пиразол-1-карбоксилат

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (92 мг, 0,25 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилатом (120 мг, 0,37 ммоль) с получением неочищенного продукта (100 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 521 [M+H]+.

Пример 171

трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат (91 мг, 0,183 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (79 мг, 0,273 ммоль) с получением неочищенного продукта (72 мг) в виде оранжевого твердого вещества, которое применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 623 [M+H]+.

Пример 172

трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил 1-[5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил(метил)карбамат (94 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (77 мг, 0,28 ммоль) с получением неочищенного продукта (79 мг) в виде оранжевого твердого вещества, которое применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 607 [M+H]+.

Пример 173

трет-Бутил (1-{транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексиламино}-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат

Согласно общему методу VI, дигидрохлорид 1-{4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона (300 мг, 0,94 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-[(трет-бутоксиикарбонил)амино]-3-метилбутановой кислотой (310 мг, 1,4 ммоль) с получением желаемого продукта (320 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z 518 [M+H]+.

Пример 174

трет-Бутил 1-{транс-4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексиламино}-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат

Согласно общему методу II, трет-Бутил (1-{транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]циклогексиламино}-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбаматы (100 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (50 мг, 0,23 ммоль) с получением неочищенного продукта (115 мг) в виде кремового твердого вещества: ИЭР МС m/z 628 [M+H]+.

Пример 175

трет-Бутил транс-4-{[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]аминоциклогексил}карбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил транс-4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)аминоциклогексил]карбамат (100 мг, 0,23 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (81 мг, 0,28 ммоль) с получением неочищенного продукта, который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 545 [M+H]+.

Пример 176

(R)-трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (340 мг, 1,4 ммоль) подвергают взаимодействию с (R)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (500 мг, 1,7 ммоль) с получением желаемого продукта (410 мг, 58%) в виде коричнево-оранжевого твердого вещества. ИЭР МС m/z 497 [M+H]+.

Пример 177

(R)-трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу II, (R)-трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (200 мг, 0,40 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (170 мг, 0,60 ммоль) с получением желаемого продукта (210 мг, 85%) в виде оранжевого твердого вещества. ИЭР МС m/z 623 [M+H]+.

Пример 178

(R)-трет-Бутил 1-(5-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат

Согласно общему методу II, (R)-трет-бутил 1-(5-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (200 мг, 0,40 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (165 мг, 0,60 ммоль) с получением желаемого продукта (125 г, 51%) в виде желто-оранжевого твердого вещества. ИЭР МС m/z 607 [M+H]+.

Пример 179

трет-Бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил (1-{5-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-ил)карбамат (100 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,24 ммоль) с получением неочищенного продукта, который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 607 [M + H]+.

Пример 180

трет-Бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил (1-{5-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-ил)карбамат (100 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (68 мг, 0,24 ммоль) с получением неочищенного продукта (45 мг), который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 623 [M+H]+.

Пример 181

трет-Бутил 1-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексиламино}-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил [1-({4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-ил)амино]циклогексил}амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль) с получением неочищенного продукта (80 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 644 [M+H]+.

Пример 182

трет-Бутил 1-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексиламино}-1-оксопропан-2-илкарбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил 1-[транс-4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексиламино]-1-оксопропан-2-илкарбамат (65 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (45 мг, 0,16 ммоль) с получением неочищенного продукта, который применяют далее без очистки.

Пример 183

трет-Бутил 1-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексиламино}-1-оксопропан-2-илкарбамат

Согласно общему методу II, трет-бутил 1-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексиламино]-1-оксопропан-2-илкарбамат (68 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,16 ммоль) с получением неочищенного продукта, который применяют далее без очистки.

Пример 184

(S)-трет-Бутил 2-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексилкарбамоил}пирролидин-1-карбоксилат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил 2-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (63 мг, 0,23 ммоль) с получением неочищенного продукта (75 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 626 [M+H]+.

Пример 185

(S)-трет-бутил 2-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексилкарбамоил}пирролидин-1-карбоксилат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил 2-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,195 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (66 мг, 0,234 ммоль) с получением неочищенного продукта (113 мг) в виде желтого твердого вещества, которое применяют далее без очистки.

Пример 186

(S)-трет-бутил 2-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат

Согласно общему методу V, дигидрохлорид 1-[4-(транс-4-аминоциклогексил)амино)-6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона (220 мг, 0,564 ммоль) подвергают взаимодействию с (S)-1-(трет-бутоксиикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (145 мг, 0,676 ммоль) с получением желаемого продукта (290 мг, 99%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР МС m/z 518 [M+H]+.

Пример 187

трет-Бутил 1-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексиламино]-1-оксопропан-2-илкарбамат

Согласно общему методу V, дигидрохлорид {1-[4-(транс-4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона (130 мг, 0,35 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-(трет-бутоксиикарбониламино)пропановой кислотой (78 мг, 0,42 ммоль) с получением желаемого продукта (130 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР МС m/z 490 [M+H]+.

Пример 188

(S)-трет-Бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил (1-{5-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-ил)карбамат (100 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (82 мг, 0,30 ммоль) с получением неочищенного продукта (72 мг), который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 607 [M+H]+.

Пример 189

(S)-трет-Бутил [1-(5-{[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил (1-{5-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-ил)карбамат (98 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (85 мг, 0,30 ммоль) с получением продукта (56 мг), который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 625 [M+H]+.

Пример 190

(S)-трет-Бутил [1-(5-{[3-(циклопропилкарбонил)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу II, (S)-трет-Бутил 1-{5-[6-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]пиридин-2-ил}пиперидин-3-илкарбамат (131 мг, 0,25 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (102 мг, 0,38 ммоль) с получением желаемого продукта (100 мг, 63%) в виде оранжево-красного твердого вещества. ИЭР МС m/z 633 [M+H]+.

Пример 191

трет-Бутил 4-({транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}метил)пиперазин-1-карбоксилат

Согласно общему методу II, трет-бутил 4-{[транс-4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил]метил}пиперазин-1-карбоксилат (150 мг, 0,30 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (130 мг, 0,45 ммоль) с получением продукта (170 мг), который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 628 [M+H]+.

Пример 192

трет-Бутил 1-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексиламино}-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат

Согласно общему методу B, трет-бутил (1-{4-[(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-ил)аминоциклогексил]амино}-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,23 ммоль) с получением неочищенного продукта (80 мг) в виде коричневого твердого вещества. ИЭР МС m/z 644 [M+H]+.

Пример 193

трет-Бутил 1-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексиламино}-1-оксопропан-2-илкарбамат

Согласно общему методу B, трет-бутил 1-[транс-4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексиламино]-1-оксопропан-2-илкарбамат (65 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (45 мг, 0,16 ммоль) с получением неочищенного продукта.

Пример 194

трет-Бутил 1-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексиламино}-1-оксопропан-2-илкарбамат

Согласно общему методу B, трет-бутил 1-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексиламино]-1-оксопропан-2-илкарбамат (68 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,16 ммоль) с получением неочищенного продукта, который применяют далее без очистки или получения характеристики.

Пример 195

(S)-трет-Бутил 2-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат

Согласно общему методу D, дигидрохлорид 1-[4-(транс-4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона (220 мг, 0,564 ммоль) подвергают взаимодействию с (S)-1-(трет-бутоксиикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (145 мг, 0,676 ммоль) с получением желаемого продукта (290 мг, 99%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР МС m/z 518 [M+H]+.

Пример 196

(S)-трет-Бутил 2-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексилкарбамоил}пирролидин-1-карбоксилат

Согласно общему методу B, (S)-трет-бутил 2-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (63 мг, 0,23 ммоль) с получением неочищенного продукта (75 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое применяют далее без дальнейшей очистки или получения характеристики: ИЭР МС m/z 626 [M+H]+.

Пример 197

трет-Бутил 1-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексиламино]-1-оксопропан-2-илкарбамат

Согласно общему методу C, дигидрохлорид 1-[4-(транс-4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона (130 мг, 0,35 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-(трет-бутоксиикарбониламино)пропановой кислотой (78 мг, 0,42 ммоль) с получением желаемого продукта (130 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества . ИЭР МС m/z 490 [M+H]+.

Пример 198

(S)-трет-Бутил 2-(4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат

Согласно общему методу B, (S)-трет-бутил 2-[4-(3-ацетил-6-хлор-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино)циклогексилкарбамоил]пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (66 мг, 0,23 ммоль) с получением неочищенного продукта (113 мг) в виде желтого твердого вещества, которое применяют далее без дальнейшей очистки или получения характеристики.

