Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца



Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца
Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ммп-2 и ммп-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца

Владельцы патента RU 2646752:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU)

Изобретение относится к области биологически активных соединений. Предложены бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенные циклические аминокислоты общей формулы (1), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 могут быть водородами, атомами галогенов, (C14)-алкильными группами, нитрогруппами; «n» может равняться 1-3, и их физиологически приемлемые соли, которые являются ингибиторами цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9). Также предложен способ получения соединений формулы (1) и метод лечения ремоделирования левого желудочка сердца в острейшую фазу инфаркта миокарда с использованием соединений формулы (1). 4 н.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к новой группе бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот общей формулы (1),

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 могут быть водородами, атомами галогенов, (C1-C4)-алкильными группами, нитрогруппами; «n» может равняться 1-3, и к их физиологически приемлемым солям общей формулы 2,

где М+ - катион щелочных металлов, a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и n имеют вышеуказанные значения.

Заявляемые соединения обладают кардиопротективной активностью и препятствуют развитию дезадаптивного ремоделирования левого желудочка сердца в острейшую фазу инфаркта миокарда.

Ремоделирование сердца - комплекс структурно-геометрических изменений, преимущественно левого желудочка сердца, возникающий под влиянием патологического процесса и трансформирующий физиологическую и анатомическую норму в патологию.

В условиях острого трансмурального инфаркта миокарда в результате гибели большого количества сократительных кардиомиоцитов инициируются процессы, приводящие к значительным изменениям размеров, геометрии и функции левого желудочка сердца. Этот патологический процесс хорошо изучен как в клинике [Tiyyagura S.R., Pinney S.P. Mt. Sinai J. Med. 2006; 73 (6): 840-851; Chang S.A. et al. Am. J. Cardiol. 2009; 104 (1): 19-23; Hori M., Nishida K. Cardiovasc. Res. 2009; 81 (3): 457-464 и др.], так и в эксперименте [Jugdutt B.J. Card. Fail. 2002; 8 (6 Suppl): S472-S475; Zhou S.X. et al. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008; 28 (11): 2030-2034; Henderson K.K. et al. Circ. Heart Fail 2009; 2 (3): 243-252 и др.] и носит название ранее постинфарктное ремоделирование сердца. В результате многочисленных крупномасштабных клинических исследований, выполненных в последние десятилетия, прослежена прямая взаимосвязь между увеличением конечно-систолического [Haykowsky М. et al. Trials. 2011, 12: 92; Ruwald М.Н. et al. Circulation. 2014] и конечно-диастолического [Thune J.J. Solomon S.D. Curr. Heart Fal. Rep. 2006; 3 (4): 170-174; von Bibra H., St. John Sutton M. Curr. Heart Fail. Rep. 2011; 8 (4): 242-251] объемов левого желудочка сердца, снижением его сократительной способности [Болдуева С.А. с соавт. Сердечная недостаточность. 2008; 9 (3): 111-11, Kuch М. et al. Med. Sci. Monit. 2009; 15 (6): PH40-PH48] и риском развития тяжелой сердечной недостаточности [Struthers A.D. Heart. 2005. Suppl. 2: ii14-16; Mill J.G. et al. Braz. J. Med. Biol. Res. 2011; 44 (9): 890-898] или внезапной сердечной смерти [Solomon S.D. et al. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (25): 2581-2588, Santangeli P. et al. Internal Med. J. 2011; 41: 55-60].

Патогенез раннего постинфарктного ремоделирования миокарда к настоящему времени достаточно хорошо изучен. Полагают, что ключевую роль в этом процессе играют матриксные металлопротеиназы (ММП) - энзимы, вовлекающие межклеточный матрикс миокарда в процесс структурно-функционального ремоделирования, как правило, посредством деградации цепей коллагена [Gallagher G.L. et al. Front. Biosci. 2007; 12: 1410-1419, Spinale F.G. Physiol. Rev. 2007; 87: 1285-1342 и др.]. В этом плане наибольший интерес представляют цинк-зависимые матриксные металлопротеиназы 2-го и 9-го типов (желатиназы) - ММП-2 и ММП-9, поскольку известно, что, с одной стороны, они имеют тропность к коллагену I и III типа, составляющего основу межклеточного матрикса миокарда, а с другой стороны, что находящийся в очаге ишемии коллаген подвергается конформационным изменениям, в результате чего его трехмерная спираль начинает «раскручиваться», и он переходит в одномерную фрагментированную цепочку, представляющую собой желатин, который и является акцептором действия ММП-2 и ММП-9. [Гасанов А.Г., Бершова Т.В. Биомед химия. 2009; 55 (2): 155-168, Shamhart Р.Е., Meszaros J.G. J. Mol. Cell. Cardiol. 2010; 48 (3): 530-537]. Помимо этого, показано, что ММП-2 помимо внеклеточной имеет и внутриклеточную локализацию, в том числе на мембранах саркоплазмотического ретикулума и митохондрий, а также в ядре клетки [Kandasamy A.D. et al. Cardiovasc. Res. 2010; 85 (3): 413-423, Hughes B.G. et al. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014; 306 (5): H764-H770], где она, по-видимому, играет важную роль в развитии раннего этапа сократительной дисфункции поврежденных кардиомиоцитов [Ali М.А. et al. Trends Cardiovasc. Med. 2011; 21 (4): 112-118].

В последние годы проводятся достаточно интенсивные исследования по поиску и внедрению в широкую клиническую практику лекарственных средств, селективно блокирующих гиперактивность ММП-2 и ММП-9 в ишемизированном миокарде [Lindsey M.L. et al. Global J. Hum. Anat. Physiol. Res. 2014; 1: 6-9], однако эта проблема все еще далека от своего окончательного разрешения.

Одним из возможных подходов к решению этой проблемы является поиск кардиопротективных, средств, потенциально обладающих способностью блокировать активность ММП-2 и ММП-9 в ряду новых представителей бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот общей формулы 1, поскольку эти соединения отвечают всем основным требованиям фармакофорной модели строения ингибиторов ММП-2 и ММП-9.

В качестве эталонного препарата использован антибиотик доксициклин, поскольку известно, что тетрациклины, в частности доксициклин, помимо собственно антибактериальной активности обладают рядом плейотропных эффектов, в том числе и способностью блокировать гиперпродукцию ММП-2 и ММП-9 как в ишемизированном, так и интактном миокарде и тем самым препятствовать потере экстрацеллюлярного матрикса, приводящей к раннему постинфарктному ремоделированию миокарда [Zhou S.X. et al. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008; 28 (11): 2030-2034; Henderson K.K. et al. Circ. Heart Fail. 2009; 2 (3): 243-252 и др.].

Наиболее близкими прототипами по химическому строению являются: 2-[({4-[(4-хлоробензоил)амино]фенил}сульфонил)амино]уксусная кислота [K. Sakaki, et al. US Patent 6177466 (2001)] и (3aS,6aS)-1-({4-[(2,4-дихлоробензоил)амино]фенил}сульфонил)октагидроциклопента[b]-пиррол-2-карбоновая кислота [M. Schudok, et al. US Patent 2005/0004166 (2005)].

Приведенные прототипы являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ, однако для них не была показана способность препятствовать развитию постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца. Они отличаются от заявляемых веществ общей структуры 1 строением аминоксилотного фрагмента молекул.

