Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина общей формулы (VIII), обладающим свойствами ингибитора клеточной пролиферации, опосредованной активностью киназ EGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака или опухоли, связанной с активностью указанных киназ. Такими заболеваниями могут быть саркома, плоскоклеточный рак, фибросаркома, рак шейки матки, рак желудка, рак кожи, лейкемия, лимфома, рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, раковые заболевания головы и шеи и рак поджелудочной железы.

В общей формуле (VIII)

X1 представляет собой O или NH; R1 и R2 представляют собой водород; n равен 0; R4 выбирают из водорода, C1-6алкила, C3-7циклоалкила и -NR22R23; где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца; R5 представляет собой водород; R6 выбирают из водорода и C1-6алкокси; R7 выбирают из водорода и C1-6алкокси; R8 выбирают из водорода и галогена; Q представляет собой CR9 или N; R9 выбирают из водорода, галогена и C1-6алкила; R11 представляет собой водород; R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R13 выбирают из водорода, C1-6алкила, C1-6ацила, SO2-C1-6алкила и C3-7циклоалкила, где каждый алкил не замещен или замещен гидроксилом или галогеном; и

-NR18R19 представляет собой или

где R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R15 представляет собой незамещенный метил или представляет собой C2-4алкил, незамещенный или замещенный галогеном; и m равно 1 или 2; или R19 и R9, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C1-6алкилом, который не замещен или замещен амино; и R18 представляет собой водород или C1-6алкил или отсутствует, чтобы удовлетворить валентности гетероарильного кольца. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 23 ил., 24 табл., 9 пр.

 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В настоящей заявке заявлен приоритет к предварительной заявке на патент США №61/680231, поданной 6 августа 2012 года, озаглавленной "НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ EGFR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", предварительной заявке на патент США №61/814147, поданной 19 апреля 2013 года, озаглавленной "НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ", заявке на патент США №13/843554, поданной 15 марта 2013 года, озаглавленной "НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ EGFR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", и заявке на патент США 13/917514, поданной 13 июня 2013 года, озаглавленной "НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ EGFR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ". Эта заявка, в определенных аспектах, относится к предварительной заявке на патент США №61/586718, поданной 13 января 2012 года, озаглавленной "Гетероциклические соединения и применение в качестве противораковых агентов", и к заявке на патент США №13/740182, поданной 12 января 2013 года, озаглавленной "Гетероциклические соединения и применение в качестве противораковых средств". Содержание указанных выше заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки полностью.

Область техники

Областью настоящего изобретения являются фармацевтические соединения, композиции и способы, особенно если они относятся к композициям и способам лечения расстройств пролиферации и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназы (такой как, но не ограниченной ими, EGFR (включая HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAN1, JAK2, JAK3, TEC и TXK) и/или соответствующих путей.

Уровень техники

Протеинкиназы представляют собой группы ферментов, которые регулируют различные важные биологические процессы, включая рост клеток, пролиферацию, выживание, инвазию и дифференциацию, образование органов, заживление и регенерацию тканей, и т.д. Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции через катализирование фосфорилирования белка и, следовательно, модулирование клеточной активности. Так как протеинкиназы оказывают сильное действие на клетки, их активность регулируется в значительной степени. Киназы включаются или отключаются фосфорилированием (иногда аутофосфорилированием), через связывание активирующих белков или ингибирующих белков, или малых молекул, или через контроль их места в клетке по отношению к их субстратам. Известно, что дисфункции активности киназ, возникающие из-за генетических аномалий или факторов окружающей среды, связаны с множеством заболеваний. Некоторые тяжелые патологические состояния, включая рак и хроническое воспаление, связаны со стимулированием внутриклеточной подачи сигналов, и так как киназы положительно передают сигнальные события, их ингибирование является мощным способом ингибирования или контроля каскадов трансдукции сигналов.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR; ErbB-1; HER1 у человека) представляет собой член семейства рецепторов ErbB, подсемейства четырех тесно родственных рецепторов тирозинкиназ: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ErbB-4). EGFR представляет собой рецептор на поверхности клетки для членов семейства эпидермального фактора роста (EGF-семейства) внеклеточных белковых лигандов. Мутации, влияющие на экспрессию или активность EGFR, могут вызвать рак. Описано, что EGFR дерегулирован в большинстве твердых типов опухолей, например, раке легких, раке молочной железы и раке мозга. Предполагают, что мутации, амплификации или неправильное регулирование EGFR или семейства членов вовлечены в приблизительно 30% случаев рака эпителия. Были разработаны терапевтические подходы на основе ингибирования EGFR либо лекарственным средством на основе антитела, либо низкомолекулярным ингибирующим лекарственным средством, таким как гефитиниб и эрлотиниб. В случае немелкоклеточного рака легких, гефитиниб и эрлотиниб оказывают положительное действие у приблизительно 10-40% пациентов. Однако приобретенная резистентность к гефитинибу или эрлотинибу через некоторое время после начала лечения, становится основной клинической проблемой. Исследования подтвердили, что одной из основных причин развития резистентности является присутствие новой мутации T790M, которая является «привратником» EGFR. Затем были разработаны ингибиторы, которые могут преодолевать эту T790M и показывают преимущество в клиническом испытании, такие как BIBW2992. Однако такой нацеленный на T790M ингибитор EGFR все еще обладает родственным ингибирующим действием в отношении дикого типа EGFR, что ограничивает клиническое применение. Необходимо далее разрабатывать более эффективный тип ингибитора EGFR, который будет нацелен в основном на мутацию и практически не нацелен на белок дикого типа.

Другие протеинкиназы, которые являются полезными целями для низкомолекулярных фармацевтических препаратов, включают B лимфоидную тирозинкиназу (BLK), Янус-киназу 1 (JAK1), киназу костного мозга на X хромосоме (BMX/ETK), тирозинкиназ Брутона (BTK), Янус-киназу 2 (JAK2), Янус-киназу 3 (JAK3), тирозинкиназу, экспрессируемую в печеночно-клеточной карциноме (TEC), покоящуюся лимфоцитарную киназу (TXK, также известную как RLK), FMS-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3) и FLT3 (D835Y).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к определенным производным пирролопиримидина, фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений и композиций для лечения пролиферации и других расстройств.

В настоящем изобретении представлено соединение формулы (VIII):

где

X1 представляет собой O, NH, S, CH2 или CF2;

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C1-6 ацила, SO2-C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и C6-20 арила,

где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном; и

-NR18R19 представляет собой или ;

где R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R15 представляет собой незамещенный метил, или представляет собой C2-4 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси, метокси или галогеном; и

m равно 1 или 2;

или R19 и R9, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C1-6 алкилом, который не замещен или замещен амино, гидроксилом или галогеном; и R18 представляет собой водород или C1-6 алкил, или отсутствует, чтобы удовлетворить валентности гетероарильного кольца;

при условии, что ни R6, ни R7 не представляет собой метокси, если -NR8R9 представляет собой ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (Ia) и (Ib):

,

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

a равно одному или двум;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо;

R20 и R21 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила; где алкил не замещен или замещен амино, гидроксилом или галогеном; где R21 может не присутствовать, чтобы удовлетворить валентности;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C1-6 ацила, SO2-C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и C6-20 арила,

где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (II):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (III):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (IV):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (V):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем описании представлено соединение формулы (VI):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В определенных вариантах, в настоящем описании представлено соединение формулы (VII), такое как описано ниже.

В определенных вариантах соединение формул (I)-(VIII) представляет собой соединение, выбранное из соединений, описанных или представленных в подробном описании ниже.

В другом аспекте, в настоящем описании представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В настоящем описании также представлено соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте, в настоящем описании представлено соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В другом аспекте, в настоящем описании представлено соединение формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении расстройства пролиферации. В другом аспекте, в настоящем описании представлено применение соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения расстройства пролиферации.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ лечения состояния, связанного с EGFR ингибирующим действием, направленным на мутированный EGFR, но не на дикий тип EGFR, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах мутированный EGFR содержит мутацию T790M. В настоящем описании представлено применение соединения формул (I)-(VIII) для производства лекарственного средства для лечения указанных заболеваний и медицинских состояний и применение указанных соединений и солей для лечения указанных заболеваний и медицинских состояний.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ ингибирования мутированного EGFR в клетке, включающий контакт клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его соли, и/или с по меньшей мере одной фармацевтической композицией из вариантов, где контакт происходит in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах мутированный EGFR имеет мутацию T790M.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ лечения заболевания или медицинского состояния, связанного с ингибирующим действием на киназу, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его фармацевтически приемлемой соли, где киназу выбирают из группы, включающей EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 и FLT3 (D835Y). В настоящем описании представлено применение соединения формул (I)-(VIII) при получении лекарственного средства для лечения таких заболеваний и медицинских состояний, и применение таких соединений и солей для лечения таких заболеваний и медицинских состояний. В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ ингибирования мутированной киназы в клетке, включающий контакт клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его соли, и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции вариантов, где контакт происходит in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах мутированной киназой является FLT3 с мутацией D835Y.

Специалист в данной области техники поймет, что соединения формул (II)-(VI) представляют собой соединения формулы (I) и что соединения формул (I)-(VII) представляют собой соединения формулы (VIII).

Дополнительные варианты, характеристики и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из представленного ниже подробного описания и через практику настоящего изобретения.

Для краткости, описания публикаций, цитированных в настоящем описании, включая патенты, включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Краткое описание рисунков

На фиг. 1 показан ДСН-ПААГ-электрофорез определенных эффекторов клеток рака легкого H1975, обработанных различными концентрациями соединения 3.

На фиг. 2 показаны иммуноблоты определенных эффекторов в опухолях, обработанных соединением 3 в различные интервалы времени.

На фиг. 3 показан график изменения массы тела мыши в различных группах в модели NCI-H1975.

На фиг. 4 показан график изменения массы тела мыши в различных группах в модели HCC827.

На фиг. 5 показан график изменения массы тела мыши в различных группах в модели A431.

На фиг. 6 показан график объема опухоли у мышей в различных группах в модели NCI-H1975.

На фиг. 7 показан график объема опухоли у мышей в различных группах в модели HCC827.

На фиг. 8 показан график объема опухоли у мышей в различных группах в модели A431.

На фиг. 9A-9F показан ДСН-ПААГ-электрофорез (9A, 9C, 9E) и графики ингибирования (9B, 9D, 9F) EGFR-Tyr1068 фосфорилирования и нисходящей подачи сигналов в клетках рака легкого H1975, обработанных различными концентрациями соединения 3 (9A, 9B), гефитинибом (9C, 9D) и WZ4002 (9E, 9F).

На фиг. 10A-10F показан ДСН-ПААГ-электрофорез (10A, 10C, 10E) и графики ингибирования (10B, 10D, 10F) EGFR-Tyr1068 фосфорилирования и нисходящей подачи сигналов в мутантных клетках HCC-827 EGFR, обработанных различными концентрациями соединения 3 (10A, 10B), гефитинибом (10C, 10D) и WZ4002 (10E, 10F).

На фиг. 11A-11F показан ДСН-ПААГ-электрофорез (11A, 11C, 11E) и графики ингибирования (11B, 11D, 11F) EGFR-Tyr1068 фосфорилирования и нисходящей подачи сигналов в клетках A431, экспрессирующих EGFR дикого типа, обработанных различными концентрациями соединения 3 (11A, 11B), гефитинибом (11C, 11D) и WZ4002 (HE, 11F).

На фиг. 12 показано ингибирование фосфорилирования EGFR в опухолевых тканях H1975 при обработке одной дозой соединения 3 в количестве 12,5, 50 и 200 мг/кг.

На фиг. 13 показано ингибирование фосфорилирования EGFR в опухолевых тканях H1975 при обработке восемью дозами соединения 3 в количестве 12,5 и 50 мг/кг, по сравнению с гефитинибом в дозе 100 мг/кг.

На фиг. 14 показаны результаты клеточного исследования вытеснения метки, которое демонстрирует, что соединение 3 является необратимым ингибитором пролиферации клеток H1975 с мутацией EGFR T790M.

На фиг. 15A показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против BLK. На фиг. 15В показана кривая титрования IC50 для стауроспорина против BLK.

На фиг. 16 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против BMX/ETK.

На фиг. 17 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против BTK.

На фиг. 18 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против FLT3 (D835Y).

На фиг. 19 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против ITK.

На фиг. 20 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против JAK2.

На фиг. 21 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против JAK3.

На фиг. 22 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против TEC.

На фиг. 23 показана кривая титрования IC50 для соединения 3 против TXK.

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к определенным производным пирролопиримидина, фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений и композиций для лечения расстройств пролиферации. Описанные в описании соединения обладают противоопухолевым, противораковым, противовоспалительным, противоинфекционным и противопролиферационным действием. В некоторых вариантах было показано, что соединения обладают противораковым действием в клеточных анализах, описанных в описании, с применением различных линий раковых клеток, и демонстрируют очень эффективное ингибирующее EGFR действие, поражающее в основном мутацию, и практически не поражающее белок дикого типа. В некоторых вариантах мутированный EGFR содержит мутацию T790M. Следовательно, соединения и композиции, содержащие соединения представленных вариантов, применяют для лечения состояний, характеризуемых мутированными раковыми клетками. В определенных случаях, соединения применяют для лечения саркомы, плоскоклеточного рака, фибросаркомы, рака шейки матки, рака желудка, рака кожи, лейкемии, лимфомы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака толстой кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичников, рака почек, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени, раковых заболеваний головы и шеи и рака поджелудочной железы.

В других вариантах было показано, что соединения обладают действием против ряда протеинкиназ, включая EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 и FLT3 (D835Y). В определенных вариантах, соединения применяют для лечения рака, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологических заболеваний. В других вариантах такие заболевания медиируются по меньшей мере одной киназой, выбранной из BTK, JAK3, ITK и BMX. В других вариантах рак, опухоли, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и иммунологические заболевания медиируются аномально активированными B-лимфоцитами, T-лимфоцитами или обоими. В других вариантах воспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и иммунологическими заболеваниями являются артриты, ревматоидный артрит, спондилоартропатия, подагра, остеоартрит, юношеский артрит, другие артритные состояния, красная волчанка, системная красная волчанка (СКВ), кожные заболевания, псориаз, синдром сухих глаз, экзема, дерматит, атопический дерматит, боль, легочное заболевание, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), легочный саркоидоз, хроническое воспаление легких, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), сердечнососудистое заболевание, артериосклероз, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, реперфузионное повреждение сердца, воспаление толстого кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, астма, синдром Съоргена, аутоиммунная болезнь щитовидной железы, крапивница (книдоз), рассеянный склероз, склеродерма, отторжение трансплантации органа, гетеропластический трансплантат, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевания, связанные с диабетом, воспаление, воспаление тазовых органов, аллергический ринит, аллергический бронхит, аллергический синусит, лейкемия, лимфома, лимфома B-клеток, лимфома T-клеток, миелома, острая лимфоидная лейкемия (ОЛЛ), хроническая лимфоидная лейкемия (ХЛЛ), острая миелоидная лейкемия (ОМЛ), хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ), лейкоз ворсистых клеток, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома, миелодисплазия (МД), миелопролиферативные новообразования (МПН), диффузная В-крупноклеточная лимфома, саркома, плоскоклеточный рак, фибросаркома, рак шейки матки, рак желудка, рак кожи, лейкемия, лимфома, рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, раковые заболевания головы и шеи или рак поджелудочной железы. В других вариантах заболеваниями являются аутоиммунные заболевания или вызванные трансплантатом воспаления, включая, но не ограничиваясь ими, трансплантацию аллографта, болезнь трансплантат против хозяина или аутоиммунный диабет.

Перед тем, как перейти к дальнейшему описанию настоящего изобретения, необходимо понять, что это изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами и, как таковое, может изменяться. Также необходимо понять, что применяемая в описании терминология дана для целей описания только конкретных вариантов и не является ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничивается только формулой изобретения.

Необходимо отметить, что в настоящем описании и формуле изобретения единственное число включает множественное число, если контекст четко не говорит иное. Также необходимо отметить, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы исключить любой необязательный элемент. Как таковое, это утверждение служит в качестве предшествующей базы для применения такой исключительной терминологии, как "исключительно", "только" и подобных слов в связи с цитированием заявленных в формуле изобретения пунктов или применения "отрицательного" ограничения.

В настоящем описании термины "включающий", "содержащий" и "состоящий" применяют в открытом неограничивающем смысле.

Для получения более четкого описания некоторые из количественных выражений, приведенных в описании, не сопровождаются термином "приблизительно". Понятно, что используется ли термин "приблизительно" недвусмысленно или нет, каждое количество, указанное в описании, относится к действительному указанному значению и также означает приблизительное значение такого указанного значения, которое будет определено в разумных пределах специалистом в данной области техники, включая эквивалентны и приближения из-за условий эксперимента и/или измерений для такого указанного значения. Если выход дан в процентах, такой выход относится к массе вещества, для которого дан выход, по отношению к максимальному количеству того же вещества, которое может быть получено в определенных стехиометрических условиях. Концентрации, указанные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иначе.

Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в описании, имеют значения, которые обычно принимаются специалистами в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в описании, также могут применяться в практике или для тестирования настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны ниже. Все указанные в описании публикации включены в настоящее описание в качестве ссылок для раскрытия и описания способов и/или материалов, для которых цитированы публикации.

Если не указано иначе, способы и методы представленных вариантов обычно осуществляют с применением обычных методов, хорошо известных в данной области техники, и описанных в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитированы и обсуждаются в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

Номенклатура, применяемая в описании для наименования соединений, иллюстрирована в представленных примерах. Эта номенклатура в основном получена с применением коммерчески доступной программы AutoNom (MDL, San Leandro, Calif.).

Понятно, что определенные характеристики настоящего изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики настоящего изобретения, которые, для лаконичности, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены по отдельности или в любом подходящем подсочетании. Все сочетания вариантов, относящихся к химическим группам, представленным переменными, специфически входят в объем настоящего изобретения и описаны в описании так, как будто каждое и любое сочетание отдельно и исчерпывающе описано, до той степени, что такие сочетания охватывают соединения, которые являются стабильными соединениями (т.е. соединениями, которые могут быть выделены, охарактеризованы и протестированы для определения их биологического действия). Кроме того, все подсочетания химических групп, перечисленные в вариантах, описывающих такие переменные, также специфически входят в объем настоящего изобретения и описаны в описании так, как будто каждое и любое подсочетание отдельно и исчерпывающе описано в описании.

Химические термины

Термин "алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые с точки зрения специалиста в данной области техники и представленных в описании идей, будут считаться эквивалентами любому из представленных выше примеров.

Термин "алкокси" относится к алкильной группе, такой как определена выше, связанной с атомом кислорода. Алкоксигруппа связана с основной структурой через атом кислорода.

Термин "амино" относится к группе -NH2 или моно- или диалкиламиногруппе.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, мостиковому полициклическому или спиро полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие вещества в форме подходящим образом связанных частей:

и .

Термин "гетероарил" относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевой структуре, имеющей атомы кольца, выбранные из атомов углерода и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), имеющему от 3 до 12 атомов в кольце на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие вещества, в форме подходящим образом связанных частей:

и

Термин "галоген" представляет хлор, фтор, бром или йод. Термин "гало" представляет хлор, фтор, бром или йод. Термин "галогеналкил" означает алкил, такой как определен выше, замещенный одним или более атомами галогена. Термин "галогеналкокси" означает алкокси, такой как определен выше, замещенный одним или более атомами галогена.