Пример 199

трет-Бутил [транс-4-(диметиламино)циклогексил]метилкарбамат

К раствору трет-бутил [транс-4-аминоциклогексил]метилкарбамата (1,15 г, 5,00 ммоль), параформальдегида (454 мг, 15,0 ммоль) и цианоборгидрида натрия (940 мг, 15,0 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляют уксусную кислоту (каталитическое количество), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят водой и концентрируют для удаления метанола. pH водного слоя доводят до 10 добавлением 1 M водного гидроксида натрия, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта (1,2 г, 96%) в виде густого масла: ИЭР МС m/z 257 [C14H28N2O2 + H]+.

Пример 200

транс-4-(аминометил)-N,N-диметилциклогексанамин

Согласно общему методу IV-1, трет-бутил [транс-4-(диметиламино)циклогексил]метилкарбамат (1,2 г, 4,8 ммоль) подвергают взаимодействию с 3 M хлористоводородной кислотой (10 мл) с получением дигидрохлорида в виде желаемого продукта (1,2 г, >99%) в виде белого твердого вещества: ИЭР МС m/z 230 [C9H20N2+H]+.

Пример 201

(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон

Согласно общему методу IV-2, (R)-трет-бутил [1-(5-{[3-(циклопропанкарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил}амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (0,12 г, 0,18 ммоль,) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл). Полученный трифторацетат продукта превращают в свободное основание с получением желаемого продукта (67 мг, 67%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,37 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,16-4,13 (м, 1H), 3,87-3,84 (м, 1H), 3,27-3,21 (м, 1H), 3,09-3,05 (м, 2H), 2,89-2,86 (м, 1H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,73-1,58 (м, 2H), 1,21-1,08 (м, 4H); ИЭР МС m/z 549 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,15 мин.

Пример 202

(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон

Согласно общему методу IV-2, (R)-трет-бутил [1-(5-{[3-(циклопропанекарбонил)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (0,98 г, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл). Полученный трифторацетат продукта превращают в свободное основание с получением желаемого продукта (58 мг, 71%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1H), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=13,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,18-4,15 (м, 1H), 3,83-3,81 (м, 1H), 3,31-3,22 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 2H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,12-2,08 (м, 1H), 1,91-1,83 (м, 1H), 1,71-1,58 (м, 2H), 1,25-1,08 (м, 4H); ИЭР МС m/z 533 [M+H]+; ВЭЖХ 99,0% (ППК), tR=9,18 мин.

Пример 203

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанон

Согласно общему методу II, 2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси)]-1-{6-хлор-4-[(транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (44 мг, 0,093 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением продукта (10 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 2H), 5,68-5,60 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,51-3,42 (м, 1H), 2,92 (с, 6H), 2,63-2,59 (м, 2H), 2,33-2,28 (м, 2H), 1,88-1,73 (м, 4H); ИЭР МС m/z 489 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,16 мин.

Пример 204

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]-2-гидроксиэтанона

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанон (49 мг, 0,13 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (53 мг, 0,12 ммоль), затем образуют дигидрохлорид с получением продукта (31 мг, 42%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=11,0 Гц, 1H), 5,80-5,65 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 3,13-3,05 (м, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,12-1,98 (м, 2H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,48-1,35 (м, 2H); ИЭР МС m/z 487 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,26 мин.

Пример 205

Дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанон (170 мг, 0,50 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (170 мг, 0,60 ммоль). После обработки и очистки получают дигидрохлорид (31 мг, 42%) в виде кремового твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=11,5, 2,0 Гц, 1H), 5,72-5,53 (м, 1H), 3,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,13-3,08 (м, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 3H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,48-1,35 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H); ИЭР МС m/z 485 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,96 мин.

Пример 206

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанон (170 мг, 0,50 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (170 мг, 0,60 ммоль). После обработки и очистки получают дигидрохлорид (45 мг, 14%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 2H), 5,75-5,66 (м, 1H), 3,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,13-3,08 (м, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,50-2,41 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,48-1,36 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H); ИЭР МС m/z 501 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,17 мин.

Пример 207

Тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она

Согласно общему методу IV-2, (S)-трет-бутил (1-(5-((6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (0,195 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (78 мг, 62% за две стадии) в виде оранжево-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,32 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 2H), 7,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,41-4,38 (м, 1H), 3,97-3,95 (м, 1H), 3,48-3,16 (м, 5H), 2,24-2,15 (м, 1H), 2,03-1,91 (м, 1H), 1,82-1,74 (м, 2H), 1,32-1,19 (м, 3H); ИЭР МС m/z 537 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,92 мин.

Пример 208

Тригидрохлорид (S)-1-(4{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она

Согласно общему методу IV-2, (S)-трет-бутил [1-(5-{[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил]амино]пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат(0,21 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (67 мг, 52%) в виде зеленовато-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,32 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=9,3, 2,5 Гц, 1H), 7,63-7,26 (м, 2H), 7,12 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,39 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,01-3,96 (м, 1H), 3,48-3,16 (м, 5H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H), 1,82-1,71 (м, 2H), 1,32-1,19 (м, 3H); ИЭР МС m/z 521 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=9,75 мин.

Пример 209

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон

Согласно общему методу II, 1-(6-хлор-4-((4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (58 мг, 0,143 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (62 мг, 0,21 ммоль) с получением желаемого продукта (52 мг, 60%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,74-5,69 (м, 1H), 5,53-5,43 (м, 1H), 4,12-3,84 (м, 2H), 3,31-3,17 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,18-1,96 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,50-1,38 (м, 2H); ИЭР МС m/z 531 [M+H]+; ВЭЖХ 96,7% (ППК), tR=10,05 мин.

Пример 210

Тригидрохлорид (S)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона

Согласно общему методу IV-2, (S)-трет-бутил [1-(5-{[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклобутанкарбонил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат(0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (94 мг, 72% за две стадии) в виде оранжево-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,22 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=9,3, 3,0 Гц, 1H), 7,63-7,23 (м, 2H), 7,10 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,40 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,38-4,23 (м, 1H), 4,03-3,92 (м, 1H), 3,45-3,36 (м, 2H), 2,60-2,36 (м, 4H), 2,26-2,13 (м, 2H), 2,03-1,90 (м, 2H), 1,81-1,70 (м, 2H); ИЭР МС m/z 547 [M+H]+; ВЭЖХ 98,2% (ППК), tR=10,33 мин.

Пример 211

(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-[(диметиламино)метил{циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон

Согласно общему методу II, (6-хлор-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон (40 мг, 0,10 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (43 мг, 0,15 ммоль) с получением желаемого продукта (53 мг, 68%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,93 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 5,76-5,65 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 3,12-3,07 (м, 2H), 2,95 (с, 6H), 2,52-2,41 (м, 4H), 2,39-2,34 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,98-1,90 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,49-1,36 (м, 2H); ИЭР МС m/z 527 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,72 мин.

Пример 212

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон

Согласно общему методу II, (6-хлор-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон (65 мг, 0,16 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (65 мг, 0,24 ммоль) с получением желаемого продукта (72 мг, 77%) в виде светло-желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,93 (с, 1H), 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,88 (дд, J=11,5, 2,0 Гц, 1H), 5,74-5,64 (м, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,12-3,07 (м, 2H), 2,95 (с, 6H), 2,52-2,41 (м, 4H), 2,39-2,34 (м, 2H), 2,24-2,12 (м, 1H), 2,09-1,98 (м, 2H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,78-1,66 (м, 2H), 1,49-1,35 (м, 2H); ИЭР МС m/z 511 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,52 мин.

Пример 213

Трихлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она

Согласно общему методу IV-2, (R)-трет-бутил (1-(5-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (120 мг, 0,19 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (78 мг, 65%) в виде оранжево-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,38 (с, 1H), 8,48 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,56-7,30 (м, 2H), 7,27 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 1H), 4,08-3,96 (м, 1H), 3,53-3,38 (м, 3H), 3,29-3,20 (м, 2H), 2,29-2,20 (м, 1H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 2H), 1,38-1,21 (м, 3H); ИЭР МС m/z 521 [M+H]+; ВЭЖХ 97,6% (ППК), tR=9,86 мин.

Пример 214

Тригидрохлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она

Согласно общему методу IV-2, (R)-трет-бутил [1-(5-{[3-(циклопропанекарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат (80 мг, 0,12 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (48 мг, 62%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,39 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,5, 2,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,16-3,96 (м, 1H), 3,52-3,22 (м, 5H), 2,29-2,18 (м, 1H), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,88-1,75 (м, 2H), 1,37-1,20 (м, 3H); ИЭР МС m/z 537 [M+H]+; ВЭЖХ 98,0% (ППК), tR=9,92 мин.

