Улучшенный способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидина из 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I):

в которой R представляет собой C1-C4-алкил, включающему непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы:

в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C. Изобретение также относится к иному варианту способа получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I). Технический результат: предложен новый способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I), который проводят при температуре 60°C-110°C в апротонном растворителе, и образование газообразных побочных продуктов регулируют путем непрерывного добавления гидроксиламина в качестве свободного основания. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Уровень техники, к которому относится изобретение

Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина.

Патент США № 8143395 B2 описывает способ, который позволяет получать определенные 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидины и не использовать гидразин и галогенциан. Согласно этому способу 4-амино-2,5-диалкоксипиримидин реагирует, например, с этоксикарбонилизотиоцианатом (S=C=N-CO2Et) в полярном апротонном растворителе, в результате чего образуется этил[(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат, который, в свою очередь, реагирует с солью гидроксиламина в присутствии основания, в результате чего образуется этил[(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино](гидроксиимино)метилкарбамат. При нагревании это промежуточное соединение образует цикл в результате ряда реакций, и получаются желаемые 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидины. Хотя способ, описанный в патенте США №8143395 B2, исключает необходимость гидразина и галогенциана, он создает новые проблемы, связанные с образованием нескольких эквивалентов газообразных побочных продуктов. Была бы желательной разработка более рационализированного и безопасного способа, который позволяет получать 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]-триазоло[1,5-c]пиримидины.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина. Согласно некоторым вариантам осуществления 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидины формулы (I):

в которой R представляет собой C1-C4-алкил,

получают способом, который включает:

i) введение в контакт 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина формулы:

в которой R является таким, как определено выше,

с C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианатом формулы:

S=C=N-C(O)OR,

в которой R является таким, как определено выше,

в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, в результате чего образуется [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат формулы:

в которой R является таким, как определено выше; и

ii) непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, в результате чего образуется 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин.

Подробное описание

Термин «алкил» и производные термины, такие как «алкокси», которые используются в настоящем документе, означают группы, имеющие неразветвленные или разветвленные цепи. Типичные алкильные группы представляют собой метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,1-диметилэтил и 1-метилпропил. Метил и этил часто оказываются предпочтительными.

Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина из 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина. Его можно использовать, в частности, чтобы получать 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидин из 4-амино-2,5-диметоксипиримидина:

Как описывает патент США №8143395 B2, на первой стадии реакции алкоксикарбонилизотиоцианат следует добавлять в раствор 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина в полярном апротонном растворителе, предпочтительно используя ацетонитрил или этилацетат, при температуре, составляющей от 0°C до комнатной температуры. В настоящее время обнаружено, что реакцию алкоксикарбонилизотиоцианата не обязательно проводить при комнатной или более низкой температуре, и что неполярные апротонные растворители, такие как толуол, можно использовать с таким же успехом, как полярные апротонные растворители, реализуя их преимущества в отношении регенерации и повторного применения.

Кроме того, в патенте США №8143395 B2 рекомендуется использование, по меньшей мере, эквивалентного количества гидроксиламина, предпочтительно в форме соли, с основанием (нередко вплоть до 4 эквивалентов каждого соединения, включая соль и основание гидроксиламина) при температуре, составляющей от 0°C до 35°C и предпочтительно при комнатной температуре. Использование гидроксиламина в форме соли с основанием представляет собой вариант исходной загрузки всего количества гидроксиламинового реагента. Низкие температуры оказываются необходимыми для регулирования высвобождения газообразных побочных продуктов, которые образуются в ходе последовательных реакций циклизации. Непрерывно добавляя водный раствор гидроксиламина как свободное основание, можно безопасно использовать повышенные температуры, составляющие от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, и сдерживать высвобождение газообразных побочных продуктов посредством регулируемого добавления гидроксиламина.

Полярные или неполярные апротонные растворители включают ароматические и алифатические углеводороды, а также галогенированные углеводороды, сложные эфиры, нитрилы и амиды.