Термин "ацил" относится к группе R-C(O)-, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, с прямой, разветвленной или циклической конфигурацией или их сочетаниями, присоединенной к основной молекуле через карбонильную функциональную группу. Такая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и алифатической или ароматической.

Термин "циано" относится к группе -CN.

Термин "нитро" относится к группе -NO2.

Термин "гидроксил" относится к группе -OH.

Специалист в данной области техники поймет, что типы, перечисленные или иллюстрированные выше, не являются исчерпывающими и что дополнительные типы в пределах этих определенных терминов, также могут быть выбраны.

Термин "замещенный" означает, что указанная группа или часть имеет один или более заместителей. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин "необязательно замещенный" означает, что указанная группа не замещена или замещена одним или более заместителями. Если термин "замещенный" применяют для описания структурной системы, замещение может быть в любом допустимом валентностью положении системы.

Любая изображенная в описании формула представляет соединение этой структурной формулы, а также определенных вариантов формы. Например, представленная в описании формула включает рацемическую форму или одну или более энантиомерных, диастереомерных или геометрических изомеров или их смесей. Кроме того, любая приведенная в описании формула относится также к гидрату, сольвату или полиморфу такого соединения или его смеси.

Любая представленная в описании формула также представляет немеченые формы, а также изотопно-меченные формы соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные представленными в описании формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения из вариантов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I, соответственно. Такие изотопно-меченные соединения применяют в метаболических исследованиях (предпочтительно с 14C), исследованиях кинетики реакции (с, например, 2H или 3H), методиках определения или получения изображений [таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая анализ распределения лекарственного средства или субстрата в ткани или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F или 11C меченное соединение может быть особенно предпочтительным для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H), может представлять определенные терапевтические преимущества, получаемые от их большей метаболической стабильности, например, повышенный период полураспада in vivo или пониженные требования к дозировке. Изотопно-меченные соединения вариантов или их пролекарства обычно могут быть получены проведением методов, описанных на схемах или в примерах или способах получения, описанных ниже, замещением легко доступным изотопно-меченным реагентом неизотопно-меченного реагента.

Номенклатура "Ci-j" где j>i, применяемая в описании к классу заместителей, относится к вариантам, для которых каждое и любое число атомов углерода, от i до j, включая i и j, реализуется независимо. Например, термин C1-3 относится независимо к вариантам, которые имеют один углеродный член (C1), вариантам, которые имеют два углеродных члена (C2), и вариантам, которые имеют три углеродных члена (C3).

Любой дизаместитель, представленный в описании, охватывает различные варианты присоединения, где доступны более одной возможности. Например, ссылка на дизаместитель -A-B-, где A≠B, относится к такому дизаместителю с A, присоединенным к первому замещенному члену, и B, присоединенным ко второму замещенному члену, и она также относится к дизаместителю с A, присоединенным ко второму замещенному члену, и B, присоединенным к первому замещенному члену.

В настоящем описании представлены фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулами (I)-(VIII), предпочтительно, описанными выше, и определенными примерами, представленными в описании, и фармацевтические композиции, содержащие такие соли, и способы применения таких солей.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного в описании, которая является нетоксичной, биологически приемлемой или другим образом биологически подходящей для введения пациенту. См., в общем, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются такие, которые являются фармакологически эффективными и подходят для контакта с тканями пациентов, не вызывая токсичности, раздражения или аллергической реакции. Описанное в описании соединение может иметь достаточно кислую группу, достаточно щелочную группу, оба типа функциональных групп или более одного каждого типа и, следовательно, взаимодействовать с множеством неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот, с получением фармацевтически приемлемой соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, метилсульфонаты, пропилсульфонаты, безилаты, ксилолсульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутмраты, гликоляты, тартраты и миндаляты.

Для соединений формул (I)-(VIII), которые содержат щелочной азот, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пираносидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспартиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или любая совместимая смесь кислот, такая как дана в примерах, и любая другая кислота и их смеси, которые считаются эквивалентами или подходящими заместителями специалистом в данной области техники в этой технологии. В определенных вариантах фармацевтически приемлемой солью является HCl соль, соль малеиновой кислоты, HBr соль, соль гидроксибутандикислоты, соль фумаровой кислоты, соль молочной кислоты, соль винной кислоты или соль метансульфоновой кислоты.

В настоящем описании представлены фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формул (I)-(VIII) и способы лечения, применяющие такие фармацевтически приемлемые пролекарства. Термин "пролекарство" означает предшественник обозначенного соединения, который после введения пациенту дает соединение in vivo через химический или физиологический процесс, такой как сольволиз или ферментное расщепление или в физиологических условиях (например, пролекарство в условиях физиологического pH превращается в соединение формул (I)-(VIII)). "Фармацевтически приемлемое пролекарство" представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически приемлемым или другим образом биологически подходящим для введения пациенту. Описаны иллюстративные методы выбора и получения подходящих производных пролекарств, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

В настоящем описании представлены фармацевтически активные метаболиты соединений формул (I)-(VIII) и применение таких метаболитов в способах вариантов. "Фармацевтически активным метаболитом" называют фармакологически активный продукт метаболизма в составе соединений формул (I)-(VIII) или их солей. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с применением обычных методов, известных или доступных в данной области техники. См., например, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Типовые примеры

Формула (VIII)

В настоящем описании представлено соединение формулы (VIII). В некоторых вариантах, X1 представляет собой O или NH. В других вариантах, X1 представляет собой CH2 или CF2. В других вариантах, X1 представляет собой O.

В некоторых вариантах формулы (VIII), -NR18R19 представляет собой . В других вариантах, -NR18R19 представляет собой . В некоторых вариантах, R15 представляет собой метил, гидроксиэтил, метоксиэтил или фторэтил. В других вариантах, R15 представляет собой фторэтил. В некоторых вариантах, m равно 1. В других вариантах, m равно 2.

В некоторых вариантах, R9 и R19, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо. В некоторых вариантах, R19 и R9 вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное C1-6 алкилом, который не замещен или замещен амино. В некоторых вариантах гетероарильное кольцо замещено диметиламинометилом или пиперидинилметилом. В других вариантах, R9 и R19, взятые вместе, образуют пиррол или пиридин. В некоторых вариантах, R18 представляет собой диметиламиноэтил.

В некоторых вариантах, R6 представляет собой метокси. В других вариантах, R7 представляет собой метокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой водород или метокси.

В некоторых вариантах формулы (VIII) каждая переменная определена как описано выше для любой из формул (I)-(VII) или их вариантов. В частности, определенные варианты формулы (VIII) такие, как определены для каждой переменной формулы (I) ниже, и такие определения включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Формула (I)

В настоящем описании представлено соединение формулы (Ia) и (Ib):

,

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

a равно одному или двум;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо;

R20 и R21 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила; где алкил не замещен или замещен амино, гидроксилом или галогеном; где R21 может не присутствовать, чтобы удовлетворить валентности;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C1-6 ацила, SO2-C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и C6-20 арила,

где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Формула (I) относится к формуле (Ia) и формуле (Ib).

В формуле (I), R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В определенных вариантах, R1 представляет собой водород. В определенных вариантах, R1 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R1 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R2 представляет собой водород. В определенных вариантах, R2 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R2 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R1 и R2, каждый представляет собой водород.

В формуле (I), n представляет собой число от нуля до 4. В определенных вариантах n равно нулю. В определенных вариантах n равно одному. В определенных вариантах n равно 2. В определенных вариантах n равно 3. В определенных вариантах n равно 4.

В формуле (I), R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро. В определенных вариантах, R3 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R3 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R3 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R3 представляет собой C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R3 представляет собой циано. В определенных вариантах, R3 представляет собой нитро.

В формуле (I), R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23; где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R21 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца. В определенных вариантах, R4 представляет собой водород. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-3 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-6 алкил, который замещен амино. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-6 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-6 алкил, который замещен -N(CH3)2. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-3 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой C1-3 алкил, который замещен -N(CH3)2.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C4 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C5-6 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C7 циклоалкил.

В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23, где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой водород. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой C1-3 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой метил.

В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца, такого что R4 представляет собой , где w представляет собой число от 1 до 8. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 4-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 5-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 6-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 7-членного кольца.

В формуле (I), R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R5 представляет собой водород. В определенных вариантах, R5 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой метил. В определенных вариантах, R5 представляет собой этил. В определенных вариантах, R5 представляет собой C1-3 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой C4-6 алкил.

В формуле (I), R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R6 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R6 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R6 представляет собой бром. В определенных вариантах, R6 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой C1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой C2-6 алкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой C1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R6 представляет собой циано. В определенных вариантах, R6 представляет собой нитро.

В формуле (I), R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R7 представляет собой водород. В определенных вариантах, R7 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R7 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R7 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R7 представляет собой бром. В определенных вариантах, R7 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой C1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой C2-6 алкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R7 представляет собой циано. В определенных вариантах, R7 представляет собой нитро.

В формуле (I), R8 выбирают из водорода, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R8 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R8 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R8 представляет собой бром. В определенных вариантах, R8 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой C1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R8 представляет собой циано. В определенных вариантах, R8 представляет собой нитро.

В формуле (I), Q представляет собой CR9 или N. В определенных вариантах, Q представляет собой CR9. В определенных вариантах, Q представляет собой N.

В формуле (I), R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R9 представляет собой водород. В определенных вариантах, R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R9 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R9 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R9 представляет собой бром. В определенных вариантах, R9 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой C1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой C1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R9 представляет собой циано. В определенных вариантах, R9 представляет собой нитро. В определенных вариантах, R9 представляет собой водород или фтор.

В формуле (I), R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R10 представляет собой водород. В определенных вариантах, R10 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R10 представляет собой этил. В определенных вариантах, R10 представляет собой C1-3 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой C4-6 алкил.

В формуле (I), a равно одному или двум и кольцо A представляет собой ароматическое кольцо. В определенных вариантах, a равно одному, как показано: . В определенных вариантах, a равно двум, как показано: .

В формуле (I), R20 и R21 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила; где алкил не замещен или замещен амино, гидроксилом или галогеном; где R21 может отсутствовать, чтобы удовлетворить валентности. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой водород. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой C1-6 алкил, замещенный амино. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой C1-6 алкил, замещенный -NR24R25, где R24 и R25 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой C1-6 алкил, замещенный -NR24R25, где R24 и R25 независимо выбирают из водорода и C1-3 алкила. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой C1-6 алкил, замещенный -NR24R25, где R24 и R25 независимо выбирают из водорода и метила. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой C1-3 алкил, замещенный -NR24R25, где R24 и R25 независимо выбирают из водорода и метила. В определенных вариантах, R20 и R21 независимо представляют собой C1-6 алкил, замещенный гидроксилом. В определенных вариантах, R20 и R21 представляют собой C1-6 алкил, замещенный галогеном.

В формуле (I), R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R11 представляет собой водород. В определенных вариантах, R11 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой метил. В определенных вариантах, R11 представляет собой этил. В определенных вариантах, R11 представляет собой C1-3 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой C4-6 алкил.

В формуле (I), R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R12 представляет собой водород. В определенных вариантах, R12 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой метил. В определенных вариантах, R12 представляет собой этил. В определенных вариантах, R12 представляет собой C1-3 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой C4-6 алкил.

В формуле (I), R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C1-6 ацила, SO2-C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 ацил. В определенных вариантах, R13 представляет собой SO2-C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C6-20 арил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 алкил, замещенный гидроксил или галоген.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mOH, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 алкил, который замещен C1-6 алкокси.

В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 алкил, который замещен галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mX, где m представляет собой число от одного до 3, и X представляет собой галоген. В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 алкил, который замещен фтором. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)2F.

В определенных вариантах, R13 представляет собой C1-6 ацил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1 ацил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C2 ацил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C3 ацил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C4-6 ацил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой SO2-C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой SO2-C1 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой SO2-C2 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой SO2-C3 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой SO2-C4-6 алкил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C3 циклоалкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C4 циклоалкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C5-6 циклоалкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C7 циклоалкил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C6-20 арил. В определенных вариантах, R13 представляет собой C6-20 арил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой C6-20 арил, который замещен C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R13 представляет собой C6-20 арил, который замещен галогеном.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой фтор.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7, R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7, R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R10 представляет собой метил.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой водород.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -CH2OH.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3.

Формула (II)

В настоящем описании представлено соединение формулы (II):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R21 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле (II), R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В определенных вариантах, R1 представляет собой водород. В определенных вариантах, R1 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R1 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R1 представляет собой водород. В определенных вариантах, R2 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R2 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R1 и R2 представляют собой водород.

В формуле (II), n представляет собой число от нуля до 4. В определенных вариантах n равно нулю. В определенных вариантах n равно одному. В определенных вариантах n равно 2. В определенных вариантах n равно 3. В определенных вариантах n равно 4.

В формуле (II), R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро. В определенных вариантах, R3 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R3 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R3 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R3 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R3 представляет собой циано. В определенных вариантах, R3 представляет собой нитро.

В формуле (II), R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23; где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R21 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца. В определенных вариантах, R4 представляет собой водород. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой С3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен амино. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен -N(CH3)2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен -N(CH3)2.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C4 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C5-6 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C7 циклоалкил.

В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23, где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой водород. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой метил.

В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца так, что R4 представляет собой , где w представляет собой число от 1 до 8. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 4-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 5-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 6-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 7-членного кольца.

В формуле (II), R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R5 представляет собой водород. В определенных вариантах, R5 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой метил. В определенных вариантах, R5 представляет собой этил. В определенных вариантах, R5 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (II), R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R6 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R6 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R6 представляет собой бром. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R6 представляет собой циано. В определенных вариантах, R6 представляет собой нитро.

В формуле (II), R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R7 представляет собой водород. В определенных вариантах, R7 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R7 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R7 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R7 представляет собой бром. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R7 представляет собой циано. В определенных вариантах, R7 представляет собой нитро.

В формуле (II), R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R8 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R8 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R8 представляет собой бром. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R8 представляет собой циано. В определенных вариантах, R8 представляет собой нитро.

В формуле (II), Q представляет собой СR9 или N. В определенных вариантах, Q представляет собой СR9. В определенных вариантах, Q представляет собой N.

В формуле (II), R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R9 представляет собой водород. В определенных вариантах, R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R9 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R9 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R9 представляет собой бром. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R9 представляет собой циано. В определенных вариантах, R9 представляет собой нитро.

В формуле (II), R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R10 представляет собой водород. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R10 представляет собой этил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (II), R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R11 представляет собой водород. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой метил. В определенных вариантах, R11 представляет собой этил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (II), R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R12 представляет собой водород. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой метил. В определенных вариантах, R12 представляет собой этил. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (II), R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mOH, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен C1-6 алкокси.

В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mX, где m представляет собой число от одного до 3 и X представляет собой галоген. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен фтором. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)2F.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C6-20 арил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен галогеном.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой фтор.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7, R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R10 представляет собой метил.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой водород.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -CH2OH.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3.

Формула (III)

В настоящем описании представлено соединение формулы (III):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле (III), R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В определенных вариантах, R1 представляет собой водород. В определенных вариантах, R1 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R1 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R2 представляет собой водород. В определенных вариантах, R2 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R2 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R1 и R2 представляют собой водород.

В формуле (III), n представляет собой число от нуля до 4. В определенных вариантах n равно нулю. В определенных вариантах n равно одному. В определенных вариантах n равно 2. В определенных вариантах n равно 3. В определенных вариантах n равно 4.

В формуле (III), R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро. В определенных вариантах, R3 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R3 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R3 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R3 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R3 представляет собой циано. В определенных вариантах, R3 представляет собой нитро.

В формуле (III), R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23; где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R21 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца. В определенных вариантах, R4 представляет собой водород. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен амино. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен -N(CH3)2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен -N(CH3)2.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C4 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C5-6 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C7 циклоалкил.

В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23, где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой водород. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой метил.

В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца так, что R4 представляет собой , где w представляет собой число от 1 до 8. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 4-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 5-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 6-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 7-членного кольца.

В формуле (III), R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R5 представляет собой водород. В определенных вариантах, R5 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой метил. В определенных вариантах, R5 представляет собой этил. В определенных вариантах, R5 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (III), R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R6 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R6 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R6 представляет собой бром. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R6 представляет собой циано. В определенных вариантах, R6 представляет собой нитро.

В формуле (III), R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R7 представляет собой водород. В определенных вариантах, R7 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R7 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R7 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R7 представляет собой бром. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R7 представляет собой циано. В определенных вариантах, R7 представляет собой нитро.

В формуле (III), R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R8 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R8 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R8 представляет собой бром. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R8 представляет собой циано. В определенных вариантах, R8 представляет собой нитро.

В формуле (III), R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R9 представляет собой водород. В определенных вариантах, R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R9 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R9 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R9 представляет собой бром. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R9 представляет собой циано. В определенных вариантах, R9 представляет собой нитро.

В формуле (III), R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R10 представляет собой водород. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R10 представляет собой этил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (III), R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R11 представляет собой водород. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой метил. В определенных вариантах, R11 представляет собой этил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (III), R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R12 представляет собой водород. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой метил. В определенных вариантах, R12 представляет собой этил. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (III), R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mOH, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен C1-6 алкокси.

В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mX, где m представляет собой число от одного до 3, и X представляет собой галоген. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен фтором. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)2F.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C6-20 арил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен галогеном.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой фтор.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7, R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R10 представляет собой метил.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой водород.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -CH2OH.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3.

Формула (IV)

В настоящем описании представлено соединение формулы (IV):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро;

n представляет собой число от нуля до 4;

R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле (IV), R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В определенных вариантах, R1 представляет собой водород. В определенных вариантах, R1 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R1 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R2 представляет собой водород. В определенных вариантах, R2 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R2 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R1 и R2 представляют собой водород.

В формуле (IV), n представляет собой число от нуля до 4. В определенных вариантах n равно нулю. В определенных вариантах n равно одному. В определенных вариантах n равно 2. В определенных вариантах n равно 3. В определенных вариантах n равно 4.

В формуле (IV), R3 выбирают из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано и нитро. В определенных вариантах, R3 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R3 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R3 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R3 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R3 представляет собой циано. В определенных вариантах, R3 представляет собой нитро.

В формуле (IV), R4 выбирают из водорода, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила и -NR22R23; где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила или R22 и R21 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца.

В определенных вариантах, R4 представляет собой водород. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой С3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен амино. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-6 алкил, который замещен -N(CH3)2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен -NH2. В определенных вариантах, R4 представляет собой С1-3 алкил, который замещен -N(CH3)2.

В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3-7 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C3 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C4 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C5-6 циклоалкил. В определенных вариантах, R4 представляет собой незамещенный C7 циклоалкил.

В определенных вариантах, R4 представляет собой -NR22R23, где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила, или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой водород. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R22 и R23 представляют собой метил.

В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца так, что R4 представляет собой , где w представляет собой число от 1 до 8. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 4-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 5-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 6-членного кольца. В определенных вариантах, R22 и R23 могут быть объединены с образованием 7-членного кольца.

В формуле (IV), R5 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R5 представляет собой водород. В определенных вариантах, R5 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой метил. В определенных вариантах, R5 представляет собой этил. В определенных вариантах, R5 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R5 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (IV), R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R6 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R6 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R6 представляет собой бром. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R6 представляет собой циано. В определенных вариантах, R6 представляет собой нитро.

