Способ преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам в эксперименте

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и клинической микробиологии, и предназначено для преодоления лекарственной устойчивости бактерий к антибиотикам в эксперименте in vitro. Одновременно применяют антибиотик и 1-5% водный раствор унитиола. Использование изобретения повышает эффективность преодоления лекарственной устойчивости бактерий к антибиотикам. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и клинической микробиологии, и может быть использовано в антибиотикотерапии заболеваний, обусловленных штаммами ряда видов бактерий, обладающих устойчивостью к антибиотикам.

Стремительный рост устойчивости к антибиотикам бактерий грозит переходом медицины в доантибиотическую эру с катастрофическими последствиями. В настоящее время от болезней, вызванных резистентными бактериями, ежегодно умирает около 700 тыс.человек [http://pharmapractice.ru/126801]. С помощью антибиотиков уже невозможно эффективно лечить современные инфекции [Блейзер М. Жизнь после антибиотиков: чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры [пер. с англ. А.В. Захаров] - Москва: Издательство «Э», 2016, - 240 с.]. Создание же новых антибиотиков из-за крайне высокой стоимости и длительности исследований фактически приостановлено: с 1980 годов не появилось ни одного антибиотика абсолютно нового класса. Поэтому актуален поиск альтернативных способов преодоления антибиотикорезистентности бактерий.

Давно и широко используется комбинации двух антибиотиков с разными механизмами действия [Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия (справочник) 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, - 1982., - 496 с.]. Недостатки этого способа: при быстром нарастании устойчивости к индивидуальным антибиотикам трудно надеяться на стабильность их синергизма; ограниченный спектр активности; возрастает вероятность побочных действий.

Известен способ усиления действия антибиотиков на резистентные штаммы, включающий частое введение препаратов в высоких дозах. Недостаток этого способа состоит в возможности передозировки без гарантированного преодоления устойчивости: на успех можно рассчитывать только в отношении антибиотиков с концентрационно-зависимой активностью - аминогликозидов, фторхинолонов [Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Беоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МакМах, - 2007, - 464 с.].

Применяется в практической медицине способ, включающий в пределах одной лекарственной формы бета-лактамный антибиотик и вещество - ингибитор фермента, его разрущающего, например амоксиклав - амоксициклин/клавулоновая кислота [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая весна. - 2010., - 1216 с.]. Недостаток способа: ограниченность спектра действия, который проявляется лишь в отношении бактерий - продуцентов бета-лактамаз и бета-лактамных антибиотиков.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий и грибов, заключающийся в том, что используют комбинированное воздействие противомикробных средств и анилиновых красителей, причем противомикробные средства вводят в средних терапевтических дозах, а анилиновые красители - в субингибирующих концентрациях от 0,00063 до 0,0025% к объему раствора вводимого антимикробного средства [патент RU 23634]. К недостаткам данного способа следует отнести следующее: фуксин не используется в качестве лекарственного средства; бриллиантовый зеленый применяется только местно; метиленовый синий может вызывать образование метгемоглобина, что при характерной для инфекции гипоксии нежелательно и требует контроля насыщения гемоглобина кислородом. Возможно также развитие гемолиза у лиц с генетически обусловленным дефицитом глюкозо-6-фосфата (10% население планеты). Любая форма почечной недостаточности резко тормозит его выведение из организма. Использование противомикробных средств в субтерапевтических концентрациях ведет к селекции резистентных штаммов; эффект направлен против только грамположительных бактерий.

Проблемой изобретения является повышение эффективности антибиотиков с различными механизмами действия за счет устранения или существенного ослабления устойчивости к ним резистентных бактерий.

Технический результат при использовании изобретения - повышение эффективности действия, расширение спектра действия за счет отмены антибиотикорезистентности у грамположительных и грамотрицательных бактерий, предотвращение побочного эффекта и недостатков, вызываемых применением анилиновых красителей.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе преодоления лекарственной устойчивости бактерий к антибиотикам в эксперименте in vitro, включающем комбинированное применение антибиотика и второго лекарственного препарата, согласно изобретению в качестве второго препарата используют 1-5% водный раствор унитиола.

Формула унитиола (2,3-Димеркаптопропансульфонат натрия):

Унитиол давно используется как антидот при отравлении тиоловыми ядами (соединение тяжелых металлов и мышьяка). Вещества, содержащие SH-группы, конкурируют с SH-группами ферментов белков тканей и защищают их от блокирующего воздействия тиоловых ядов. С солями тяжелых металлов унитиол образует стойкие водорастворимые комплексные соединения, которые выводятся из организма с мочой.

