Производное кумарина

Изобретение относится к новому производному кумарина, представленному следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой (а) фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, (b) пиридил, (с) алкил или (d) тиенил, а также к фармацевтическому агенту, содержащего такое соединение в качестве активного ингредиента. Производное кумарина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и гидрат проявляет превосходное подавляющее действие на разрушение хряща и подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток в фармакологическом испытании, в котором высвобождение сульфатированных гликозаминогликанов (sGAG) и пролиферацию синовиальных клеток применяют в качестве индикаторов, в результате чего указанное соединение является весьма применимым в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, такой как профилактический или терапевтический агент для лечения артропатии, такой как остеоартрит или хронический ревматоидный артрит. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 11 табл., 5 пр.

 

[Область техники, к которой относится изобретение]

Изобретение относится к новому производному кумарина или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическому агенту, такому как профилактический или терапевтический агент для артропатии, содержащему по меньшей мере один член новых производных кумарина и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.

[Уровень техники]

Артропатия является заболеванием суставов, вызванным различными заболеваниями. Среди различных типов артропатии число пациентов, страдающих остеоартритом (ОА) и хроническим ревматоидным артритом (RA), является особенно большим и, считается, что эти типы являются основной артропатией. Когда дегенерация и абразия хрящей приводят к остеоартриту вследствие некоторых причин, таких как механическая стимуляция, они растут как аномальные хрящи и остеофиты на окружающем участке, страдающем от нагрузки во время процесса репарации, вследствие чего происходит деформация суставов. В результате такого изменения синовиальная мембрана в суставе воспаляется и аномально растет, вследствие чего в суставе накапливается вода. Что касается остеоартрита, остеоартрит коленного сустава и остеоартрит тазобедренного сустава были хорошо известны. Кроме того, при хроническом ревматоидном артрите индуцируется неспецифическое воспаление в синовиальной мембране сустава, приводящее к боли и опуханию, сопровождающемуся пролиферацией синовиальных клеток, в результате чего увеличивается количество синовиальной жидкости и происходит разрушение хряща и кости. Что касается терапии остеоартрита и хронического ревматоидного артрита, механизм появления и развития их еще не был полностью прояснен, в результате чего радикальную терапию для устранения причин таких заболеваний нельзя ожидать в настоящее время, кроме того, еще не был разработан терапевтический способ восстановления подвергнутого стиранию хряща и деформированного сустава до первоначального состояния. Соответственно этому, консервативная терапия при помощи лечения упражнениями, физическая терапия, терапия с применением фармацевтического агента и т.д. для ослабления боли и симптома и для остановки дальнейшего обострения заболевания является фундаментальным способом. С точки зрения современной ситуации, указываемой выше, имелась большая потребность в клинических учреждениях в лекарственных средствах, проявляющих превосходное действие при артропатии, такой как остеоартрит и хронический ревматоидный артрит.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное кумарина по настоящему изобретению является применимым в качестве фармацевтического агента, такого как профилактический или терапевтический агент, для артропатии, поскольку оно проявляет подавляющее действие на разрушение хряща и подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток. Что касается производного кумарина, соединение, у которого сульфониламиногруппа является заместителем в 3-положении скелета кумарина, описано в непатентных документах 1 и 2, но в указанных документах сообщается только, что такое соединение синтезировано и совсем не указывается, что соединение проявляет фармакологическое действие.

[Документы известного уровня техники]

[Непатентные документы]

Непатентный документ 1: Science and Culture, Vol. 31, № 1, page 27 (1965).

Непатентный документ 2: Science and Culture, Vol. 37, № 1, pages 58-59 (1971).

[Сущность изобретения]

[Проблемы, которые разрешены изобретением]

Целью настоящего изобретения является предоставление нового производного кумарина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтического агента, содержащего такое производное или его соль в качестве активного ингредиента, и более конкретно, предоставление фармацевтического агента, который можно применять в качестве профилактического или терапевтического агента для артропатии и т.д., вследствие того факта, что соединение обнаруживает фармакологическое действие, такое как подавление разрушения хряща и подавление пролиферации синовиальных клеток.

[Способы разрешения проблем]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разрешения указанных выше проблем, и в результате этого они обнаружили, что производное кумарина, представленное нижеследующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль обнаруживает превосходное фармакологическое действие, такое как подавление разрушения хряща или подавление пролиферации синовиальных клеток, и является применимым в качестве фармацевтического агента, такого как профилактический или терапевтический агент для артропатии, в результате чего они завершили настоящее изобретение.

[Преимущества изобретения]

Поскольку производное кумарина или его фармацевтическая соль согласно настоящему изобретению проявляет превосходное подавляющее действие в фармакологическом испытании, в котором высвобождение сульфатированных гликозаминогликанов (sGAG) и пролиферация синовиальных клеток являются индикаторами, такое производное или его соль является весьма применимым в качестве фармацевтического агента, такого как профилактический или терапевтический агент для артропатии, такой как остеоартрит или хронический ревматоидный артрит.

[Способ осуществления изобретения]

Настоящее изобретение относится к производному кумарина, представленному нижеследующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, применимому в качестве профилактического или терапевтического агента для артропатии и т.д.

[В формуле R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой (а) фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, (b) пиридил, (с) алкил или (d) тиенил].

В заместителе указанной выше формулы (I) алкил предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Алкокси предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.

Атомом галогена является атом фтора, хлора, брома, иода или тому подобное.

Общий способ получения соединения по настоящему изобретению показан ниже. Однако, при получении определенного соединения, как само собой разумеется, специалисты в данной области способны подходящим образом модифицировать данный способ в зависимости от химической структуры соединения.

Соединение формулы (I) можно получить реакцией сульфониламидирования соединения формулы (II). Реакцию сульфониламидирования, например, можно проводить для соединения формулы (II) и замещенного бензолсульфонилгалогенида в пиридине или основном растворителе при подходящей температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя.

Соединение формулы (II) получают реакцией кислотного гидролиза соединения формулы (III). Например, реакцию кислотного гидролиза можно проводить в смешанном растворителе органической кислоты, такой как уксусная кислота, с серной кислотой, корректированной до подходящей концентрации, при подходящей температуре, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (III) получают реакцией сульфонильной этерификации соединения формулы (IV). Например, реакцию сульфонильной этерификации можно проводить с применением соединения формулы (IV) и замещенного бензолсульфонилгалогенида в основном растворителе, таком как пиридин, при подходящей температуре, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Когда R1 и R2 являются одинаковыми заместителями в соединении, представленном формулой (I), 3-амино-2-оксо-8-гидроксихромен подвергают реакции сульфониламидирования и реакции сульфонильной этерификации одновременно, как показано в нижеследующем примере 2, в результате чего можно получить производное кумарина по настоящему изобретению.

Соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), включает в себя различные его соли, когда такие фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми, и примеры их включают в себя кислотно-аддитивную соль, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота, тиоциановая кислота, борная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, галогенуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота или сульфаниловая кислота; соль щелочного металла, такого как натрия или калия, щелочноземельного металла, такого как кальций или магний, или такого металла, как алюминий; и соль такого основания, как аммиак или органический амин. Соли как таковые можно получить из каждого свободного соединения известным способом или соли можно превратить друг в друга. Кроме того, когда производное кумарина по настоящему изобретению присутствует в форме стереоизомера, такого как цис- или транс-изомер, оптический изомер или структурный изомер, сольвата, такого как гидрат, или комплексного соединения металла, оно включает в себя также его любой стереоизомер, сольват и комплексное соединение.