В формуле (IV), R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R7 представляет собой водород. В определенных вариантах, R7 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R7 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R7 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R7 представляет собой бром. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R7 представляет собой циано. В определенных вариантах, R7 представляет собой нитро.

В формуле (IV), R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R8 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R8 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R8 представляет собой бром. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R8 представляет собой циано. В определенных вариантах, R8 представляет собой нитро.

В формуле (IV), R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R10 представляет собой водород. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R10 представляет собой этил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (IV), R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R11 представляет собой водород. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой метил. В определенных вариантах, R11 представляет собой этил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (IV), R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R12 представляет собой водород. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой метил. В определенных вариантах, R12 представляет собой этил. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (IV), R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mOH, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен C1-6 алкокси.

В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mX, где m представляет собой число от одного до 3 и X представляет собой галоген. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен фтором. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)2F.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C6-20 арил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен галогеном.

В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R13 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3.

Формула (V)

В настоящем описании представлен соединение формулы (V):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой СR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле (V), R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В определенных вариантах, R1 представляет собой водород. В определенных вариантах, R1 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R1 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R2 представляет собой водород. В определенных вариантах, R2 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R2 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R1 и R2 представляют собой водород.

В формуле (IV), R6 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R6 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R6 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R6 представляет собой бром. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R6 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R6 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R6 представляет собой циано. В определенных вариантах, R6 представляет собой нитро.

В формуле (V), R7 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C2-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R7 представляет собой водород. В определенных вариантах, R7 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R7 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R7 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R7 представляет собой бром. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R7 представляет собой С2-6 алкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R7 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R7 представляет собой циано. В определенных вариантах, R7 представляет собой нитро.

В формуле (V), R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R8 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R8 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R8 представляет собой бром. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R8 представляет собой циано. В определенных вариантах, R8 представляет собой нитро.

В формуле (V), Q представляет собой СR9 или N. В определенных вариантах, Q представляет собой СR9. В определенных вариантах, Q представляет собой N.

В формуле (V), R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R9 представляет собой водород. В определенных вариантах, R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R9 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R9 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R9 представляет собой бром. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R9 представляет собой циано. В определенных вариантах, R9 представляет собой нитро.

В формуле (V), R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R10 представляет собой водород. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R10 представляет собой этил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (V), R11 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R11 представляет собой водород. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой метил. В определенных вариантах, R11 представляет собой этил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R11 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (V), R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R12 представляет собой водород. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой метил. В определенных вариантах, R12 представляет собой этил. В определенных вариантах, R12 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R12 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (V), R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mOH, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен C1-6 алкокси.

В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mX, где m представляет собой число от одного до 3 и X представляет собой галоген. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен фтором. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)2F.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C6-20 арил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен галогеном.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород и R9 представляет собой фтор.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7, R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R10 представляет собой метил.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой водород.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -CH2OH.

В определенных вариантах, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R6, R7 и R8 представляют собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3.

Формула (VI)

В настоящем описании представлено соединение формулы (VI):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой СR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле (VI), R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила. В определенных вариантах, R1 представляет собой водород. В определенных вариантах, R1 представляет собой C1-6 алкил. В определенных вариантах, R1 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R2 представляет собой водород. В определенных вариантах, R2 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R2 представляет собой метил или этил. В определенных вариантах, R1 и R2 представляют собой водород.

В формуле (VI), R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R8 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R8 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R8 представляет собой бром. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R8 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R8 представляет собой циано. В определенных вариантах, R8 представляет собой нитро.

В формуле (VI), Q представляет собой СR9 или N. В определенных вариантах, Q представляет собой СR9. В определенных вариантах, Q представляет собой N.

В формуле (VI), R9 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро. В определенных вариантах, R9 представляет собой водород. В определенных вариантах, R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R9 представляет собой фтор. В определенных вариантах, R9 представляет собой хлор. В определенных вариантах, R9 представляет собой бром. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкил. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 алкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой С1-6 галогеналкокси. В определенных вариантах, R9 представляет собой гидроксил. В определенных вариантах, R9 представляет собой циано. В определенных вариантах, R9 представляет собой нитро.

В формуле (VI), R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила. В определенных вариантах, R10 представляет собой водород. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R10 представляет собой этил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С1-3 алкил. В определенных вариантах, R10 представляет собой С4-6 алкил.

В формуле (V), R13 выбирают из водорода, C1-6 алкила и C6-20 арила, где каждый алкил или арил не замещен или замещен гидроксилом, C1-6 алкокси или галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mOH, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен C1-6 алкокси.

В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен галогеном. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mX, где m представляет собой число от одного до 3 и X представляет собой галоген. В определенных вариантах, R13 представляет собой С1-6 алкил, который замещен фтором. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R13 представляет собой -(CH2)2F.

В определенных вариантах, R13 представляет собой незамещенный C6-20 арил. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен гидроксилом. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен C1-6 алкокси. В определенных вариантах, R13 представляет собой С6-20 арил, который замещен галогеном.

В определенных вариантах, R8 и R9 представляют собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород и R9 представляет собой галоген. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород и R9 представляет собой фтор.

В определенных вариантах R8 и R9 представляют собой водород и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой галоген и R10 представляет собой метил. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой фтор и R10 представляет собой метил.

В определенных вариантах, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой водород. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой водород.

В определенных вариантах, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -CH2OH. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -CH2OH.

В определенных вариантах, R8 и R9 представляют собой водород и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой галоген и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3. В определенных вариантах, R8 представляет собой водород, R9 представляет собой фтор и R13 представляет собой -(CH2)mF, где m представляет собой число от одного до 3.

Формула (VII)

В настоящем описании представлено соединение формулы (VII):

где

R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 представляет собой C1-6 алкил; и

R13 представляет собой водород или C1-6 алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах формулы (VII), R1 и R2, каждый представляет собой водород. В других вариантах, R8 представляет собой галоген, метил, метокси или циано. В других вариантах, R8 представляет собой галоген. В других вариантах, R8 представляет собой фтор. В некоторых вариантах, R10 представляет собой метил, этил или изопропил. В других вариантах, R10 представляет собой метил. В некоторых вариантах, R13 представляет собой водород, метил, этил или изопропил. В других вариантах, R13 представляет собой водород.

В некоторых вариантах соединений формул (I)-(VI), R6 и R7 также могут быть метокси, при условии, что ни R6, ни R7 не представляет собой метокси, если R10 представляет собой метил. В других вариантах соединений формул (I)-(VI), группа замещена , где m и R15 такие, как определены в описании.

Формула XX

В некоторых вариантах соединением в соответствии с настоящим изобретением является соединение формулы XX:

где:

R30 и R31, каждый независимо представляет собой H или C1-4 алкил;

R32 представляет собой H и R33 представляет собой , или R32 и R33, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ;

где R36 представляет собой H, C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил; и

R37 представляет собой H или C1-4 алкил;

Q представляет собой СH, CF или N;

R34 представляет собой H или метокси;

R35 представляет собой H, -CH2OH или -CH2CH2F;

где R34 не представляет собой метокси, если Q представляет собой СH, -NR32R33 представляет собой и R37 представляет собой метил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах формулы (XX), R30 и R31, оба представляют собой H. В некоторых вариантах, R32 представляет собой Н и R33 представляет собой . В некоторых вариантах R36 представляет собой -CH2CH2F. В других вариантах, R32 и R33, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют . В других вариантах, R37 представляет собой метил. В других вариантах, Q представляет собой N и R34 представляет собой H. В других вариантах, Q представляет собой СH и R34 представляет собой метокси. В других вариантах, Q представляет собой СF и R34 представляет собой H. В других вариантах, R35 представляет собой H.

В определенных вариантах, в настоящем описании представлено соединение, выбранное из:

Соединение Структура Химическое наименование

1 N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
2 N-(3-((2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
3 N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
4 N-(3-((7-(гидроксиметил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
5 N-(3-((7-(гидроксиметил)-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
6 N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-(гидроксиметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид; и

7 N-(3-((7-(фторэтил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид

и их фармацевтически приемлемые соли.

В определенных вариантах, в настоящем описании представлено соединение, выбранное из:

Соединение Структура Химическое наименование
8 N-(3-((2-((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
9 N-(3-((2-((2-((диметиламино)метил)хинолин-6-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
10 N-(3-((5-циклопропил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
11 N-(3-((5-циклопропил-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид

12 N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пирролидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
13 N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пирролидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
14 N-(3-((5-(2-гидроксиэтил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пирролидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
15 N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(2-гидроксиэтил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
16 N-(3-((5-((диметиламино)метил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид

17 N-(3-((5-((диметиламино)метил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
18 N-(3-((5-(диметиламино)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
19 N-(3-((5-(диметиламино)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
20 N-(3-((5-(2-(диметиламино)этил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
21 N-(3-((5-(2-(диметиламино)этил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
22 N-(3-((5-(азиридин-1-ил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид

23 N-(3-((5-(азиридин-1-ил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
24 N-(3-((5-(азетидин-1-ил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
25 N-(3-((5-(азетидин-1-ил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
26 N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пиперидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
27 N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пиперидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
28 N-(3-((7-циклопропил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид

29 N-(3-((7-циклопропил-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
30 N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
31 N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
32 N-(3-((7-ацетил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
33 N-(3-((7-ацетил-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
34 N-(3-(2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид

35 N-(3-(2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид
36 N-(3-((2-((2-(пиперидин-1-илметил)хинолин-6-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид

и их фармацевтически приемлемые соли.

В определенных вариантах, в настоящем описании представлено соединение 3, N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид,

и их фармацевтически приемлемые соли. В определенных вариантах, в настоящем описании представлен малеат соединения 3, N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида. В определенных вариантах, в настоящем описании представлен гидрохлорид соединения 3, N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида.

Описанные фармацевтические композиции могут быть составлены в виде фармацевтически приемлемой соли описанного соединения. Фармацевтически приемлемыми солями являются нетоксичные соли свободного основания соединения, имеющего желаемую фармакологическую активность свободного основания. Эти соли могут быть получены из неорганических или органических кислот. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, метилсульфонаты, пропилсульфонаты, безилаты, ксилолсульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты и миндаляты. Перечень других подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

Фармацевтические композиции

Для целей лечения фармацевтические композиции, содержащие описанные в описании изобретения, содержат один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Фармацевтически приемлемым наполнителем является вещество, которое является нетоксичным и биологически подходящим для введения пациенту. Такие наполнители способствуют введению описанных в описании соединений и совместимы с активным ингредиентом. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают стабилизаторы, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, разбавители, антиоксиданты, связующие вещества, пигменты, наполнители, эмульгаторы или модифицирующие вкус агенты. В предпочтительных вариантах фармацевтическими композициями в соответствии с настоящим изобретением являются стерильные композиции. Фармацевтические композиции могут быть получены с применением методов, известных или доступных специалистам в данной области техники.

Стерильные композиции, рассматриваемые в настоящем описании, включают композиции, соответствующие национальному и местному законодательству, регулирующему такие композиции.

Фармацевтические композиции и соединения, описанные в описании, могут быть составлены в виде растворов, эмульсий, суспензий или дисперсий в подходящих фармацевтических растворителях или носителях, или в виде пилюль, таблеток, пастилок, суппозиториев, саше, драже, гранул, порошков, порошков для восстановления или капсул вместе с твердыми носителями, согласно известным способам, известным в данной области техники для получения различных лекарственных форм. Фармацевтические композиции вариантов могут вводиться подходящим путем, таким как пероральный, парентеральный, ректальный, назальный, местный или глазной способы или путем ингаляции. Предпочтительно композиции составлены для внутривенного или перорального введения.

Для перорального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в твердой форме, такой как таблетки или капсулы, или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения пероральных композиций, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены для получения дозы, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг в сутки или от приблизительно 0,05 до приблизительно 20 мг/кг в сутки или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг в сутки. Пероральные таблетки могут включать активный ингредиент(ы), смешанный с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, разрыхлители, связывающие агенты, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и подобные. Типовые жидкие наполнители включают этанол, глицерин, воду и подобные. Крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), гликолят крахмала натрий, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются типовыми разрыхлителями. Связующие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающие агенты, если присутствуют, могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Смазывающим агентом, если присутствует, может быть стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Во время приготовления, таблетки могут быть покрыты материалом, таким как моностеарат глицерина и дистеарат глицерина, для задержки абсорбции в желудочно-кишечном тракте, или могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой.

Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул активный ингредиент может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены смешиванием активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.

Жидкости для перорального введения могут быть в виде суспензий, растворов, эмульсий или сиропов, или могут быть лиофилизированы или представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие композиции необязательно могут содержать: фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и подобные); неводные носители, например, масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; и, при желании, ароматизирующие или окрашивающие вещества.

Композиции могут быть составлены для ректального введения, например, в виде суппозиториев. Для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интраназальное или подкожное введение, соединение вариантов может быть представлено в стерильных водных растворах или суспензиях, буферированных до подходящего pH и изотоничности, или в парентерально приемлемом масле. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Такие формы могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, такой как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, в многодозовых формах, таких как флаконы, из которого берут подходящую дозу, или в твердой форме или в виде предконцентрата, который может применяться для получения композиций для инъекций. Иллюстративные дозы для вливания составляют от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/минуту вещества, смешанного с фармацевтическим носителем в течение периода времени от нескольких минут до нескольких дней.

Для назального, ингалируемого или перорального введения, фармацевтические композиции могут вводиться с применением, например, спрея, также содержащего подходящий носитель.

Для местного введения, соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют в виде кремов или мазей или с подобным носителем, подходящим для местного введения. Для местного введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% лекарства к носителю. В другом способе введения соединений в соответствии с настоящим изобретением применяют пластырь для обеспечения чрезкожной доставки.

В определенных вариантах, в настоящем описании представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формул (I)-(VIII) и метилцеллюлозу. В определенных вариантах метилцеллюлоза в суспензии составляет от приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 или 0,5 до приблизительно 1%. В определенных вариантах метилцеллюлоза суспензии составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1%. В определенных вариантах метилцеллюлоза суспензии составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1%. В определенных вариантах метилцеллюлоза суспензии составляет от приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1%. В определенных вариантах метилцеллюлоза суспензии составляет приблизительно 0,5%.

В настоящем описании, термины "лечить" или "лечение" охватывают и "профилактическое", и "терапевтическое" лечение. "Профилактическое" лечение означает откладывание развития заболевания, симптома заболевания или медицинского состояния, которое может возникнуть, или рецидива заболевания или симптома. "Терапевтическое" лечение включает снижение тяжести или подавление ухудшения существующего заболевания, симптома или состояния. Таким образом, лечение включает облегчение или предотвращение ухудшения существующих симптомов заболевания, предотвращение возникновения дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение лежащих в основе системных причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, остановку развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, вызывание ослабления расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или остановку симптомов заболевания или расстройства.

Специалист в данной области техники может модифицировать композиции в рамках идей настоящего описания с получением множества композиций для конкретного способа введения. В частности, соединения могут быть модифицированы для того, чтобы стать более растворимыми в воде или другом носителе. Также специалист в данной области техники может модифицировать способ введения и режим дозирования конкретного соединения для управления фармакокинетикой указанных соединений для получения максимально благоприятного эффекта у пациента.

Термин "пациент" относится к млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, такому как человек.

Соединения могут вводиться пациенту, нуждающемуся в лечении расстройства пролиферации. Примером расстройства пролиферации является рак. В определенных вариантах, соединения применяют для лечения саркомы, плоскоклеточного рака, фибросаркомы, рака шейки матки, рака желудка, рака кожи, лейкоза, лимфомы, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичников, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени, раковых заболеваний головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Соединения также могут вводиться пациенту, нуждающемуся в лечении заболевания или медицинского состояния, которое медиируется протеинкиназой, выбранной из группы, включающей EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 и FLT3 (D835Y). В определенных вариантах, соединения применяют для лечения рака, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически родственных заболеваний. В других вариантах, такие заболевания медиируются по меньшей мере одной киназой, выбранной из BTK, JAK3, ITK и BMX. В других вариантах рак, опухоли, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания или иммунологически родственные заболевания медиируются аномально активированными B-лимфоцитами, T-лимфоцитами или обоими. В других вариантах воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания или иммунологически медиированные заболевания включают артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, ювенильный артрит, другие артритные состояния, волчанку, системную красную волчанку (СКВ), заболевания кожи, псориаз, экзему, дерматит, атопический дерматит, боль, легочные расстройства, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), легочный саркоидоз, хроническое воспаление легких, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), сердечнососудистое заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, травму при сердечной реперфузии, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, астму, синдром Съергена, аутоиммунную болезнь щитовидной железы, крапивницу (книдоз), рассеянный склероз, склеродермию, отторжение пересаженных органов, гетеропластический трансплантат, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, связанные с диабетом заболевания, воспаление, воспалительное заболевание таза, аллергический ринит, аллергический бронхит, аллергический синусит, лейкоз, лимфому, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, миелому, острый лимфолейкоз (ОЛЛ), хронический лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), лейкоз ворсистых клеток, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные новообразования (МПН), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, саркому, плоскоклеточный рак, фибросаркому, рак шейки матки, рак желудка, рак кожи, лейкоз, лимфому, рак легких, немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланому, рак яичников, рак почки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, раковые заболевания головы и шеи или рак поджелудочной железы. В других вариантах заболеваниями являются аутоиммунные заболевания или вызванного трансплантацией воспалительные расстройства, включающие, но не ограничивающиеся ими, аллотрансплантации, реакцию трансплантат против хозяина или аутоиммунный диабет.

В одном аспекте, соединения и фармацевтические композиции вариантов могут вводиться пациенту, нуждающемуся в лечении состояния, связанного с ингибирующим действием на EGFR, нацеленном в основном на мутированный EGFR, но практически не затрагивающем дикий тип EGFR. В некоторых вариантах мутированный EGFR включает мутацию T790M. В настоящем описании представлено применение соединений формул (I)-(VIII) для получения лекарственного средства для лечения таких состояний и применение таких соединений и солей для лечения таких состояний. В других аспектах, соединения и фармацевтические композиции могут вводиться пациенту, нуждающемуся в лечении состояния, связанного с ингибирующим действием на FLT3, нацеленном в основном на мутированную FLT3, но практически не затрагивающем дикий тип FLT3. В некоторых вариантах мутированный FLT3 содержит мутацию D835Y. В настоящем описании представлено применение соединений формул (I)-(VIII) для получения лекарственного средства для лечения указанных состояний, и применение указанных соединений и солей для лечения указанных состояний.

В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ ингибирования мутированного EGFR в клетке, включающий контакт клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его соли, и/или с по меньшей мере одной фармацевтической композицией вариантов, где контакт происходит in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах мутированный EGFR содержит мутацию T790M. В другом аспекте, в настоящем описании представлен способ ингибирования мутированного FLT3 в клетке, включающий контакт клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или его соли, и/или с по меньшей мере одной фармацевтической композицией, содержащей указанное соединение или соль, где контакт происходит in vitro, ex vivo или in vivo.