В способе согласно настоящему изобретению первая стадия (i) представляет собой превращение 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина в [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат. Это превращение осуществляют, используя по меньшей мере один эквивалент и предпочтительно небольшой избыток C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианата в полярном или неполярном апротонном растворителе. Согласно определенным вариантам осуществления полярный или неполярный апротонный растворитель представляет собой ацетонитрил, этилацетат или толуол. Алкоксикарбонилизотиоцианат добавляют при температуре, составляющей от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 110°C; смесь затем нагревают при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C. Согласно определенным вариантам осуществлени, реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации растворителя (растворителей). Согласно определенным вариантам осуществления температура составляет по меньшей мере 60°C, по меньшей мере 70°C, по меньшей мере 80°C, по меньшей мере 90°C или по меньшей мере 100°C. Продукт можно выделять, используя традиционные способы, в том числе фильтрование осажденного или закристаллизованного материала, но, как правило, его не выделяют для использования на следующей стадии.

Согласно определенным вариантам осуществления 4-амино-2,5-диалкоксипиримидин растворяют или суспендируют в полярном или неполярном апротонном растворителе, а затем обрабатывают соответствующим количеством C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианата. После нагревания с обратным холодильником реакционную смесь можно охлаждать для хранения или немедленно использовать для стадии (ii).

В способе согласно настоящему изобретению вторая стадия (ii) представляет собой превращение [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата в 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]-триазоло[1,5-c]пиримидин. Это превращение осуществляют, используя по меньшей мере один эквивалент, и согласно определенным вариантам осуществления небольшой избыток гидроксиламина как свободное основание. Водный раствор гидроксиламина непрерывно добавляют в раствор, содержащий полученный на стадии (i) (2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат в полярном или неполярном апротонном растворителе, при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, с достаточно медленной скоростью, чтобы регулировать высвобождение газообразных побочных продуктов, образующихся в ходе последовательных реакций циклизации, и в результате получается 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин. Согласно определенным вариантам осуществления температура составляет по меньшей мере 60°C, по меньшей мере 70°C, по меньшей мере 80°C, по меньшей мере 90°C или по меньшей мере 100°C. Реакционную смесь охлаждают, после чего ее можно необязательно обрабатывать, используя сульфит натрия как дезодорирующее вещество. Согласно некоторым вариантам осуществления продукт выделяют, используя традиционные способы, такие как фильтрование и высушивание.

Описанные варианты осуществления и следующие примеры представлены для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема формулы настоящего изобретения. Для обычного специалиста в данной области техники должны быть очевидными другие модификации, приложения или сочетания в отношении составов, описанных в данном документе, которые не отклоняются от идеи и не выходят за пределы объема заявленного предмета настоящего изобретения.

Примеры

Все описанные реагенты представляют собой товарные продукты, которые были использованы без дополнительной очистки.

Пример 1. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)

В колбу объемом 700 миллилитров (мл), снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 19,4 г (0,125 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 151 г (1,717 моль) этилацетата. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации (приблизительно 80°C), а затем непрерывно добавляли 18,7 г (0,143 моль) этоксикарбонилизотиоцианата, используя капельную воронку, в течение периода, составляющего 22 минуты (мин). Капельную воронку промывали, используя 1,8 г этилацетата, и затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 9 часов (ч). Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 60°C, а затем в смесь добавляли 100 г (5,500 моль) деионизированной воды. После нагревания до температуры дефлегмации (приблизительно 71°C) в течение одночасового периода непрерывно добавляли 9,4 г (0,142 моль) водного раствора, содержащего 50 массовых процентов (мас. %) гидроксиламина. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,00 до 6,60. Реакционную смесь затем продолжали нагревать в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно снижалось до 6,30. В эту реакционную смесь добавляли раствор 4,5 г (0,036 моль) сульфита натрия в 20 г (1,110 моль) деионизированной воды в течение периода, составляющего 8 мин. Значение pH реакционной смеси увеличивалось от 6,30 до 7,44 в процессе добавления сульфита натрия. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку со среднепористой стеклянной пластинкой (продолжительность фильтрования составляла менее чем 2,0 мин), а затем реакционную колбу промывали, используя 150 г деионизированной воды, и эту промывную воду использовали для промывания выделенного продукта на фильтре. Осуществляли конечное вытеснительное промывание, используя 30 г свежей деионизированной воды, и продукт частично высушивали в вакууме в течение 3,5 ч, получая 18,01 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как влажный отфильтрованный осадок светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 91,6%, чему соответствовал выход 67,5%. Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 400 МГц) δ 3,89 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,27 (ушир. с, 2H), 7,47 (с, 1H); спектр ЯМР 13C (DMSO-d6, 100 МГц) δ 55,37, 57,03, 123,06, 138,59, 143,72, 148,49, 166,01.