Технический результат

В основу настоящего изобретения положена задача получения новых ингибиторов ММП-2 и ММП-9 с высокой кардиопротекторной активность с целью нахождения препарата для предотвращения развития дезадаптивного ремоделирования левого желудочка сердца в острую фазу инфаркта миокарда.

Предлагаемое техническое решение - бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенные циклические аминокислоты общей формулы (1) и их физиологически приемлемые соли присоединения оснований общей формулы (2).

Соединения общей формулы 1 в специальной и патентной литературе не описаны. В качестве примеров соединений формулы 1 настоящего изобретения следует назвать:

1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин,

1-({4-[(2-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин,

1-({4-[(4-фторбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин,

1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин,

1-({4-[(4-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин,

1-({4-[(3-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин,

1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновая кислота,

1-({4-[(2-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновая кислота,

1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]-3,5-диметилфенил}сульфонил)-L-пролин,

1-({4-[(4-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-2-пиперединкарбоновая кислота.

Получение заявляемых соединений.

В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы 1 можно получить по следующей общей схеме:

Анилины общей формулы 3 вводят во взаимодействие в хлорангидридами бензойных кислот общей формулы 4 в инертных растворителях, таких как, например, дихлорметан, бензол или ацетон, в присутствии акцепторов кислот, таких как, например, карбонаты щелочных металлов или третичные амины.

Соединения общей формулы 5 вводят далее во взаимодействие с хлорсульфоновой кислотой в избытке кислоты или в инертных растворителях, таких как, например, бензол или толуол, при температуре от комнатной до 60°C. В результате реакции образуются арилсульфонилхлориды общей формулы 6.

Реакцией соединений 6 с циклическими аминокислотами общей формулы 7 в полярных растворителях, таких как вода, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, в присутствии акцепторов кислот, таких как, например, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, аммиак или третичные амины, при температурах от комнатной до 100°C. В результате реакции образуются продукты общей формулы 1. Для получения физиологически приемлемых солей присоединения оснований 2 кислоты 1 вводят во взаимодействие с гидроксидами щелочных металлов, предпочтительно с гидроксидом натрия.

Соединения 1 представляют собой белые твердые кристаллические вещества нерастворимые в воде, растворимые в некоторых органических растворителях, таких как ацетон, дихлорметан. Соли 2 представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде и нерастворимые в эфирах, например, диэтиловом эфире, и ароматических растворителях, например, бензоле, толуоле.

Строение веществ общей формулы 1 подтверждены данными спектров ЯМР 1Н, а их чистота - данными элементного анализа.

Пример 1.

1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1a).

1.1. N-(4-хлорофенил)бензамид (5а).

К раствору 200 ммоль (18.63 г) анилина и 240 ммоль (24.29 г) триэтиламина в 300 мл этилацетата при перемешивании прикапывают раствор 210 ммоль (36.75 г) п-хлорбензоилхлорида в 150 мл этилацетата в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивают в течение 8 часов, белый осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают 150 мл смеси гесан-этилацетат (5:1) и тремя порциями воды по 100 мл и сушат при температуре 80°C в течение 3 часов, получая 44.3 г N-(4-хлорофенил)бензамида в виде белого порошка (выход 96%). Т.пл. 194-196°C.

1.2. 4-[(4-хлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорид (6а).

К 500 ммоль (58.26 г) хлорсульфоновой кислоты присыпают при перемешивании 100 ммоль (23.17 г) N-(4-хлорофенил)бензамида (5а) и перемешивал смесь при температуре 45°C в течение 4 часов, после чего ее при перемешивании выливают в 300 г льда. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального значения среды и сушат при температуре 80°C в течение 3 часов, получая 24.75 г 4-[(4-хлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорида в виде белого порошка (выход 75%). Т.пл. 163-165°C. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 7.58 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.5 Гц); 7.60 (д, 2 Н, H(3`), H(5`), 3J=8.4 Гц); 7.73 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.5 Гц); 7.99 (д, 2 Н, H(2`), Н(6`), 3J=8.4 Гц); 10.43 (с, 1 Н, NH).

1.3. 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1а).

К раствору 12 ммоль (1.4 г) L-пролина и 24 ммоль (1.2 г) гидроксида натрия в 50 мл воды присыпают 12 ммоль (4.0 г) 4-[(4-хлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6а) и реакционную смесь перемешивают при температуре 75°C в течение 45 минут, после чего - в течение суток при комнатной температуре. Затем к раствору прикапывают 0.1 М HCl до значения pH 1, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального значения среды и сушат при 80°C в течение трех часов, получая 3.6 г 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина в виде белого порошка (выход 70%). Т.пл. 215-217°C. Найдено (%): С, 52.69; Н, 4.28; N, 6.85; S, 7.64; Сl, 8.69. C18H17N2O5SCl. Вычислено (%): С, 52.88; Н, 4.19; N, 6.85; S, 7.84; Сl, 8.67. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 1.56, 1.85 (два м, 4 Н, H2C(3)Prl, H2C(4)Prl); 3.16, 3.36 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.10 (дд, 1 Н, НС(2)Prl, 3J=7.8 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.64 (д, 2 Н, Н(3`), Н(5`), 3J=8.8 Гц); 7.83 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 8.00 (д, 2 Н, H(2`), Н(6`), 3J=8.8 Гц); 8.02 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 10.69 (с, 1 Н, NH).

1.4. Натриевая соль 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина (2а).

К суспензии 2.44 ммоль (1.0 г) 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина (1а) в 20 мл дистиллированной воды прикапывают раствор 2.44 ммоль (98 мг) гидроксида натрия в 5 мл дистиллированной воды. Полученный раствор упаривают досуха, получая 1.05 г натриевой соли 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина в виде белого порошка (выход 98%). Т.пл. 196-201°C. Найдено (%): С, 50.30; Н, 3.58; N, 6.42; S, 7.51; Cl, 8.42. C18H16N2O5SClNa. Вычислено (%): С, 50.18; Н, 3.74; N, 6.50; S, 7.44; Cl, 8.23. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 1.47, 1.74 (два м, 4 Н, H2C(3)Prl, H2C(4)Prl); 3.19, 3.30 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 3.89 (дд, 1 Н, НС(2)Prl, 3J=7,8 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.61 (д, 2 Н, H(3`), Н(5`), 3J=8.8 Гц); 7.81 (д, 2 Н, Н(3), H(5), 3J=8.8 Гц); 8.00 (д, 2 Н, H(2`), Н(6`), 3J=8.8 Гц); 8.04 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 10.95 (с, 1 Н, NH).

Пример 2.

1-({4-[(2-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1б).

2.1. N-(2-хлорофенил)бензамид (5б)

Получали в соответствии с пунктом 1.1. Примера 1 из анилина и о-хлорбензоилхлорида. Выход 94%. Белый порошок, т.пл. 116-118°C.

2.2. 4-[(2-хлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорид (6б).

Получали в соответствии с пунктом 1.2. Примера 1 из хлорсульфоновой кислоты и N-(2-хлорофенил)бензамида (5б). Выход 77%. Белый порошок, т.пл. 121-123°C. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 7.42-7.61 (м и д, 6 Н, Н(3), Н(5), H(3`), Н(4`); H(5`), H(6`), 3J=8.8 Гц); 7.66 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 10.57 (с, 1H, NH).

2.3. 1-({4-[(2-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1б).