В способах ингибирования в соответствии с настоящим изобретением "эффективное количество" означает количество, достаточное для ингибирования целевого рецептора, например, мутированного EGFR, но не EGFR дикого типа, или мутированного FLT3, но не FLT3 дикого типа. В некоторых вариантах мутированный EGFR содержит мутацию T790M. В других вариантах мутированный FLT3 содержит мутацию D835Y. Измерение степени ингибирования может проводиться обычными аналитическими методами, такими как описаны ниже. Такие изменения применяют во множестве настроек, включая in vitro анализы. Другие настройки включают ex vivo и in vivo.

В способах лечения в соответствии с настоящим изобретением "эффективное количество" означает количество или дозу, достаточную для получения желаемой терапевтической пользы у пациента, нуждающегося в таком лечении. Эффективные количества или дозы соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть определены обычными методами, такими как моделирование, увеличение дозы или клинические испытания, принимая во внимание обычнее факторы, например, способ или путь введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетику средства, тяжесть и курс инфекции, состояние здоровья пациента, состояние и массу тела, и мнение лечащего врача. Типовая доза составляет от приблизительно 1 мкг до 2 мг активного агента на килограмм массы тела пациента в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от приблизительно 1 до 35 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,1 до 10 мг/кг/сутки. Общая доза может быть получена единовременно или отдельными дозами (например, два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID)).

При улучшении состояния пациента доза может быть скорректирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, доза или частота введения или обе могут быть понижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором желаемый терапевтический или профилактический эффект сохраняется. Конечно, если симптомы облегчаются до подходящего уровня, лечение может быть прекращено. Однако пациенты могут потребовать интермиттирующей терапии на долговременной основе при любом рецидиве симптомов. Пациенты также могут потребовать постоянного лечения на долговременной основе.

Сочетания лекарственных средств

Способы в соответствии с настоящим изобретением включают введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формул (I)-(VIII) или их вариантов; необязательно, соединение может вводиться в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, особенно терапевтическими средствами, применяемыми для лечения пролиферативного расстройства или рака, поражающего пациента. В некоторых вариантах один или более терапевтических средств выбирают из противораковых средств (таких как ингибиторы трансдукции клеточного сигнала, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, вставочные противораковые средства, ингибиторы топоизомеразы, иммунотерапевтические средства или антигормональные средства), стероидных средств, метотрексатов, лефлуномидов, анти-TNFα средств, ингибитора кальцинейрина и антигистаминных лекарственных средств.

Дополнительные активные ингредиенты могут вводиться в отдельной фармацевтической композиции от соединения в соответствии с настоящим изобретением, или могут быть включены в соединение в соответствии с настоящим изобретением в одной фармацевтической композиции. Дополнительные активные ингредиенты могут вводиться одновременно с, до или после введения соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Химический синтез

Типовые химические вещества, применяемые в способах в соответствии с настоящим изобретением, далее описаны с помощью иллюстративных схем синтеза для их получения ниже и конкретных примеров, представленных далее. Специалисты в данной области техники поймут, что для получения различных соединений исходные материалы могут быть выбраны так, чтобы очень желательные заместители сохранялись в течение всей реакции с или без соответствующей защиты с получением желаемого продукта. Альтернативно, может быть необходимо или желательно применять, вместо очень желательных заместителей, подходящей группы, которая может сохраняться в течение всей реакции и подходящим образом заменяться желаемым заместителем. Более того, специалист в данной области техники поймет, что превращения, показанные на схемах ниже, могут проводиться в любом порядке, который соответствует функциональности конкретных боковых групп. Каждую из реакций, изображенных на общих схемах, предпочтительно проводят при температуре от приблизительно 0°C до температуры кипения с обратным холодильником применяемого органического растворителя. Если не указано иначе, переменные такие, как определены выше в ссылке на формулу (I). Специалист в данной области техники также поймет, что способы, описанные на этих типовых схемах, также применимы к получению соединений формулы (VIII), а также соединений формул (II)-(VII).

Типовой синтез рассматриваемых соединений показан на схеме 1.

На схеме 1 переменные такие, как описаны в описании. Как описано ниже, X2a и X2b содержат уходящую группу. Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или хорошо известными методами синтеза.

Согласно схеме 1, реакция соединения 1-A с соединением 1-B с применением нуклеофильной реакции дает соединение 1-C. В соединении 1-A гидроксильная группа представляет собой нуклеофил, который может давать эфирную связь в соединении 1-C. Нуклеофил может взаимодействовать в реакции нуклеофильного замещения, в которой нуклеофил замещает уходящую группу на другом реагенте. В альтернативных вариантах анилиновые или тиофенольные аналоги 1-A применяют для получения соединений, в которых X1 представляет собой NH или S. В соединении 1-B, X2a содержит уходящую группу. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, трифлат, фторсульфонат, тозилат или мезилат.

Далее по схеме 1 взаимодействие соединения 1-C с соединением 1-D в условиях реакции кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига дает соединение 1-E. В соединении 1-D аминогруппа представляет собой нуклеофил, который может дать аминосвязь в соединении 1-E. Нуклеофил может взаимодействовать в реакции ароматического нуклеофильного замещения, в которой нуклеофил замещает уходящую группу на другом реагенте. В соединении 1-C, X2b содержит уходящую группу. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, трифлат, фторсульфонат, тозилат или мезилат.

Далее по схеме 1 нитрогруппу в соединении 1-E восстанавливают с получением аминогруппы в соединении 1-F. Восстановление нитрогруппы может проводиться с применением кислотного катализатора и металла, или с применением металлического катализатора в атмосфере водорода. В реакции с кислым катализатором в качестве металла может применяться железо, цинк, литий, натрий или олово (обычно хлорид олова) и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или трифторуксусная кислота; соли аминовой кислоты, такие как хлорид аммония, могут применяться в качестве кислотного катализатора. Также при восстановлении с применением металлического катализатора в атмосфере водорода, в качестве металлического катализатора может применяться палладий, никель, платина, рутений или родий.

Далее по схеме 1 амидирование соединения 1-F дает соединение формулы (I). В реакции амидирования соединение 1-F взаимодействует с производным акрилоила, содержащим уходящую группу. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, трифлат, фторсульфонат, тозилат или мезилат. Реакция амидирования может проводиться в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакция амидирования может проводиться с применением связующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или N-[диметиламино-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминий (HATU) вместе с 1-гидрокси-1H-бензотриазолом (HOBT).

В определенных вариантах типовой синтез рассматриваемых соединений показан на схеме 2.

В определенных вариантах типовой синтез рассматриваемых соединений показан на схеме 3.

В определенных вариантах типовой синтез рассматриваемых соединений показан на схеме 4.

В определенных вариантах типовой синтез рассматриваемых соединений показан на схеме 5.

Соединения, в которых X1 представляет собой NH, получают по схеме 5-1, как показано для типового соединения 35.

Следовательно, и как описано более подробно, в настоящем описании представлен способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением, где способ включает:

взаимодействие соединения формулы с ,

с получением соединения формулы ,

где R3, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, Q и n такие, как определены в описании, и X2 представляет собой уходящую группу.

Следовательно, и как описано более подробно в описании, в настоящем описании представлен способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением, где способ включает:

взаимодействие соединения формулы с ,

с получением соединения формулы ,

где X1, R3, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R18, R19, Q и n такие, как определены в описании, и X2 представляет собой уходящую группу.

Следовательно, и как описано более подробно в описании, в настоящем описании представлен способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением, где способ включает:

восстановление нитрогруппы соединения формулы

; и

проведение реакции амидирования с производным акрилоила, содержащим уходящую группу;

с получением соединения формулы (I).

Следовательно, и как описано более подробно в описании, в настоящем описании представлен способ получения соединения в соответствии с настоящим изобретением, где способ включает:

восстановление нитрогруппы соединения формулы

; и

проведение реакции амидирования с производным акрилоила, содержащим уходящую группу;

с получением соединения формулы (VIII).

В определенных вариантах указанные выше способы также включают стадию получения соли соединения в соответствии с настоящим изобретением. Варианты относятся к другим способам, описанным в описании, и к продукту, полученному любым из способов, описанных в описании.

ПРИМЕРЫ

Представленные далее примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1: Синтез соединений 1 и 4

Синтез N-(3-((7-(гидроксиметил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида (соединение 4) и N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида (соединение 1) и их промежуточных соединений показан на схеме 6 и описан ниже.

Синтез 2,4-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (соединение 6-B)

Гидрид натрия (60%, 46,7 мг, 3,06 ммоль) добавляют к смеси соединения 2-A (575 мг, 3,06 ммоль) и хлорида 2-(триметилсилил)этоксиметила (561 мг, 3,37 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов, затем гасят водой (5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл ×3). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, и неочищенный материал очищают при помощи колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=20/1) с получением соединения 6-B (520 мг, выход 53,4%, M+H+=319,27) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Синтез 2-хлор-4-(3-нитрофенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (соединение 6-C)

К смеси соединения 6-B (200 мг, 0,628 ммоль) и 3-нитрофенола (96,2 г, 0,691 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляют K2CO3 (173,7 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем фильтруют. Фильтрат разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. После фильтрации и удаления летучих соединений в вакууме, неочищенный продукт очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА=20/1) с получением соединения 6-C (200 мг, выход 75,6%, M+H+=421,92) в виде белого твердого вещества.

Синтез N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(3-нитрофенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 6-D)

Смесь соединения 6-C (150 мг, 0,356 ммоль), 4-(4-метилпиперазинo)анилина (70 мг, 0,356 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (36 мг, 0,0356 ммоль), дициклогексила (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (100 мг, 0,214 ммоль) и карбоната калия (197 мг, 1,424 ммоль) в трет-бутаноле (8 мл) перемешивают в атмосфере аргона при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтруют через слой целита. Слой целита промывают метанолом, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии (DCM/MeOH=20/1) с получением соединения 6-D (180 мг, M+H+=576,23) в виде желтого твердого вещества.

Синтез 4-(3-аминофенокси)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 6-E)

Соединение 6-D (180 мг, 0,312 ммоль) растворяют в этаноле (6 мл), и добавляют воду (2 мл). Затем добавляют порошок железа (90 мг, 1,61 ммоль) и хлорид аммония (230 мг, 4,3 ммоль), и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Этанол удаляют в вакууме, и полученный остаток подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и сушат с применением безводного сульфата натрия, концентрируют и очищают при помощи флэш-хроматографии со смесью дихлорметан-метанол 20:1 с получением соединения 6-E (170 мг, M+H+=546) в виде белого твердого вещества.

Синтез N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 6-F)

Хлорид акрилоила (33,8 мг, 0,374 ммоль) добавляют по каплям к раствору соединения 6-E (170 мг, 0,312 ммоль) и диизопропилэтиламина (55 мг, 0,426 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Воду добавляют для остановки реакции. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. После фильтрации летучие вещества удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают при помощи флэш-хроматографии (DCM/MeOH=20/1) с получением соединения 6-F (125 мг, выход 66,9%, M+H+=600,8) в виде белого твердого вещества.

Синтез N-(3-(7-(гидроксиметил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 4)

Соединение 6-F (125 мг, 0,208 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Отслеживание с помощью тонкослойной хроматографии показало, что весь исходный материал израсходован. Затем добавляют насыщенный водный NaHCO3 к реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, и неочищенный материал очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM/MeOH=20/1) с получением соединения 4 (70 мг, выход 71,5%, M+H+=500,5) в виде белого твердого вещества.

Синтез N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 1)

Раствор соединения 4 (100 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (2 мл) насыщают аммиаком. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Отслеживание с помощью ЖХ/МС показало, что весь исходный материал израсходован. Растворитель концентрируют, и неочищенный материал очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM/MeOH=20/1) с получением соединения 1 (60 мг, выход 63,8%, M+H+=470,5) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пример 2: Синтез соединений 2 и 5

Синтез N-(3-(7-(гидроксиметил)-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 5) и N-(3-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 2) и их промежуточных соединений показано на схеме 7 и описано ниже.

Синтез N-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-нитрофенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 7-B)

Соединение 7-B (выход 62% из соединения 3, M+H+=577,3) получают по методике получения соединения 6-D с применением гидрохлорида 3-амино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиридина вместо 4-(4-метилпиперазинo)анилина.

Синтез 4-(3-аминофенокси)-N-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 7-C)

Соединение 7-C (выход 80% из соединения 7-B, M+H+=547,3) получают по методике получения соединения 6-E.

Синтез N-(3-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 7-D)

Соединение 7-D (выход 67% из соединения 7-C, M+H+=601,3) получают по методике получения соединения 6-F.

Синтез N-(3-(7-(гидроксиметил)-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 5)

Соединение 7-E (выход 70% из соединения 5, M+H+=501,6) получают по методике получения соединения 4.

Синтез N-(3-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 2)

Соединение 2 (выход 62% из соединения 5, M+H+=471,5) получают по методике получения соединения 1.

Пример 3: Синтез соединений 3 и 6

Синтез N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7-(гидроксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 6) и N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 3) и их промежуточных соединений показано на схеме 8 и описано ниже.

Синтез N-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(3-нитрофенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 8-B)

Соединение 8-B (выход % из соединения 8-A, M+H+=594,3) получают по методике получения соединения 6-D с применением 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина вместо 4-(4-метилпиперазинo)анилина.

Синтез 4-(3-аминофенокси)-N-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 8-C)

Соединение 8-C (выход 85% из соединения 8-B, M+H+=564,3) получают по методике получения соединения 6-E.

Синтез N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 8-D)

Соединение 8-D (выход 75% из соединения 8-C, M+H+ =618,3) получают по методике получения соединения 6-F.

Синтез N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7-(гидроксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 6)

Соединение 6 (выход 78% из соединения 8-D, M+H+=518,6) получают по методике получения соединения 4.

Синтез N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 3)

Соединение 3 (выход 83% из соединения 6, M+H+=488,5) получают по методике получения соединения 1.

Пример 4: N-(3-(7-(2-фторэтил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид (соединение 7)

Синтез N-(3-(7-(2-фторэтил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 7) и его промежуточных соединений показан на схеме 9 и описан ниже.

Синтез 2,4-дихлор-7-(2-фторэтил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (соединение 9-B)

Гидрид натрия (60%, 424 мг, 10,6 ммоль) добавляют к смеси соединения 9-A (1 г, 5,3 ммоль) и BrCH2CH2F (1,519 г, 11,9 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, затем гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, и неочищенный материал очищают при помощи колоночной хроматографии (ПЭ/ЭА=20/1) с получением соединения 9-B (1,1 г, выход 90%, M+H+=234,0) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Синтез 2-хлор-7-(2-фторэтил)-4-(3-нитрофенокси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (соединение 9-C)

Соединение 9-C (выход 82% из соединения 9-B, M+H+=337,0) получают по методике получения соединения 6-C.

Синтез 7-(2-фторэтил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(3-нитрофенокси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 9-D)

Соединение 9-D (выход 73% из соединения 9-C, M+H+=492,2) получают по методике получения соединения 6-D.

Синтез 4-(3-аминофенокси)-7-(2-фторэтил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (соединение 9-E)

Соединение 9-E (выход 81% из соединения 9-D, M+H+=462,2) получают по методике получения соединения 6-E.

Синтез N-(3-(7-(2-фторэтил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 7)

Соединение 7 (выход 77% из соединения 9-E, M+H+=516,6) получают по методике получения соединения 6-F.

Пример 5: Синтез N-(3-(2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 34)

Синтез трет-бутил 3-(3-метокси-4-нитрофениламино)азетидин-1-карбоксилата

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, загружают 4-фтор-2-метокси-1-нитробензол (4,086 г) и трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилат (4,4 г), триэтиламин (9,6 мл) и диметилсульфоксид (20 мл). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение 8 часов. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл ×3). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл ×2), сушат над сульфатом натрия и концентрируют полностью при пониженном давлении при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (9 г), которое применяют без дальнейшей очистки.

Синтез N-(3-метокси-4-нитрофенил)азетидин-3-амина

К трет-бутил 3-(3-метокси-4-нитрофениламино)азетидин-1-карбоксилату (9 г) добавляют TFA (18 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA (7,24 г).

Синтез 1-(2-фторэтил)-N-(3-метокси-4-нитрофенил)азетидин-3-амина

К N-(3-метокси-4-нитрофенил)азетидин-3-амину (3 г) добавляют CS2CO3 (12 г) и 1,2-бромфторэтан (1,5 г) в ДМФА (30 мл). Реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют в этилацетате (100 мл ×3). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (100 мл ×2), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный материал очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM/MeOH=50/1 в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, выход 51% за 3 стадии) в виде желтого твердого вещества.

Синтез N1-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)-3-метоксибензол-1,4-диамина

Раствор 1-(2-фторэтил)-N-(3-метокси-4-нитрофенил)азетидин-3-амина (2,6 г) и Pd/C (1 г) в 1,4-диоксане (50 мл) гидрируют в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю, промывают MeOH. Фильтрат концентрируют и очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM/MeOH=50/1 в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, выход 68%, M+H+=240,2).

Синтез пивалата (2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-4-(3-нитрофенокси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метила (соединение 34-A)

Смесь N1-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)-3-метоксибензол-1,4-диамина (870 мг, 3,64 ммоль) и пивалата (2-хлор-4-(3-нитрофенокси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метила (1,55 г, 3,83 ммоль), карбоната калия (1,35 г, 9,77 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (173 мг, 0,19 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (222 мг, 0,47 ммоль), магнетита и t-BuOH (35 мл) нагревают до кипячения с обратным холодильником и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 40-50°C и фильтруют через диатомовую землю, промывают этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный материал очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM/MeOH=50/1 в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, выход 74%, M+H+=608,3) в виде светло-желтого твердого вещества.

Синтез N1-(4-(3-аминофенокси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)-2-метоксибензол-1,4-диамина

Смесь пивалата (2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-4-(3-нитрофенокси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метила (530 мг, 0,87 ммоль), ΝΗ2ΝΗ2·Η2O (98%, 2,5 мл), Pd/C (110 мг), магнетита и MeOH (10 мл) перемешивают при температуре кипячения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через диатомовую землю, промывают MeOH (20 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Добавляют NaHCO3 (водн.), и смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный материал очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM/MeOH=40/1 в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, выход 31%, M+H+=464,2) в виде белого твердого вещества.

Синтез N-(3-(2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида (соединение 34)

В 50-мл круглодонную колбу с магнетитом загружают N1-(4-(3-аминофенокси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)-2-метоксибензол-1,4-диамин (125 мг, 0,27 ммоль), диизопропилэтиламин (43 мг, 0,33 ммоль) и DCM (20 мл). Смесь охлаждают на ледяной бане до понижения температуры ниже 0°C, и раствор хлорида акрилоила (33 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют по каплям в течение 5 минут. Указанное в заголовке соединение выделяют и очищают при помощи препаративной ВЭЖХ или препаративной ЖХ/МС или других стандартных методов очистки. В некоторых экспериментах указанное в заголовке соединение выделяют и очищают при помощи препаративной ЖХ/МС.

Соединение 34 также синтезируют с применением альтернативного метода синтеза, показанного ниже:

Синтез соединения 34-B

К соединению 34-A (0,6 г) в 100-мл круглодонной колбе добавляют порошок Fe (0,3 г) и NH4Cl (0,5 г) в EtOH (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при 90-100°C в течение 3-4 ч. В этот момент завершение реакции подтверждают ТСХ (DCM:MeOH=8:1). Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают MeOH (приблизительно 60 мл). Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток (масло) растворяют в этилацетате (100 мл), промывают насыщенным раствором соли (50 мл ×2) и сушат над сульфатом натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH=30:1) с получением желаемого продукта 34-B (420 мг, M+H+=578,5).