Пример 215

Тригидрохлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она

Согласно общему методу IV-2, (R)-трет-бутил (1-(5-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-изобутурил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (168 мг, 0,26 ммоль) подвергают взаимодействию с ТФК (2 мл), затем образуют тригидрохлорид с получением желаемого продукта (110 мг, 78%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,31 (с, 1H), 8,35 (с, 2H), 8,18 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,38 (уш.с, 1H), 7,22-7,12 (м, 1H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,44-4,32 (м, 1H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,82-3,70 (м, 1H), 3,46-3,22 (м, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,36-1,20 (м, 6H); ИЭР МС m/z 535 [M+H]+; ВЭЖХ >99% (ППК), tR=10,07 мин.

Пример 216

Дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она

Согласно общему методу II, 1-[6-хлор-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (0,25 г, 0,64 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (0,28 г, 0,96 ммоль). После обработки и очистки образуется дигидрохлорид с получением желаемого продукта (150 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,23 (с, 1Н), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,10 (с, 2Н), 5,77-5,63 (м, 1Н), 3,83-3,71 (м, 1Н), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,94 (с, 6Н), 2,47-2,42 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 3Н), 1,73-1,65 (м, 2Н), 1,50-1,37 (м, 2Н), 1,36-1,24 (м, 6Н); ИЭР МС m/z 515 [М+Н]+; ВЭЖХ 98,7% (ППК), tR=10,57 мин.

Пример 217

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-он

Согласно общему методу II, 1-[6-хлор-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-он (0,25 г, 0,64 ммоль) подвергают взаимодействию с 3,5-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (0,26 г, 0,96 ммоль). После обработки и очистки образуется дигидрохлорид с получением желаемого продукта (175 мг, 46%) в виде светло-коричневого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,22 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,0, 2H), 7,88 (дд, J=11,5, 2,0 Гц, 1H), 5,75-5,68 (м, 1H), 3,83-3,74 (м, 1H), 3,13-3,08 (м, 2H), 2,94 (с, 6H), 2,50-2,38 (м, 2H), 2,12-1,99 (м, 3H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,49-1,37 (м, 2H), 1,33-1,25 (м, 6H); ИЭР МС m/z 499 [M+H]+; ВЭЖХ 97,5% (ППК), tR=10,24 мин.

Пример 218

(R)-трет-бутил [1-(5-{[3-(циклопропанекарбонил)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу II, (R)-трет-бутил [1-(5-{[6-хлор-3-(циклопропанекарбонил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат (150 мг, 0,29 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (120 мг, 0,43 ммоль) с получением продукта (119 мг, 64%) в виде оранжевого твердого вещества: ИЭР МС m/z 649 [M+H]+.

Пример 219

(R)-трет-бутил [1-(5-{[6-хлор-3-(циклопропанекарбонил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу I, 4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил(циклопропил) метанон (400 мг, 1,5 ммоль) подвергают взаимодействию с (R)-трет-бутил [1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбаматом (550 мг, 1,9 ммоль) с получением продукта (600 мг, 76%) в виде оранжевой пены: ИЭР МС m/z 523 [M+H]+.

Пример 220

(R)-трет-бутил [1-(5-{[3-(циклопропанекарбонил)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат

Согласно общему методу II, (R)-трет-бутил [1-(5-{[6-хлор-3-(циклопропанекарбонил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил]карбамат (150 мг, 0,29 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (120 мг, 0,43 ммоль) с получением продукта (100 мг, 54%) в виде оранжево-красного твердого вещества: ИЭР МС m/z 633 [M+H]+.

Пример 221

2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(6-хлор-4-((транс-4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (87 мг, 0,23 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-диметилциклогексан-1,4-диамином (50 мг, 0,35 ммоль) с получением продукта (44 мг, 40%) в виде светло-желтого масла: ИЭР МС m/z 477 [M+H]+.

Пример 222

2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

К раствору 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанона (128 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют имидазол (68 мг, 1,0 ммоль) и хлорид трет-бутилдиметилсилила (90 мг, 0,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 3 ч, выливают в NaHCO3 (насыщенный) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией с получением продукта (87 мг, 47%) в виде светло-желтого масла: ИЭР МС m/z 371 [M+H]+.

Пример 223

1-(6-хлор-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-он

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-он (255 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-4-((диметиламино)метил)циклогексанамином (310 мг, 2,0 ммоль) с получением продукта (350 мг, 93%) в виде белого твердого вещества: ИЭР МС m/z 375 [M+H]+.

Пример 224

1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-он

К суспензии 1-(4-гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она (5,2 г, 22,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют триметилсилилхлорид (12 г, 112 ммоль) и йодид натрия (10 г, 67 ммоль), и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщ. водн. тиосульфат натрия. Смесь концентрируют для удаления ацетонитрила, разбавляют насыщенным раствором соли и твердые вещества фильтруют и сушат с получением промежуточного соединения 1-(4,6-дигидрокси-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она. Это промежуточное соединение суспендируют в дихлорэтане (10 мл), затем добавляют оксихлорид фосфора (10 мл) и каталитическое количество N,N-диметилформамида, и реакционную смесь перемешивают при нагревании при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят медленным выливанием в ледяной насыщ. водн. бикарбонат натрия или 3 N гидроксид натрия. Погашенную реакционную смесь концентрируют для удаления дихлорэтана, и полученные твердые вещества собирают фильтрацией и очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (3,2 г, 56% за 2 стадии) в виде коричневого твердого вещества: ИЭР МС m/z 255 [M+H]+.

Пример 225

1-(4-гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-он

В колбу, содержащую Dowtherm™ A (200 мл), при 250°C добавляют этил 2-[(6-хлорпиридин-3-иламино)метилен]-3-оксобутаноат (10 г, 36 ммоль) порциями в течение от 3 до 5 мин, и реакционную смесь перемешивают в течение еще от 30 до 45 мин. Реакционную смесь удаляют от источника тепла, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном для того, чтобы способствовать осаждению. Твердые вещества фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакууме с получением желаемого продукта (5,0 г, неочищенный) в виде коричневого твердого вещества: ИЭР МС m/z 241 [M+H]+.

Пример 226

Этил 2-(((6-метоксипиридин-3-ил)амино)метилен)-3-оксопентаноат

Этил 2-(((6-метоксипиридин-3-ил)амино)метилен)-3-оксопентаноат получают в условиях, описанных в Примере 99, с применением 2-метокси-5-аминопиридина и этил 2-(этоксиметилен)-3-оксопентаноата.

Пример 227

(S)-трет-бутил (1-(5-((6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (100 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (85 мг, 0,30 ммоль) с получением продукта (100 мг), который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 637 [M+H]+.

Пример 228

(S)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-он (250 мг, 0,98 ммоль) подвергают взаимодействию с (S)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (430 мг, 1,5 ммоль) с получением желаемого продукта (550 мг, неочищенный) в виде темно-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,29 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,31-7,29 (м, 1H), 6,72 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,79 (уш.с, 1H), 3,90-3,61 (м, 4H), 3,51-3,25 (м, 2H), 3,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,82-1,70 (м, 1H), 1,72-1,55 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H); ИЭР МС m/z 511 [M+H]+.

Пример 229

(S)-трет-бутил (1-(5-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (100 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (83 мг, 0,31 ммоль) с получением продукта (102 мг), который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 621 [M+H]+.

Пример 230

1-(6-хлор-4-((4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон (240 мг, 1,0 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексанамином (100 мг, 0,5 ммоль) с получением продукта (61 мг, 15%) в виде коричневого твердого вещества: ИЭР МС m/z 405 [M+H]+.

Пример 231

4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексанамин

4-(((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил)циклогексанамин получают в условиях, описанных в Примерах 117 и 118, с применением транс-4-[(трет-бутоксиикарбонил)амино)циклогексил]метилметансульфоната и (R)-3-фторпирролидина.

Пример 232

(S)-трет-бутил (1-(5-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(циклобутанкарбонил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу II, (S)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-(циклобутанкарбонил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (110 мг, 0,20 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (82 мг, 0,30 ммоль) с получением продукта (134 мг), который применяют далее без очистки: ИЭР МС m/z 647 [M+H]+.

Пример 233

(S)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-(циклобутанкарбонил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу I, циклобутил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон (200 мг, 0,71 ммоль) подвергают взаимодействию с (S)-трет-бутил 1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом (311 мг, 1,1 ммоль) с получением желаемого продукта (350 мг, 78%) в виде оранжевого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,52 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,81 (уш.с, 1H), 4,15-3,97 (м, 1H), 3,91-3,60 (м, 3H), 3,58-3,31 (м, 2H), 2,54-2,21 (м, 4H), 2,20-2,00 (м, 1H), 2,00-1,85 (м, 2H), 1,82-1,63 (м, 2H), 1,51 (с, 9H); ИЭР МС m/z 537 [M+H]+.