Получали в соответствии с пунктом 1.3. Примера 1 из L-пролина и 4-[(2-хлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6б). Выход 72%. Белый порошок, т.пл. 215-217°C. Найдено (%): С, 52.82; Н, 4.44; N, 6.95; S, 7.80; Cl, 8.67. C18H17N2O5SCl. Вычислено (%): С, 52.88; Н, 4.19; N, 6.85; S, 7.84; Cl, 8.67. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 1.60, 1.85 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl, H2C(3)Prl); 3.18, 3.38 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.10 (дд, 1 Н, HC(2)Prl, 3J=8.1 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.43-7.66 (м, 4 Н, Н(3`), Н(4`), Н(5`), Н(6`)); 7.83 (д, 2 Н, Н(3), H(5), 3J=8.8 Гц); 7.95 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 10.96 (с, 1 Н, NH).

Пример 3.

1-({4-[(4-фторбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1в).

3.1. N-(4-фторофенил)бензамид (5в)

Получали в соответствии с пунктом 1.1. Примера 1 из анилина и п-фторбензоилхлорида. Выход 87%. Белый порошок, т.пл. 183-184°C.

3.2. 4-[(4-фторбензоил)амино]бензолсульфонилхлорид (6в).

Получали в соответствии с пунктом 1.2. Примера 1 из хлорсульфоновой кислоты и N-(4-фторофенил)бензамида (5в). Выход 75%. Белый порошок, т.пл. 210-211°C. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 7.36 (т, 2 Н, Н(3`), Н(5`), 3J1=3J2=8.8 Гц); 7.59 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.3 Гц); 7.75 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.3 Гц); 8.06 (м, 2 Н, H(2`), Н(6`)); 10.38 (с, 1 Н, NH).

3.3. 1-({4-[(4-фторбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1в).

Получали в соответствии с пунктом 1.3. Примера 1 из L-пролина и 4-[(4-фторбензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6в). Выход 69%. Белый порошок, т.пл. 96-97°C. Найдено (%): С, 55.01; Н, 4.19; N, 7.37; S, 8.17. C18H17N2O5SF. Вычислено (%): С, 55.10; Н, 4.37; N, 7.14; S, 8.17. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 1.56, 1.86 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl, H2C(3)Prl); 3.17, 3.36 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.10 (дд, 1 Н, HC(2)Prl, 3J=8.1 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.38 (д.д, 2 Н, Н(3`), Н(5`), 3J1=3J2=8.8 Гц); 7.83 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 8.02 (д, 2 Н, H(2`)), Н(6`), 3J=8.8 Гц); 8.05 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 10.64 (с, 1 Н, NH).

3.4. Натриевая соль 1-({4-[(4-фторбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина (2в).

Получали в соответствии с пунктом 1.4. Примера 1 из 1-({4-[(4-фторбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина (1в). Выход 97%. Белый порошок, т.пл. 189-194°C. Найдено (%): С, 52.24; Н, 3.77; N, 6.79; S, 7.76. C18H16N2O5SFNa. Вычислено (%): С, 52.17; Н, 3.89; N, 6.76; S, 7.74. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 1.47, 1.76 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl, H2C(3)Prl; 3.17, 3.27 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 3.92 (дд, 1 Н, HC(2)Prl, 3J=8.1 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.36 (д.д, 2 Н, Н(3`), Н(5`), 3J1=3J2=8.8 Гц); 7.81 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 8.02 (д, 2 Н, H(2`), H(6`), 3J=8.8 Гц); 8.12 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 11.02 (с, 1 Н, NH).

Пример 4.

1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1 г).

4.1. N-(2,4-дихлорфенил)бензамид (5г).

Получали в соответствии с пунктом 1.1. Примера 1 из анилина и 2,4-дихлорбензоилхлорида. Выход 85%. Белый порошок, т.пл. 148-149°C.

4.2. 4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорид (6г).

Получали в соответствии с пунктом 1.2. Примера 1 из хлорсульфоновой кислоты и N-(2,4-дихлорфенил)бензамида (5 г). Выход 69%. Белый порошок, т.пл. 121-122°C. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 7.51-7.75 (м, 7 Н, Н(2), Н(3), Н(5), Н(6), H(3`), H(5`), Н(6`)); 10.66 (с, 1 Н, NH).

4.3. 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1г).

Получали в соответствии с пунктом 1.3. Примера 1 из L-пролина и 4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6г). Выход 81%. Белый порошок, т.пл. 93-98°C. Найдено (%): С, 48.55; Н, 3.70; N, 6.31; S, 7.45; Cl, 15.95. C18H16N2O5SCl2. Вычислено (%): С, 48.77; Н, 3.64; N, 6.32; S, 7.23; Cl, 15.99. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 1.59, 1.86 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl, H2C(3)Prl); 3.16, 3.36 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.10 (дд, 1 Н, НС(2)Prl, 3J=8.0 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.58 (д, 1 Н, Н(5`), 3J=8.1 Гц); 7.68 (д, 1 Н, H(6`), 3J=8.1 Гц); 7.80 (с, 1 Н, H(3`)); 7.83 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 7.93 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 10.98 (с, 1 Н, NH).

4.4. Натриевая соль 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина (2 г).

Получали в соответствии с пунктом 1.4. Примера 1 из 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина (2 г). Выход 87%. Белый порошок, т.пл. 288-290°C. Найдено (%): С, 46.70; Н, 3.19; N, 5.82; S, 6.88; Cl, 15.51. C18H15N2O5SCl2Na. Вычислено (%): С, 46.47; Н, 3.25; N, 6.02; S, 6.89; Cl, 15.24. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 1.50, 1.76 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl) H2C(3)Prl); 3.18, 3.29 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 3.91 (дд, 1 Н, HC(2)Prl, 3J=8.1 Гц; 3J=5.7 Гц); 7.57 (д, 1 Н, Н(5`), 3J=8.8 Гц); 7.66 (д, 1 Н, Н(6`), 3J=8.3 Гц); 7.76 (д, 1 Н, Н(3`), 3J=1.96 Гц); 7.84 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.9 Гц); 7.90 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.7 Гц); 10.71 (с, 1 Н, NH).

Пример 5.

1-({4-[(4-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1д).

5.1. N-(4-нитрофенил)бензамид (5д).

Получали в соответствии с пунктом 1.1. Примера 1 из анилина и п-нитробензоилхлорида. Выход 95%. Белый порошок, т.пл. 199-200°C.

5.2. 4-[(4-нитробензоил)амино]бензолсульфонилхлорид (6д).

Получали в соответствии с пунктом 1.2. Примера 1 из хлорсульфоновой кислоты и №(4-нитрофенил)бензамида (5д). Выход 72%. Белый порошок, т.пл. 220-221°C. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 7.61 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 7.76 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 8.21 (д, 2 Н, Н(2`), H(2`), 3J=8.8 Гц); 8.36 (д, 2 Н, Н(3`), H(5`), 3J=8.8 Гц); 10.69 (с, 1 Н, NH).

5.3. 1-({4-[(4-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1д).

Получали в соответствии с пунктом 1.3. Примера 1 из L-пролина и 4-[(4-нитробензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6д). Выход 75%. Белый порошок, т.пл. 235-240°C. Найдено (%): С, 51.43; Н, 4.32; N, 10.35; S, 7.65. C18H17N3O7S. Вычислено (%): С, 51.55; Н, 4.09; N, 10.02; S, 7.64. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 1.56, 1.84 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl, H2C(3)Prl); 3.18, 3.37 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.11 (дд, 1 Н, НС(2)Prl, 3J=8.1 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.87 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 8.03 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 8.20 (д, 2 Н, H(2`), Н(6`), 3J=8.8 Гц); 8.39 (д, 2 Н, Н(3`), Н(5`), 3J=8.8 Гц); 10.96 (с, 1 Н, NH).