Пример 2. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)

В колбу объемом 700 мл, снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 19,4 г (0,125 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 151 г (1,717 моль) этилацетата. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации (приблизительно 80°C) и затем 18,7 г (0,143 моль) этоксикарбонилизотиоцианата непрерывно добавляли через капельную воронку в течение периода, составляющего 8 мин. Капельную воронку промывали, используя 1,8 г этилацетата, а затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 60°C, а затем в смесь добавляли 100 г (5,500 моль) деионизированной воды. После нагревания до температуры дефлегмации (приблизительно 71°C), непрерывно добавляли 9,4 г (0,142 моль) 50 мас.% водного раствора гидроксиламина в течение периода, составляющего 46 мин. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,20 до 6,35. Реакционную смесь затем продолжали нагревать в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно снижалось до 6,30. В эту реакционную смесь добавляли раствор 4,5 г (0,036 моль) сульфита натрия в 20 г (1,110 моль) деионизированной воды в течение шестиминутного периода. Значение pH реакционной смеси увеличивалось от 6,35 до 7,51 в процессе добавления сульфита натрия. Реакционную смесь затем охлаждали до 18°C, и перемешивание продолжали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку со среднепористой стеклянной пластинкой (продолжительность фильтрования составляла менее чем 2,0 мин), и затем реакционную колбу промывали, используя 30 г деионизированной воды, и эту промывную воду использовали для промывания выделенного продукта на фильтре. Осуществляли конечное вытеснительное промывание, используя 30 г свежей деионизированной воды, и продукт частично высушивали в вакууме в течение 30 мин и затем выдерживали для высушивания в течение ночи в слабом токе азота, получая 19,1 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как влажный отфильтрованный осадок светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 88,25% активного 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина, чему соответствовал выход 69,1%.

Пример 3. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)

В колбу объемом 700 мл, снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 19,4 г (0,125 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 151 г (1,639 моль) толуола. Реакционную смесь нагревали до температуры умеренной дефлегмации (приблизительно 80°C), а затем добавляли 19,24 г (0,144 моль) 98% этоксикарбонилизотиоцианата, и реакционную смесь нагревали при умеренной дефлегмации (89°C) в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до 26°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 60°C, и затем в смесь добавляли 100 г (5,500 моль) деионизированной воды. После нагревание до температуры дефлегмации (приблизительно 69°C) 9,6 г (0,145 моль) водный раствор 50 мас.% гидроксиламина непрерывно добавляли в течение одночасового периода. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,00 до 6,67. После завершения добавления гидроксиламина реакционную смесь нагревали до 77°C, а затем продолжали перемешивание в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно повышалось до 7,42. В эту реакционную смесь добавляли раствор 4,5 г (0,036 моль) сульфита натрия в 20 г (1,110 моль) деионизированной воды в течение одноминутного периода. Значение pH реакционной смеси увеличивалось от 7,34 до 7,81 в процессе добавления сульфита натрия. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч при 77°C, а затем охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку со среднепористой стеклянной пластинкой (продолжительность фильтрования составляла 43 мин), а затем реакционную колбу промывали, используя 30 г деионизированной воды, и эту промывную воду использовали для промывания выделенного продукта на фильтре. Осуществляли конечное вытеснительное промывание, используя 30 г свежей деионизированной воды, и продукт высушивали, получая 19,62 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как твердое вещество светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 83,3% активного 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина, чему соответствовал выход 67,0%.

Пример 4. Получение 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (Ia)