Пример 234

Циклобутил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон

Циклобутил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон получают в условиях, описанных в Примере 101 (Схема 2), с применением циклобутил(4-гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)метанона.

Пример 235

Циклобутил(4-гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон

Циклобутил(4-гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон получают в условиях, описанных в Примере 100, с применением этил 2-(циклобутанкарбонил)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)амино)акрилата.

Пример 236

Этил 2-(циклобутанкарбонил)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)амино)акрилат

Этил 2-(циклобутанкарбонил)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)амино)акрилат получают в условиях, описанных в Примере 99, с применением 2-метокси-5-аминопиридина и этил 2-(циклобутанкарбонил)-3-этоксиакрилата.

Пример 237

(6-хлор-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон

(6-Хлор-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон получают в условиях, описанных в Примере 131, с применением циклобутил(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)метанона и транс-4-((диметиламино)метил)циклогексанамина.

Пример 238

(R)-трет-бутил (1-(5-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу II, (R)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (175 мг, 0,34 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (140 мг, 0,51 ммоль) с получением желаемого продукта (120 мг, 57%) в виде твердого вещества: ИЭР МС m/z 621 [M+H]+.

Пример 239

(R)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-он (500 мг, 1,96 ммоль) подвергают взаимодействию с (R)-трет-бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбаматом (860 мг, 2,94 ммоль) с получением желаемого продукта (850 мг, 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества: ИЭР МС m/z 511 [M+H]+.

Пример 240

(R)-трет-бутил (1-(5-((6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу II, (R)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-пропионил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (175 мг, 0,34 ммоль) подвергают взаимодействию с 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (149 мг, 0,51 ммоль) с получением желаемого продукта (100 мг, 46%) в виде твердого вещества: ИЭР МС m/z 637 [M+H]+.

Пример 241

(R)-трет-бутил (1-(5-((6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-изобутурил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу II, (R)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-изобутурил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (225 мг, 0,63 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-хлор-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (175 мг, 0,66 ммоль) с получением желаемого продукта (168 мг, 62%) в виде твердого вещества: ИЭР МС m/z 635 [M+H]+.

Пример 242

(R)-трет-бутил (1-(5-((6-хлор-3-изобутурил-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (500 мг, 1,85 ммоль) подвергают взаимодействию с (R)-трет-бутил (1-(5-аминопиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбаматом (815 мг, 2,78 ммоль) с получением желаемого продукта (880 мг, 88%) в виде красного твердого вещества: ИЭР МС m/z 525 [M+H]+.

Пример 243

1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-он

К суспензии 1-(4,6-дигидрокси-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она (15,5 г, 63,0 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляют триметилсилилхлорид (20,5 г, 189 ммоль) и йодид натрия (28,3 г, 189 ммоль), и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщ. водн. тиосульфат натрия. Смесь концентрируют для удаления ацетонитрила, разбавляют насыщенным раствором соли и твердые вещества фильтруют и сушат с получением промежуточного соединения 1-(4-гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она. Это промежуточное соединение суспендируют в оксихлориде фосфора (60 мл) и каталитическом количестве N,N-диметилформамида, и реакционную смесь перемешивают при нагревании при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят медленным выливанием в ледяной насыщ. водн. бикарбонат натрия или 3 N гидроксид натрия. Погашенную реакционную смесь концентрируют для удаления дихлорэтана, и полученные твердые вещества собирают фильтрацией и очищают хроматографией (двуокись кремния, гексан/этилацетат) с получением желаемого продукта (12,0 г, 75% за 2 стадии) в виде желтого твердого вещества: ИЭР МС m/z 255 [M+H]+.

Пример 244

1-(4-гидрокси-6-метокси-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-он

В колбу, содержащую Dowtherm™ A (400 мл), при 250°C добавляют этил 2-(((6-метоксипиридин-3-ил)амино)метилен)-4-метил-3-оксопентаноат (11,5 г, 39,3 ммоль) порциями в течение от 3 до 5 мин, и реакционную смесь перемешивают в течение еще от 30 до 45 мин. Реакционную смесь удаляют от источника тепла, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном для того, чтобы способствовать осаждению. Твердые вещества фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакууме с получением желаемого продукта (13,7 г, неочищенный) в виде желто-коричневого твердого вещества: ИЭР МС m/z 247 [M+H]+.

Пример 245

Этил 2-(((6-метоксипиридин-3-ил)амино)метилен)-4-метил-3-оксопентаноат

Этил 2-(((6-метоксипиридин-3-ил)амино)метилен)-4-метил-3-оксопентаноат получают в условиях, описанных в Примере 99, с применением 2-метокси-5-аминопиридина и этил 2-(этоксиметилен)-4-метил-3-оксопентаноата.

Пример 246

1-(6-хлор-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-он

Согласно общему методу I, 1-(4,6-дихлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-он (500 мг, 1,85 ммоль) подвергают взаимодействию с транс-4-((диметиламино)метил)циклогексанамином (436 мг, 2,78 ммоль) с получением продукта (640 мг, 89%) в виде белого твердого вещества: ИЭР МС m/z 389 [M+H]+.

Соединения в соответствии с данным изобретением, не описанные в представленных выше примерах, также могут быть синтезированы подобными или аналогичными методами со ссылкой на указанные выше Примеры как таковые.

Далее описано фармакологическое действие соединения (I) в представленных ниже тестовых примерах.

[Тестовые примеры]

Анализ киназной активности

MELK активность определяют в присутствии или отсутствие соединений с применением меченного флуоросцеинизотиоцианатом (Меченный ФИТЦ) гистон H3 пептидом в качестве субстрата. Степень фосфорилирования меченного ФИТЦ гистон H3 пептида измеряют методом флуоресцентной поляризации на основе сродства с обездвиженным ионом металла (IMAP) (Sportsman JR, et al., Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14, 2004) с применением IMAP FP Progressive Binding System (Molecular Devices Corporation). Тестируемые соединения растворяют в ДМСО при 12,5 мМ и затем серийно разводят до тех пор, пока концентрация ДМСО в анализах не станет 1%. Серийно разведенные соединения, 0,8 нг/микро-L PBK (Carna Biosciences) и 100 нМ меченного ФИТЦ гистон H3 пептида подвергают взаимодействию в реакционном буфере (20 мМ HEPES, 0,01% Tween-20, 0,3 мМ MgCl2, 2 мМ дитиотреитол, 50 микро-M ATP, pH 7,4) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливают добавлением трехкратного аналитического объема прогрессивного связывающего раствора. После 0,5 часов инкубирования при комнатной температуре, флуоресцентную поляризацию измеряют на многозначном ридере Wallac EnVision 2103 (PerkinElmer). Значения IC50 рассчитывают нелинейным уравнением с четырьмя параметрами с применением программы SigmaPlot, версия 10,0 (Systat Software, Inc.).

Значения IC50 типовых соединений в соответствии с данным изобретением показаны в представленной ниже таблице 2:

Таблица 2
Пример Наименование соединения IC50 (мкМ) (анализ киназной активности)
1 1-(6-Хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 0,31
2 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0003
3 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0012
4 дигидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)метанона 0,0005

5 дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанона 0,0008
6 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0011
7 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0013
8 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0015
9 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0007
10 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0014

11 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-[4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил]-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0027
12 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 0,001
13 дигидрохлорид 6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина 0,0014
14 дигидрохлорид 6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина 0,0009
15 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-{8-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил}фенола 0,0005
16 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 0,0028

17 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 0,0081
18 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенола 0,005
19 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,032
20 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,14
21 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0046
22 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,015

23 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0089
24 гидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 0,0053
25 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 0,019
26 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенола 0,01
27 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0007
28 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино-d6)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0004

29 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0026
30 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0059
31 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0037
32 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(транс-4-(диметиламино)циклогексиламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 0,0016
33 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0078
34 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0061

35 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,037
36 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0021
37 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,01
38 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,011
39 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,03
40 тригидрохлорид (S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанона 0,0012

41 тригидрохлорид 1-(4-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0017
42 тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,017
43 гидрохлорид 1-(6-{3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0031
44 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанона 0,0003
45 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 0,0058
46 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 0,0061
47 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(морфолинометил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 0,01

48 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0006
49 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,001
50 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0019
51 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0082
52 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,027
53 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0015