5.4. Натриевая соль 1-({4-[(4-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил)-L-пролина (2д).

Получали в соответствии с пунктом 1.4. Примера 1 из 1-({4-[(4-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил)-L-пролина (1д). Выход 92%. Белый порошок, т.пл. 287-288°C. Найдено (%): С, 49.79; Н, 3.72; N, 9.30; S, 7.30. C18H16N3O7SNa. Вычислено (%): С, 49.98; Н, 3.65; N, 9.52; S, 7.26. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 1.57, 1.85 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl, H2C(3)Prl); 3.19, 3.36 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.13 (дд, 1 Н, HC(2)Prl, 3J=7.63 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.85 (д, 2 Н, Н(3), H(5), 3J1=3J2=8.7 Гц); 8.07 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.7 Гц); 8.25 (д, 2 Н, Н(2`), Н(6`), 3J=8.7 Гц); 8.35 (д, 2 Н, H(3`), Н(5`), 3J=8.8 Гц); 11.12 (с, 1 Н, NH).

Пример 6.

1-({4-[(3-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1е).

6.1. N-(3-нитрофенил)бензамид (5е).

Получали в соответствии с пунктом 1.1. Примера 1 из анилина и м-нитробензоилхлорида. Выход 96%. Белый порошок, т.пл. 149-150°C.

6.2. 4-[(3-нитробензоил)амино]бензолсульфонилхлорид (6е).

Получали в соответствии с пунктом 1.2. Примера 1 из хлорсульфоновой кислоты и N-(3-нитрофенил)бензамида (5е). Выход 70%. Белый порошок, т.пл. 205-206°C. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 7.61 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 7.76 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 7.87 (м, 1 Н, Н(5`)); 8.43 и 8.48 (оба д, по 1 Н, Н(4`), H(6`), 3J=8.0 и 3J=8.1 Гц); 8.81 (с, 1 Н, Н(2`)); 10.72 (с, 1 Н, NH).

6.3. 1-({4-[(3-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (1е).

Получали в соответствии с пунктом 1.3. Примера 1 из L-пролина и 4-[(3-нитробензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6е). Выход 77%. Белый порошок, т.пл. 210-211°C. Найдено (%): С, 51.60; Н, 4.34; N, 10.05; S, 7.39. C18H17N3O7S. Вычислено (%): С, 51.55; Н, 4.09; N, 10.02; S, 7.64. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 1.57, 1.87 (два м, 4 Н, H2C(4)Prl, H2C(3)Prl); 3.19, 3.36 (два м, 2 H, H2C(5)Prl); 4.11 (дд, 1 Н, HC(2)Prl, 3J=8.1 Гц; 3J=4.4 Гц); 7.86 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 7.88 (м, 1 Н, Н(5`)); 8.05 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 8.42 и 8.46 (оба д, по 1 Н, Н(4`), H(6`), 3J=8.0 и 3J=8.2 Гц); 8.80 (с, 1 Н, H(2`)); 10.94 (с, 1 Н, NH).

Пример 7.

1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновая кислота (1ж).

7.1. 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновая кислота (1ж).

К раствору 15 ммоль (1.94 г) D,L-пипеколиновой кислоты и 50 ммоль (5.06 г) триэтиламина в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана прибавляют 12 ммоль (4.0 г) 4-[(4-хлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6а) и реакционную смесь перемешивают в течение суток. К раствору прибавляют 35 мл дихлорметана и прикапывают 0.1 М HCl до значения pH 1 для водного слоя. Смесь перемешивают, органический слой отделяют, промывают, профильтровывают через бумажный фильтр и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан-гексан (1:1) и сушат при 80°C в течение 3 часов, получая 3.15 г 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту в виде белого порошка (выход 62%). Т.пл. 102-107°C. Найдено (%): С, 53.88; Н, 4.75; N, 6.34; S, 7.70; Cl, 8.48. C19H19N2O5SCl. Вычислено (%): С, 53.97; Н, 4.53; N, 6.62; S, 7.58; Cl, 8.38. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 1.02-2.08 (м, 6 H, H2C(3)Ppr, H2C(4)Ppr и H2C(5)Ppr); 3.19,3.65 (оба м, по 1 Н, H2C(6)Ppr); 4.56 (м, 1 Н, НС(2)Ppr); 7.63 (д, 2 Н, 3`), H(5`), 3J=8.8 Гц); 7.78 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 7.98 (д, 2 Н, H (2`), Н(6`), 3J=8.8 Гц); 8.01 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 10.66 (с, 1 Н, NH).

7.2. Натриевая соль 1-({4-[(4-хлоробензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты (2ж).

Получали в соответствии с пунктом 1.4. Примера 1 из 1-({4-[(4-хлоробензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты (1ж). Выход 95%. Белый порошок, т.пл. 214-215°C. Найдено (%): С, 51.11; Н, 3.89; N, 6.32; S, 7.22. C19H18N2O5SClNa. Вычислено (%): С, 51.30; Н, 4.08; N, 6.30; S, 7.21. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 1.01-2.11 (м, 6 Н, H2C(3)Ppr, H2C(4)Ppr и H2C(5)Ppr); 2,73, 3.48 (оба м, по 1 Н, H2C(6)Ppr); 4.26 (с, 1 Н, НС(2)Ppr); 7.60 (д, 2 Н, Н(3`), H(5`), 3J=8.5 Гц); 7.79 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 7.96 (д, 2 Н, H(2`), H(6`), 3J=8.7 Гц); 8.03 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.5 Гц); 10.98 (с, 1 Н, NH).

Пример 8.

1-({4-[(2-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил)-2-пиперидинкарбоновая кислота (1з).

Получали в соответствии с Примером 7 из D,L-пипеколиновой кислоты и 4-[(2-хлорбензоил)амино]бензолсульфонилхлорида (6б). Выход 67%. Белый порошок, т.пл. 210-212°C. Найдено (%): С, 54.09; Н, 4.50; N, 6.79; S, 7.35; Cl, 8.30. C19H19N2O5SCl. Вычислено (%): С, 53.97; Н, 4.53; N, 6.62; S, 7.58; Cl, 8.38. ЯМР 1Н ((CD3)2CO, δ, м.д.): 1.23-1.78 (м, 6 Н, H2C(3)Ppr, H2C(4)Ppr и H2C(5)Ppr); 3.30, 3.76 (оба м, по 1 Н, H2C(6)Ppr); 4.69 (м, 1 Н, НС(2)Ppr); 7.43-7.67 (м, 4 Н, Н(3`), Н(4`), Н(5`), Н(6`); 7.83 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 8.01 (д, 2 Н, Н(2), H(6), 3J=8.8 Гц); 10.16 (с, 1 H, NH).

Пример 9.

1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]-3,5-диметилфенил}сульфонил)-L-пролин (1и).

9.1. N-(4-хлорофенил)-3,5-диметилбензамид (5и)

Получали в соответствии с пунктом 1.1. Примера 1 из 2,6-диметиланилина и п-хлорбензоилхлорида. Выход 87%. Белый порошок, т.пл. 175-176°C.