Примеры соединения, полученного как такового, показаны ниже. Кроме того, заместители, соответствующие R1 и R2 в вышеуказанной формуле (I) в каждом соединении, показаны в таблицах 1 и 2. Что касается заместителей R1 и R2 в таблицах, метил, этил, фенил, пиридил и тиенил представлены как Ме, Et, Ph, Py и тиенил, соответственно, а что касается других заместителей, они представлены при помощи символов элементов. В дальнейшем при упоминании такого соединения, применяют № каждого из следующих соединений.

3-[(4-Метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-метоксибензолсульфонат [соединение 1]

3-[(3-Метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-метоксибензолсульфонат [соединение 2]

3-[(2-Метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-метоксибензолсульфонат [соединение 3]

2-Оксо-3-(п-толилсульфониламино)хромен-8-ил-4-метилбензолсульфонат [соединение 4]

3-(м-Толилсульфониламино)-2-оксохромен-8-ил-3-метилбензолсульфонат [соединение 5]

3-(o-Толилсульфониламино)-2-оксохромен-8-ил-2-метилбензолсульфонат [соединение 6]

3-[(4-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-хлорбензолсульфонат [Соединение 7]

3-[(3-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-хлорбензолсульфонат [Соединение 8]

3-[(2-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-хлорбензолсульфонат [Соединение 9]

3-[(4-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-фторбензолсульфонат [соединение 10]

3-[(3-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-фторбензолсульфонат [соединение 11]

3-[(2-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-фторбензолсульфонат [соединение 12]

3-[(4-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-цианобензолсульфонат [соединение 13]

3-[(3-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-цианобензолсульфонат [соединение 14]

3-[(2-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-цианобензолсульфонат [соединение 15]

3-[(4-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-нитробензолсульфонат [соединение 16]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 17]

3-[(2-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-2-нитробензолсульфонат [соединение 18]

3-[(4-Гидроксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-гидроксибензолсульфонат [соединение 19]

3-(Бензолсульфониламино)-2-оксохромен-8-ил-4-цианобензолсульфонат [соединение 20]

3-[(4-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 21]

3-[(3-Цианофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 22]

3-[(4-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 23]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 24]

3-[(3-Фторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 25]

3-[(3,4-Дифторфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 26]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-илбензолсульфонат [соединение 27]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-илбензолсульфонат [соединение 28]

3-[(4-Хлорфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 29]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-илбензолсульфонат [соединение 30]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 31]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 32]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 33]

3-(Бензолсульфонамид)-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 34]

3-(Бензолсульфонамид)-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 35]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илпиридин-3-сульфонат [соединение 36]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илметансульфонат [соединение 37]

2-Оксо-3-(3-пиридилсульфониламино)хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 38]

3-(Метансульфонамид)-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 39]

3-(Метансульфонамид)-2-оксохромен-8-илбензолсульфонат [соединение 40]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-нитробензолсульфонат [соединение 41]

3-[(4-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 42]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илтиофен-2-сульфонат [соединение 43]

2-Оксо-3-(2-тиенилсульфониламино)хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 44]

4-[[8-(3-Нитрофенил)сульфонилокси-2-оксохромен-3-илсульфамоил]бензойная кислота [соединение 45]

Гидрохлорид 2-оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-аминобензолсульфоната [соединение 46]

3-[(4-Аминофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 47]

Этил-4-[3-[(3-нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил]оксисульфонилбензоат [соединение 48]

4-[3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил]оксисульфонилбензойная кислота [соединение 49]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 50]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 51]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 52]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 53]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 54]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 55]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 56]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 57]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 58]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 59]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 60]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-бромбензолсульфонат [соединение 61]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 62]

2-Оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 63]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 64]

3-[(3-Бромфенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 65]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-4-фенилбензолсульфонат [соединение 66]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-нитробензолсульфонат [соединение 67]

2-Оксо-3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 68]

3-[(3-Нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 69]

2-Оксо-3-[(4-фенилфенил)сульфониламино]хромен-8-ил-4-(трифторметил)бензолсульфонат [соединение 70].

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут показаны ниже.

(1) Производное кумарина, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (1), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(3) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (2), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(4) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (3), у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(5) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (4), у которого R1 или R2, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(6) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (5), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(7) Фармацевтический агент, содержащий по меньшей мере одно соединение из производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли.

(8) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (7), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(9) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (8), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или фенилом, замещенным одним или двумя атомами галогена.

(10) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (9), у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(11) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (11), у которого R1 или R2, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(12) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (10), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(13) Фармацевтический агент согласно любому из вышеуказанных пунктов (7)-(12), где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для артропатии.

(14) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (13), где артропатия является остеоартритом.

(15) Фармацевтический агент согласно вышеуказанному пункту (13), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

(16) Фармацевтический агент согласно любому из вышеуказанных пунктов (7)-(15), где фармацевтический агент является пероральным агентом.

(17) Фармацевтический агент согласно любому из вышеуказанных пунктов (7)-(15), где фармацевтический агент является агентом для введения инъекцией.

(18) Производное кумарина, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для применения при профилактике или лечении артропатии.

(19) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (18), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(20) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (19), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(21) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (20), у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(22) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (21), у которого R1 или R2, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(23) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше пункту (22), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(24) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из указанных выше пунктов (18) - (23), где артропатия является остеоартритом.

(25) Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из указанных выше пунктов (18) - (23), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

(26) Способ профилактики или лечения артропатии, содержащий введение эффективного количества по меньшей мере одного из производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему артропатией.

(27) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (26) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(28) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (27) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(29) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (28) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(30) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (29) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого R1 или R2, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(31) Способ профилактики или лечения артропатии согласно вышеуказанному пункту (30) введением эффективной дозы по меньшей мере одного из производного кумарина и его фармацевтически приемлемой соли, у которого атомом галогена является атом брома.

(32) Способ профилактики или лечения артропатии согласно любому из вышеуказанных пунктов (26)-(31), где артропатия является остеоартритом.

(33) Способ профилактики или лечения артропатии согласно любому из вышеуказанных пунктов (26)-(31), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

(34) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении фармацевтического агента для профилактики или лечения артропатии.

(35) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (34), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(36) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (35), у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

(37) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (36), у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

(38) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (37), у которого R1 или R2, который не является фенилом, замещенным трифторметилом, представляет собой фенил, замещенный трифторметилом или атомом галогена.

(39) Применение производного кумарина, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеуказанному пункту (38), у которого атом галогена представляет собой атом брома.

(40) Применение согласно любому из вышеуказанных пунктов (34)-(39), где артропатия является остеоартритом.

(41) Применение согласно любому из вышеуказанных пунктов (34)-(39), где артропатия является хроническим ревматоидным артритом.