54 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,012
55 тригидрохлорид 1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,017
56 тригидрохлорид 1-{4-[4-(транс-4-диметиламино)метилциклогексиламино]-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,016
57 5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил 0,0012
58 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 1
59 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]-циклогексиламино}-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0047

60 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0043
61 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0004
62 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0009
63 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0008
64 тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0012
65 тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0031

66 дигидрохлорид 1-{4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0018
67 дигидрохлорид 1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0012
68 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0026
69 дигидрохлорид N-(транс-4-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамида 0,0012
70 гидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пиперазин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0006
71 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0005

72 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0043
73 дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида 0,0075
74 дигидрохлорид N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида 0,0026
75 дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамида 0,001
76 дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамида 0,0024
77 1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-{транс-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 0,74

78 1-{6-(пирролидин-1-ил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 2
79 дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-амино-3-метилбутанамида 0,0016
80 дигидрохлорид циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}метанона 0,0006
81 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0005
82 тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,013
83 (S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон 0,001

84 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,031
85 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,12
86 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,011
87 дигидрохлорид 5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрила 0,0045
88 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0045
89 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0006

90 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0024
91 гидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,015
92 гидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,012
93 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0011
94 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0006
95 тригидрохлорид (R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,002

96 (R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 0,0036
201 (R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон 0,00093
202 (R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон 0,00046
203 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанона 0,0015
204 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]-2-гидроксиэтанона 0,0013
205 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она 0,0028

206 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она 0,0013
207 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 0,0016
208 тригидрохлорид (S)-1-(4{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 0,0026
209 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]-циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,002
210 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0014
211 дигидрохлорид (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-[(диметиламино)метил{циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 0,0027

212 дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 0,0016
213 (S)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон 0,0011
214 тригидрохлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 0,0013
215 тригидрохлорид (R)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она 0,0065
216 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-5-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она 0,0019
217 дигидрохлорид 1-[6-хлор-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она 0,0018

Вестерн-блоттинг

Для оценки статуса экспрессии MELK в нескольких колониях клеток проводят вестерн-блоттинг с применением лизата неочищенных клеток, собранного из этих клеток. Анти-MELK антитело (клон 31, BD Biosciences) применяют для визуализации экспрессии. Колония клеток рака молочной железы, 22Rv1, T47D, A549 и DU4475 значительно экспрессируют MELK, в то время как колония клеток рака мочевого пузыря и HT1197 не показывают экспрессию MELK.

Клеточный анализ

Активные кандидаты в ингибиторы против MELK оценивают на предмет их направленной цитотоксичности с применением 22Rv1, T47D, A549, DU4475 и HT-1197 клетки применяют для отрицательного контроля. 100 мкл суспензии клеток засевают в 96-луночный титровальный микропланшет (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer). Исходная концентрация клеток 22Rv1, T47D, A549, DU4475 и HT1197 составляет 3000 клеток/лунку, 2000 клеток/лунку и 2500 клеток/лунку, соответственно. Рост клеток определяют с применением Cell Counting Kit-8 (DOJINDO) через 72 часа после обработки кандидатами в ингибиторы. IC50 применяют в качестве индикатора анти-пролиферативного действия ингибиторов и рассчитывают методом серийного разведения (0, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 и 100 микроМ). Точные значения IC50 рассчитывают, как описано выше.

Значения IC50 для типовых соединений в соответствии с данным изобретением показаны в представленной ниже таблице 3:

Таблица 3
Пример Наименование соединения IC50
(мкМ) (22Rv1)
IC50
(мкМ) (T47D)
IC50
(мкМ) (A549)
IC50
(мкМ) (DU4475)
IC50
(мкМ) (НТ1197)
1 1-(6-Хлор-4-{транс-4-[(диметиламино)
метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон
5 5,3 2,7 2,5 10
2 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0032 0,0018 0,004 0,0015 0,19
3 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,006 0,0026 0,0091 0,0033 0,39

4 дигидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)метанона 0,0064 0,0055 0,0062 0,0026 0,036
5 дигидрохлорид циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)метанона 0,0057 0,0029 0,0061 0,003 0,018
6 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0052 0,0053 0,0089 0,0033 0,12
7 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0061 0,0035 0,0097 0,0036 0,11

8 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,044 0,013 0,024 0,0064 0,24
9 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,011 0,0066 0,013 0,0055 0,27
10 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[2-(диметиламино)этил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,01 0,0039 0,012 0,0049 0,2
11 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-[4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил]-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,066 0,027 0,042 0,049 0,14

12 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 0,019 0,019 0,053 0,0045 0,46
13 дигидрохлорид 6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина 0,019 0,013 0,073 0,0068 0,32
14 дигидрохлорид 6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-3-метилсульфонил-1,5-нафтиридина 0,05 0,027 0,033 0,0096 0,14
15 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-{8-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил}фенола 0,026 0,018 0,092 0,0027 2,2

16 дигидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 0,17 0,078 0,47 0,031 4,4
17 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 0,33 0,13 0,83 0,064 6,6
18 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(4-((диметиламино)метил)фениламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенола 1 0,32 0,69 0,31 3,8
19 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,63 0,59 0,14 0,11 7

20 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,81 0,5 0,31 0,21 4,8
21 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,27 0,1 0,21 0,096 2,3
22 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,35 0,1 0,29 0,31 3,5
23 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 1,3 0,38 0,47 0,41 8,9

24 гидрохлорид 2,6-дихлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенола 1,8 0,58 5,1 0,38 15
25 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 2,8 0,7 5,9 0,74 21
26 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-иламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенола 4,1 1 3,1 1,6 15
27 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,1 0,079 0,11 0,1 2

28 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино-d6)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0052 0,004 0,006 0,0022 0,14
29 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,084 0,085 0,11 0,028 0,68
30 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,17 0,11 0,14 0,041 1,2
31 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,65 0,41 0,31 0,19 4,4

32 дигидрохлорид 2-хлор-4-(8-(транс-4-(диметиламино)циклогексиламино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенола 0,046 0,024 0,2 0,0063 3,1
33 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,64 0,35 0,93 0,34 100
34 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,21 0,11 0,19 0,096 1,6
35 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,65 0,22 0,41 0,31 3,8

36 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,36 0,21 0,63 0,22 4,7
37 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,49 0,25 1,2 0,42 7,2
38 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,24 0,11 0,26 0,069 9,5
39 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,38 0,12 0,44 0,19 10

40 тригидрохлорид (S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанона 0,034 0,025 0,29 0,02 4,2
41 тригидрохлорид 1-(4-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,052 0,027 0,27 0,026 100
42 тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,063 0,036 0,049 0,045 0,06
43 гидрохлорид 1-(6-{3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,085 0,024 0,057 0,019 0,64

44 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанона 0,006 0,0029 0,0067 0,0017 0,2
45 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 0,096 0,086 0,065 0,096 0,45
46 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 0,14 0,092 0,098 0,14 0,53
47 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(морфолинометил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 0,034 0,015 0,02 0,009 0,16
48 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0092 0,0068 0,02 0,0034 0,57

49 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0087 0,0039 0,021 0,0039 0,49
50 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,017 0,0061 0,015 0,0053 0,08
51 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,36 0,19 0,32 0,32 2,8
52 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,44 0,18 0,39 0,4 2

53 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,078 0,042 0,2 0,071 100
54 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,086 0,04 0,17 0,11 3,9
55 тригидрохлорид 1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,3 0,084 0,25 0,65 2
56 тригидрохлорид 1-{4-[4-(транс-4-диметиламино)метилциклогексиламино]-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,86 0,38 0,52 0,46 1,7

57 5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил 0,24 0,089 0,56 0,22 0,38
58 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 6,1 1,6 3 5,9 10
59 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламинодиметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 2,5 0,39 0,23 0,21 7,5
60 дигидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-иламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,1 0,066 0,11 0,041 1,1

61 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,011 0,0069 0,012 0,0044 0,15
62 дигидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,0073 0,0034 0,011 0,0037 0,091
63 тригидрохлорид 1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,025 0,016 0,02 0,0092 0,13
64 тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,016 0,0064 0,07 0,016 2,9

65 тригидрохлорид 1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,013 0,0047 0,021 0,015 0,74
66 дигидрохлорид 1-{4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0045 0,0018 0,016 0,001 10
67 дигидрохлорид 1-{4-[транс-(4-аминоциклогексил)амино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,0061 0,0019 0,022 0,0012 2,8
68 тригидрохлорид 1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,039 0,012 0,026 0,012 0,11

69 дигидрохлорид N-(транс-4-{[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил]амино}циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамида 0,025 0,007 0,064 0,013 2,5
70 тригидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(пиперазин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,031 0,021 0,084 0,011 3,9
71 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,014 0,0074 0,09 0,008 3,4
72 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,014 0,0053 0,047 0,014 1,2