9.2. 4-[(4-хлорбензоил)-3,5-диметиламино]бензенсульфонилхлорид (6и).

Получали в соответствии с пунктом 1.2. Примера 1 из хлорсульфоновой кислоты и N-(4-хлорофенил)-3,5-диметилбензамида (5и). Выход 74%. Белый порошок, т.пл. 155-156°C. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 2.15 (с, 6 Н, СН3(3), СН3(5)); 7.07 (д, 2 Н, Н(3`), Н(5`), 3J=7.8 Гц); 7.59 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=7.3 Гц); 8.03 (д, 2 Н, (2`), H(6`), 3J=8.2 Гц); 9.9 (с, 1 Н, NH).

9.3. 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]-3,5-диметилфенил}сульфонил)-L-пролин (1и).

Получали в соответствии с пунктом 1.3. Примера 1 из L-пролина и 4-[(4-хлорбензоил)-3,5-диметиламино]бензенсульфонилхлорида (6и). Выход 63%. Белый порошок, т.пл. 124-125°C. Найдено (%): С, 54.79; Н, 4.90; N, 6.54; S, 7.08. C20H21N2O5SCl. Вычислено (%): С, 54.98; Н, 4.84; N, 6.41; S, 7.34. ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.): 1.93, 2.15 (два м, 4 Н, H2C(3)Prl, H2C(4)Prl); 2.25, 2.44 (два с, 6 Н, СН3(3), СН3(5)); 3.26, 3.33 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.28 (дд, 1 Н, НС(2)Prl, 3J=8.9 Гц; 3J=2.5 Гц); 7.37 (д, 1 Н, Н(2), 3J=8.3 Гц); 7.62 (м, 2 Н, H(3`), H(5`)); 7.76 (д, 1 Н, Н(6), 3J=8.2 Гц); 8.03 (м, 2 Н, H(2`), Н(6`)); 10.07 (с, 1 Н, NH).

9.4. Натриевая соль 1-({4-[(4-фторбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина (2и).

Получали в соответствии с пунктом 1.4. Примера 1 из 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]-3,5-диметилфенил}сульфонил)-L-пролина (1и). Выход 70%. Белый порошок, т.пл. 212-214°C. Найдено (%): С, 52.47; Н, 4,34; N, 6.33; S, 7.02. C20H20N2O5SClNa. Вычислено (%): С, 52.35; Н, 4,39; N, 6.10; S, 6.99. ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 1.90, 1.71 (два м, 4 Н, H2C(3)Prl, H2C(4)Prl); 2.23, 2.44 (два с, 6 Н, СН3(3), СН3(5)); 3.21, 3.29 (два м, 2 Н, H2C(5)Prl); 4.05 (т, 1 Н, НС(2)Prl, 3J=6.05 Гц); 7.29 (д, 1 Н, Н(2), 3J=8.3 Гц); 7.62 (м, 2 Н, H(3`), H(5`)); 7.95 (д, 1 Н, Н(6), 3J=8.0 Гц); 8.07 (д, 2 Н, H(2`), Н(6`), 3J=8.6 Гц); 10.28 (с, 1 Н, NH).

Пример 10.

1-({4-[(4-нитробензоил)амино]фенил}сульфонил-2-пиперединкарбоновая кислота (1к).

Получали в соответствии с Примером 7 из D,L-пипеколиновой кислоты и 4-[(4-нитробензоил)амино]бензолсульфонилхлорид (6д). Выход 52%. Белый порошок, т.пл. 195-196°C. Найдено (%): С, 52.98; Н, 4.24; N, 9.53; S, 7.30. C19H19N3O7S. Вычислено (%): С, 52.65; Н, 4.42; N, 9,69; S, 7.40. ЯМР 1Н ((CD3)2CO, δ, м.д.): 1.03-2.02 (м, 6 Н, H2C(3)Ppr, H2C(4)Ppr и H2C(5)Ppr); 3.10, 3.20 (оба м, по 1 Н, H2C(6)Ppr); 4.56 (д, 1 Н, HC(2)Ppr, 3J=4.2 Гц); 7.80 (д, 2 Н, Н(2), Н(6), 3J=8.8 Гц); 7.99 (д, 2 Н, Н(3), Н(5), 3J=8.8 Гц); 8.20 (д, 2 Н, Н(2`), Н(6`), 3J=8.8 Гц); 8.40 (д, 2 Н, H(3`), H(5`), 3J=8.8 Гц); 10.62 (с, 1 Н, NH).

Фармакологические свойства заявляемых соединений

Пример 1. Определение острой токсичности (LD50) заявляемых соединений.

Острую токсичность заявляемых соединений изучали в опытах на беспородных мышах-самцах массой тела 21-24 г. Животных содержали в виварии в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики». Заявляемые соединения вводили внутрибрюшинно. В качестве растворителя использовали апирогенную воду для инъекций. Острую токсичность каждого соединения определяли, как минимум, в пяти различных дозах, количество животных в каждой серии 6. Летальность животных оценивали через 24 часа после введения заявляемых соединений. По методу Литчфилда-Уилкоксона рассчитывали LD16, LD50 и LD84 с их доверительными 95% интервалами.

Как следует из полученных данных, большей токсичностью обладают соединения 1а, 1ж и 1з, а меньшей - 1б, 1в, 2а и 2в. Заявляемые соединения относятся к IV классу токсичности, т.е. к малотоксичным веществам (табл. 1).

Пример 2. Изучение влияния заявляемых соединений на содержание металлопротеиназы-9 в плазме крови крыс с острым инфарктом миокарда.

Опыты проводили на беспородных крысах-самцах массой 200-220 г, содержащихся в условиях вивария в соответствии с правилами лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP) и нормативными документами (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»).

Животные были рандомизированы на 10 групп по 6 особей в каждой. 1-ая - интактная, 2-ая - контрольная - инфаркт миокарда, 3-ья - инфаркт миокарда + эталонный препарат доксициклин, 4-ая-10-ая - группы, получавшие заявляемые соединения: соответственно, 1а, 1в, 1ж, 1з, 2а, 2в.

Анестезированных (уретан 1300 мг/кг, в/б) животных интубировали и переводили на искусственное дыхание. После торако- и перикардотомии идентифицировали левую коронарную артерии и производили ее одномоментную перевязку на уровне выхода сосуда из-под ушка сердца. Эталонный препарат доксициклин (40 мг/кг/сут.) и исследуемые соединения в дозе 20 мг/кг/сут. вводили внутрижелудочно через зонд в 0,5 мл физиологического раствора в течение 3 дней, предшествующих эксперименту. Через 3 часа после перевязки коронарной артерии животных забивали, а кровь забирали для иммуноферментного определения содержания в плазме ММП-9. Определение содержания МПП-9 проводили с помощью автоматического биохимического и иммуноферментного анализатора "Chem Well 2910 Combi", США. В работе использовали набор для иммуноферментного определения ММР-9 крысы RMP900 (R&D Systems, США).

Статистическую обработку результатов проводили следующим образом: Нормальность распределения выборок проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсий - критерия Левена. Так как выборки имели нормальное и близкое к нему распределение и дисперсии были гомогенны, для определения статистической значимости различий использовали однофакторный дисперсионный анализ с последующей обработкой с помощью метода множественных сравнений по Ньюмену-Кейлсу. Результаты выражали в виде средних арифметических и их стандартных ошибок.