В колбу объемом 700 мл, снабженную рубашкой, механической мешалкой, двойным датчиком pH и температуры, впуском азота и обратным холодильником, последовательно добавляли 27,9 г (0,180 моль) 4-амино-2,5-диметоксипиримидина, а затем 165,4 г (0,207 моль) раствора 16,4 мас. % этоксикарбонилизотиоцианата в толуоле. Реакционную смесь нагревали при температуре умеренной дефлегмации (87°C) в течение 7 ч, и после этого анализ методом жидкостной хроматографии (ЖХ) показал превращение приблизительно 95% исходного 4-амино-2,5-диметоксипиримидина. Реакционную смесь охлаждали до 27°C и выдерживали в течение ночи. Смесь нагревали до 40°C и затем в смесь добавляли 114,2 г (6,34 моль) деионизированной воды добавляли. После нагревания до температуры дефлегмации (приблизительно 68°C), непрерывно добавляли 14,3 г (0,217 моль) водного 50 мас.% раствора гидроксиламина в течение периода, составляющего 2 ч 15 мин, используя перистальтический насос. В процессе добавления амина значение pH реакционной смеси увеличивалось от 4,44 до 6,95. После завершения добавления гидроксиламина насосную линию промывали, используя 4,8 г (0,266 моль) деионизированной воды, реакционную смесь нагревали до 81°C, а затем продолжали перемешивание в течение 3 ч, и при этом значение pH реакционной смеси естественно увеличивалось до 7,40. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры (26°C). Реакционную смесь затем переносили всасыванием в промежуточный сосуд для хранения. Реакционную колбу промывали, используя две порции по 30 г воды. Эту промывную воду объединяли с реакционной смесью. Объединенную смесь подвергали вакуумному фильтрованию, используя воронку Бюхнера (Büchner) с крупнопористым фильтром (продолжительность фильтрования составляла приблизительно 30 сек), и фильтрат собирали и фильтровали повторно через осадок на фильтре. Конечное вытеснительное промывание отфильтрованного осадка осуществляли, используя приблизительно 40 г метанола, и продукт высушивали при 60°C в вакууме (приблизительно до 10 мм рт. ст. или 1333 Па), получая 25,37 г 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина как твердое вещество светло-кремового цвета. Анализ методом ЯМР (с использованием бензилацетата в качестве внутреннего стандарта) показал чистоту 97,3% активного 2-амино-5,8-диметокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина, чему соответствовал выход 70,4%.

1. Способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I):

в которой R представляет собой C1-C4-алкил,

включающий непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы:

в которой R является таким, как определено выше,

в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C.

2. Способ по п. 1, в котором R представляет собой CH3.

3. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором апротонный растворитель является неполярным.

4. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором апротонный растворитель представляет собой толуол.

5. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 60°C.

6. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 80°C.

7. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат образуется, когда вступают в контакт 4-амино-2,5-диалкоксипиримидин формулы:

в которой R является таким, как определено выше,

и C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианат формулы:

S=C=N-C(O)OR,

в которой R является таким, как определено выше,

в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C.

8. Способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I):

в которой R представляет собой C1-C4-алкил,

включающий:

i) введение в контакт 4-амино-2,5-диалкоксипиримидина формулы:

в которой R является таким, как определено выше,

с C1-C4-алкоксикарбонилизотиоцианатом формулы:

S=C=N-C(O)OR,

в которой R является таким, как определено выше,

в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до

приблизительно 110°C, в результате чего образуется [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамат формулы:

в которой R является таким, как определено выше; и

ii) непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C, в результате чего образуется 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин.

9. Способ по п. 8, в котором R представляет собой CH3.

10. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором апротонный растворитель является неполярным.

11. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором апротонный растворитель представляет собой толуол.

12. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 60°C.

13. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором температура на стадиях (i) и (ii) составляет по меньшей мере 80°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру и диастереоизомеру, и к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где X и Y - атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; Het фрагмент группы - необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее в дополнение к азоту 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R1 и R2 - (С1-С6)алкильная группа, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, который может содержать в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу или гетероарильную группу; R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или (С1-С6)алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода; Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными; при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из O, S и N; "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую 4-9-членную группу; причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой (C1-С6)алкильную группу; причем Het фрагмент группы , определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси.

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина общей формулы (VIII), обладающим свойствами ингибитора клеточной пролиферации, опосредованной активностью киназ EGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака или опухоли, связанной с активностью указанных киназ.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) в которой R1 представляет собой H или -CH3; R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -Q-R10; R3 представляет собой i) -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -N=S(=O)R11R12, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -O-CO-R11, -NR11-CO-Rl2, -CF3; ii) неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил; iii) 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома N, O, 6-членный циклоалкенил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, содержащий один-четыре гетероатома N, S, O, 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом N, где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из Z1 и Z2; Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2; R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и указанное 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1 заместителем, выбранным из Z1; R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n равен 1 или 2; каждый X независимо представляет собой N или CR1; каждый Z независимо представляет собой N или С; каждый Y независимо представляет собой N или CR3; при условии, что содержит 2 или 4 атомов азота в кольце; R1 представляет собой водород или C1-С6 алкил; каждый R3 независимо представляет собой (i) водород, галоген, C1-С6 алкил; или (ii) два смежных R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N; В представляет собой , или ; (i) R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое 6-10-членное арильное кольцо, моноциклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное C1-С6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, галогеном, галоген C1-С6 алкокси C1-С6 алкилом; или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное галогеном, или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранные из N и О; или (ii) R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород; В1 представляет собой NR8; В2 представляет собой CR9; R8 представляет собой C1-С6 алкил; и R9 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1, обладающему свойствами ингибиторов Янус киназы (JAK). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанку, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению, нефропатию иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами индуктора интерферона α (IFN-α) и фактора некроза опухолей α (TNF-α).