Соединение настоящего изобретения можно применять в составе фармацевтической композиции, в которой при необходимости его смешивают с различными типами фармацевтических добавок, таких как эксципиент, связывающее вещество, увлажнитель, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество и разбавитель, в зависимости от получаемой лекарственной формы. Что касается перорального агента, можно получить такую лекарственную форму, как таблетки, капсулы, разбавленный порошок, гранулы, жидкость, сироп и сублингвальный агент. Что касается парентерального агента, можно получить инъекционный препарат для подкожного, внутримышечного, внутрисуставного или внутривенного введения, а также суппозиторий для интраректального введения и ингаляционное средство для интраназального введения. В предписании указывается, что соединение по настоящему изобретению можно применять в форме фармацевтически приемлемой соли или его можно применять либо как таковое, либо в подходящей комбинации. Его можно также применять в комбинированном лекарственном препарате вместе с другим фармацевтически активным ингредиентом.

Что касается добавки, применяемой при получении перорального агента, соединение можно подходящим образом комбинировать с обычно применяемым эксципиентом (таким как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), связывающим веществом (таким как кристаллическая целлюлоза, производное целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин), дезинтегрирующим средством (таким как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или калиевая соль карбоксиметилцеллюлозы), смазывающим веществом (таким как тальк или стеарат магния) и другими добавками (такими как наполнитель, увлажнитель, буфер, консервант или ароматическое вещество), и можно также добавлять корригент, ароматизирующий агент и т.д.

Когда препарат получают в виде жидкого агента или в виде эмульгированного, суспендированного или вязкого агента для инъекционного введения, можно также добавлять подходящим образом обычно применяемый солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, эмульгатор, стабилизатор, консервант, изотонический агент, загущающий агент, основу препарата для внутрисуставного введения и т.д., и обычно проводят стерилизующую обработку.

Хотя предпочтительная доза соединения по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от субъекта, которому вводят соединение (возраста, массы тела и т.д. пациента), типа и степени заболевания, лекарственной формы, способа введения, периода времени введения и т.д., обычно 0,5-1000 мг или предпочтительно 1-500 мг соединения по настоящему изобретению перорально вводят взрослому человеку один раз в сутки или дозу разделяют и вводят несколько раз в день. В случае парентерального введения суточную дозу доводят до уровня от одной трети до одной десятой части каждой из вышеуказанных доз и обычно вводят один раз в сутки или ее разделяют и вводят несколько раз в сутки. В случае препарата со стойко поддерживаемым высвобождением, когда лекарственное средство высвобождается в течение очень продолжительного периода времени, его предпочтительно вводят приблизительно от одного раза в неделю до одного раза в год.

[Примеры]

Настоящее изобретение теперь будет конкретно иллюстрироваться далее примерами, но настоящее изобретение вообще не ограничивается ими.

Температуру плавления измеряли при помощи устройства для измерения температуры плавления типа Yamato MP-21 и для термометра не проводили никакую коррекцию. ЯМР-спектры измеряли при помощи устройства ядерного магнитного резонанса типа Brucker Avance III 500 с применением тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Колоночную хроматографию на силикагеле проводили с применением PSQ 100 B (изготовлен Fuji Silysia Chemical). Тонкослойную хроматографию проводили с применением силикагеля F254 (Merck № 5715) и для детектирования применяют УФ-лампу вместе с окрашивающим реагентом 5% масс./об. - раствором фосфомолибденовой кислоты в этаноле и иод-силикагелем. Что касается реагентов и растворителей, непосредственно применяли коммерчески доступные реагенты и растворители.

Пример 1

(1) Получение 3-ацетиламино-2-оксохромен-8-илбензолсульфоната

Бензолсульфонилхлорид (4,0 г, 22,8 ммоль) добавляли к раствору 3-ацетиламино-2-оксо-8-гидроксихромена (5,0 г, 22,8 ммоль) в пиридине (50 мл) с последующим перемешиванием в течение одной ночи. К смеси добавляли хлороформ (100 мл) и кристаллы из нее выделяли фильтрованием и промывали гексаном. Кристаллы сушили, получая при этом 7,0 г (85%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 229-231°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,15 (с, 3H), 7,22-7,34 (м, 2H), 7,58-7,89 (м, 6H), 8,58 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н).

(2) Получение 3-амино-2-оксохромен-8-илбензолсульфоната

К раствору соединения, полученного в вышеуказанном пункте (1) (3,0 г, 8,3 ммоль), в уксусной кислоте (30 мл) добавляли 50% по объему серную кислоту (30 мл) с последующим перемешиванием смеси при 50°С. После полного растворения кристаллов реакционной смеси давали возможность охладиться и добавляли в воду. Кристаллы выделяли из смеси фильтрованием и сушили, получая при этом 2,2 г (83%) указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 129-131°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5,88 (с, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,93-7,87 (м, 8Н).

(3) Получение 3-[(4-нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-илбензолсульфоната [соединение 23]

К раствору соединения, полученного в указанном выше пункте (2) (1 г, 3,2 ммоль), в пиридине (10 мл) добавляли 4-нитробензолсульфонилхлорид (1,0 г, 4,8 ммоль) с последующим перемешиванием смеси в течение одной ночи. После выпаривания из смеси растворителя в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2, затем 100% хлороформ). Образовавшиеся неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из хлороформа, получая при этом 0,8 г (52%) соединения 23.

Пример 2

Получение 3-[(4-метоксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-метоксибензолсульфоната [соединение 1]

2-Амино-2-оксо-8-гидроксихромен (500 мг, 2,8 ммоль) суспендировали в метиленхлориде (20 мл), к суспензии при охлаждении льдом по каплям добавляли пиридин (1,4 мл, 17 ммоль), затем к ней при охлаждении льдом добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (3,5 г, 17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали из смеси в вакууме и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 120:1), получая при этом 980 мг (67%) соединения 1 в виде твердого вещества.

Пример 3

Получение 3-[(4-гидроксифенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил-4-гидроксибензолсульфоната [соединение 19]

Соединение 1 (300 мг, 0,6 ммоль) растворяли в безводном метиленхлориде (1,8 мл), проводили замещение воздуха аргоном и смесь охлаждали до -78°С. В реакционный раствор по каплям добавляли трибромид бора (3,8 мл, 3,8 ммоль) с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и отделенное от него фильтрованием твердое вещество сушили в вакууме над пентаоксидом фосфора. Данное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5), получая при этом 40 мг (14%) соединения 19 в виде твердого вещества.

Пример 4

Получение 2-оксо-3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]хромен-8-ил-4-аминобензолсульфоната [соединение 46]

5% Pd-C (10 мг) добавляли к раствору соединения 41 (0,2 г, 0,4 ммоль), полученного таким же способом, как в примере 1, в хлороформе (10 мл) с последующим перемешиванием смеси в атмосфере водорода в течение 2 часов. После отделения катализатора фильтрованием растворитель выпаривали из раствора в вакууме и к остатку добавляли раствор хлорида водорода-диоксана (0,2 мл, 0,8 ммоль). Растворитель выпаривали в вакууме и образованные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 30 мг (15%) соединения 46.