Результаты экспериментов приведены на фиг. 1.

Как следует из полученных данных, среди заявляемых соединений выявлены 2 вещества (соединения 1а и 1б), которые по способности ингибировать ММП-9, как минимум, не уступают эталонному препарату доксициклину.

Пример 3. Исследование влияния соединения 1а на ремоделирование миокарда в условиях экспериментального инфаркта миокарда.

Наличие способности заявляемых соединений препятствовать развитию патологического ремоделирования левого желудочка сердца в острейшую фазу экспериментального инфаркта миокарда проиллюстрировано на примере соединения 1a - 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина, поскольку оно, согласно полученным нами данных, наиболее активно и статистически значимо препятствует формированию этого патологического процесса.

Опыты проводили на беспородных крысах-самцах массой 450-500 г, наркотизированных уретаном (1300 мг/кг, в/б). Животных рандомизировали на четыре группы: 1-я - ложнооперированные (n=6); 2-я - контроль = острый инфаркт миокарда (n=12); 3-я - доксициклин + острый инфаркт миокарда (n=9); 4-я (n=6) - соединение 1а - 1-{4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}-сульфонил-L-пролин + острый инфаркт миокарда. Экспериментальный инфаркт миокарда воспроизводили по методу Селье. После торако- и перикардотомии под переднюю ветвь левой коронарной артерии на 0,5-1 мм ниже ее выхода из-под ушка сердца проводили лигатуру. У ложнооперированных животных лигатура оставалась под коронарной артерией на протяжении всего эксперимента, а у животных 2, 3 и 4 групп производили одномоментную перевязку коронарной артерии.

Измерения производили в одномерном М- и двухмерном В-модальных режимах по методу Teichogolz при положении датчика эхокардиографа в парастернальной позиции по длинной оси сердца. В М-модальном режиме оценивали конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры левого желудочка сердца, на основании чего рассчитывали такие показатели насосной функции сердца, как фракция выброса (ФВ), фракция укорочения (ФУ), конечно-систолический объем (КСО), конечно-диастолический объем (КДО) левого желудочка, а также ударный объем сердца. Оценку эхокардиографических показателей проводили, как минимум, по пяти последовательным сердечным циклам. Все измерения производили в соответствии с Рекомендациями Американского общества и Европейской ассоциации по эхокардиографии [Lang R.M. et al. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2005; 18: 1440-1463]. В работе использовали цифровой ультразвуковой эхокардиограф DP-6600 с электронным микроконвексным датчиком 65С15ЕА (6,5/8,0 МГц).

Животным 3 группы внутрижелудочно через зонд вводили доксициклин (40 мг/кг/сут. в 0,5 мл физиологического раствора) в течение 3 дней, предшествующих эксперименту. Животным 4 группы по аналогичной схеме и в том же объеме растворителя вводили соединение 1а (30 мг/кг/сут.).

Статистическую обработку данных производили следующим образом. Нормальность распределения выборок определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Так как выборки имели нормальное распределение, для определения статистической значимости изменений использовали однофакторный дисперсионный анализ и дисперсионный анализ повторных измерений с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Ньюмену-Кейлсу. Различия считали значимыми при p≤0,05. Данные в таблицах представлены в виде средних арифметических и их стандартных ошибок, а в тексте и фигурах - только в виде средних арифметических.

При эхокардиографической оценке насосной функции сердца у интактных наркотизированных крыс с закрытой грудной клеткой зарегистрированные показатели, отражающие состояние насосной функции сердца, соответствовали таковым, известным из литературы.

Так, например, в проведенных экспериментах величина ФВ варьировала в пределах 84-93%; по литературным данным величина ФВ у интактных наркотизированных крыс колеблется в пределах 80-90%. Перевод животных на искусственное дыхание, торако- и перикардотомия не влияли на величину регистрируемых показателей насосной функции сердца. Проведение под коронарную артерию лигатуры, которое было осуществлено в группе ложнооперированных животных, также не оказывает какого-либо статистически значимого влияния на систолическую функцию левого желудочка. Одномоментная перевязка коронарной артерии в контрольной группе животных повлекла за собой выраженные изменения систолической функции левого желудочка. На третьей минуте после окклюзии коронарного сосуда КСР увеличился с 1,98 до 3,11 мм; ФВ уменьшилась с 88,40 до 67,00%. ФУ снизилась с 53,17 до 32,27% (фиг. 2, 3).

Таким образом, практически сразу же после одномоментной перевязки коронарной артерии происходит существенное, статистически значимое падение систолической функции левого желудочка. Показано, что этот процесс динамически нарастает во времени и достигает своего максимума в период с 10 по 20-ю минуту после перевязки. Так, например, к 20 минуте КСР увеличился с 1,98 до 3,84 мм, а ФВ уменьшилась с 88,4 до 59,00%. В период с 30-1 по 60-ю минуту от момента перевязки коронарной артерии отмечено постепенное относительное улучшение показателей, характеризующих систолическую функцию левого желудочка, однако все они статистически значимо отличались от исходного уровня. Как следует из приведенных данных, к 60-й минуте ишемии состояние насосной функции сердца относительно улучшалось, и, что важно, регистрируемые показатели систолической функции левого желудочка значительно отличались от таковых, зарегистрированных на 20-й минуте от момента перевязки коронарной артерии.

Как уже было отмечено выше, в качестве эталонного препарата нами был использован антибиотик тетрациклинового ряда - доксициклин. Тетрациклины, в частности доксициклин, помимо собственно антибактериальной активности обладают рядом плейотропных эффектов, в том числе и способностью блокировать гиперпродукцию ММП-2 и ММП-9 как в ишемизированном, так и интактном миокарде и тем самым препятствовать потере экстрацеллюлярного матрикса, приводящей к раннему постинфарктному ремоделированию миокарда [Bench T.J. et al., Pharmacological Research. 2011; 64: 561-566; Griffin M.O. et al. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2010; 299: С539-С548]. He менее важно и то, что доксициклин является первым лекарственным средством, обладающим свойствами ингибитора ММП, которое было разрешено FDA к применению в клинике по этим показаниям [Lindsey M.L. et al. Global J. Hum. Anat. Physiol. Res. 2014; 1: 6-9].

Показано, что в группе животных (n=9), получавших доксициклин (40 мг/кг, per os), одномоментная перевязка коронарной артерии также влекла за собой снижение систолической функции левого желудочка сердца, однако в первые 20 минут от момента начала ишемии интенсивность этого процесса была статистически значимо ниже (табл. 2, фиг. 2, 3). Так, например, к 20 минуте ишемии у контрольных животных КСР увеличивался с 1,98 до 3,84 мм, т.е. практически в 2 раза, тогда как у животных, получавших доксициклин, увеличение КСР составило менее 60% (соответственно с 1,77 до 2,80 мм) - различие статистически значимы (р=0,004) (табл. 2, фиг. 2). К этому моменту у контрольных животных ФВ снизилась с 88,4 до 58,0%, т.е. на 34%, а у животных, получавших доксициклин - менее чем на 25% (соответственно с 91,4 до 69,5%) - различия статистически значимы (p=0,002) (табл. 2, фиг. 3).