Синтез соединения 34-C

К соединению 34-B (288 мг) в 100-мл круглодонной колбе добавляют акриловую кислоту (41 мг) и EDCl (176 мг) в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°C (ледяная баня) в течение 1-1,5 ч. В этот момент ТСХ (DCM:MeOH=7:1) показала завершение реакции. Небольшое количество воды (0,5 мл) добавляют для остановки реакции. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (10 мл ×2), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который затем очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH=30:1) с получением желаемого продукта 34-C (79 мг, M+H+=632,5).

Синтез соединения 34

К соединению 34-C (79 мг) в MeOH (15 мл) в 100-мл круглодонной колбе добавляют водный раствор NaOH (2,5 моль/л). Реакционную смесь перемешивают при 0°C (ледяная баня) в течение 4-5 ч. В этот момент ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл), экстрагируют этилацетатом (50 мл ×3). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (30 мл ×2), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии (DCM:MeOH=25:1) с получением желаемого продукта 34 (32 мг, M+H+=464,5).

Дополнительные типовые соединения, которые не показаны в приведенных примерах синтеза, получают из подходящих исходных материалов с применением способов, аналогичных описанным на представленных выше схемах и примерах.

Биологический пример A

In vitro клеточный скрининг с применением системы электронного распознавания клетки в режиме реального времени (RT-CER)

Некоторые анализы и примеры, демонстрирующие противораковое действие соединений в соответствии с настоящим изобретением, описаны ниже.

Соединения пирролопиримидина в вариантах разработаны для противоракового действия на раковые клетки с определенными молекулярными целями, т.е. EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Противораковая эффективность соединений пирролопиримидина может быть предварительно проверена in vitro с применением панели раковых клеточных линий EGFR с применением системы электронного распознавания клетки в режиме реального времени (RT-CER) от ACEA Biosciences, Inc. (или системы xCELLigence от Roche Applied Sciences/ACEA Biosciences Inc.), которая дает информацию о динамической реакции клетки после обработки противораковым агентом.

Подробное описание методики электронного распознавания клетки, называемой электронным распознаванием клетки в режиме реального времени (RT-CER®) и соответствующие устройства, системы и способы применения описаны в патенте США № 7732127; патенте №7192752; патенте №7459303; патенте №7468255; патенте №7470533; патенте №7560269; предварительной заявке на патент США №60/397749, поданной 20 июля 2002 года, предварительной заявке на патент США №60/435400, поданной 20 декабря 2002 года; предварительной заявке на патент США №60/469572, поданной 9 мая 2003 года, заявке РСТ № PCT/US03/22557, поданной 18 июля 2003 года, заявке РСТ № PCT/US03/22537, поданной 18 июля 2003 года, заявке РСТ № PCT/US04/37696, поданной 12 ноября 2004 года, заявке РСТ № PCT/US05/04481, поданной 9 февраля 2005 года, заявке на патент США №10/705447, поданной 10 ноября 2003 года, заявке на патент США №10/705615, поданной 10 ноября 2003 года, заявке на патент США №10/987732, поданной 12 ноября 2004 года, заявке на патент США №11/055639, поданной 9 февраля 2005 года, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки. Дополнительные подробности методики RT-CER также описаны в предварительной заявке на патент США №60/519567, поданной 12 ноября 2003 года, и предварительной заявке на патент США №60/542927, поданной 9 февраля 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/548713, поданной 27 февраля 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/598608, поданной 4 августа 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/598609, поданной 4 августа 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/613749, поданной 27 сентября 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/613872, поданной 27 сентября 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/614601, поданной 29 сентября 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/630071, поданной 22 ноября 2004 года, предварительной заявке на патент США №60/630131, поданной 22 ноября 2004 года, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Для измерения сопротивления клеточного субстрата или клеточного электрода с применением методики RT-CER, микроэлектроды, имеющие соответствующую геометрию, изготавливают на нижних поверхностях микротитровального планшета или подобного устройства, «лицом» к стенкам. Клетки вводят в лунки устройств и оставляют контактировать и присоединяться к поверхностям электродов. Присутствие, отсутствие или изменение свойств клеток влияет на прохождение электронов и ионов на поверхностях электродного датчика. Измерение сопротивления между или среди электродов дает информацию о биологическом статусе клеток, присутствующих на датчиках. Если имеются изменения в биологическом статусе аналога клеток, электронные сигналы считывания измеряют автоматически и в режиме реального времени и превращают в цифровые сигналы для обработки и анализа.

В системе RT-CER клеточный индекс автоматически получают на основе измеренных значений сопротивления электрода. Клеточный индекс, полученный для указанной лунки, отражает: 1) как много клеток присоединено к поверхностям электродов в этой лунке; и 2) как клетки в лунке присоединены к поверхностям электродов в этой лунке. Таким образом, чем больше клеток одинакового типа в похожих физиологических условиях присоединяются к поверхностям электродов, тем больше клеточный индекс. И чем лучше клетки присоединены к поверхностям электродов (например, клетки распространены больше и имеют большие площади контакта, или клетки присоединены теснее к поверхностям электродов), тем больше клеточный индекс. Было обнаружено, что cMet-аддиктивные клеточные линии дают временный профиль реакции сопротивления при обработке ингибиторами положительного контроля EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

С помощью системы RT-CER было показано, что соединения пирролопиримидина, описанные в примерах выше, дают профиль реакции сопротивления клетки на системе RT-CER, похожий на профиль ингибиторов положительного контроля. Кроме того, было показано, что эти соединения ингибируют вызванную EGFR (рецептором эпидермального фактора роста) миграцию клеток в некоторых клеточных линий. Кроме того, было показано, что эти соединения не оказывают или оказывают незначительное действие при применении для обработки не-cMet-аддиктивных раковых клеточных линий.

Система RT-CER (или система xCELLigence RTCA) включает три компонента, анализатор электронного датчика, станцию и 16× или 96× микротитровальные планшеты (т.е. E-Plate 16 или E-Plate 96). Ряд микроэлектродных датчиков устанавливают на предметном стекле литографическими методами микропроизводства, и содержащие электроды стекла собирают в пластиковые лотки с получением электродсодержащих лунок. Каждый 16× (или 96×) микротитровальный планшет, применяемый в системе RT-CER, содержит вплоть до 16 (или 96) таких электродсодержащих лунок. Станция включает 16× или 96× микротитровальных планшетов и способна электронно переключать любую из лунок на анализатор датчика для измерения сопротивления. При работе, устройства с клетками, культивируемыми в лунках, помещают в станцию (станцию xCELLigence RTCA SP или станцию RT-CER SP), которая расположена внутри инкубатора. Электрический кабель соединяет станцию с анализатором датчика (анализатором xCELLigence RTCA или анализатором RT-CER). Под контролем программы RT-CER или xCELLigence RTCA, анализатор датчика может автоматически выбирать лунки для измерения и непрерывно проводить измерения сопротивления. Данные сопротивления из анализатора переносят в компьютер, анализируют и обрабатывают встроенной программой.

Сопротивление, измеренное между электродами в отдельных лунках, зависит от геометрии электрода, концентрации ионов в лунке и того, есть ли клетки, присоединенные к электродам. При отсутствии клеток, сопротивление электрода в основном определяется ионной окружающей средой на границе фаз электрода/раствора и в основной массе раствора. В присутствии клеток клетки, присоединенные к поверхностям электродных датчиков, изменяют ионную окружающую среду на границе фаз электрода/раствора, что приводит к повышению сопротивления. Чем больше клеток на электродах, тем больше повышения сопротивления клетка-электрод. Более того, изменение сопротивления также зависит от морфологии клетки и степени, с которой клетка присоединяется к электродам.

Для количественного анализа клеточного статуса на основе измеренного сопротивления клетка-электрод, получают параметр, названный "клеточный индекс", согласно

где Rb(f) и Rcell(f) представляют собой зависимую от частоты резистентность электродов (компонентом сопротивления) без клеток или в присутствии клеток, соответственно. N представляет собой число значений частоты, при котором измеряют сопротивление. Таким образом, клеточный индекс является количественной мерой статуса клеток в электродсодержащей лунке. В одинаковых физиологических условиях большее количество клеток, присоединенных к электродам, дает большее значение Rcell(f), что дает большее значение клеточного индекса. Более того, для одинакового количества клеток, присутствующих в лунке, изменение клеточного статуса, такого как морфология, приводит к изменению клеточного индекса. Например, повышение адгезии клеток или распространения клеток дает большую площадь контакта клетка-электрод, что приводит к повышению Rcell(f) и, таким образом, большему значению клеточного индекса. Клеточный индекс также может быть рассчитан с применением формулы, отличной от описанной в описании. Другие способы расчета клеточного индекса на основе измерения сопротивления можно найти в патенте США №7732127; патенте №7192752; патенте №7459303; патенте №7468255; патенте №7470533; патенте №7560269; заявке РСТ № PCT/US04/37696, поданной 12 ноября 2004 года, заявке РСТ № PCT/US05/04481, поданной 9 февраля 2005 года, заявке на патент США №10/987732, поданной 12 ноября 2004 года, и заявке на патент США №11/055639, поданной 9 февраля 2005 года.

Биологический пример B-1

Биологическое действие соединений пирролопиримидина на мутированные клеточные линии EGFR

Материалы и методы

Культура клеток и реагенты

Все клеточные линии получают от American Type Culture Collection и выдерживают при 37°C с добавлением 5% CO2, в среде с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% L-глутамина-пенициллина-стрептомицина. Клетки H1975 и HCC827 культивируют со средой RPMI 1640. Клетки A431 выдерживают в модифицированной по Дульбекко среде Игла. EGF (R&D), EGF ингибиторы повторно суспендируют и хранят согласно инструкциям производителя.

Анализ ингибирования пролиферации и роста клеток

Пролиферацию клеток оценивают с применением анализа WST (Roche, Indianapolis, IN) согласно инструкциям производителя. Клетки H1975, HCC827 и A431 высевают в количестве 3000, 3000 и 4000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, и после 24-часового инкубирования клетки обрабатывают тестируемыми соединениями в течение 72 часов. Выживаемость клеток оценивают инкубированием клеток с реагентом WST-1 в течение 2 часов и затем измерением абсорбции при длине волны 450 нм. Данные рассчитывают с применением GraphPad Prism, версия 4.0. Значения IC50 подгоняют с применением модели нелинейной регрессии с сигмоидным дозозависимым эффектом.

Вестерн блоттинг

Клетки H1975 и A431 высевают в 6-луночные планшеты в концентрации 1×106 клеток на лунку. Через 24 часа роста в среде с содержанием сыворотки клетки инкубируют в среде, не содержащей сыворотку, в течение 1 часа и затем обрабатывают тестируемым соединением в течение 2 часов. Клетки A431 стимулируют 30 нг/мл EGF в течение последних 20 минут обработки соединением. Вестерн блоттинг проводят с экстрактами цельных клеток с применением антител фосфо-специфического EGFR (pY1068), общего EGFR, фосфо-Akt (Ser-473), общего Akt, фосфо-ERK1/2 (pT202/pY204) и общего ERK1/2 (Cell Signaling Technology).

Срезы опухолей быстро замораживают в жидком азоте для выделения белка, и трансдукцию сигнала EGFR оценивают Вестерн блоттингом с первичными антителами, включая следующие: фосфо-специфический EGFR (pY1068), общий EGFR, фосфо-Akt (Ser-473), общий Akt, фосфо-ERK1/2 (pT202/pY204) и общий ERK1/2.

Анализ ELISA

Клетки H1975 и A431 высевают в каждую лунку 96-луночного планшета с плотностью 4×104 клеток на лунку. Через 24 часа роста в среде с содержанием сыворотки клетки обрабатывают тестируемым соединением в среде, не содержащей сыворотку, в течение 2 часов. Клетки A431 стимулируют 30 нг/мл EGF в течение последних 15 минут обработки соединением. Клетки промывают ледяным PBS, затем экстрагируют 100 мкл на лунку буфером для лизиса клеток. Фосфорилирование EGFR измеряют с применением сэндвичного анализа ELISA с парой антител фосфо-специфического EGFR (pY1068) и общего EGFR.

Результаты

Соединение 3 ингибирует пролиферацию EGFR-мутантных клеток

Тестируют следующее соединение

Соединение 3

Соединение А

Соединение B (WZ4002)

Гефитиниб

Чувствительность раковых клеточных линий, которые экспрессируют EGFR дикого типа, Exon 19 Del, L858R/T790M и delE746-A750 к соединению 3, соединению B и гефитинибу. Анализы пролиферации клеток проводят с повышающимися концентрациями соединений с течение 72 часов с применением WST. Значения IC50 определяют с помощью программы GraphPad. Соединение 3 ингибируют пролиферацию T790M-положительных клеток H1975 более сильно, чем гефитиниб.

Таблица 1
Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип) Клетки HСС827 (delE746-А750)
Соединение 3 0,61 мкМ 10,8 мкМ 0,019 мкМ
Соединение В 1,1 мкМ 4,5 мкМ 0,013 мкМ
Гефитиниб >10 мкМ н.о. 0,024 мкМ

Соединение 3 ингибирует EGFR фосфорилирование в клетках H1975

Ингибирование EGFR фосфорилирования и пролиферации в клетках H1975 обрабатывают соединением 3. Клетки H1975 и A431 инкубируют с различными концентрациями соединения 3 или соединения B в течение 2 часов, и экстракты цельных клеток непосредственно собирают и тестируют на pEGFR с помощью ELISA. Значения IC50 определяют с помощью программы GraphPad.

Таблица 2
Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип)
Соединение 3 0,031 мкМ 12,7 мкМ
Соединение В 0,063 мкМ 8,9 мкМ

Соединение 3 ингибирует сигнальный путь EGFR в клетках H1975

Экспоненциально растущие клетки рака легких H1975 обрабатывают соединением 3 в указанных концентрациях в течение 2 часов в среде, не содержащей сыворотку. Как показано на фиг. 1, экстракты цельных клеток разделяют ДСН-ПААГ-электрофорезом, затем блоттируют в нитроцеллюлярные мембраны. Ингибирование фосфорилирования EGFR приводит к ингибированию его нижележащих эффекторов p-Akt и p-ERK. Все антитела получают от Cell Signaling.

Соединение 3 ингибирует сигнальный путь EGFR в опухолях H1975

Соединение 3 вводят перорально в дозе 100 мг/кг, и опухоли собирают через 1, 4, 8, 18 и 25 часов после введения одной дозы. Как показано на фиг. 2, иммуноблоты исследуют на pEGFR, общий EGFR, pAkt, общий Akt, p-ERK и общий ERK. Соединение 3 ингибирует фосфорилирование EGFR в зависимости от времени, и ингибирование на EGFR приводит к ингибированию его нижележащих эффекторов p-Akt и p-ERK.

Сравнение между соединением 3 и соединением A

1. Результат WST

Таблица 3
Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип) Клетки HСС827 (delE746-А750)
Соединение 3 0,73 мкМ 0,62 мкМ 0,011 мкМ
Соединение А 1,63 мкМ 4,17 мкМ 0,023 мкМ

2. Результат ELISA

Таблица 4
Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип) Клетки HСС827 (delE746-А750) стимулятор EGF
Соединение 3 0,0032 мкМ 0,4737 мкМ 0,025 мкМ
Соединение А 0,0088 мкМ 1,0270 мкМ 0,091 мкМ

Биологический пример B-2

Культура клеток и реагенты

Все клеточные линии получают от American Type Culture Collection и выдерживают при 37°C с добавлением 5% CO2, в среде с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% L-глутамина-пенициллина-стрептомицина. Клетки H1975 и HCC827 культивируют со средой RPMI 1640. Клетки A431 выдерживают в модифицированной по Дульбекко среде Игла. Клетки GTL-16, клетки T47D и клетки BxPC3 культивируют со средой RPMI 1640. Клетки NIH-3T3, клетки H460 и клетки HepG2 культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла. Клетки A549 культивируют со средой F-12K Nutrient Mixture. H295R культивируют с DMEM: F12 Media. Реагент WST-1 получают от Roche. EGF (R&D), EGF ингибиторы повторно суспендируют и хранят согласно инструкциям производителя.

Анализ ингибирования пролиферации и роста клеток

Пролиферацию клеток оценивают с применением анализа WST (Roche, Indianapolis, IN) согласно инструкциям производителя. Клетки H1975, HCC827 и A431 высевают в количестве 3000, 3000 и 4000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, и после 24-часового инкубирования клетки обрабатывают тестируемыми соединениями в течение 72 часов. Клетки NIH-3T3, клетки A549, клетки H295R, клетки GTL-16, клетки H460, клетки HepG2, клетки Hela, клетки T47D и клетки BxPC3 высевают в количестве 2000, 2000, 5000, 5000, 2500, 5000, 2000, 5000 и 5000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты. Выживаемость клеток оценивают инкубированием клеток с реагентом WST-1 в течение 3 часов. Абсорбцию измеряют при OD450-620 с применением Beckman DTX880. Данные рассчитывают с применением GraphPad Prism, версия 4.0. Значения IC50 подгоняют с применением модели нелинейной регрессии с сигмоидным дозозависимым эффектом.

Анализы ELISA

Клетки H1975, HCC-827 и A431 высевают в каждую лунку 96-луночного планшета с плотностью 40000, 40000 и 60000 клеток на лунку, соответственно. Через 24 часа роста в среде с содержанием сыворотки, клетки обрабатывают тестируемым соединением в среде, не содержащей сыворотку, в течение 2 часов. Клетки A431 стимулируют 50 нг/мл EGF в течение последних 15 минут обработки соединением. Клетки промывают ледяным PBS, затем экстрагируют 100 мкл на лунку буфером для лизиса клеток. Фосфорилирование EGFR измеряют с применением сэндвичного анализа ELISA с парой антител фосфо-специфического EGFR (pY1068) и общего EGFR. Данные рассчитывают с применением GraphPad Prism, версия 4.0. Значения IC50 подгоняют с применением модели нелинейной регрессии с сигмоидным дозозависимым эффектом.

Вестерн блоттинг

Клетки H1975, HCC-827 и A431 высевают в 6-луночные планшеты в концентрации 1×106 клеток на лунку. Через 24 часа роста в среде с содержанием сыворотки, клетки инкубируют в среде, не содержащей сыворотку, в течение 1 часа и затем обрабатывают тестируемым соединением в течение 2 часов. Клетки A431 стимулируют 30 нг/мл EGF в течение последних 20 минут обработки соединением. Вестерн блоттинг проводят с экстрактами цельных клеток с применением антител фосфо-специфического EGFR (pY1068), общего EGFR, фосфо-Akt (Ser-473), общего Akt, фосфо-ERK1/2 (pT202/pY204) и общего ERK1/2 (Cell Signaling Technology). Плотность полосы блоттинга оценивают с применением программы ImageJ, и IC50 EGFR Tyrl068 фосфорилирования подгоняют с применением модели нелинейной регрессии на GraphPad Prism, версия 4.0.

Соединение 3 вводят перорально в указанной дозе (12,5, 50, 200 мг/кг) и гефитиниб (GF) вводят перорально в дозе 100 мг/кг. Ткани опухоли собирают через 1, 4, 8 и 24 ч на день 1 и после одной дозы, или собирают на день 8 и после 8 последовательных доз в количестве (12,5, 50 мг/кг). Срезы опухолей быстро замораживают в жидком азоте для выделения белка, и трансдукцию сигнала EGFR оценивают Вестерн блоттингом с первичными антителами, включая следующие: фосфо-специфический EGFR (pY1068), общий EGFR.