73 дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида 0,027 0,0086 0,18 0,0043 100
74 дигидрохлорид N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}-2-аминопропанамида 0,025 0,0043 0,13 0,0036 100
75 дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамида 0,099 0,036 0,21 0,021 8,4
76 дигидрохлорид (S)-N-{4-[3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-транс-4-иламино]циклогексил}пирролидин-2-карбоксамида 0,073 0,03 0,32 0,019 8,7

77 1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-{транс-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон 10 10 10 10 10
78 1-{6-(пирролидин-1-ил)-4-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 5,6 5,4 6,8 7,7 9,8
79 дигидрохлорид N-{транс-4-[3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино]циклогексил}-2-амино-3-метилбутанамида 0,038 0,018 0,11 0,016 3,9
80 дигидрохлорид циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[транс-4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}метанона 0,0052 0,0041 0,0076 0,002 0,084

81 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,0049 0,002 0,0062 0,0018 0,044
82 тригидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,37 0,32 0,33 0,65 2,3
83 (S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон 0,025 0,012 0,09 0,015 2,7
84 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,58 0,25 2,4 5,2 6

85 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,77 0,43 2,3 2,3 6,5
86 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 5,3 6,2 8 6,5 10
87 дигидрохлорид 5-(7-ацетил-8-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрила 0,66 0,66 1,8 0,74 2
88 дигидрохлорид 1-(4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанона 0,04 0,031 0,023 0,021 0,039

89 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,028 0,023 0,041 0,0063 0,9
90 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,052 0,03 0,12 0,027 10
91 гидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,072 0,038 0,048 0,016 0,33
92 гидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,061 0,036 0,053 0,018 0,53

93 дигидрохлорид 1-{6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,032 0,02 0,039 0,011 0,19
94 дигидрохлорид 1-{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,028 0,02 0,039 0,0073 0,25
95 тригидрохлорид (R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанона 0,029 0,022 0,088 0,03 1,9
96 (R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон 0,026 0,018 0,035 0,024 0,43

201 (R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон 0,0061 0,0025 0,0061 0,003 0,032
202 (R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон 0,0044 0,0038 0,0054 0,001 0,047
203 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанона 0,017 0,0093 0,034 0,013 1,2
204 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]-2-гидроксиэтанона 0,02 0,014 0,058 0,013 10

205 дигидрохлорид 1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она 0,022 0,0083 0,032 0,033 0,69
206 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она 0,022 0,01 0,061 0,023 10
207 тригидрохлорид (S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 0,034 0,018 0,098 0,024 3,9
208 тригидрохлорид (S)-1-(4{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 0,026 0,015 0,063 0,021 0,86

209 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона 0,032 0,036 0,037 0,01 0,12
210 дигидрохлорид (S)-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 0,017 0,0093 0,042 0,022 1,4
211 дигидрохлорид (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-[(диметиламино)метил{циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 0,0072 0,0034 0,0076 0,003 0,0077
212 дигидрохлорид (6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона 0,013 0,0074 0,014 0,003 0,014

213 (S)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанон 0,0071 0,0043 0,029 0,003 1,7
214 тригидрохлорид (R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она 0,0059 0,0028 0,013 0,004 0,34
215 тригидрохлорид (R)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она 0,032 0,016 0,083 0,014 1,7
216 дигидрохлорид 1-[6-(3,5-дихлор-5-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она НТ НТ 0,012 НТ 0,025

217 дигидрохлорид 1-[6-хлор-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она НТ НТ 0,021 НТ 0,055
НТ: не тестировано

Ингибирующее рост действие соединения из примера 6 далее исследуют в отношении различных колоний раковых клеток. In vitro антипролиферативное исследование с применением колоний клеток A549 (легкие), T47D (молочная железа), DU4475 (молочная железа) и 22Rv1 (простата), в которых сильно экспрессируется MELK, показали значения IC50 6,7, 4,3, 2,3 и 6,0 нМ, соответственно (Фиг. 1a-d). С другой стороны раковые клетки HT1197 (мочевой пузырь), в которых экспрессия MELK определялась с трудом, показали значение IC50 97 нМ (Фиг. 1e), что четко подразумевает MELK-зависимый рост ингибирующего действия данного соединения.

Противоопухолевый анализ модели ксенотрансплантата

Клетки MDA-MB-231 впрыскивают в жировую ткань молочных желез мышей NOD.CB17-Prkdcscid/J (Charles River Laboratory). Клетки A549, MIAPaCa-2 и PC-14 (1×107 клеток) впрыскивают подкожно в левый бок самок мышей BALB/cSLC-nu/nu (Japan SLC, Inc.). Клетки DU145 впрыскивают подкожно в левый бок самцов мышей BALB/cSLC-nu/nu (Japan SLC, Inc.). Когда MDA-MB-231, A549, DU145, MIAPaCa-2 и PC-14 ксенотрансплантаты достигают среднего объема 100, 210, 110, 250 и 250 мм3, соответственно, животных распределяют в группы по 6 мышей (за исключением PC-14, для которых применяют группы по 3 мыши). Для перорального введения соединения получают в носителе 0,5% метилцеллюлозе и дают через пероральный зонд в указанной дозе по указанному расписанию. Для внутривенного введения соединения составляют в 5% глюкозе и вводят в хвостовую вену. Объем введения 10 мл на кг массы тела применяют для обоих способов введения. Концентрации указаны в основном тексте и на рисунках. Объемы опухолей определяют каждый день с помощью штангенциркуля. Результаты переводят в объем опухоли (мм3) по формуле длина × ширина2 × 1/2. Массу мышей определяют как индикатор переносимости в одни и те же дни. Эксперименты на животных с применением A549 ксенотрансплантатов проводят по контракту с KAC Co., Ltd. (Shiga, Japan) в соответствии с их Institutional Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals. Другие эксперименты на животных проводят с OncoTherapy Science, Inc. в соответствии с их Institutional Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals. Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывают согласно формуле {1-(T-T0)/(C-C0)}×100, где T и T0 являются средними объемами опухоли на 14 и 0 дни, соответственно, для экспериментальной группы, и C-C0 являются таковыми для контрольной группы с носителем. Все значения представлены как средние ± СО. Статистическую значимость вычисляют с применением параметрического t-критерия Стьюдента, и уровень значимости устанавливают на p<0,05.

Авторы данного изобретения затем исследуют in vivo противоопухолевое действие соединения из примера 6 на модели ксенотрансплантата с применением клеток MDA-MB-231 (MELK-положительных, трижды-негативных клеток рака молочной железы). Соединение вводят мышам, имеющим ксенотрансплантаты, в течение 14 дней после того, как размер опухоли достигнет около 100 мм3. Размер опухоли измеряют в качестве суррогатного маркера реакции на лекарство (ингибирование роста опухоли (TGI)) (см. Способы). Внутривенное введение Примера 6 в дозе 20 мг/кг один раз каждые два дня дает TGI 73% (Фиг. 2a). Так как ожидается, что биодоступность этого соединения будет очень высока (данные не показаны), применяют пероральное введение этого соединения. Пероральное введение в дозе 10 мг/кг раз в сутки дает TGI 72% (Фиг. 2b). Из-за сильного подавляющего рост действия на различные колонии клеток, in vivo подавляющее рост действие с применением различных колоний раковых клеток далее исследуют и находят значительное подавление роста опухоли Примером 6 для множества типов рака в зависимости от дозы при отсутствии или незначительной потере массы тела (Фиг. 2 и Фиг. 3). Например, мыши, имеющие A549 (рак легких) ксенотрансплантаты, которых лечили 1, 5 и 10 мг/кг раз в сутки Примером 6 внутривенно, показали TGI 51, 91 и 108, соответственно (Фиг. 2c) и перорально в дозе 5 и 10 мг/кг раз в сутки показали TGI 95 и 124%, соответственно (Фиг. 2d). Кроме того, авторы данного изобретения исследовали модели DU145 (рак простаты) и MIAPaCa-2 (рак поджелудочной железы) ксенотрансплантатов при пероральном введении 10 мг/кг раз в сутки и получают TGI 106 и 87%, соответственно (Фиг. 2e и f). Для дальнейшего подтверждения MELK-специфического in vivo подавляющего опухоль действия авторы данного изобретения исследовали PC-14 клетки рака легких, в которых экспрессия MELK определялась с трудом (Фиг. 2g). Пероральное введение 10 мг/кг Примера 6 раз в сутки в течение 14 дней показало отсутствие подавляющего рост опухоли действия на PC-14 ксенотрансплантаты (Фиг. 2h), что также подтверждает MELK-зависимое противоопухолевое действие Примера 6.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В данном изобретении представлено новое производное хинолина, обладающее MELK ингибирующим действием. Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для фармацевтической композиции для ингибирования MELK. Такие фармацевтические композиции подходят для лечения или профилактики рака.