Изобретение относится к производному триазолопиразина, представленному химической формулой 1: в которой R1-R3 каждый независимо представляет собой водород, галоген; 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; 6-членный гетероциклоалкенил с одним гетероатомом, представляющим собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, гидрокси-С1-С5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; С1-С5-алкил, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; фенил, замещенный галогеном; С1-С5-алкилом, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-C5-алкилом; С1-С3-алкокси, замещенным 6-членным гетероциклоалкилом с двумя гетероатомами, каждый из которых независимо представляет собой азот, кислород, который необязательно замещен С1-С5-алкилом; ацетилпиперазин-С1-С5-алкилом или метилпиперазинилкарбонилом; или 5-членный гетероарил с двумя гетероатомами, представляющими собой азот, замещенный 6-членным гетероциклоалкилом с одним гетероатомом, представляющим собой азот, гидрокси-С1-С5-алкилом или С1-С5-алкилом; где по меньшей мере один из R1-R3 не является водородом; среди R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород, 5-членный гетероарил, содержащий два гетероатома, представляющих собой азот, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом, или фенил, замещенный циано или галогеном; где по меньшей мере один из R4 и R5 не является водородом; и X представляет собой кислород или углерод.

Изобретение относится к органической химии и представляет собой способ получения дигидрохлорида моногидрата 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (трисана), включающий взаимодействие 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи с получением основания 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, отличающийся тем, что в емкость, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 58 мл концентрированной соляной кислоты, 12 мл воды и 13 мл пропанола-2, при перемешивании добавляют 10,69 г основания 3-(2-морфолино-этилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола; при перемешивании кипятят 30 минут, в горячем состоянии фильтруют, при перемешивании охлаждают до 25°С, оставляют в холодильнике в течение 20 часов; осадок отфильтровывают, промывают пропанолом-2 и ацетоном, сушат на воздухе до постоянного веса; получают желтый кристаллический продукт.

Изобретение относится к способу получения транс-1,4,5,8-тетранитрозо-1,4,5,8-тетраазадекалина конденсацией глиоксаля с этилендиамином в присутствии нитрита натрия и уксусной кислоты с последующей дозировкой реакционной смеси в разбавленную минеральную кислоту, в котором в качестве минеральной кислоты используют 30-40% серную кислоту, а в смесь глиоксаля, этилендиамина, нитрита натрия, уксусной кислоты вводят п-толуолсульфокислоту.

Изобретение относится к 7-(4-метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину как активатору глюкокиназы и ингибитору дипептидилпептидазы типа 4: .Изобретение также относится к его способу получения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам. В формуле (I) Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей, Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей, и остальные группы и заместители имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения являются антагонистами CCR1 рецептора и проявляют in vivo противовоспалительную активность. Они могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредованных заболеваний и в качестве контроля в тестах на идентификацию конкурентоспособных антагонистов CCR1. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 75 пр. (I)

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способам лечения и к способу контрацепции у субъекта мужского рода. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие ингибирующей BET бромдомен активностью. 7 н. и 50 з.п. ф-лы, 8 табл., 354 пр.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk. Соединения могут применяться для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аберрантной активацией В-клеток. Также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединения Формулы I и по меньшей мере один носитель, разбавитель или эксципиент. 6 н. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы : в которой R представляет собой C1-C4-алкил, включающему непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы: в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C. Изобретение также относится к иному варианту способа получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы. Технический результат: предложен новый способ получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы, который проводят при температуре 60°C-110°C в апротонном растворителе, и образование газообразных побочных продуктов регулируют путем непрерывного добавления гидроксиламина в качестве свободного основания. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр.

Наверх