Клеточный анализ вытеснения метки для оценки необратимости соединения

H1975 высевают в количестве 3000 клеток на лунку в системе RTCA (инструмент xCELLigence SP, ACEA Biosciences). Через один день культивирования клетки обрабатывают соединением 3, WZ4002 в концентрации 10 мкМ в течение 22 ч, затем удаляют по сравнению с лекарственными средствами, выдерживаемыми дополнительное время. Через приблизительно 60 часов после восстановления, клетки подвергают измерению жизнеспособности WST.

Результаты

Соединение 3 ингибирует пролиферацию мутации EGFR, содержащей раковые клетки

Соединение 3 обеспечивает ингибирование пролиферации клеток H1975 (T790M/L858R) с IC50 при 91±60 нМ и с IC50 при 19±8 нМ для клеток HCC827 (Del E746-A750), где чувствительность к клеткам A431 (дикий тип) намного ниже (IC50=2113±1660 нМ). Наоборот, гефитиниб, первое поколение ингибитора EGFR, демонстрирует чувствительность к клеткам A431, но не обладает действием по ингибированию пролиферации клеток, имеющих мутации T790M (IC50>20 мкМ).

Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип) Клетки HСС827 (delE746-А750)
Соединение 3 91±60 нМ 2113±1660 нМ 19±8 нМ
WZ4002 1905±732 нМ 4393±617 нМ 35±12 нМ
Гефитиниб >20000 нМ 523±115 нМ 9±1 нМ

Соединение 3 значительно снижает EGFR Tyr1068 фосфорилирование в мутантных клетках EGFR

Клетки H1975 и A431 инкубируют с различными концентрациями соединения 3 или WZ4002 в течение 2 ч, и экстракты цельных клеток сразу собирают и тестируют на pEGFR с помощью ELISA. Значения IC50 определяют с помощью программы GraphPad.

Клеточные анализы ELISA подтверждают, что соединение 3 значительно снижает EGFR Tyr1068 фосфорилирование в мутантных клеточных линиях EGFR, в то время как гефитиниб показывает ингибирование фосфорилирования в меньшей степени.

Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип)
Соединение 3 4±2 нМ 650±63 нМ
WZ4002 32±12 нМ 970±340 нМ

Как показано в таблице ниже, соединение 3 значительно снижает EGFR Tyr1068 фосфорилирование и нисходящие сигналы в мутантных клетках EGFR и является менее эффективным в клеточных линиях, экспрессирующих дикий тип EGFR.

Генотип EGFR Клеточная линия IC50 (нМ) при Вестерн блоттинге (Tyr1068 фосфор)
соединение 3 гефитиниб WZ4002
Т790М/L858R Н1975 4,4 860 21
DelE746-А750 НСС-827 9,8 5,4 58
Дикий тип А431 288 1,6 53
Селективность (А431/Н1975) 65× 0,002× 2,5×

Как показано на фиг. 9A и 9B, соединение 3 ингибирует EGFR-Tyr1068 фосфорилирование и нисходящие сигналы в мутантных клетках EGFR H1975. Сравнительные данные для гефитиниба и WZ4002 показаны на фиг. 9C-9F.

Как показано на фиг. 10A и 10B, соединение 3 ингибирует EGFR-Tyr1068 фосфорилирование и нисходящие сигналы в мутантных клетках EGFR HCC-827. Сравнительные данные для гефитиниба и WZ4002 показаны на фиг. 10C-10F.

Как показано на фиг. 11A и 11B, соединение 3 менее эффективно при ингибировании EGFR-Tyr1068 фосфорилирования и нисходящих сигналов в клетках A431, экспрессирующих EGFR дикого типа. Сравнительные данные для гефитиниба и WZ4002 показаны на фиг. 11C-11F.

Соединение 3 ингибирует фосфорилирование EGFR в H1975 опухолях

Соединение 3 в значительной степени ингибирует фосфорилирование EGFR в H1975 опухолевой ткани во всех трех дозах 12,5, 50 и 200 мг/кг. Ингибирование EGFR фосфорилирования соединением 3 зависит от дозы и времени. Наоборот, ингибирование фосфорилирования EGFR не определяется для гефитиниба в дозе 100 мг/кг.

Как показано на фиг. 12, соединение 3 ингибирует фосфорилирование EGFR в H1975 опухолевых тканях при одной дозе соединения 3.

Как показано на фиг. 13, соединение 3 ингибирует фосфорилирование EGFR в H1975 опухолевых тканях после 8 последовательных доз соединения 3.

Как показано на фиг. 14, соединение 3 необратимо ингибирует пролиферацию клеток H1975, содержащих мутацию EGFR T790M. Обратимость соединения 3 оценивают в клеточном анализе вытеснения метки. Как показано на фиг. 14, при выведении соединения 3 через 22 часов после лечения, ингибирование пролиферации H1975 продолжается (7,8±1,3%) вплоть до 60 ч. Наоборот, восстановление при лечении WZ4002 составляет 27±10%. Результаты этого исследования демонстрируют, что соединение 3 является необратимым ингибитором EGFR и демонстрирует сильные свойства связывания, в отличие от WZ4002.

Жизнеспособность по сравнению с контрольным носителем (%)

Соединение 3, лечение в течение 22 ч WZ4002, лечение в течение 22 ч
Жизнеспособность клеток Н1975 (%) 7,8±1,3 27±10

1. Результат WST

Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип) Клетки HСС827 (delE746-А750)
Соединение 3 0,19 мкМ 2,03 мкМ 0,011 мкМ
Соединение А 1,6 мкМ 11,82* мкМ 0,023 мкМ
*Примечание: Значение A431 для соединения A ранее указано некорректно, как 9,14 мкМ.

2. Результат ELISA

Соединение Клетки H1975 (Т790М/L858R) Клетки А431 (дикий тип) стимулятор EGF Клетки HСС827 (delE746-А750)
Соединение 3 0,0032 мкМ 0,4737 мкМ 0,025 мкМ
Соединение А 0,0088 мкМ 1,0270 мкМ 0,091 мкМ

Биологический пример B-3

С применением новой клеточной линии H1975 и протокола ELISA, описанного выше в биологическом примере B-2, были получены следующие результаты:

Анализ ELISA
IC50 (мкМ) Н1975 (Т790М/L858R) (без стимуляции EGF) IC50 (мкМ) Hсс827 (delE746-А750) (без стимуляции EGF) IC50 (мкМ) А431 (дикий тип) (стимуляция EGF) Селективность А431/Р1975 Селективность А431/Нсс827
Соединение 3 0,0018 0,0076 0,1233 68,5000 16,2237
0,0016 0,0072 0,1300 81,2500 18,0556
0,0010 0,0072 0,0901 90,1000 12,5139
Среднее ± SD 0,0015±0,004 0,0073±0,0002 0,1145±0,0174 79,9500±10,8585 15,5977±2,8233
Соединение В (WZ4002) 0,0299 0,0419 0,6184 20,6823 14,7589
0,0257 0,0385 0,6592 25,6498 17,1221
0,0212 0,0391 0,6097 28,7594 15,5934
Среднее ± SD 0,0256±0,0043 0,039±0,0018 0,6291±0,0264 25,0305±4,0440 15,8248±1,1984
Р значения (соединение 3 и соединение В) 0,0007 0,000007 0,000013 0,0012 0,9042
Соединение А 0,0145 0,0411 0,5641 38,9034 13,7251
0,0159 0,0395 0,4794 30,1509 12,1367
0,0040 0,0305 0,2884 72,1000 9,4557
Среднее ± SD 0,01115±0,0065 0,00370±0,0057 0,4440±0,1412 47,0515±22,1297 11,7725±2,1578
Р значения* (соединение 3 и соединение А) 0,0565 0,00085 0,01618 0,0819 0,13569

С применением новой клеточной линии H1975 и протокола WST, описанного выше (в биологическом примере B-2 в присутствии 5% фетальной бычьей сыворотки), были получены следующие результаты:

Анализ WST (анализ жизнеспособности клетки)

IC50 (мкМ) Н1975_5% FBS Т790М/L858R IC50 (мкМ) Hсс827 (delE746-А750) IC50 (мкМ) А431 (дикий тип) Селективность А431/Р1975 Селективность А431/Нсс827
Соединение 3 0,0019 0,003 0,692 36,42 230,67
0,0018 0,008 0,526 29,22 65,75
0,0019 0,005 0,694 36,53 138,80
Среднее ± SD 0,019±0,001 0,005±0,002 0,637±0,096 34,057±4,187 145,072±82,637
Соединение В (WZ4002) 0,053 0,007 0,901 17,00 128,71
0,080 0,021 1,027 12,84 48,90
0,106 0,013 1,025 9,67 78,85
Среднее ± SD 0,080±0,026 0,014±0,007 0,984±0,072 13,169±3,676 85,488±40,317
Р значения (соединение 3 и соединение В) 0,0163 0,1251 0,0075 0,0029 0,3245
Соединение А 0,106 0,028 2,914 27,491 104,071
0,111 0,059 2,617 23,577 44,356
0,067 0,035 2,809 41,925 80,257
Среднее ± SD 0,095±0,024 0,041±0,016 2,780±0,151 30,998±9,664 76,228±30,061
Р значения* (соединение 3 и соединение А) 0,0055 0,0205 3,18539Е-05 0,6414 0,2466
* p значения 1) <0,05 (обозначены полужирным шрифтом) означают значительную разницу; 2) 0,05-0,15 означают важную разницу/улучшение, хотя и не значительную; 3) >0,15 означают отсутствие значительной разницы.

На основе данных эксперимента и p значений в двух таблицах выше, соединение 3 демонстрирует значительно большую мощность, чем соединения A и B в обоих WST и ELISA анализах с десятью (10) p значениями <0,05 и двумя (2) p значениями 0,05-0,15. С точки зрения селективности, соединение 3 показало общую тенденцию более высокой селективности, чем соединения A и B в обоих WST и ELISA анализах с двумя (2) p значениями <0,05, двумя (2) p значениями 0,05-0,15 и четырьмя (4) p значениями выше 0,15.

Биологический пример C

Оценка эффективности соединения 3 при лечении моделей ксенотрансплантата H1975, HCC827 и A431 у мышей

В этом примере оценивают эффективность соединения 3 при лечении NCI-H1975 (L858R/T790M) немелкоклеточной аденокарциномы легких у человека, HCC827 (L858R) аденокарциномы легких у человека и A431 (дикий тип) эпидермоидной карциномы кожи у человека на моделях ксенотрансплантата опухоли у голых мышей. Гефитиниб, первое поколение обратимого ингибитора EGFR тирозинкиназы, применяют в качестве положительного контроля на указанных трех моделях ксенотрансплантата опухоли у мышей.

План эксперимента и расписание дозирования

План эксперимента и расписание дозирования показаны ниже.

Таблица 5
Модель NCI-H1975
Группа n Лечение Доза (мг/кг) Объем дозирования (мкл/г) Способ дозирования Растворитель Дни дозирования Расписание
1 8 Носитель - 16,7 перорально система ПЭГ 14 четыре раза в день
2 8 Соединение 3 25 10 перорально система ПЭГ 14 четыре раза в день
3 8 Соединение 3 50 10 перорально система ПЭГ 14 четыре раза в день
4 8 Соединение 3 100 16,7 перорально система ПЭГ 14 четыре раза в день
5 8 Гефитиниб 100 10 перорально 1% tween80 14 четыре раза в день

Таблица 6
Модель HCC827
Группа n Лечение Доза (мг/кг) Объем дозирования (мкл/г) Способ дозирования Растворитель Дни дозирования Расписание
1 8 Носитель - 10 перорально - 35 четыре раза в день
2 8 Соединение 3 50 10 перорально система ПЭГ 35 четыре раза в день
3 8 Соединение 3 50 10 перорально 0,5% МС 35 четыре раза в день
4 8 Гефитиниб 100 10 перорально 1% tween80 7 четыре раза в день QD

Таблица 7
Модель А431
Группа n Лечение Доза (мг/кг) Объем дозирования (мкл/г) Способ дозирования Растворитель Дни дозирования Расписание
1 8 Носитель - 16,7 перорально система ПЭГ 14 четыре раза в день
2 8 Соединение 3 100 16,7 перорально система ПЭГ 14 четыре раза в день
3 8 Гефитиниб 100 10 перорально 1% tween80 14 четыре раза в день
Примечание: n: количество животных; объем дозирования: корректировка объема дозирования к массе тела; ПЭГ система: ПЭГ200:спирт:5% декстроза=4:1:5; расписание лечения корректируют, если идет потеря массы тела >15%.

Содержание животных

Животные

Подробное описание животных дано ниже.

Вид: мышь

Разновидность: Nu/Nu голые

Возраст: 7-8 недель

Пол: самки

Масса тела: 20-25 г

Поставщик животных: Vital River Laboratories, Beijing, China

Условия содержания

Мышей содержат в отдельных вентилируемых клетках при постоянной температуре и влажности по 4 животных в каждой клетке ACEA Bioscience Hangzhou Inc.

- Температура: приблизительно 20-26°C.

- Влажность: приблизительно 40-70%.

Клетки IVC: Сделаны из поликарбоната. Размер 300×180×150 мм. Материал подстилки: стержни кукурузных початков, которые меняют дважды в неделю.

Пища: животные имеют свободный доступ к стерилизованному облучением сухому гранулированному корму во время всего периода исследования.

Вода: животные имеют свободный доступ к стерилизованной питьевой воде.

Идентификация клеток: идентификационные метки для каждой клетки содержат следующую информацию: количество животных, пол, подвид, дата получения, лечение, номер исследования, номер группы и дата начала лечения.

Идентификация животных: животных метят надрезом на ухе.

Методы и методики эксперимента

Клеточная культура

Опухолевые клетки NCI-H1975, HCC827 и A431 выдерживают in vitro в виде однослойной культуры в среде с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°C в атмосфере 5% CO2 в воздухе по рекомендациям ATCC. Опухолевые клетки обычным образом пересевают два раза в неделю с применением обработки смесью трипсин-ЭДТА. Клетки, растущие в экспоненциальной фазе роста, собирают, и считают инокуляцию опухоли.

Инокуляция опухоли

Каждой мыши подкожно инокулируют в правый бок клетки H1975 (5×106), HCC827 (5×106) и A431 (5×106), соответственно, в 0,2 мл среды для развития опухоли. Обработку начинают, когда размер опухоли достигает приблизительно 200-250 мм3. Тестируемые соединения вводят мышам согласно определенному заранее режиму, как показано в таблице с планом эксперимента.

Наблюдения

Все манипуляции, относящиеся к обращению с животными, уход и лечение в этом исследовании проводят согласно инструкциям, одобренным Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), следуя указаниям Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC). Во время обычного слежения животных проверяют на наличие любого влияния роста опухоли и лечения на обычное поведение, такое как подвижность, потребление пищи и воды (путем наблюдения), рост/потерю массы тела (массу тела измеряют два раза в неделю), матирование глаз/шерсти и любое другое аномальное действие. Смерть и наблюдаемые клинические признаки записывают для количества животных в пределах каждой подгруппы. Животных, которые по наблюдениям находятся в постоянно ухудшающемся состоянии, умерщвляют до естественной смерти или до достижения коматозного состояния.

Измерения и критические точки опухоли

Основной критической точкой является возможность замедления роста опухоли или излечивание мыши. Размер опухоли определяют два раза в неделю в двух измерениях с применением циркуля, и объем выражают в мм3 с применением формулы: V=0,5a×b2, где a и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли, соответственно. Затем размер опухоли используют для расчетов значений T-C и T/C. T-C рассчитывают с T в качестве средней линии (в днях), требуемой для лечения группы опухолей для достижения определенного ранее размера (например, 1000 мм3), и C в качестве средней линии (в днях), требуемой для контрольной группы опухолей для достижения того же размера. Значение T/C (в процентах) является показателем противоопухолевой эффективности; T и C представляют собой средний объем для обработанной и контрольной групп, соответственно, на указанный день. Массу опухоли измеряют в конце исследования. Рассчитывают значение T/C (в процентах), где T и C представляют собой средние массы опухолей для подвергнутых лечению и контрольных групп, соответственно.

Статистический анализ

Суммарная статистика, включая среднюю и стандартную ошибки среднего (SEM), представлена для объема опухоли каждой группы в каждый момент времени.

Статистический анализ различий в объеме опухоли и массе опухоли между группами проводят с данными, полученными в наилучший терапевтический момент времени после последней дозы (15-ый день после инокулирования опухоли).

Односторонний ANOVA проводят для сравнения объема опухоли и массы опухоли, и когда получают значительную F-статистику (отношение дисперсии лечения к дисперсии ошибки), проводят сравнения между группами с применением LSD и теста Геймса-Ховелла. Все данные анализируют с применением SPSS 16,0. p<0,05 считается статистически значимым.

Результаты

5.1. Массы тела

Результаты изменения массы тела у мышей с опухолями для моделей NCI-H1975, HCC827 и A431 показаны на фиг. 3, фиг. 4 и фиг. 5, соответственно.

Массы тел мышей в различных группах мышей с опухолями в конце лечения для NCI-H1975, HCC827 и A431 показаны в таблице 8, таблице 9 и таблице 10, соответственно.

Таблица 8
Массы тел мышей в различных группах в модели NCI-H1975
Лечение Масса мыши (г)а на день 23 (14) p
Носитель 22,99±0,26 -
Соединение 3, 25 мг/кг, перорально, четыре раза в день 22,28±0,55 0,364
Соединение 3, 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 22,73±0,33 0,737
Соединение 3, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 22,53±0,66 0,555
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 20,43±0,71 0,002

Таблица 9
Массы тел мышей в различных группах в модели HCC827
Лечение Масса мыши (г)а на день 23 (14) p
Носитель 23,83±0,71 -
Соединение 3 (ПЭГ), 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 23,26±0,47 0,523
Соединение 3 (МС), 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 23,54±0,67 0,743
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 23,70±0,43 0,887

Таблица 10
Массы тела мышей в различных группах в модели A431
Лечение Масса мыши (г)а на день 23 (14) p
Носитель 25,64±0,53 -
Соединение 3, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 25,66±0,72 0,979
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 21,56±0,51 0,000
Примечание: a. среднее ± SEM

Объемы опухолей

Размеры опухолей в различных группах в различные моменты времени для NCI-H1975, HCC827 и A431 показаны в таблице 11, таблице 12 и таблице 13, соответственно.