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где

X1 выбирают из группы, включающей прямую связь или -NН-;

Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, пиперидил, (C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкил и (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним заместителем, выбранным из A1;

X2 выбирают из группы, включающей -CO- и -SO2-;

R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C6 циклоалкил, которые необязательно замещены одной гидроксильной группой;

R5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из A3;

R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода;

A1 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, -NR16R17, -OR18, 3-10-членный неароматический гетероциклил и (CD3)2N-C1-C6 алкил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из A4, и где гетероциклил необязательно замещен одним C1-C6алкилом;

А3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C1-C6 алкил и -OR18;

R16 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и –COR20; где алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из A4;

R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из A4; или

R18 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одним или тремя заместителями, независимо выбранными из А4;

R20 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одной аминогруппой;

A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, -NR24R25, гидрокси и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из A5;

R24 и R25 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одной гидроксигруппой;

A5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкил и гидрокси;

где 5-10-членный гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензоимидазолил и пирролопиридинил; 3-10-членный неароматический гетероциклил выбирают из группы, включающей пиперидил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил и пиперидил; где Q1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из A1.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где R5 является фенилом, замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, атом галогена, C1-C6 алкил и C1-C6 алкокси, где алкокси необязательно замещены одним атомом галогена.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где X1 является -NH-.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где необязательный заместитель Q1 выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, амино-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, амино-C1-C6 алкокси, (C1-C6 алкиламино)-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, гидрокси-C1-C6 алкил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил и (CD3)2N-C1-C6 алкил;

где пирролидинил, пиперидил и пиперазинил, определенные как необязательный заместитель Q1, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C6 алкил, амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил;

где алкильная часть группы, определенной как необязательный заместитель Q1, необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей амино, C1-C6 алкиламино, ди(C1-C6 алкил)амино, гидрокси, пирролидинил, пиперидил и пиперазинил.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где необязательный заместитель Q1 выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, ди(C1-C6 алкил)амино, C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил, ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкокси, ди(C1-C6 алкил)амино, [(амино-C1-C6 алкил)карбонил]амино, N-(C1-C6 алкил)пиперидил, ди(C1-C6 алкил)аминопирролидин-1-ил, аминопирролидин-1-ил, (пирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, (C1-C6 алкил)аминопиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, гидрокси-C1-C6 алкил, [ди(C1-C6 алкил)амино-C1-C6 алкил]амино, [4-(C1-C6 алкил)пиперазин-1-ил]-C1-C6 алкил, (пиперазин-1-ил)-C1-C6 алкил, пирролидинилкарбониламино, (гидроксипирролидин-1-ил)-C1-C6 алкил, морфолино-C1-C6 алкил, [N-(гидрокси-C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)амино]-C1-C6 алкил и (CD3)2N-C1-C6 алкил.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

1-(6-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

циклопропил(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)-амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(диметиламино)этил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2,6-дихлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

2,6-дихлор-4-(8-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2,6-дихлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2,6-дихлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенол;

2-хлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

2-хлор-4-(8-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-метоксифенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино-d6)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-4-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

2-хлор-4-(8-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-7-(метилсульфонил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-6-фторфенол;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(4-((2-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(гидроксиметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-{6-[3,5-дихлор-4-гидроксифенил]-4-[4-(морфолинометил)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(6-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-((4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

5-(7-ацетил-8-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил;

1-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)фениламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(4-аминоциклогексиламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[4-(4-аминоциклогексиламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-(4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-(пиперазин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-(4-((3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-ил)амино)циклогексил)-2-аминопропанамид;

N-(4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-аминопропанамид;

(S)-N-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид;

(S)-N-((1R,4S)-4-(3-ацетил-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)пирролидин-2-карбоксамид;

1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(пирролидин-1-ил)-4-(4-(пирролидин-1-илметил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

N-(4-(3-ацетил-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-4-иламино)циклогексил)-2-амино-3-метилбутанамид;

циклопропил{6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диметиламино)-циклогексиламино]-1,5нафтиридин-3-ил}метанон;

[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-[4-(диметиламино)циклогексиламино]-1,5-нафтиридин-3-ил](циклопропил)метанон;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-метоксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

5-(7-ацетил-8-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-2-ил)пиколинонитрил;

1-(4-{4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-6-(4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{[4-(диметиламино)циклогексил]метиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(4-гидроксициклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{цис-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-(4-(диметиламино)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

циклопропил (6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанон;

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-(транс-4-((диметиламино)метил)циклогексиламино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((транс-4-(2-(диметиламино)этил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексиламино}-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-гидроксиэтанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-1-(4-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)этанон;

(S)-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}(циклопропил)метанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-1-{4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-иламино]-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил}этанон;

(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

(R)-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклопропил)метанон;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-гидроксиэтанона;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]-2-гидроксиэтанона;

1-[6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)]пропан-1-она;

(S)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;

(S)-1-(4{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({4-[((R)-3-фторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]этанона;

(S)-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона;

(6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона;

(6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-((4-((диметиламино)метил)циклогексил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)(циклобутил)метанона;

(R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;

(R)-1-(4-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-1-она;

(R)-1-(4-{[6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}-6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-она;

1-[6-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она;

1-[6-хлор-4-({транс-4-[(диметиламино)метил]циклогексил}амино)-1,5-нафтиридин-3-ил]-2-метилпропан-1-она;

и их фармацевтически приемлемые соли.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием против MELK, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-8 в эффективном количестве.

10. Ингибитор MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-8.

11. Агент, модулирующий экспрессию MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-8 в эффективном количестве.

12. Противоопухолевый агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-8 в эффективном количестве.

13. Терапевтический и/или профилактический агент для заболеваний, опосредованных чрезмерной экспрессией MELK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-8 в эффективном количестве.

14. Терапевтический и/или профилактический агент по п.13, где заболеванием является рак.

15. Терапевтический и/или профилактический агент по п.14, где рак выбирают из группы, включающей рак молочной железы, рак легких, рак мочевого пузыря, лимфому и рак матки.

16. Способ лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного чрезмерной экспрессией MELK, который включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2 для применения в лечении и/или профилактике заболевания, опосредованного чрезмерной экспрессией MELK.

18. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 в производстве терапевтического и/или профилактического агента для заболевания, опосредованного чрезмерной экспрессией MELK.

19. Способ получения соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-6, где Q1, X1, X2, R11, R2, R3, R4 и R5 являются группами, определенными по любому из пп. 1-6; который включает:

взаимодействие соединения, представленного формулой (II):

где Q1, X1, X2, R11, R2, R3 и R4 являются группами, определенными выше, при условии, что группы могут иметь одну или несколько защитных групп и X11 является атомом галогена; с соединением, представленным формулой (III):

где R5 такой, как определен выше, при условии, что группа R5 может иметь одну или несколько защитных групп; и R51 и R52 независимо выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, или R51 и R52 вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклический сложный эфир бороновой кислоты, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил.

20. Соединение, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:

где

X1 выбирают из группы, включающей прямую связь или -NН-;

Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, пиперидил, (C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкил и (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним заместителем, выбранным из A1;

X2 выбирают из группы, включающей -CO- и -SO2-;

R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C6 циклоалкил, которые необязательно замещены одной гидроксильной группой;

R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода;

Х11 представляет собой атом галогена;

A1 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, -NR16R17, -OR18, 3-10-членный неароматический гетероциклил и (CD3)2N-C1-C6 алкил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из A4, и где гетероциклил необязательно замещен одним C1-C6алкилом;

А3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C1-C6 алкил и -OR18;

R16 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и –COR20; где алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из A4;

R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из A4;

R18 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из А4;

R20 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одной аминогруппой;

A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, -NR24R25, гидрокси и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из A5;

R24 и R25 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одной гидроксигруппой;

A5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкил и гидрокси;