Начиная с 30 минуты ишемии, показатели, характеризующие систолическую функцию левого желудочка сердца, в группе животных, получавших доксициклин, статистически значимо не отличались от таковых, зарегистрированных в это время в контрольной группе

В группе животных (n=6), получавших соединение 1а (30 мг/кг, per os), одномоментная перевязка коронарной артерии также как в контроле и группе животных получавших доксициклин влекла за собой снижение систолической функции левого желудочка сердца, однако в первые 20 минут от момента начала ишемии интенсивность этого процесса была статистически значимо ниже, чем в контроле (табл. 2, фиг. 2, 3). Так, например, к 20 минуте ишемии у контрольных животных КСР увеличивался с 1,98 до 3,84 мм, т.е. практически в 2 раза, тогда как у животных, получавших соединение 1а увеличение КСР составило, так же как и в случае доксициклина, менее 60% (соответственно, с 1,84 до 2,87 мм) - различия статистически значимы (p=0,007) (табл. 2, фиг. 2). К этому моменту у контрольных животных ФВ снизилась с 88,4 до 58,0%, т.е. на 34%, а у животных, получавших соединение 1а - менее чем на 25% (соответственно с 90,5 до 68,9%) - различия статистически значимы (p=0,001) (табл. 2, фиг. 3). Если различия в показателях, отражающих систолическую функцию сердца в период максимального падения сократимости миокарда (10-20 минуты ишемии), между контрольной группой и группой животных, получавших соединение 1а, статистически значимы, то различия в величине КСР и ФВ между группами, получавшими доксициклин и соединение 1а, практически отсутствуют: соответственно p=0,840 и p=0,587.

Данные, полученные в этой серии экспериментов, свидетельствуют о том, что заявляемые соединения, в том числе соединение 1а - 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин по своей способности препятствовать раннему постинфарктному ремоделированию миокарда, как минимум, не уступает эталонному ингибитору ММП - доксициклину.

Таким образом, выше изложенное позволяет полагать, что заявляемые соединения, которые являются ингибиторами ММП, в частности, соединение 1а - 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]-фенил}сульфонил-L-пролин, могут быть использованы для создания и внедрения в клиническую практику новых оригинальных лекарственных средств, препятствующих развитию постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца.

Описание чертежей

Фиг. 1. Влияние соединений 1а и 1б на содержание ММП-9 в плазме крови крыс с острой ишемией миокарда (ИМ).

По оси абсцисс - группы животных, по оси ординат - концентрация ММП-9 в плазме крови, нг/мл.

Фиг. 2. Влияние соединения 1а на динамику изменения конечно-систолического размера (КСР) у крыс в острейшую фазу инфаркта миокарда.

По оси абсцисс - время, мин, по оси ординат - конечно-систолический размер левого желудочка сердца (мм).

ИМ - острый инфаркт миокарда (контроль); ЛО - ложнооперированные животные; ДЦ + ИМ - эталонный препарат доксициклин + инфаркт миокарда; 1а + ИМ - соединение 1а + инфаркт миокарда

Фиг. 3. Влияние соединения 1а на динамику изменения фракции выброса (ФВ) у крыс в острейшую фазу инфаркта миокарда.

По оси абсцисс - время, мин, по оси ординат - фракция выброса левого желудочка сердца (%).

ИМ - острый инфаркт миокарда (контроль); ЛО - ложнооперированные животные; ДЦ + ИМ - эталонный препарат доксициклин + инфаркт миокарда; 1а + ИМ - соединение 1а + инфаркт миокарда.

1. Бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенные циклические аминокислоты общей формулы (1),

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 могут быть водородами, атомами галогенов, (C14)-алкильными группами, нитрогруппами; «n» может равняться 1-3, и их физиологически приемлемые соли общей формулы 2,

где М+ - катион щелочных металлов, a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и n имеют вышеуказанные значения.

2. Соединение 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин 1а, являющееся веществом, препятствующим ремоделированию миокарда в острейшую фазу экспериментального инфаркта миокарда.

3. Способ получения бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот общей формулы (1), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 имеют вышеуказанные значения по п. 1, заключающийся в том, что арилсульфонилхлориды общей формулы 6:

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 имеют вышеуказанные значения по п. 1, вводят во взаимодействие с циклическими аминокислотами общей формулы 7:

где «n» может равняться 1-3, в полярных растворителях, таких как вода, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, в присутствии акцепторов кислот, таких как, например, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, аммиак или третичные амины, при температурах от комнатной до 100°С, что приводит к образованию соединений общей формулы 1, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и n имеют вышеуказанные значения по п. 1, которые могут быть превращены в соли присоединения оснований общей формулы 2, где М+, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и n имеют вышеуказанные значения по п. 1.

4. Метод лечения ремоделирования левого желудочка сердца в острейшую фазу инфаркта миокарда с помощью эффективных количеств соединений по п. 1 и 2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I): , а также к их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям и применению. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся антагонистами рецепторов CRTH2, которые могут быть полезны при лечении или профилактике респираторных заболеваний.

Изобретение относится к способу лечения пациента с диагнозом болезни Гоше, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , .Изобретение также относится к варианту способа лечения пациента с диагнозом болезни Гоше и к набору, обладающему активностью в отношении глюкоцереброзидазы, содержащему контейнер с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Изобретение относится к производным пиперидина, перечисленным в формуле изобретения, обладающим свойством усиления активности глюкоцереброзидазы, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием и набору для лечения болезни Паркинсона.