Таблица 11
Размеры опухоли в различных подвергнутых лечению группах в модели NCI-H1975
Дни Объем опухоли (мм3)а
Носитель, перорально, четыре раза в день Соединение 3, перорально, четыре раза в день Соединение 3, перорально, четыре раза в день Соединение 3, перорально, четыре раза в день Гефитиниб, перорально, четыре раза в день
- 25 мг/кг 50 мг/кг 100 мг/кг 100 мг/кг
9 215,01±20,88 219,91±22,33 215,95±21,58 220,64±22,95 215,95±22,36
12 387,98±45,76 284,09±32,64 255,85±34,44 181,40±21,15 379,15±46,00
16 828,95±58,76 393,95±42,09 268,23±47,77 180,18±26,25 737,84±80,06
19 1425,22±101,9 514,88±55,57 346,01±62,50 207,28±42,54 1195,5±67,91
23 2169,9±170,8 670,36±54,19 373,01±63,35 232,25±37,11 1702,5±101,8

Таблица 12
Размеры опухоли в различных подвергнутых лечению группах в модели HCC827
Дни Объем опухоли (мм3)а
Носитель, перорально, четыре раза в день Соединение 3, перорально, четыре раза в день Соединение 3, перорально, четыре раза в день Гефитиниб, перорально, четыре раза в день
Носитель 50 мг/кг (ПЭГ) 50 мг/кг (0,5% МС) 100 мг/кг
14 215,94±25,70 211,90±23,00 211,14±25,11 212,28±26,35
18 291,15±24,42 188,72±28,03 216,63±27,69 59,55±25,20
21 353,24±25,64 136,96±16,40 245,14±33,44 4,61±3,16
25 453,43±24,72 95,73±15,38 216,42±28,06 1,25±1,25
28 519,39±22,26 111,96±22,05 231,08±30,81 1,25±1,25
32 638,78±32,70 82,28±24,08 277,59±42,02 1,25±1,25
35 762,43±47,22 67,63±24,22 293,64±43,98 1,88±1,32
39 1092,53±99,28 69,44±30,35 328,53±43,51 1,88±1,32
42 1324,76±141,54 79,71±28,86 302,31±35,83 10,95±6,13
46 1736,94±217,03 84,26±35,62 284,44±27,00 23,71±11,84
49 1920,11±256,36 77,59±42,07 299,28±31,79 41,00±20,52

Таблица 13
Размеры опухоли в различных подвергнутых лечению группах в модели А431
Дни Объем опухоли (мм3)а
Носитель, перорально, четыре раза в день Соединение 3, перорально, четыре раза в день Гефитиниб, перорально, четыре раза в день
- 100 мг/кг 100 мг/кг
11 241,34±28,69 240,95±26,46 239,83±23,30
14 472,09±71,50 399,68±42,62 203,74±22,97
18 860,82±120,62 867,62±70,54 139,70±26,94
21 1211,0±157,77 1166,1±94,08 139,70±22,07
25 1666,6±233,36 1627,7±146,0 154,79±32,62
Примечание: a. среднее ± SEM

Ингибирование роста опухоли

Ингибирование роста опухолей в моделях NCI-H1975, HCC827 и A431 суммировано в таблице 14, таблице 15 и таблице 16, соответственно.

Таблица 14
Действие соединений при лечении модели NCI-H1975 ксенотрансплантата опухоли
Лечение Объем опухоли (мм3)а на день 23 (14) Т/С (%) Т-С (дни) при 300 мм3 p
Носитель 2170±171 - - -
Соединение 3, 25 мг/кг, перорально, четыре раза в день 670±54 28,5% 2,11 0,000
Соединение 3, 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 373±63 16,0% 6,76 0,000
Соединение 3, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 232±37 9,9% >14 0,000
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 1702±102 77,4% 0,08 0,345

Таблица 15
Действие соединений при лечении модели HCC827 ксенотрансплантата опухоли
Лечение Объем опухоли (мм3)а на день 49 (35) Т/С (%) TRRb на день 49 (35) Т-С (дни) при 300 мм3 p
Носитель 1920±256 - - - -
Соединение 3 (ПЭГ), 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 78±42 2,8% 71,4% >15 0,001
Соединение 3 (МС), 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 299±32 14,3% -45,0% 17,3 0,002
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 41±21 2,4% 75,7% >35 0,001

Таблица 16
Действие соединений при лечении модели A431 ксенотрансплантата опухоли
Лечение Объем опухоли (мм3)а на день 25 (14) Т/С (%) Т-С (дни) при 300 мм3 p
Носитель 1667±233 - - -
Соединение 3, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 1628±146 98,3% 0,35 0,999
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 154±33 8,7% >14 0,001

Примечание: a. среднее ± SEM

b. Скорость регресса опухоли (%)=(1-объем опухоли после лечения/объем опухоли перед лечением)*100%

Кривая роста опухоли

Кривая роста опухоли в различных группах у имеющих опухоли мышей в моделях NCI-H1975, HCC827 и A431 показана на фиг. 6, фиг. 7 и фиг. 8, соответственно.

Массы опухолей

Массы опухолей у мышей в различных группах в моделях NCI-H1975, HCC827 и A431 показаны в таблице 17, таблице 18 и таблице 19, соответственно.

Таблица 17
Противоопухолевое действие соединений при лечении модели NCI-H1975
Лечение Масса опухоли (г) на день 23 (14) IRа на день 23 (14) p
Носитель 1,99±0,16 - -
Соединение 3, 25 мг/кг, перорально, четыре раза в день 0,70±0,04 65,0% 0,001
Соединение 3, 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 0,34±0,08 82,8% 0,000
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 1,69±0,11 15,1% 0,717

Таблица 18
Противоопухолевое действие соединений при лечении модели HCC827
Лечение Масса опухоли (г) на день 49 (35) IRа на день 49 (35) p
Носитель 1,94±0,32 - -
Соединение 3 (ПЭГ), 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 0,06±0,02 96,7% 0,004
Соединение 3 (МС), 50 мг/кг, перорально, четыре раза в день 0,26±0,04 86,5% 0,008
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 0,03±0,02 98,3% 0,004

Таблица 19
Противоопухолевое действие соединений при лечении модели A431
Лечение Масса опухоли (г) на день 23 (14) IRа на день 23 (14) p
Носитель 1,67±0,29 - -
Соединение 3, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 1,60±0,22 4,0% 0,817
Гефитиниб, 100 мг/кг, перорально, четыре раза в день 0,13±0,03 92,5% 0,000

a: IR (степень ингибирования)=(МОконтроль - МОлечение)/МОконтроль×100%

Биологический пример D

Синтез малеата и гидрохлорида соединения 3 и исследование фармакокинетики

Синтез малеата и гидрохлорида из свободного основания соединения 3 показан ниже

К свободному основанию соединения 3 (2 г) в смеси этанол/вода (5:95, 22 мл) при 40°C добавляют по каплям малеиновую кислоту (1,2 экв.) или HCl (2,2 экв.). После растворения твердого вещества раствор охлаждают до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи. Полученные кристаллы (светло-желтые или беловатые) собирают, промывают холодной водой и сушат в течение ночи (выход более 85%).

Фармакокинетические исследования на крысах соединения 3 в виде свободного основания, малеата и соли HCl

Сравнение фармакокинетики проводят на самках крыс (Zhe Jiang AMS) с применением соединения 3 в виде свободного основания, малеата и соли HCl. Подробные условия эксперимента вместе с результатами эксперимента показаны в таблице 20 ниже:

Таблица 20
Соединение Композиция Доза (мг/кг) Способ P% AUCпоследняя (нг/мл×ч) t1/2 (ч) Cmax (перорально) или С0 (внутривенно) (нг/мл)
Соединение 3, свободное основание ПЭГ200:D5W (50:50, об./об.) 4,7 внутривенно нет данных 2195±140,2 1,6±0,04 4102,1±675,8
Соединение 3, свободное основание 0,5% МС 30,56 перорально 10,7±2,6 1526,8±364,6 2,4±0,6 242,0±37,6
Соединение 3, соль HCl 0,5% МС 40,88 перорально 30,6±8,2 5853,8±1565,4 2,4±1,0 1259,3±359,0
Соединение 3, соль малеата 0,5% МС 42,00 перорально 32,7±9,8 6412,2±1917,8 2,3±0,4 1540,0±528,5
Соединение 3, свободное основание ПЭГ200:D5W (50:50, об./об.) 37,6 перорально 23,0±10,8 4041,0±1892,3 2,8±0,3 1263±270,2

Результаты показывают, что в одинаковой композиции 0,5% метилцеллюлозы (МС), соли (малеат и соль HCl) обладают 3-кратной биодоступностью по сравнению со свободным основанием.

Биологический пример E

Соединение 3 тестируют на спектре других протеинкиназ.

Описание анализа. Профилирование in vitro протеинкиназ проводят с применением платформы для анализа "HotSpot". Коротко, специфические пары киназа/субстрат вместе с требуемыми кофакторами получают в реакционном буфере. Соединения добавляют в реакцию, через 15-20 минут добавляют смесь АТФ (Sigma, St. Louis MO) и 33P АТФ (Perkin Elmer, Waltham MA) до конечной концентрации 10 мкМ. Реакции проводят при комнатной температуре в течение 120 мин, затем точечно наносят реакционные смеси на ионообменную фильтровальную бумагу P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). Несвязанный фосфат удаляют обильным промыванием фильтров в 0,75% фосфорной кислоте. После субтракции фона, полученного из контрольных реакций, содержащих неактивный фермент, данные активности киназы выражают как процент оставшейся активности киназы в тестируемых образцах по сравнению с реакциями носителя (диметилсульфоксид). Значения IC50 и совпадения кривых получают с применением Prism (GraphPad Software).

Условия реакции: условия буфера: 20 мМ Hepes (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT и 1% ДМСО. Концентрация АТФ: 10 мкМ. Время реакции: 2 часа. Соединение 3 тестируют в 10 концентрациях так, как описано ниже, при сравнении с известным ингибитором киназы ссылочным соединением стауроспорином. Соединения тестируют 10-точечным способом IC50 с 3-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ. Контрольные соединения тестируют в 10-точечной IC50 с 3-кратным серийным разведением, начиная с 20 мкМ. Все реакции киназы проводят при 10 мкМ АТФ. Тестируемые концентрации представлены ниже в молярных единицах (M).

Соединение 3 Контрольное соединение стауроспорин
1,00Е-05 2,00Е-05
3,33Е-06 6,67Е-06
1,11Е-06 2,22Е-06
3,70Е-07 7,41Е-07
1,23Е-07 2,47Е-07
4,12Е-08 8,23Е-08
1,17Е-08 2,74Е-08
4,57Е-09 9,14Е-09
1,52Е-09 3,05Е-09
5,08Е-10 1,02Е-09

Тестируют следующие ферменты киназы:

Наименование Символ HUGO Общий субстрат № доступа генбанка № доступа белка Клон Мутация Экспрессия Метка
BLK BLK pEY NP_001706 P51451 полная длина - насекомое N-концевой His
BMX/ETK BMX pEY NP_001712 P51813 полная длина - бакуловирус в клетках насекомого C-концевой His
BTK BTK pEY NP_000052 Q06187 полная длина - насекомое N-концевой His6-меченный
ITK ITK MBP NP_005537 Q08881 полная длина - насекомое N-концевой GST
JAK2 JAK2 pEY NP_004963 O60674 а.к. 809-1132+g - насекомое N-концевой GST
JAK3 JAK3 JAK3tide NP_000206 P52333 а.к. 781-1124 - насекомое N-концевой GST
TEC TEC pEY+Mn NP_003206 P42680 полная длина - бакуловирус в клетках насекомого N-концевой His-метка
TXK TXK ABLtide NP_003319,2 P42681 полная длина - насекомое N-концевой GST-метка
FLT3 (D835Y) FLT3 Abltide NP_004110 P36888 а.к. 564-958 D835Y бакуловирус в клетках насекомого C-концевой His6-метка

Результаты: Значения IC50 для каждой киназной цели суммированы ниже:

Соединение IC50 (М)
Киназы Соединение 3 Стауроспорин
BLK 2,34Е-10 1,22Е-09
BMX/ETK 3,45Е-10 2,19Е-09
BTK 3,99Е-10 5,78Е-09
FLT3 (D835Y) 1,09Е-08 1,63Е-11
ITK 5,17Е-10 8,96Е-09
JAK2 5,01Е-07 <1,00Е-9
JAK3 9,11Е-11 2,99Е-11
TEC 6,69Е-10 2,68Е-08
TXK 6,98Е-10 1,28Е-08

Ниже представлены списки значений IC50 и исходных данных для каждого конкретного целевого фермента.

Процент активности является относительным значением по сравнению с чистым буферным раствором. ДМСО указан как ссылка. Значение IC50 для соединения 3 для BLK составляет 0,23 нМ. Соответствующие кривые для соединения 3 показаны на фиг. 15A и 15B, соответственно.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-05 -0,41 0,57 2,00Е-05
3,33Е-06 2,22 2,47 6,67Е-06
1,11Е-06 4,39 1,46 2,22Е-06
3,70Е-07 1,49 -1,03 7,41Е-07
1,23Е-07 -0,50 -2,23 2,47E-07
4,12Е-08 -3,83 -1,99 8,23Е-08
1,37Е-08 -0,37 1,34 2,74Е-08
4,57Е-09 1,07 10,32 9,14Е-09
1,52Е-09 14,53 27,25 3,05Е-09
5,08Е-10 29,73 53,08 1,02Е-09
ДМСО 102,02 97,98 ДМСО

IC50 для соединения 3 для BMX/ETK составляет 0,35 нМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 16.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-05 1,44 9,22 2,00Е-05
3,33Е-06 -4,22 -4,43 6,67Е-06
1,11Е-06 -0,82 -1,61 2,22Е-06
3,70Е-07 -3,51 -0,71 7,41Е-07
1,23Е-07 -0,30 1,44 2,47E-07
4,12Е-08 1,70 8,90 8,23Е-08
1,37Е-08 1,03 18,68 2,74Е-08
4,57Е-09 7,02 24,52 9,14Е-09
1,52Е-09 9,87 39,02 3,05Е-09
5,08Е-10 37,60 64,45 1,02Е-09
ДМСО 98,60 96,41 ДМСО

IC50 для соединения 3 для BTK составляет 0,40 нМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 17.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-05 3,65 1,93 2,00Е-05
3,33Е-06 0,69 -0,14 6,67Е-06
1,11Е-06 -0,26 0,21 2,22Е-06
3,70Е-07 3,46 3,51 7,41Е-07
1,23Е-07 1,71 6,52 2,47E-07
4,12Е-08 1,89 10,70 8,23Е-08
1,37Е-08 4,18 20,50 2,74Е-08
4,57Е-09 3,32 41,55 9,14Е-09
1,52Е-09 11,43 60,75 3,05Е-09
5,08Е-10 40,24 81,36 1,02Е-09
ДМСО 96,43 98,79 ДМСО

IC50 для соединения 3 для FLT3 (D835Y) составляет 10,90 нМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 18.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-07 11,32 -1,65 1,00Е-07
3,33Е-08 27,78 0,98 3,33Е-08
1,11Е-08 49,45 0,31 1,11Е-08
3,70Е-09 70,12 2,34 3,70Е-09
1,23Е-09 92,41 -0,82 1,23Е-09
4,12Е-10 99,20 3,17 4,12Е-10
1,37Е-10 104,37 2,10 1,37Е-10
4,57Е-11 94,42 20,65 4,57Е-11
1,52Е-11 97,21 53,79 1,52Е-11
5,08Е-12 102,50 85,41 5,08Е-12
ДМСО 99,21 100,79 ДМСО

IC50 для соединения 3 для ITK составляет 0,52 нМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 19.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-05 0,79 0,35 2,00Е-05
3,33Е-06 0,01 0,60 6,67Е-06
1,11Е-06 1,27 -0,12 2,22Е-06
3,70Е-07 1,16 1,90 7,41Е-07
1,23Е-07 0,90 4,54 2,47E-07
4,12Е-08 1,70 9,04 8,23Е-08
1,37Е-08 1,34 19,24 2,74Е-08
4,57Е-09 2,39 49,31 9,14Е-09
1,52Е-09 4,41 76,22 3,05Е-09
5,08Е-10 52,22 95,37 1,02Е-09
ДМСО 101,99 97,19 ДМСО

IC50 для соединения 3 для JAK2 составляет 501 нМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 20.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-05 -2,83 -5,43 2,00Е-05
3,33Е-06 9,17 -8,65 6,67Е-06
1,11Е-06 23,15 -6,44 2,22Е-06
3,70Е-07 60,18 -6,42 7,41Е-07
1,23Е-07 94,11 -6,76 2,47E-07
4,12Е-08 100,48 -7,25 8,23Е-08
1,37Е-08 99,88 -3,41 2,74Е-08
4,57Е-09 98,55 -0,60 9,14Е-09
1,52Е-09 103,16 5,51 3,05Е-09
5,08Е-10 98,40 18,77 1,02Е-09
ДМСО 103,16 100,65 ДМСО

Для оценки ингибирования JAK3, соединение 3 оценивают как в других исследованиях, но начиная с концентрации 100 нМ. Фактор разведения 3-кратный, как и в других исследованиях, что дает интервал тестируемой концентрации от 100 нМ до 5,08 пМ. IC50 для соединения 3 для JAK3 составляет 91,1 пМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 21.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-07 -0,21 -0,79 1,00Е-07
3,33Е-08 0,22 -0,88 3,33Е-08
1,11Е-08 -1,35 -0,51 1,11Е-08
3,70Е-09 -0,10 0,09 3,70Е-09
1,23Е-09 1,25 -1,86 1,23Е-09
4,12Е-10 9,43 0,36 4,12Е-10
1,37Е-10 35,13 4,48 1,37Е-10
4,57Е-11 72,27 41,45 4,57Е-11
1,52Е-11 89,22 70,04 1,52Е-11
5,08Е-12 92,29 88,93 5,08Е-12
ДМСО 102,06 102,66 ДМСО

IC50 для соединения 3 для TEC составляет 0,67 нМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 22.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-05 2,69 1,43 2,00Е-05
3,33Е-06 7,10 3,40 6,67Е-06
1,11Е-06 5,72 3,35 2,22Е-06
3,70Е-07 11,05 8,71 7,41Е-07
1,23Е-07 14,88 18,31 2,47E-07
4,12Е-08 19,39 31,27 8,23Е-08
1,37Е-08 20,14 47,73 2,74Е-08
4,57Е-09 22,53 70,74 9,14Е-09
1,52Е-09 32,07 79,41 3,05Е-09
5,08Е-10 72,24 93,91 1,02Е-09
ДМСО 99,73 99,19 ДМСО

IC50 для соединения 3 для TXK составляет 0,70 нМ. Кривая для соединения 3 показана на фиг. 23.

% активности

Концентрация (М) Соединение 3 Стауроспорин Концентрация стауроспорина (М)
1,00Е-05 -0,05 -0,60 2,00Е-05
3,33Е-06 -1,39 -0,74 6,67Е-06
1,11Е-06 4,24 2,69 2,22Е-06
3,70Е-07 -2,01 1,66 7,41Е-07
1,23Е-07 3,26 9,25 2,47E-07
4,12Е-08 2,76 17,37 8,23Е-08
1,37Е-08 0,31 32,52 2,74Е-08
4,57Е-09 4,11 58,10 9,14Е-09
1,52Е-09 23,68 79,12 3,05Е-09
5,08Е-10 58,85 95,83 1,02Е-09
ДМСО 96,09 100,00 ДМСО

Данные для других соединений

1. Анализ ELISA (EGFR)

С применением протокола, описанного в биологическом примере B-2, следующие соединения также тестируют в анализе ELISA (EGFR). Результаты показаны в таблице 21 ниже.

Таблица 21
Анализ ELISA (EGFR)
Соединение/EGFR IC50 (мкМ) H1975 (T790M/L858R) (без стимулирования EGF) IC50 (мкМ) А431 (дикий тип) (стимулирование EGF) Селективность А431/Н1975
Соединение 1 0,0063 0,6470 102,70
Соединение 2 0,0010 0,3000 300,00
Соединение 4 0,0670 10,9000 162,69
Соединение 5 0,2430 27,5000 113,17
Соединение 6 0,0398 9,2700 232,91
Соединение 7 12,4100 >20 нет данных
Соединение 34 0,0217 2,0170 92,95

2. Другие киназы - ферментные анализы

С применением протокола, описанного в биологическом примере E, следующие соединения также тестируют против других киназ (BTK, Jak1, Jak2 и Jak3) (таблица 22 ниже).