Пример 5

Получение 4-[3-[(3-нитрофенил)сульфониламино]-2-оксохромен-8-ил]оксисульфонилбензойной кислоты (соединение 49)

К раствору соединения 48 (0,1 г, 0,2 ммоль), полученного таким же способом, как в примере 1, в метаноле (5 мл) добавляли 10 моль/л водного раствора гидроксида натрия (0,2 мл, 2 ммоль NaOH) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Из раствора в вакууме выпаривали растворитель, к остатку добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси петролейный эфир - простой эфир, получая при этом 20 мг (22%) соединения 49.

Что касается соединений, других, чем указанные выше соединения, их получали с применением подходящих исходных соединений, соединения 2-18, 32 и 33 получали таким же способом, как в примере 2, соединение 47 получали таким же способом, как в примере 4, и другие соединения получали таким же способом, как в примере 1.

Данные физических свойств соединений по настоящему изобретению, полученных в вышеуказанных примерах, показаны в таблицах 3-9.

[Таблица 3]
№ соединения Физические свойства
Соединение 1 Т.пл. 161-162°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,82 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 7,08-7,11 (м, 4Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 7,75-7,86 (м, 4Н), 7,87-7,88 (м, 2Н), 10,28 (с, 1Н).
Соединение 2 Т.пл. 125-126°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,78 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 7,25-7,34 (т, 6Н), 7,42-7,52 (т, 4Н), 7,73-7,75 (т, 1Н), 7,81 (с, 1H), 10,46 (с, 1H).
Соединение 3 Т.пл. 130-131°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,72 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 7,06-7,09 (м, 1Н), 7,22-7,31 (м, 4Н), 7,63-7,71 (м, 3Н), 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,78-7,80 (м, 2Н), 9,69 (с, 1H).
Соединение 4 Т.пл. 180-181°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,36 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 7,39-7,41 (м, 4Н), 7,70-7,72 (м, 3Н), 7,77 (с, 1H), 7,81-7,83 (м, 2H), 10,37 (с, 1Н).
Соединение 5 Т.пл. 125-126°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,31 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,41-7,42 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 4Н), 7,70-7,73 (м, 3Н), 7,77-7,78 (м, 2Н), 10,41 (с, 1H).
Соединение 6 Т.пл. 75-76°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,62 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 7,20-7,50 (м, 6Н), 7,55-7,65 (м, 4Н), 7,66-7,87 (м, 2Н), 10,55 (с, 1Н).
Соединение 7 Т.пл. 200-201°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,66-7,74 (м, 5Н), 7,85-7,87 (м, 3Н), 7,91-7,92 (м, 2H), 10,55 (с, 1Н).
Соединение 8 Т.пл. 105-106°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,37 (м, 2Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,76-7,81 (м, 4Н), 7,86-7,89 (м, 3Н), 7,98-7,99 (м, 1H), 10,60 (с, 1H).
Соединение 9 Т.пл. 180-181°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,21-7,23 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 2Н), 7,68-7,70 (м, 3Н), 7,78-7,82 (м, 3Н), 7,87-7,89 (м, 1H), 8,02-8,04 (м, 1Н), 10,58 (с, 1Н).
Соединение 10 Т.пл. 195-196°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,41-7,45 (м, 4Н), 7,74-7,75 (м, 1Н), 7,83 (с, 1H), 7,90-7,93 (м, 2Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 10,46 (с, 1H).

[Таблица 4]
№ соединения Физические свойства
Соединение 11 Т.пл. 150-151°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,32-7,38 (м, 2H), 7,56-7,69 (м, 5H), 7,75-7,78 (м, 4H), 7,86 (с, 1H), 10,58 (с, 1H).
Соединение 12 Т.пл. 200-201°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,33-7,40 (м, 4H), 7,45-7,53 (м, 2H), 7,71-7,76 (м, 3H), 7,82-7,85 (м, 3H), 10,65 (с, 1H).
Соединение 13 Т.пл. 130-131°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,25-7,45 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,95-8,20 (м, 8H), 10,74 (с, 1H).
Соединение 14 Т.пл. 205-206°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,37 (с, 2H), 7,38-7,84 (м, 4H), 8,10-8,12 (м, 1H), 8,17-8,23 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 10,67 (с, 1H).
Соединение 15 Т.пл. 225-226°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,39 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,72-7,74 (м, 1H), 7,85-7,95 (м, 5H), 7,97-7,99 (м, 1H), 8,05-8,06 (м, 1H), 8,09-8,10 (м, 1H), 8,18-8,20 (м, 1H), 10,85 (с, 1H).
Соединение 16 Т.пл. 230-231°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,38 (м, 2H), 7,76-7,77 (м, 1H), 7,87-7,88 (м, 1H), 8,12-8,16 (м, 4H), 8,36-8,41 (м, 4H), 10,80 (с, 1H).
Соединение 17 Т.пл. 175-176°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,39 (м, 1H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H), 7,83-7,86 (м, 1H), 7,88-7,91 (м, 2H), 8,20-8,22 (м, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H), 8,49-8,52 (м, 3H), 8,65 (с, 1H), 10,75 (с, 1H).
Соединение 18 Т.пл. 180-181°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,37-7,39 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,81-7,85 (м, 1H), 7,85-7,90 (м, 3H), 7,98-8,03 (м, 3H), 8,08-8,10 (м, 1H), 8,16-8,18 (м, 1H), 10,75 (с, 1H).
Соединение 19 Т.пл. 215-216°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,86-7,13 (м, 6H), 7,38-7,40 (м, 1H), 7,67-7,68 (м, 1H), 7,71-7,77 (м, 4H), 10,17 (с, 1H), 10,38-10,56 (м, 2H).
Соединение 20 Т.пл. 227-228°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,33-7,35 (м, 2H), 7,59-7,62 (м, 2H), 7,68-7,69 (м, 1H), 7,76-7,77 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,91-7,93 (м, 2H), 8,04-8,10 (м, 4H), 10,49 (с, 1H).

[Таблица 5]
№ соединения Физические свойства
Соединение 21 Т.пл. 89-90°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,57-7,60 (м, 2H), 7,72-7,73 (м, 2H), 7,82-7,84 (м, 3H), 8,06-8,11 (м, 6H), 10,73 (с, 1H).
Соединение 22 Т.пл. 86-89°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,59-7,61 (м, 2H), 7,74-7,76 (м, 2H), 7,78-7,80 (м, 3H), 8,12-8,16 (м, 6H), 10,69 (с, 1H).
Соединение 23 Т.пл. 154-155°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,27-8,42 (м, 14H), 10,81 (шир.с, 1H).
Соединение 24 Т.пл. 116-117°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,26-8,68 (м, 13H), 10,79 (шир.с, 1H).
Соединение 25 Т.пл. 130-132°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,26-7,84 (м, 13H), 10,56 (шир.с, 1H).
Соединение 26 Т.пл. 157-159°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,27-8,06 (м, 12H), 10,57 (шир.с, 1H).
Соединение 27 Т.пл. 173-175°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,28-8,13 (м, 13H), 10,70 (шир.с, 1H).
Соединение 28 Т.пл. 157-159°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,27-8,26 (м, 13Н), 10,66 (шир.с, 1H).
Соединение 29 Т.пл. 140-142°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,27-7,91 (м, 13H), 10,53 (шир.с, 1H).
Соединение 30 Т.пл. 166-168°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,25-8,01 (м, 18H), 10,50 (шир.с, 1H).
Соединение 31 Т.пл. 165-167°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,28-8,11 (м, 13H), 10,57 (шир.с, 1H).
Соединение 32 Т.пл. 139-140°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-8,12 (м, 12H), 10,61 (шир.с, 1H).
Соединение 33 Т.пл. 136-138°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,37-8,26 (м, 12H), 10,67 (шир.с, 1H).
Соединение 34 Т.пл. 121-124°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,32-7,98 (м, 13H), 10,49 (шир.с, 1H).
Соединение 35 Т.пл. 127-129°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-8,12 (м, 13H), 10,47 (шир.с, 1H).
Соединение 36 Т.пл. 149-151°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,37-8,97 (м, 12H), 10,59 (шир.с, 1H).