где 5-10-членный гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензоимидазолил и пирролопиридинил; 3-10-членный неароматический гетероциклил выбирают из группы, включающей пиперидил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазопиридина формулы I или к его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его рацемической смеси, Ar представляет собой фенил или пиридинил; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН, при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N, а другой представляет собой СН; R1 представляет собой водород, галоген, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, циано или S(O)2-низший алкил; R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном; n представляет собой 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n равен 1 или 2; каждый X независимо представляет собой N или CR1; каждый Z независимо представляет собой N или С; каждый Y независимо представляет собой N или CR3; при условии, что содержит 2 или 4 атомов азота в кольце; R1 представляет собой водород или C1-С6 алкил; каждый R3 независимо представляет собой (i) водород, галоген, C1-С6 алкил; или (ii) два смежных R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N; В представляет собой , или ; (i) R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое 6-10-членное арильное кольцо, моноциклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное C1-С6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, галогеном, галоген C1-С6 алкокси C1-С6 алкилом; или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное галогеном, или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранные из N и О; или (ii) R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород; В1 представляет собой NR8; В2 представляет собой CR9; R8 представляет собой C1-С6 алкил; и R9 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) (I)где R1 представляет собой -F, а R2 представляет собой -H или -F, или R1 представляет собой -H, а R2 представляет собой -F; которые могут быть использованы в качестве лекарственного препарата для лечения заболеваний и/или поражений внутреннего уха.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к способу получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, указанной ниже формулы, где R=Н, ОСН3, СН3, Cl, включающему нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридине при взаимодействии с имидазолом, восстановительную изомеризационную рециклизацию N-(3-нитро-6-R-пирид-2-ил)бензимидазолов, причем нуклеофильное замещение проводят в ДМФА в присутствии K2CO3 в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K2CO3 = 1 : 1 : 1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов осуществляют SnCl2⋅2Н2О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1 : 1, и мольном соотношении 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол : SnCl2⋅2H2O = 1 : 3.5.

Изобретение относится к индивидуальным соединениям, выбранным из группы: 4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-]-N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид, N-((1R, 3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-бензамид, 4-бензотиазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид, ((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновая кислота, 4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-изопропилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид и другим соединениям, указанным в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (6), включающий введение в соединение формулы (1) трет-бутил октагидро-1H-пирроло[3,4b]пиридин-1-кабоксилата с образованием соединения формулы (2); взаимодействие соединения (2) с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде с образованием соединения формулы (3); присоединение циклического амина к соединению формулы (3) с образованием соединения формулы (4); циклизацию соединения формулы (4) в щелочных условиях с образованием соединения формулы (5); отщепление Boc защитной группы от соединения формулы (5) с образованием конечного соединения формулы (6).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой Q представляет собой О; W представляет собой фенил; X отсутствует; Y представляет собой NH; Z1 и Z2 представляют собой N; Z3 представляет собой NR5, где R5 представляет собой водород; R1 представляет собой пиридин или пиримидин; необязательно замещенные C1-С6алкилом, C1-C6алкокси, -NR10R11 или -SOmR12, где R10 и R11 представляют собой водород, R12 представляет собой C1-C6алкил; и m равно 0; R3 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой C1-С6алкил, когда р равно 1; или один R2 представляет собой C1-С6алкил и один R2 представляет собой галоген, когда р равно 2; или один R2 и R3 объединены вместе с образованием от пяти- до семичленного карбоцикла; R4 представляет собой водород; р=1 или 2; и n равен 1.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или к его фармацевтически приемлемых солей для лечения или предупреждения боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для лечения рака молочной железы человека. Для этого мультивалентная антигенная композиция содержит адъювант и два или более полипептида, где два или более полипептида включают: I) полипептид, содержащий последовательность α-лактальбумина SEQ ID NO: 1, и полипептид, содержащий последовательность αS1-казеина SEQ ID NO: 2; II) полипептид, содержащий последовательность α-лактальбумина SEQ ID NO: 1, и полипептид, содержащий последовательность β-казеина SEQ ID NO: 3; или III) полипептид, содержащий последовательность α-лактальбумина SEQ ID NO: 1, и полипептид, содержащий последовательность κ-казеина SEQ ID NO: 4.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой CH или N; Z представляет собой (i) NH(CH2)nCHR1Ar, где n равно 0 или 1, или (ii) 1-алкил-4-арил-пирролидин-3-иламин, где алкил представляет собой C1 алкил, необязательно замещенный фенильным кольцом, и арил представляет собой фенил, замещенный метокси; R1 представляет собой (а) водород, (b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, (c) 4-5-членный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, где гетероцикл необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, или (d) 5-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где гетероарил необязательно замещен одной группой, выбранной из C1-6 алкила; Ar представляет собой фенил, пиридинил или индолил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (а) C1-6 алкокси, (b) галогена, (c) C1-6 галогеналкокси, (d) циано, (e) бензила, (f) фенокси, где указанный фенокси необязательно замещен галогеном или C1-6 алкилом, (g) 4-метилпиперазин-1-ила или (h) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила и пиразолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним C1-10 алкилом; R2 выбран из группы, состоящей из (a) C1-5 гидроксиалкила, (b) C1-6 галогеналкила, (c) гетероциклила, где указанный гетероциклил выбран из группы, состоящей из тетрагидрoпиранила, тетрагидрoфуранила, 2-окса-бицикло[2,2,1]гептан-5-ила и пирролидинила, и где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 группой, независимо выбранной из группы, состоящей из галогена, C1-3 гидроксиалкила или оксо, (d) гетероарила, где указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила и пиридинила, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 C1-3 алкильными группами, (е) C3 циклоалкил-C1-2 алкила, где указанный C3 циклоалкил-C1-2 алкил необязательно замещен гидроксилом.

Изобретение относится к 4-аминометильным производным гелиомицина, соответствующим формуле: а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью ингибировать деление опухолевых клеток.

Изобретение относится к соединению формулы (I) в которой R1 представляет собой метил или этил и R2 представляет собой (С2-3)алкил, замещенный группой гидрокси; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.

Настоящее изобретение относится к биохимии, в частности к фармацевтической композиции, способу лечения или профилактики, а также способу торможения развития опухоли или ракового заболевания, характеризующихся экспрессией опухолеассоциированного антигена, с использованием такой композиции.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно предложена вакцина для предотвращения или лечения колоректальной опухоли, характеризующейся микросателлитной нестабильностью (МСН), что может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к композиции для ингибирования роста и стимуляции апоптоза клеток злокачественной опухоли колоректального рака путем блокирования функции генов МСМ4 и Livin.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуноцитокинам, и может быть использовано в медицине для лечения рака. Получают иммуноцитокин, содержащий: конъюгат интерлейкина 15 и домена sushi IL-15Rα, ковалентно связанный с антителом или его фрагмент, направленным против антигена, имеющего отношение к неоваскуляризации опухоли или к внеклеточному матриксу опухоли, или опухолевого антигена.
Описаны способ и составы для лечения рака с применением по меньшей мере двух эпигенетических модификаторов. Предложены: способ лечения пациента с раковым заболеванием, включающий совместное введение терапевтически эффективного количества кверцетина и фенилбутирата натрия (ФБН), причем каждый из кверцетина и фенилбутирата натрия вводят внутривенно, и доза кверцетина составляет от 0,5 до 1,5 г, и доза фенилбутирата натрия составляет от 1 до 10 г; фармацевтическая комбинация указанных соединений для лечения пациента с раковым заболеванием и для применения в лечении ракового заболевания и набор для лечения пациента с раковым заболеванием.

Изобретение относится к соединению формулы (1) и его фармацевтически приемлемым солям; где R1 представляет собой водород или С1-2 алкил; и R2, R3 и R4 одинаковые или отличаются и каждый из них выбран из водорода, С1-2 алкила, фтора, хлора, С1-2 алкокси и трифторметила при условии, что не более двух из R2, R3 и R4 отличны от водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 выбирают из прямой связи или -NН-; Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, пиперидил, -C1-C6 алкил и -C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним A1; X2 выбирают из -CO- и -SO2-; R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C6 циклоалкил, которые необязательно замещены одной гидроксильной группой; R5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями A3; R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; A1 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, -NR16R17, -OR18, 3-10-членный неароматический гетероциклил и 2N-C1-C6 алкил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одним A4 и где гетероциклил необязательно замещен одним C1-C6 алкилом; А3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C1-C6 алкил и -OR18; R16 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и -COR20; где алкил необязательно замещен одним A4; R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним A4; или R18 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одним или тремя А4; R20 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одной аминогруппой; A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, -NR24R25, гидрокси и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где гетероциклил необязательно замещен одним A5; R24 и R25 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одной гидроксигруппой; A5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкил и гидрокси; где 5-10-членный гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензоимидазолил и пирролопиридинил; 3-10-членный неароматический гетероциклил выбирают из группы, включающей пиперидил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту на основе соединения формулы, способу лечения иили профилактики указанного заболевания, применению соединения формулы, способу получения соединения формулы, промежуточному соединению формулы. Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении рака. 10 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 246 пр. ,

Наверх