Таблица 22
Соединение/киназы Ферментные анализы IC50
BTK JAK3 JAK2 JAK1
Соединение 1 5,79Е-10 3,66Е-11 5,70Е-07 3,22Е-06
Соединение 2 3,62Е-10 3,65Е-11 2,06Е-06 1,40Е-05
Соединение 3 3,99Е-10 9,11Е-11 5,01Е-07 3,27Е-06
Контроль стауроспорин 4,97Е-09 1,92Е-11 1,96Е-10 3,65Е-10

Другие киназы (BTK и JAK3) - клеточные анализы

Протокол для анализов ClariCELL™ JAK3 и BTK описан ниже:

- Клетки HEK293 почек эмбриона человека временно трансфицируют либо человеческим BTK дикого типа, человеческим JAK3 дикого типа или человеческой JAK3 с мертвой киназой (для отрицательного контроля JAK3). Для отрицательных контролей BTK применяют трансфицирование BTK дикого типа плюс обрабатывают 1 мкМ ибрутиниба.

- Клетки распределяют в 96-луночные планшеты в количестве приблизительно 8000 клеток/лунку для BTK или 20000 клеток на лунку для JAK3.

- Восемь трехкратных серийных разведений (или двукратных для тофацитиниба) получают для каждого соединения в 100% ДМСО.

- Соединения затем разводят в воде до 10× конечной концентрации для анализа и 6% ДМСО.

- Соединения добавляют к клеткам в 96-луночных планшетах (10-кратное разведение в среде для культивирования ткани) для 1× конечной концентрации соединения и 0,6% ДМСО.

- Клетки инкубируют с соединением при 37°C в течение 2 часов.

- Клетки лизируют, и лизат переносят на планшет ELISA, который предварительно покрыт антителом для удержания субстрата (либо BTK человека, либо JAK3 человека).

- Планшеты промывают, затем инкубируют антителом для определения общего фосфорилирования* тирозина.

- Планшеты промывают, затем инкубируют вторичным антителом, меченным HRP.

- Субстрат HRP добавляют, и абсорбцию считывают при 450 нм.

- *Необходимо отметить, что из-за применения антифосфотирозинового антитела, существует возможность того, что могут быть измерены активности тирозинкиназы, в дополнение к BTK или JAK3.

Результаты тестирования для клеточных анализов BTK показаны в таблице 23.

Таблица 23
Соединение/киназы Клеточные анализы (CAI) IC50 (мкМ)
BTK
Соединение 2 0,012
0,059
Соединение 3 0,026
0,036
0,059
Контроль (ибрутиниб) 0,013
0,013
0,067
0,012

Результаты тестирования для клеточных анализов JAK3 показаны в представленной ниже таблице 24.

Таблица 24
Соединение/киназы Клеточные анализы (CAI) IC50 (мкМ)
JAK3
Соединение 2 0,20
0,36
Соединение 3 0,23
0,28
0,25
0,36
Контроль (ибрутиниб) 2,3
2,3
1,2
3,7

1. Соединение формулы (VIII)

где

X1 представляет собой O или NH;

R1 и R2 представляют собой водород;

n равен 0;

R4 выбирают из водорода, C1-6алкила, C3-7циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 представляет собой водород;

R6 выбирают из водорода и C1-6алкокси;

R7 выбирают из водорода и C1-6алкокси;

R8 выбирают из водорода и галогена;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода, галогена и C1-6алкила;

R11 представляет собой водород;

R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R13 выбирают из водорода, C1-6алкила, C1-6ацила, SO2-C1-6алкила и C3-7циклоалкила,

где каждый алкил не замещен или замещен гидроксилом или галогеном; и

-NR18R19 представляет собой или

где R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

R15 представляет собой незамещенный метил или представляет собой C2-4алкил, незамещенный или замещенный галогеном; и

m равно 1 или 2;

или R19 и R9, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C1-6алкилом, который не замещен или замещен амино; и

R18 представляет собой водород или C1-6алкил или отсутствует, чтобы удовлетворить валентности гетероарильного кольца;

при условии, что ни R6, ни R7 не представляет собой метокси, если -NR18R19 представляет собой ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где соединением является соединение формулы (Ia) или (Ib):

,

где

R1 и R2 представляют собой водород;

n равен 0;

R4 выбирают из водорода, C1-6алкила, C3-7циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 представляет собой водород;

R6 выбирают из водорода и C2-6алкокси;

R7 выбирают из водорода и C2-6алкокси;

R8 выбирают из водорода и галогена;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода и галогена;

R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила;

a равно одному или двум;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо;

R20 и R21 независимо выбирают из водорода и C1-6алкила; где R21 может отсутствовать, чтобы удовлетворить валентности;

R11 представляет собой водород;

R12 выбирают из водорода и C1-6алкила; и

R13 выбирают из водорода, C1-6алкила, C1-6ацила, SO2-C1-6алкила и C3-7циклоалкила,

где каждый алкил не замещен или замещен гидроксилом или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где соединением является соединение формулы (II):

где

R1 и R2 представляют собой водород;

n равен 0;

R4 выбирают из водорода, C1-6алкила, C3-7циклоалкила и -NR22R23;

где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и

где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца;

R5 представляет собой водород;

R6 выбирают из водорода и C2-6алкокси;

R7 выбирают из водорода и C2-6алкокси;

R8 выбирают из водорода, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

Q представляет собой CR9 или N;

R9 выбирают из водорода и галогена;

R10 выбирают из водорода и C1-6алкила;

R11 представляет собой водород;

R12 выбирают из водорода и C1-6алкила; и

R13 выбирают из водорода и C1-6алкила, где каждый алкил не замещен или замещен гидроксилом или галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где X1 представляет собой O.

5. Соединение по п.1, где R12 представляет собой водород.

6. Соединение по п.1, где -NR18R19 представляет собой .

7. Соединение по п.6, где R10 представляет собой метил.

8. Соединение по п.1, где R13 представляет собой водород.

9. Соединение по п.1, где R13 представляет собой С1-6 алкил, замещенный гидроксилом или галогеном.

10. Соединение по п.1, где R6 представляет собой водород.

11. Соединение по п.1, где R7 представляет собой водород или метокси.

12. Соединение по п.1, где R8 представляет собой водород.

13. Соединение по п.1, где Q представляет собой N.

14. Соединение по п.1, где Q представляет собой СR9.

15. Соединение по п.1, где R9 представляет собой водород или фтор.

16. Соединение по п.1, где R19 и R9 вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное C1-6алкилом, который не замещен или замещен амино.

17. Соединение, выбранное из группы, включающей:

N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((7-(гидроксиметил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((7-(гидроксиметил)-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-(гидроксиметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((7-(2-фторэтил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((2-((диметиламино)метил)хинолин-6-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-циклопропил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-циклопропил-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пирролидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пирролидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(2-гидроксиэтил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пирролидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(2-гидроксиэтил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-((диметиламино)метил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-((диметиламино)метил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(диметиламино)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(диметиламино)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(2-(диметиламино)этил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(2-(диметиламино)этил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(азиридин-1-ил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(азиридин-1-ил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(азетидин-1-ил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((5-(азетидин-1-ил)-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пиперидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(пиперидин-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((7-циклопропил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((7-циклопропил-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-(метилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((7-ацетил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-((7-ацетил-2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид
N-(3-(2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид
N-(3-(2-(4-(1-(2-фторэтил)азетидин-3-иламино)-2-метоксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид
N-(3-((2-((2-(пиперидин-1-илметил)хинолин-6-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид

и их фармацевтически приемлемые соли.

18. Соединение по п.1, где соединением является соединение формулы (VII):

где

R1 и R2 представляют собой водород;

R8 выбирают из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, гидроксила, циано и нитро;

R10 представляет собой C1-6алкил; и

R13 представляет собой водород или C1-6алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора клеточной пролиферации, опосредованной активностью киназ EGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK, содержащая (a) в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и (b) фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

20. Способ лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака или опухоли, опосредованной активностью киназ EGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Способ по п.20, где расстройство пролиферации выбирают из группы, включающей саркому, плоскоклеточный рак, фибросаркому, рак шейки матки, рак желудка, рак кожи, лейкемию, лимфому, рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланому, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, раковые заболевания головы и шеи и рак поджелудочной железы.

22. Способ по п.20, дополнительно включающий введение эффективного количества второго профилактического или терапевтического средства для лечения и/или профилактики расстройств пролиферации, выбранного из гефатиниба, N-(3-((2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида (соединения А) или N-(3-((2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-(5-хлорпиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида(соединения В).

23. Соединение N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.23, где соединением является гидрохлорид или малеат N-(3-((2-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида.

25. Фармацевтическая композиция по п.19, где фармацевтически приемлемой солью является HCl соль, малеат, HBr соль, соль гидроксибутандикислоты или соль фумаровой кислоты.

26. Способ по п.20, где фармацевтически приемлемой солью является HCl соль, малеат, HBr соль, соль гидроксибутандикислоты или соль фумаровой кислоты.

27. Применение соединения по любому из пп.1-18, 23 и 24 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства пролиферации, рака или опухоли.

28. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака, опухоли, где комбинация содержит эффективное количество соединения по любому из пп.1-18, 23 и 24 или его фармацевтически приемлемой соли обладающих ингибирующей активностью киназ EGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK и эффективное количество второго профилактического или терапевтического средства для лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака, опухоли, выбранного из гефатиниба и N-(3-((2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида (соединения А) или N-(3-((2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-(5-хлорпиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида (соединения В).

29. Способ лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака, опухоли, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества комбинации по п.28.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) в которой R1 представляет собой H или -CH3; R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -Q-R10; R3 представляет собой i) -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -N=S(=O)R11R12, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -O-CO-R11, -NR11-CO-Rl2, -CF3; ii) неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил; iii) 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома N, O, 6-членный циклоалкенил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, содержащий один-четыре гетероатома N, S, O, 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом N, где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из Z1 и Z2; Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2; R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и указанное 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1 заместителем, выбранным из Z1; R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n равен 1 или 2; каждый X независимо представляет собой N или CR1; каждый Z независимо представляет собой N или С; каждый Y независимо представляет собой N или CR3; при условии, что содержит 2 или 4 атомов азота в кольце; R1 представляет собой водород или C1-С6 алкил; каждый R3 независимо представляет собой (i) водород, галоген, C1-С6 алкил; или (ii) два смежных R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N; В представляет собой , или ; (i) R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое 6-10-членное арильное кольцо, моноциклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное C1-С6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, галогеном, галоген C1-С6 алкокси C1-С6 алкилом; или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное галогеном, или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранные из N и О; или (ii) R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород; В1 представляет собой NR8; В2 представляет собой CR9; R8 представляет собой C1-С6 алкил; и R9 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1, обладающему свойствами ингибиторов Янус киназы (JAK). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанку, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению, нефропатию иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами индуктора интерферона α (IFN-α) и фактора некроза опухолей α (TNF-α).

Изобретение относится к производному триазолопиразина, представленному химической формулой 1: в которой R1-R3 каждый независимо представляет собой водород, галоген; 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; 6-членный гетероциклоалкенил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; С1-С5-алкил, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; фенил, замещенный галогеном; С1-С5-алкилом, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-C5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; ацетилпиперазин-С1-С5-алкилом или метилпиперазинилкарбонилом; или 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, представляющими собой азот, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с одним гетероатомом, представляющим собой азот, гидрокси-С1-С5-алкилом или С1-С5-алкилом; где по меньшей мере один из R1-R3 не является водородом; среди R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород, 5-членный гетероарил, содержащий два гетероатома, представляющих собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, или фенил, замещенный циано или галогеном; где по меньшей мере один из R4 и R5 не является водородом; и X представляет собой кислород или углерод.

Изобретение относится к органической химии и представляет собой способ получения дигидрохлорида моногидрата 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (трисана), включающий взаимодействие 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи с получением основания 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, отличающийся тем, что в емкость, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 58 мл концентрированной соляной кислоты, 12 мл воды и 13 мл пропанола-2, при перемешивании добавляют 10,69 г основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола; при перемешивании кипятят 30 минут, в горячем состоянии фильтруют, при перемешивании охлаждают до 25°С, оставляют в холодильнике в течение 20 часов; осадок отфильтровывают, промывают пропанолом-2 и ацетоном, сушат на воздухе до постоянного веса; получают желтый кристаллический продукт.

Изобретение относится к способу получения транс-1,4,5,8-тетранитрозо-1,4,5,8-тетраазадекалина конденсацией глиоксаля с этилендиамином в присутствии нитрита натрия и уксусной кислоты с последующей дозировкой реакционной смеси в разбавленную минеральную кислоту, в котором в качестве минеральной кислоты используют 30-40% серную кислоту, а в смесь глиоксаля, этилендиамина, нитрита натрия, уксусной кислоты вводят п-толуолсульфокислоту.

Изобретение относится к 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину как активатору глюкокиназы и ингибитору дипептидилпептидазы типа 4: .Изобретение также относится к его способу получения.

Изобретение относится к способу получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего туберкулостатической активностью формулы заключающемуся во взаимодействии 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира и 3-амино-1,2,4-триазола при нагревании в растворителе, где в качестве растворителя используют воду, при этом мольное соотношение вода : 2-тиофенальдегид : ацетоуксусный эфир : 3-амино-1,2,4-триазол составляет 55:1:1:1.

Изобретение относится к натриевой соли 3-нитро-4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-8-карбоновой кислоты, дигидрату, .Технический результат: получено новое соединение, проявляющее антигликирующие свойства.

Изобретение относится к новому 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамиду формулы (I), обладающему анксиолитическим, актопротекторным и антидепрессивным действием.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к ветеринарному акушерству, и представляет собой способ лечения эндометрита у коров, включающий использование озонированной аутокрови, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулирующего и этиотропного средства внутримышечно инфузируют озонированную аутокровь четырехкратно в возрастающих- понижающихся дозах 50, 75, 100, 75 мл с интервалом 48 часов, которую, после получения из вены, готовят путем смешивания в шприце с 15 мг лимоннокислого натрия и 10 мг озона в соотношении 1:1 в течение 25 с, а внутриматочно вводят Эндометрамаг К в количестве 100,0 мл с интервалом 48 часов до выздоровления.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему высокой антагонистической активностью по отношению к S1P2 человека, и может применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного S1P2, такого как заболевание, обусловленное сужением сосудов, фиброз и респираторное заболевание.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно к колопроктологии. При лечении хронической анальной трещины иссекают ее вместе с окружающей рубцовой тканью и сторожевым бугорком двумя полулунными разрезами в пределах здоровых тканей.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложено выделенное человеческое моноклональное антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с MASP-2 человека.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложено выделенное антитело к PD-L1 и его антигенсвязывающий фрагмент, охарактеризованные аминокислотными последовательностями гипервариабельных участков (HVR) в составе вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным препаратам, которые обладают иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием.Лекарственный препарат в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения включает терапевтически эффективное количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата или их смеси, пленкообразующий мукоадгезивный полимер, пластификатор и корригент вкуса, в качестве которого используют смесь β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их массовом соотношении 4:1-1:2, при этом содержание указанной смеси в пленке составляет 15-40 мас.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для коррекции нарушений в работе иммунной системы Способ основан на подкожном инъекционном введении в биологически активные точки диспергированного биоматериала «Аллоплант», разведенного в физиологическом растворе в соотношении 30-50 мг биоматериала на 12 мл раствора.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для вагинального применения, обладающее противовирусным, противомикробным, противогрибковым, противопротозойным, противоинфекционным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, в виде мази, геля, суппозитория, содержащее активные вещества, вспомогательные вещества и консистентно-образующую основу, отличающееся тем, что в качестве активных веществ средство содержит флуконазол, метронидазол, альфа- или бета-, или гамма-рекомбинантный интерферон, в качестве вспомогательных веществ средство содержит динатрия эдетат и борную кислоту, а в качестве консистентно-образующей основы содержит вещества, выбранные из группы: макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, витепсол, глицерин, какао-масло, парафин, ланолин, вазелин, ацетилфталилцеллюлоза, твердый жир типа ГЛ, причем компоненты в лекарственном средстве находятся в определенном соотношении в г на 1 г средства.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (IA): ,в которой n равняется 0-2; A представляет собой C6-10ариленовую группу или C3-5гетероариленовую группу, содержащую один или два атома азота или один атом серы; G представляет собой одинарную связь, атом кислорода или -CH2-; E представляет собой содержащий азот неароматический C3-5гетероцикл; R1 представляет собой цианогруппу, моно-C1-6алкиламиногруппу, ди-C1-6алкиламиногруппу, C2-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена или одной гидроксильной группой, C1-6алкоксиC1-6алкильную группу или C1-6алкоксиC1-6алкоксигруппу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C2-6ацильную группу, необязательно замещенную одним заместителем, выбранным из группы S, описанной ниже, C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, гидроксиC1-6алкильную группу или содержащую азот неароматическую C3-5 гетероциклическую группу; R3 представляет собой атом водорода, оксогруппу, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксигруппу; R4 представляет собой C1-6алкильную группу; при условии, что, если E представляет собой азетидиновое кольцо, а R2 или R3 находится на атоме азота в азетидиновом кольце, то R2 или R3 не является атомом водорода; и группа S представляет собой группу, состоящую из гидроксильной группы, моно-C1-6алкиламиногруппы, ди-C1-6алкиламиногруппы, C1-6алкоксигруппы и содержащей азот неароматической C3-5 гетероциклической группы.

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина общей формулы, обладающим свойствами ингибитора клеточной пролиферации, опосредованной активностью киназ EGFR, BLK, BMXETK, BTK, FLT3, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK, которые могут быть использованы для лечения иили профилактики расстройства пролиферации, рака или опухоли, связанной с активностью указанных киназ. Такими заболеваниями могут быть саркома, плоскоклеточный рак, фибросаркома, рак шейки матки, рак желудка, рак кожи, лейкемия, лимфома, рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, раковые заболевания головы и шеи и рак поджелудочной железы. В общей формуле X1 представляет собой O или NH; R1 и R2 представляют собой водород; n равен 0; R4 выбирают из водорода, C1-6алкила, C3-7циклоалкила и -NR22R23; где алкил или циклоалкил не замещен или замещен гидроксилом или амино; и где каждый R22 и R23 независимо выбирают из водорода и C1-6алкила или R22 и R23 могут быть объединены с образованием 3-10-членного кольца; R5 представляет собой водород; R6 выбирают из водорода и C1-6алкокси; R7 выбирают из водорода и C1-6алкокси; R8 выбирают из водорода и галогена; Q представляет собой CR9 или N; R9 выбирают из водорода, галогена и C1-6алкила; R11 представляет собой водород; R12 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R13 выбирают из водорода, C1-6алкила, C1-6ацила, SO2-C1-6алкила и C3-7циклоалкила, где каждый алкил не замещен или замещен гидроксилом или галогеном; и-NR18R19 представляет собой или где R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R15 представляет собой незамещенный метил или представляет собой C2-4алкил, незамещенный или замещенный галогеном; и m равно 1 или 2; или R19 и R9, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное C1-6алкилом, который не замещен или замещен амино; и R18 представляет собой водород или C1-6алкил или отсутствует, чтобы удовлетворить валентности гетероарильного кольца. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 23 ил., 24 табл., 9 пр.

Наверх