[Таблица 6]
№ соединения Физические свойства
Соединение 37 Т.пл. 151-153°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,49 (с, 3H), 7,38-8,16 (м, 8H), 10,64 (шир.с, 1H).
Соединение 38 Т.пл. 181-183°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-9,06 (м, 11H), 10,70 (шир.с, 1H).
Соединение 39 Т.пл. 150-152°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,17 (с, 3H), 7,33-8,05 (м, 8H), 9,74 (шир.с, 1H).
Соединение 40 Т.пл. 161-163°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,16 (с, 3H), 7,25-7,90 (м, 9H), 9,70 (с, 1H).
Соединение 41 Т.пл. 186-188°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-8,41 (м, 12H), 10,65 (шир.с, 1H).
Соединение 42 Т.пл. 101-103°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,37-8,42 (м, 12H), 10,81 (шир.с, 1H).
Соединение 43 Т.пл. 155-157°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,16-8,69 (м, 11H), 10,82 (шир.с, 1H).
Соединение 44 Т.пл. 138-141°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,18-8,57 (м, 11H), 10,64 (шир.с, 1H).
Соединение 45 Т.пл. 127°С. (разл.), 1H-ЯМР (DМСO-d6) δ: 7,39-8,67 (м, 12H), 9,76 (с, 1H).
Соединение 46 Т.пл. 114°С. (разл.), 1H-ЯМР (DМСO-d6) δ: 6,57-8,27 (м, 15H), 10,67 (шир.с, 1H).
Соединение 47 Т.пл. 136-138°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,12 (шир.с, 2H), 6,57-8,13 (м, 12H), 9,92 (с, 1H).
Соединение 48 Т.пл. 153-154°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,34 (т, J=6,5 Гц, 3H), 4,36 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 7,25-8,68 (м, 12H), 10,79 (шир.с, 1H).
Соединение 49 Т.пл. 168-170°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,24-7,35 (м, 2H), 7,79-8,71 (м, 10Н), 10,79 (шир.с, 1H).
Соединение 50 Т.пл. 166-167°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,39 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,80 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,21-8,23 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,51-8,55 (м, 2H), 10,65 (шир.с, 1H).

[Таблица 7]
№ соединения Физические свойства
Соединение 51 Т.пл. 170-171°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,42 (м, 2H), 7,77-7,78 (м, 1H), 7,83 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,87-7,91 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,31-8,33 (м, 1H), 8,51-8,53 (м, 1H), 8,68-8,69 (м, 1H), 10,79 (шир.с, 1H).
Соединение 52 Т.пл. 153-154°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,40 (м, 2H), 7,44 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,78-7,83 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,90-7,92 (м, 2H), 8,00-8,02 (м, 2H), 8,05-8,07 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,51 (шир.с, 1H).
Соединение 53 Т.пл. 146-147°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,32-7,38 (м, 2H), 7,43-7,46 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,74-7,81 (м, 4H), 7,86-7,92 (м, 4H), 7,96 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 2H), 10,54 (шир.с, 1H).
Соединение 54 Т.пл. 172-173°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,49 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,54-7,56 (м, 1H), 7,68 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,80-7,83 (м, 1H), 7,86-7,89 (м, 2H), 7,91-7,95 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 8,23-8,25 (м, 1H), 8,55-8,59 (м, 2H), 10,59 (шир.с, 1H).
Соединение 55 Т.пл. 204-205°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,37 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,41-7,46 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 2H), 7,76-7,84 (м, 5H), 7,90-7,92 (м, 2H), 7,98-8,00 (м, 2H), 8,17-8,20 (м, 1H), 8,46-8,48 (м, 1H), 8,55-8,56 (м, 1H), 10,51 (шир.с, 1H).
Соединение 56 Т.пл. 158-159°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,44 (м, 2H), 7,55 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H), 7,82-7,85 (м, 2H), 7,90-7,93 (м, 2H), 8,04 (с, 1H), 8,09-8,11 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,57 (шир.с, 1H).
Соединение 57 Т.пл. 140-141°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-7,39 (м, 2H), 7,78 (дд, J=6,6, 2,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=7,9, 7,9 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,07-8,10 (м, 3H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 10,66 (шир.с, 1H).

[Таблица 8]
№ соединения Физические свойства
Соединение 58 Т.пл. 151-152°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,33-7,39 (м, 2H), 7,54 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=7,4, 2,0 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,89-7,93 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,10-8,12 (м, 3H), 10,58 (шир.с, 1H).
Соединение 59 Т.пл. 163-164°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-7,40 (м, 2H), 7,53 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=7,1, 2,3 Гц, 1H), 7,81-7,83 (м, 1H), 7,90-7,95 (м, 3H), 7,97 (дд, J=1,9, 1,9 Гц, 1H), 8,33-8,35 (м, 1H), 8,52-8,54 (м, 1H), 8,70 (дд, J=1,9, 1,9 Гц, 1H), 10,83 (шир.с, 1H).
Соединение 60 Т.пл. 135-136°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,35-7,40 (м, 2H), 7,52 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,81-7,83 (м, 1H), 7,86 (дд, J=7,9, 7,9 Гц, 1H), 7,91-7,93 (м, 2H), 7,96 (дд, J=1,8, 1,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 10,69 (шир.с, 1H).
Соединение 61 Т.пл. 176-177°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,40-7,45 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,6, 2,6 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95-7,98 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 10,79 (шир.с, 1H).
Соединение 62 Т.пл. 192-193°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,30-7,38 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,70-7,72 (м, 2H), 7,75 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,88-7,94 (м, 5H), 8,29-8,31 (м, 1H), 8,43-8,46 (м, 1H), 8,66 (дд, J=1,9, 1,9 Гц, 1H), 10,90 (шир.с, 1H).
Соединение 63 Т.пл. 170-171°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,37 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,53-7,61 (м, 3H), 7,76-7,78 (м, 2H), 7,81-7,85 (м, 2H), 7,95-8,00 (м, 5H), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 10,71 (шир.с, 1H).
Соединение 64 Т.пл. 196-197°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,29-7,36 (м, 2H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,69-7,74 (м, 3H), 7,83-7,92 (м, 7H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 10,70 (шир.с, 1H).