Унитиол применяют также при передозировке сердечных гликозидов, гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона-Коновалова), диабетической полинейропатии, при купировании алкогольной абстиненции, при неотложной терапии токсической гепатопатии, а также в комплексе любых мероприятий при токсических кохлеовестибулярных расстройствах [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая весна. - 2010. - 1216 с. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XV, - М.: «Эхо», 2014, - 1020 с.]. Кроме того, унитиол взаимодействует с компонентами биологических мембран и проявляет антиоксидантные свойства. Его SH-группы отвлекают на себя окисляющие радикалы, сохраняя этим активность SH-групп различных биологически активных веществ [Клиническая токсикология детей и подростков. / Под ред. И.В.Марковой, В.В. Афансьева, Э.К. Цебулькина, М.В. Неженцева. Санкт-Петербург: - Интермедика, - 1998, 304 с.]. Однако воздействие на биологические мембраны детально не исследовано.

Вводят внутривенно или внутримышечно из расчета 1 мл 5% раствора на 10 кг массы тела от 1 до 4 раз в день. При отравлении солями тяжелых металлов промывают желудок с введением 5-100 мл 5% раствора через зонд в начале и в конце промывания для связывания невсосавшегося яда. Неожиданно выяснилось, что пероральный путь введения вызывает более сильный эффект, чем парентеральный, при остром алкогольном отравлении, наркотической интоксикации [Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XV, - М.: «Эхо», 2014, - 1020 с.]. Уровень дозы для взрослого примерно от 5 мг до 10 г в день, чаще от 100 мг до 1 г. Препарат хорошо переносится. В отдельных случаях возможны тошнота, тахикардия, головокружение, которые проходят самостоятельно. Собственной антибактериальной активностью препарат не обладает. Применение препарата для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам является новым, оно не основано на его известных свойствах.

Об эффективности антибиотиков судили по наличию или отсутствию зон роста клинических изолятов бактерий на плотной питательной среде, а также по величине диаметра задержки этих зон. Основные микробиологические объекты исследования: один из самых проблемных видов бактерий синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) и условно-патогенные микроорганизмы, роль которых в патологии в последние годы непрерывно растет - эпидермальный стафилококк (Staphylococcus epidermidis) и энтерококк (Enterococcus spp.).

Выбраны антибиотики с разным механизмом действия: ингибиторы синтеза клеточной стенки (бета-лактамы), ингибиторы синтеза белка (бактериостатического действия - макролиды), бактерицидного действия (аминогликозиды), ингибиторы репликации бактериальной ДНК (фторхинолоны) с умеренной или низкой активностью в отношении использованных бактерий (таблицы 1-2). В ходе экспериментов было установлено, что наиболее отчетливый эффект комбинации антибиотиков с водным раствором унитиола при концентрации последнего 1-5%.

Как видно из таблицы 1, унитиол существенно и статически значимо уменьшал количество резистентных штаммов. Только при воздействии цефалоспоринов различия не достигли уровня статической значимости, хотя очень близки к нему.

Суммарно: из 204 штаммов Pseudomonas aeruginosa при использовании только антибиотиков, представленных в таблице 1, выявлено 59 резистентных штаммов при одновременном применении унитиола (с теми же антибиотиками и в отношении тех же штаммов) - 16, т.е. 27% от числа всех антибиотикорезистентных штаммов при воздействии одних антибиотиков). Таким образом, подключение унитиола позволило преодолеть антибиотикорезистентность у 73% штаммов синегнойной палочки

Из таблицы 2 видно, что, как и в отношении синегнойной палочки, при воздействии антибиотика совместно с унитиолом резистентных штаммов эпидермального стафилококка становится меньше, чем при воздействии изолированного антибиотика. Лишь в случаях кларитромицина и амикацина статически значимых различий нет, хотя они приближаются к этому уровню. Сумма всех резистентных штаммов при индивидуальном использовании антибиотиков составляет 64 из общего числа 132 штаммов. В тех же условиях с участием унитиола число резистентных штаммов 20, т.е. в 3 раза меньше, чем при воздействии одних антибиотиков. При использовании антибиотиков с анилиновыми красителями суммарно остаются резистентными 28% штаммов Staphylococcus epidermidis, тогда как при их комбинировании с унитиолом - 13%.

Поскольку сам унитиол лишен антибактериальной активности, по-видимому, он нарушает функции защитных механизмов микроорганизмов, что определяет повышение их чувствительности к антибиотикам. Такое действие унитиола, по нашему мнению, можно рассматривать как пермиссивное (разрешающее) действие.

Изобретение служит основой для создания лекарственных форм (растворы, мази), содержащих антибиотик и унитиол. Возможно и раздельное одновременное их применение.

Способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий к антибиотикам в эксперименте in vitro, включающий комбинированное введение антибиотика и второго лекарственного препарата, отличающийся тем, что в качестве второго препарата используют 1-5% водный раствор унитиола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной хирургии, и может быть использовано для снижения гепатоцитолиза в условиях временного выключения печени из кровообращения.

Изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине. Предложено применение бис(2-аминоэтан-1-сульфоната) кальция в качестве средства, проявляющего системный гемостатический эффект.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, медицине и неврологии и представляет собой комбинированное лекарственное средство для первичной нейропротекции, содержащее глицин и тиотриазолин.

Группа изобретений относится к лечению болезни Паркинсона. Предложено применение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного аналога цистамина, а именно цистеамина и цистамина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Паркинсона у пациента на стадии II, III или IV в соответствии с классификацией Хена и Яра (Hoehn and Yahr), и где аналог цистамина или его фармацевтически приемлемую соль применяют в качестве: a) агента для функционального восстановления поврежденных нейронов; и/или b) агента для структурного восстановления поврежденных нейронов.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и физиологии, и касается коррекции показателей мотивационно-энергетической и когнитивной сфер у лабораторных животных.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения и профилактики мастита у коров. Комплексный гелеобразный препарат содержит противомикробные и противовоспалительные препараты.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения травматических поражений глаз. Офтальмологический гель для лечения травматических повреждений глазных тканей содержит таурин, гелеобразующий компонент, регулятор осмоляльности, регулятор кислотности и консервант.

Изобретение относится к биологически активным соединениям, используемым в медицине и в фармакологии, в частности к гепатопротектору. Предложено применение производного таурина, хлоргидрата N-изопропиламида-2-бензиламиноэтансульфокислоты в качестве гепатопротекторного средства для профилактики острых или хронических гепатитов, цирроза печени.
Изобретение относится к области ветеринарнии и предназначено для получения комбинированных антигельминтных препаратов пролонгированного действия. Смешивают празиквантел, ивермектин, сополимер молочной и гликолевой кислот и растворитель при следующем соотношении ингредиентов (в мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для поддержания и/или восстановления организма во время и/или после тяжелых физических нагрузок, содержащую L-таурин, L-лейцин, L-изолейцин, L-валин, экстракт листьев зеленого чая, йохимбин гидрохлорид, элеутерококка колючего корневищ и корней экстракт, левзеи сафлоровидной корневищ с корнями экстракт, родиолы розовой корневищ с корнями экстракт, экстракт кожуры горького апельсина, рибофлавина натрия фосфат, холина альфосцерат, пантотенат кальция, пиридоксина гидрохлорид, фолиевую кислоту, цианокобаламин, биотин, никотинамид, L-карнитин, бета-аланин, калия оротат, метилурацил, инозин, кофеин, экстракт листьев, соцветий и корневищ иван-чая, креатина моногидрат, L-тирозин, аскорбиновую кислоту, магний в форме бис-глицината, медь в форме бис-глицината, цинк в форме бис-глицината, L-глутамин, тиамина гидрохлорид, холекальциферол 5000 МЕ, кальция малат, натрия дигидрофосфат, альфа-токоферола ацетат, L-селенметионин, экстракт оливкового листа, экстракт листьев мяты перечной, экстракт листьев мелиссы лекарственной, экстракт корней и корневищ валерианы лекарственной, ретинола пальмитат и воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в миллиграммах.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей паратиреоидный гормон (ПТГ), ингибитор протеаз, усилитель всасывания, выбранный из группы, состоящей из N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлата, N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)деканоата, соли N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлата, соли N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)деканоата и комбинации указанных соединений. Заявлен также способ перорального введения ПТГ в композиции. Группа изобретений обеспечивает усиление всасывания ПТГ при пероральном введении. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 пр., 2 ил.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к дезинфектологии, и предназначена для дезинфекции поверхности кожи или слизистой оболочки. Способ дезинфекции поверхности кожи или поверхности слизистой оболочки включает нанесение антимикробной композиции на поверхность кожи или слизистой оболочки пациента. Антимикробная композиция содержит (а) спирт, (b) приблизительно от 1,5% до 15% по массе органической кислоты, (с) приблизительно от 0,01% до приблизительно 1% по массе парабена и (d) приблизительно от 0,01% до приблизительно 0,2% по массе окислительно-восстановительного соединения. Использование группы изобретений позволяет эффективно и быстро уничтожить микроорганизмы, присутствующие на поверхности кожи и слизистой оболочки, при этом обеспечивается антимикробный эффект, который является устойчивым в течение длительного периода времени после применения. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 табл., 6 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и клинической микробиологии, и предназначено для преодоления лекарственной устойчивости бактерий к антибиотикам в эксперименте in vitro. Одновременно применяют антибиотик и 1-5 водный раствор унитиола. Использование изобретения повышает эффективность преодоления лекарственной устойчивости бактерий к антибиотикам. 2 табл.

Наверх