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующим действием в отношении СС хемокинового рецептора 3 (CCR3), фармацевтической композиции на их основе, вариантам способов лечения и способу контролирования активности CCR3.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к 2,5-дизамещенным арилсульфонамидам формулы (Ia) или к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, стереоизомерам или таутомерам, где X представляет собой S, SO или SO2; Y и Z представляют собой (i) Y представляет собой NR5; и Z представляет собой =O, CO2R6 или C1-6алкил; или (ii) Y представляет собой CH2, CHF, CHCH3, O, S или SO2; и Z представляет собой водород или C1-6алкил; R1 и R2 каждый независимо представляют собой галоген, C1-6алкил или C1-6 галогеналкил; R3 представляет собой CN или NO2; R4 представляет собой водород или C1-6алкил; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и R6 представляет собой водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы IV где значения радикалов такие, как указано в пп.1 и 4 формулы изобретения, а также к их терапевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Изобретение относится к ингибиторам HDAC формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, эфирам или стереоизомерам, где R1 представляет собой водород или галоген; R2 представляет собой водород, C1-4-алкил; R3 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один, или два, или три раза галогеном, C1-4-алкилом, C1-4-алкокси, C1-4-алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, фенилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или ди C1-4-алкиламино-C1-4-алкокси; нафталинил; хинолинил; C3-7-циклоалкил; фенилалкил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, C1-4-алкокси, фенилом; нафталинилалкил; фенилциклоалкил; пиримидинил; фенилсульфонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, фенилом; или фенилкарбонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, C1-4-алкокси; R4 представляет собой водород или C1-4-алкил; Y представляет собой -СН2- или -С=O; или R4 и Y вместе с атомом углерода, к которому R4 присоединен, могут образовывать фенильное кольцо или пиридиновое кольцо, которое может быть не замещено или дополнительно замещено галогеном; при условии, что R2 представляет собой C1-4алкил; А представляет собой -С=O, -СН2- или -СН-алкил, при условии, что А и Y одновременно не представляют собой -С=O.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (III): в котором кольцо D является бензольным кольцом, 2-пиридоновым кольцом, пиридиновым кольцом, бензоксазолоновым кольцом, бензоксадиноновым кольцом или бензимидазольным кольцом; R1 означает карбокси или гидрокси; R2 независимо означает атом галогена; алкил, необязательно замещенный атомом галогена, арилом или алкиламином;алкинил, необязательно замещенный алкилокси; гидрокси; карбокси; алкилокси, необязательно замещенный фенилом, ароматическим гетероциклическим кольцом, которое означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота; алкилсульфонил; арилокси; амино, необязательно замещенный алкилом; ацилом, необязательно замещенным алкилом или алкилокси; алкилоксикарбонилом; алкансульфонилом; арилсульфонилом или алкилкарбамоилом; карбамоил, необязательно замещенный алкилом, фенилом, циклоалкилом, ацетилом, алкансульфонилом, гетероарилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилом, который означает 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее один или три гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода и азота, и которое необязательно замещено алкилом или циклоалкилом; ацил; циано; нитро; арил; гетероарил, который означает 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбираемых из атомов кислорода, серы и азота, и которое необязательно замещено алкилом; алкилсульфонил; морфолинилсульфонил; неароматическую гетероциклическую группу, которая означает 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов азота и необязательно атом кислорода и/или атом серы; R3 означает C1-С6алкилокси, C1-С6алкилтио; R4 означает атом галогена или алкилокси; R5 означает алкил; М означает сульфонил; L3 независимо означает алкилен, необязательно содержащий один атом кислорода или азота, алкенилен, или -N(R 7)-; R7 независимо означает атом водорода, алкил; Y означает простую связь или CO; Z означает СН или N; n означает 0 или 1; р означает 0, 1 или 2; q означает 0 или 1; при условии, что R1 не означает карбокси, когда кольцо D является бензольным кольцом, -L3 - означает -(O-алкилен)- и положение замещения L3 и Y является орто-положением в кольце D; к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где L означает радикал в котором R1 означает Н, С 1-4алкил;n означает 0 или 1или L означает радикал в котором R1 означает Н, С 1-4алкил;m является 1;R означает Н, галоген, С1-С4алкил или С 1-С4-алкокси;Z означает связь, -C(O)NH-, О или S;р означает целое число от 1 до 5; Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р равно 1;или означает О, S или -C(O)NR 6-, где R6 означает Н, С 1-4алкил или С3-6циклоалкил; или W и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют или Q означает -NR6-, или при условии, что р не является 1;W означает , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и Соединения I обладают агонистической активностью в отношении рецепторов PPAR, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и способах лечений состояний, опосредованных этими рецепторами.

Изобретение относится к новым производным сульфонилпирролидина формулы I: где R1 означает арил, необязательно замещенный галогеном; R2 означает арил, необязательно замещенный галогеном или (низш.)алкилом; R3 означает -OR', циано, галоген, N-гидроксиамидино, -C(O)-OR, -C(O)NR'R'', -N(R')-C(O)-R4, -N(R')-S(O)2-R, -N(R')-C(S)-NR'R или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, один из которых представляет собой кислород, а остальные представляют собой азот, или все гетероатомы представляют собой только азот, и необязательно замещенные (низш.)алкилом или С3-С7циклоалкилом; R 4 означает С3-С7циклоалкил, фенил или (низш.)алкил, необязательно замещены галогеном; R означает (низш.)алкил; R' означает Н, (низш.)алкил или С3 -С7циклоалкил(низш.)алкил, независимо друг от друга, если присутствует более одного R'; R'' означает Н, (низш.)алкил, и n означает целое число от 0 до 5; и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключен 1-[4-(метилфенил)сульфонил]-5-фенилпирролидинметанол.

Изобретение относится к производным 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина формулы I: где R1 означает Н, (C1-C7 ) алкил;R2 означает фурил, тиенил, пиридил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (С1-С7)алкила, (C1-C 7)алкоксигруппы, галогена, циангруппы, CF3 или -N(R4)2;R3 означает нафтил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (C1-C7)алкила, (C1-C 7)алкоксигруппы, галогена, ацетила, циангруппы, гидрокси(C 1-C7)алкила, -СН2-морфолин-4-ила, (C1-C7)алкилокси(C1-C7 )алкила, (C1-C7)алкил-N(R4) 2 или CF3;R4 означает независимо друг от друга Н, (C1-C7)алкил, за исключением (RS)-2-фенил-1 -(толуол-4-сульфонил)пирролидина, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидина, N-тозил-цис-3-метил-2-фенилпирролидина, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил] пиридина и N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидина, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к замещенным циклическим аминовым соединениям формулы (I) где Ar представляет тиенил, замещенный пиридином, фенил незамещенный или замещенный галогеном, гидрокси, алкокси, C1-C4 алкилом, фенилокси, NO2 или фенилом; R1 представляет NHOR2, где R2 представляет водород; W представляет один или несколько атомов водорода; Y представляет независимо один или несколько членов группы, состоящей из гидрокси, SR3, алкокси, NR6R7, где R6 и R7 независимо выбраны из водорода, алкила, пиридилалкила, SO2R8, COR9, или R6 и R7 могут быть объединены с образованием кольца, содержащего азот, с которым они связаны, формулы где Y' означает СН2, О, SO2; R3 представляет водород, алкил, арил, бензотиазолил, пиразинил, N-метилимидазолил; R8 представляет C1-C4 алкил, фенил; R9 представляет водород, алкил, фенил; Z представляет водород; n = 1, и его оптический изомер, диастереомер, или энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к карбамоилоксисоединениям общей формулы I где R1 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил; R2 представляет собой алкил, и R1 и R2 вместе с атомом азота, связанным с R2, и SO2 группой, связанной с R1, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R3 представляет собой водород и, когда R2 не образует гетероциклическую группу с R1, тогда R2 и R3 вместе с атомом азота, связанным с R2, и атомом углерода, связанным с R3, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R5 представляет собой -(CH2)x-Ar-R5', где R5' выбран из группы, включающей -O-Z-NR8R8' и -O-Z-R12, где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, гетероциклил, и где R8 и R8' объединены с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла, R12 выбран из группы, включающей гетероцикл и замещенный гетероцикл, и Z представляет собой -С(O)-, Ar представляет собой арил, гетероарил, замещенный арил или замещенный гетероарил, х является целым числом от 1 до 4; Q представляет собой -C(X)NR7-, где R7 представляет собой водород, и Х представляет собой кислород; и его фармацевтически приемлемым солям; соединениям формулы IA, где вместо гидроксильной группы по С-концу - радикал R6, представляющий собой алкокси, замещенный алкокси, циклоалкокси, или -NH-адамантил; двум фармацевтическим композициям, обладающим способностью блокировать или ингибировать клеточную адгезию, содержащим в качестве активного ингредиента соединение I или соединения IA; способу связывания VLA-4 в биологическом образце, а также способу лечения воспалительных состояний у пациента-млекопитающего.

Изобретение относится к применению 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты в качестве средства, обладающего кардиопротекторной активностью.

Изобретение относится к области биологически активных соединений. Предложены бензоиламино-замещенные циклические аминокислоты общей формулы, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 могут быть водородами, атомами галогенов, -алкильными группами, нитрогруппами; «n» может равняться 1-3, и их физиологически приемлемые соли, которые являются ингибиторами цинк-зависимых металлопротеиназ. Также предложен способ получения соединений формулы и метод лечения ремоделирования левого желудочка сердца в острейшую фазу инфаркта миокарда с использованием соединений формулы. 4 н.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 3 пр.

Наверх