[Таблица 9]
№ соединения Физические свойства
Соединение 65 Т.пл. 182-183°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,31-7,38 (м, 2H), 7,47-7,56 (м, 4H), 7,71-7,73 (м, 2H), 7,77 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,83-7,96 (м, 7H), 8,10 (дд, J=1,8, 1,8 Гц, 1H), 10,57 (шир.с, 1H).
Соединение 66 Т.пл. 172-173°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,29 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 6H), 7,68-7,71 (м, 4H), 7,75 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,80-7,83 (м, 3H), 7,86-7,88 (м, 2H), 7,90-7,92 (м, 2H), 7,96-7,98 (м, 2H), 10,51 (шир.с, 1H).
Соединение 67 Т.пл. 158-159°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,38 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,78-7,79 (м, 1H), 7,84-7,87 (м, 2H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,21-8,23 (м, 1H), 8,50-8,52 (м, 2H), 8,55 (м, 1H), 10,70 (шир.с, 1H).
Соединение 68 Т.пл. 147-148°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,39 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,78-7,79 (м, 1H), 7,84 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,00-8,02 (м, 3H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,12-8,16 (м, 3H), 10,71 (шир.с, 1H).
Соединение 69 Т.пл. 165-166°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ: 7,34-7,39 (м, 2H), 7,78 (дд, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 7,88-7,91 (м, 2H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,33-8,35 (м, 1H), 8,50-8,52 (м, 1H), 8,70 (дд, J=2,0, 2,0 Гц, 1H), 10,80 (шир.с, 1H).
Соединение 70 Т.пл. 154-155°С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,31-7,38 (м, 2H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,73-7,75 (м, 2H), 7,78 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,89-7,90 (м, 2H), 7,98-8,03 (м, 4H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 2H), 10,53 (шир.с, 1H).

Пример испытания 1: оценка подавляющего действия на разрушение хряща [высвобождение sGAG, индуцированное интерлейкином-1α (IL-1α]

(1) Инкубация кусочков хряща

Каждый из четырех кусочков бычьего пястно-фалангового сустава помещали в каждую лунку 48-луночного планшета и предварительно обрабатывали в течение 2 часов базальной средой ([D-MEM (модифицированной по способу Дульбекко средой Игла), содержащей 2 ммоль/л глутамина, 25 ммоль/л Hepes, 100 мкг/мл стрептомицина, 100 МЕ/мл пенициллина и 5,6 мкг/мл амфотерицина В], содержащей 25 мкмоль/л испытуемого вещества. К смеси добавляли рекомбинантный IL-1α человека (3 нг/мл) с последующей инкубацией при 37°С в течение 4 дней в СО2-инкубаторе с содержанием СО2 5% об. Супернатант и кусочки хряща выделяли и хранили при замораживании до проведения измерения для каждого из них.

(2) Измерение количества sGAG и вычисление величины подавления высвобождения sGAG

Выделенные кусочки хряща обрабатывали раствором папаина [содержащим 1 мг/мл папаина, 100 ммоль/л фосфата натрия (рН 6,5), 5 ммоль/л L-цистеина и 5 ммоль/л динатрийэтилендиаминтетраацетата (EDTA)] при 65°С в течение приблизительно 16 часов для растворения. Количество sGAG в полученном экстракте измеряли при помощи набора sGAG Alcian Blue Binding (Wieslab АВ), который является количественным набором и к которому прилагается протокол окрашивания Alcian blue. sGAG в супернатанте культуры после инкубации измеряли без подвергания обработкой папаином. Каждую величину высвобождения sGAG определяли следующей формулой для вычисления величины подавления высвобождения sGAG.

Величина высвобождения (%) sGAG = {(общее количество sGAG в супернатанте культуры)/[общее количество sGAG в супернатанте культуры) + (общее количество sGAG в кусочках хрящей]} × 100.

Величина подавления (%) высвобождения sGAG = {[величина высвобождения sGAG (стимуляция IL-1α) - величина высвобождения sGAG (испытуемое вещество)]/[величина высвобождения sGAG (стимуляция IL-1α) - величина высвобождения sGAG (без стимуляции)]} × 100.

Пример результатов показан в таблице 10. Было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению подавляет высвобождение sGAG, индуцированное IL-1α, и проявляет подавляющее действие на разрушение хряща.

[Таблица 10]
Испытуемое вещество Величина подавления высвобождения sGAG (%) Испытуемое вещество Величина подавления высвобождения sGAG (%)
Соединение 1 93 Соединение 43 107
Соединение 13 44 Соединение 44 118
Соединение 14 66 Соединение 46 98
Соединение 16 112 Соединение 47 69
Соединение 17 156 Соединение 48 122
Соединение 18 81 Соединение 49 38
Соединение 20 35 Соединение 50 163
Соединение 21 69 Соединение 51 141
Соединение 22 92 Соединение 52 126
Соединение 23 103 Соединение 53 131
Соединение 24 90 Соединение 54 136
Соединение 25 77 Соединение 55 117
Соединение 26 97 Соединение 56 133
Соединение 27 162 Соединение 57 140
Соединение 28 140 Соединение 58 129
Соединение 29 121 Соединение 59 123
Соединение 30 141 Соединение 60 138
Соединение 31 135 Соединение 61 140
Соединение 32 202 Соединение 62 140
Соединение 33 147 Соединение 63 137
Соединение 34 109 Соединение 64 136
Соединение 35 103 Соединение 65 115
Соединение 36 30 Соединение 66 38
Соединение 37 17 Соединение 67 115
Соединение 38 67 Соединение 68 124
Соединение 41 172 Соединение 69 126
Соединение 42 163 Соединение 70 103

Пример испытания 2: оценка подавляющего действия на пролиферацию синовиальных клеток (HFLS-OA), полученных из тканей человека, страдающего остеоартритом

(1) Инкубация клеток HFLS-OA

Клетки HFLS-OA засевали на 96-луночном планшете, чтобы получить 104 клеток/лунку/100 мкл в D-MEM, содержащей 2% по объему фетальную бычью сыворотку, и инкубировали в течение 24 часов. К смеси добавляли испытуемое вещество (200 мкмоль/л) и рекомбинантный TNF-α человека (10 нг/мл) с последующей инкубацией в течение 5 дней.

(2) Измерение действия на пролиферацию клеток HFLS-OA

Применяли набор [пролиферации клеток ELISA, BrdU (колориметрический) (Roche Diagnostics)] и измерения проводили согласно протоколу, приложенному к набору. Клетки HFLS-OA инкубировали в течение 3 дней и добавляли к каждой лунке 10 мкл 5-бром-2'-деоксиуридина (BrdU), растворенного в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) (100 мкмоль/л, рН 7,4), с последующей инкубацией в течение более 48 часов. После удаления супернатанта культуры из каждой лунки в них добавляли 200 мкл/лунку раствора для иммобилизации/денатурации и смесь выдерживали в течение 30 минут, в результате чего происходила иммобилизация клеток и денатурация ДНК. После полного удаления раствора для иммобилизации/денатурации к смеси добавляли 100 мкл раствора меченого пероксидазой анти-BrdU-антитела и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 90 минут. После промывания лунок PBS к каждой лунке добавляли 100 мкл субстратной жидкости (тетраметилбензидин) и измеряли спектральную поглощательную способность. Вычисляли величину пролиферации клеток после добавления каждого испытуемого вещества, где увеличение при включении BrdU после добавления TNF-α устанавливали как 100% величину пролиферации клеток.

Пример результатов показан в таблице 11. Соединение по настоящему изобретению показало сильное подавляющее действие на пролиферацию клеток HFLS-OA, индуцированную TNF-α. Между тем, проводили также испытание на цитотоксичность, в котором лактатдегидрогеназу, проникающую в супернатант клеточной культуры, применяли в качестве индикатора, но вышеуказанное подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток не было обусловлено цитотоксичностью соединения по настоящему изобретению.

[Таблица 11]
Испытуемое вещество Величина пролиферации синовиальных клеток (%) Испытуемое вещество Величина пролиферации синовиальных клеток (%)
Соединение 1 -39,1 Соединение 36 -33,9
Соединение 2 -52,2 Соединение 37 -22,6
Соединение 3 -65,1 Соединение 38 -31,2
Соединение 4 -88,1 Соединение 39 -43,0
Соединение 5 -84,9 Соединение 40 -40,5
Соединение 6 -77,4 Соединение 41 -37,7
Соединение 7 -92,5 Соединение 42 -35,5
Соединение 8 -94,4 Соединение 43 -30,3
Соединение 9 -88,8 Соединение 44 -31,5
Соединение 10 -34,9 Соединение 46 -37,0
Соединение 11 -90,6 Соединение 47 -40,1
Соединение 12 -91,8 Соединение 48 -34,9
Соединение 13 -54,1 Соединение 49 -36,1
Соединение 14 -60,3 Соединение 50 -46,4
Соединение 15 -3,3 Соединение 51 -36,5
Соединение 16 -19,9 Соединение 52 -35,5
Соединение 17 -24,9 Соединение 53 -32,3
Соединение 18 -23,8 Соединение 54 -44,4
Соединение 20 -42,1 Соединение 55 -32,2
Соединение 21 -41,2 Соединение 56 -44,4
Соединение 22 -38,4 Соединение 57 -50,0
Соединение 23 -39,0 Соединение 58 -42,8
Соединение 24 -40,0 Соединение 59 -32,8
Соединение 25 -40,9 Соединение 60 -44,4
Соединение 26 -38,4 Соединение 61 -40,6
Соединение 27 -36,3 Соединение 62 -49,2
Соединение 28 -33,7 Соединение 63 -47,9
Соединение 29 -31,3 Соединение 64 -45,9
Соединение 30 -33,0 Соединение 65 -45,9
Соединение 31 -37,1 Соединение 66 -37,9
Соединение 32 -41,1 Соединение 67 -38,9
Соединение 33 -40,0 Соединение 68 -42,8
Соединение 34 -31,6 Соединение 69 -40,6
Соединение 35 -31,5 Соединение 70 -39,0

[Промышленная применимость]

Как показано в таблице 10, производное кумарина согласно настоящему изобретению показало превосходное подавляющее действие на высвобождение sGAG и подавляло разрушение хряща при фармакологическом испытании, в котором высвобождение sGAG инкубированных клеток хряща, к которым добавляли IL-1α, являющийся фактором разрушения хряща, применяли в качестве индикатора. Кроме того, как показано в таблице 11, производное кумарина согласно настоящему изобретению показало превосходное подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток в фармакологическом испытании на пролиферацию инкубированных клеток хряща, к которым был добавлен TNF-α, индуцирующий пролиферацию синовиальных клеток. Соответственно этому, соединение по настоящему изобретению является весьма применимым в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, которая является профилактическим или терапевтическим агентом для артропатии, такой как остеоартрит или хронический ревматоидный артрит.

1. Производное кумарина, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат

[в формуле R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой (а) фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, (b) пиридил, (с) алкил или (d) тиенил].

2. Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.1, у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

3. Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.2, у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

4. Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.3, у которого оба из R1 и R2 представляют собой фенил, замещенный трифторметилом.

5. Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.3, у которого один из R1 и R2 представляют собой фенил, замещенный трифторметилом.

6. Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.5, у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом, другой представляет собой фенил, замещенный атомом галогена.

7. Производное кумарина или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат по п.6, у которого атом галогена представляет собой атом брома.

8. Фармацевтический агент, проявляющий подавляющую активность в отношении разрушения хряща и/или подавляющую активность в отношении пролиферации синовиальных клеток, содержащий по меньшей мере одно соединение из производного кумарина, представленного указанной формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли и гидрата

[в формуле R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой (а) фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, (b) пиридил, (с) алкил или (d) тиенил].

9. Фармацевтический агент по п.8, у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена.

10. Фармацевтический агент по п.9, у которого R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или фенилом, замещенным одним или двумя атомами галогена.

11. Фармацевтический агент по п.10, у которого оба из R1 и R2 представляют собой фенил, замещенный трифторметилом.

12. Фармацевтический агент по п.10, у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

13. Фармацевтический агент по п.12, у которого один из R1 и R2 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом, другой представляет собой фенил, замещенный атомом галогена.

14. Фармацевтический агент по п.13, у которого атом галогена представляет собой атом брома.

15. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения артропатии.

16. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения остеоартрита.

17. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения хронического ревматоидного артрита.

18. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является пероральным агентом.

19. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является агентом для введения инъекцией.

20. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения артропатии и

фармацевтический агент является пероральным агентом.

21. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения артропатии и

фармацевтический агент является агентом для введения инъекцией.

22. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения остеоартрита и/или хронического ревматоидного артрита и

фармацевтический агент является пероральным агентом.

23. Фармацевтический агент по любому из пп.8-14, где фармацевтический агент является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения остеоартрита и/или хронического ревматоидного артрита и

фармацевтический агент является агентом для введения инъекцией.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R1-R5, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу.

Изобретение относится к способу получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата формулы путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в безводной уксусной кислоте.Технический результат - новый способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата, позволяющий сократить время проведения реакции, избежать использования дорогостоящего растворителя (ацетонитрила) для проведения синтеза и перекристаллизации соединения и увеличить выход целевого продукта, который может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному оксотиоимидазолина формулы (I) или к его мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, где А представляет собой -CR' или N; R' представляет собой водород или галоген; Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой метил; R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из S или О; R3 выбирают из группы, состоящей из C1-С3-алкила, гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; С6-арила и -S(O)mR6; когда R3 выбирают из гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; или С6-арила, каждый из гетероциклила и арила необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из C1-алкила, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)R6; когда R3 представляет собой C1-С3-алкил, алкил замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, С3-циклоалкила, тетрагидрофурана, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)OR6, при этом циклоалкил необязательно замещен одной группой, выбранной из циано, амино, -OR6, -C(O)NR7R8 и -C(O)OR6; R4 и R5 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из циано, C1-алкила, галогена и -CF3; R6 представляет собой водород, C1-алкил или -CF3; R7 и R8 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-алкила, и m представляет собой 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I-b) ,в которой Q представляет собой моно- или поли-М1-замещенный пиридил, тиенил, фуранил или изотиазолил; Y представляет собой водород или циклопропил; W представляет собой кислород или серу; L2 представляет собой -C(R21,R22)-; L3 представляет собой -С(R31,R32)- или прямую связь; R21, R22 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, фтор или при необходимости моно- или поли-М2-замещенный (С1-C4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-С6)-алкокси, (С2-С4)-алкенилокси, (С3-С4)-алкинилокси, (С3-С4)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил; R31, R32 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или (С1-С4)-алкил; М2 каждый независимо друг от друга представляет собой хлор, фтор, формил, циано, нитро, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-C4)-алкокси, (С1-С4)-галоалкокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-галоалкилтио, (С1-С4)-алкилсульфонил, (С1-С4)-галоалкилсульфонил, (C1-C4)-алкилсульфанил, (C1-C4)-галоалкилсульфанил, (C1-C4)-алкилкарбонил, (C1-C4)-галоалкилкарбонил или (С3-С6)-циклоалкил; М1 и М3 независимо друг от друга представляют собой галоген, циано, нитро, ОН, (С1-С10)-алкил, (С1-С10)-галоалкил, (С1-С10)-алкокси, (С1-С10)-галоалкокси, (С1-С10)-алкилтио, (С1-С10)-галоалкилтио, (С1-С10)-алкилсульфонил, (С1-С10)-галоалкилсульфонил, (С1-С10)-алкилсульфанил, (С1-С10)-галоалкилсульфанил, при необходимости замещенную галогеном (3-14-членную циклическую группу)-O-; n представляет собой целое число от 0 до 4; и к их применению в качестве лекарственных средств для борьбы с эндопаразитами у животных или людей.

Изобретение относится к cоединениям общей формулы (I) где R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - (С1-С6)галогеналкила; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного одним или более заместителями, выбранными из (С3-С7)циклоалкила; и - (С3-С7)циклоалкила; А представляет собой моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из радикалов (а), (b), (с) и (d): ;n представляет собой 0, 1 или 2; R3 представляет собой возможный заместитель, который в каждом случае выбран из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом; - OR4, (значение остальных радикалов представлено в п.1 формулы), его соответствующему N-оксиду по пиридиновому кольцу и фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I-R или I-S, его фармацевтически приемлемому изомеру, энантиомеру, рацемату или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают активностью в отношении глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1R) и могут найти применение для лечения заболеваний, для которых показано модулирование или потенцирование GLP-1R, в частности для лечения диабета.

Изобретение относится к анальгезирующему средству, действующим веществом в котором могут являться индивидуальные замещенные хинолин-4(1H)-оны общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве обезболивающего средства, где R1 = фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из алкила (С1-С4), алкокси (ОС1-ОС4), галогена; фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси или галогена; нафтил незамещенный, тиенил, незамещенный или замещенным одним заместителем, выбранным из метила или галогена; фурил незамещенный, С4-алкил, ОМе; R2+R3 = =O, =NOMe, R4 = H, СООМе, СООН; R5 = Н, Me; R6 = Н, Me, ОМе, Et, галоген; R7 = Н, галоген, CN; R8 = Н, алкил (С1-С4), галоген, CN.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1): где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой CH или N; Z представляет собой (i) NH(CH2)nCHR1Ar, где n равно 0 или 1, или (ii) 1-алкил-4-арил-пирролидин-3-иламин, где алкил представляет собой C1 алкил, необязательно замещенный фенильным кольцом, и арил представляет собой фенил, замещенный метокси; R1 представляет собой (а) водород, (b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, (c) 4-5-членный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, где гетероцикл необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, или (d) 5-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где гетероарил необязательно замещен одной группой, выбранной из C1-6 алкила; Ar представляет собой фенил, пиридинил или индолил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (а) C1-6 алкокси, (b) галогена, (c) C1-6 галогеналкокси, (d) циано, (e) бензила, (f) фенокси, где указанный фенокси необязательно замещен галогеном или C1-6 алкилом, (g) 4-метилпиперазин-1-ила или (h) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила и пиразолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним C1-10 алкилом; R2 выбран из группы, состоящей из (a) C1-5 гидроксиалкила, (b) C1-6 галогеналкила, (c) гетероциклила, где указанный гетероциклил выбран из группы, состоящей из тетрагидрoпиранила, тетрагидрoфуранила, 2-окса-бицикло[2,2,1]гептан-5-ила и пирролидинила, и где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 группой, независимо выбранной из группы, состоящей из галогена, C1-3 гидроксиалкила или оксо, (d) гетероарила, где указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила и пиридинила, и где указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 C1-3 алкильными группами, (е) C3 циклоалкил-C1-2 алкила, где указанный C3 циклоалкил-C1-2 алкил необязательно замещен гидроксилом.

Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже: (С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или (С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора.

Изобретение относится к соединениям формулы II, где R представляет собой Н, ОН, ОСН3, или два R, взятые вместе, образуют -ОСН2О- или -OCF2O-; R1 представляет собой Н или вплоть до двух C1-С6алкилов; R2 представляет собой Н или галоген; и R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; R3 представляет собой Н или C1-С6 алкил; Y представляет собой О или NR4; и R4 представляет собой Н или C1-С6 алкил, и их фармацевтическим композициям, которые пригодны в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающей кассеты ("ABC"), или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости ("CFTR") муковисцидоза.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному оксотиоимидазолина формулы (I) или к его мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, где А представляет собой -CR' или N; R' представляет собой водород или галоген; Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой метил; R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из S или О; R3 выбирают из группы, состоящей из C1-С3-алкила, гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; С6-арила и -S(O)mR6; когда R3 выбирают из гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; или С6-арила, каждый из гетероциклила и арила необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из C1-алкила, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)R6; когда R3 представляет собой C1-С3-алкил, алкил замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, С3-циклоалкила, тетрагидрофурана, -OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6 и -C(O)OR6, при этом циклоалкил необязательно замещен одной группой, выбранной из циано, амино, -OR6, -C(O)NR7R8 и -C(O)OR6; R4 и R5 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из циано, C1-алкила, галогена и -CF3; R6 представляет собой водород, C1-алкил или -CF3; R7 и R8 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-алкила, и m представляет собой 2.

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы соединений, указанных ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов активности киназы, выбранной из BTK, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, TEC, ITK, ВМХ, или мутанта указанной киназы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного фурадонина. Способ получения фурадонина заключается в получении I-аминогидантоина путем взаимодействия 2-семикарбазидуксусной кислоты с раствором серной кислоты, осуществлении гидролиза 5-нитрофурфуролдиацетата в растворе серной кислоты и в получении фурадонина путем конденсации раствора 5-нитрофурфурола и I-аминогидантоина при температуре не более 80°C.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

Изобретение относится к новому производному кумарина, представленному следующей формулой, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой фенил, необязательно замещенный алкокси, алкилом, циано, нитро, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, алкоксикарбонилом, фенилом или одним или двумя атомами галогена, пиридил, алкил или тиенил, а также к фармацевтическому агенту, содержащего такое соединение в качестве активного ингредиента. Производное кумарина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и гидрат проявляет превосходное подавляющее действие на разрушение хряща и подавляющее действие на пролиферацию синовиальных клеток в фармакологическом испытании, в котором высвобождение сульфатированных гликозаминогликанов и пролиферацию синовиальных клеток применяют в качестве индикаторов, в результате чего указанное соединение является весьма применимым в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, такой как профилактический или терапевтический агент для лечения артропатии, такой как остеоартрит или хронический ревматоидный артрит. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 11 табл., 5 пр.

Наверх