Способ получения 1-винил-3,5-диметилпиразола

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-винил-3,5-диметилпиразола, который может применяться в качестве мономера для синтеза полимерных материалов. Предложенный способ включает использование реакционной смеси, содержащей 3,5-диметилпиразол, винилацетат, ацетат ртути (II) в качестве катализатора, трифторуксусную кислоту в качестве сокатализатора, обработку реакционной смеси при 70°С, отделение целевого продукта и перегонку в вакууме. При этом массовое соотношение компонентов смеси 3,5-диметилпиразол : винилацетат : катализатор : сокатализатор составляет 1:4:0,05:0,05 соответственно. Обработку проводят микроволновым излучением при 700 Вт на протяжении 2 часов с последующей нейтрализацией реакционной массы до рН 8 0,5 М водным раствором щелочи. Отделение целевого продукта проводят с применением 2% масс. поли-N-винилкапролактама. Техническим результатом изобретения является снижение содержания соединений ртути в продукте реакции за счет уменьшения количества используемого катализатора ацетата ртути (II), сокращение времени синтеза и упрощение выделения целевого мономера. 1 ил., 4 пр.

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-винил-3,5-диметилпиразола, который может применяться в качестве мономера для синтеза полимерных материалов.

Известен способ получения 1-винил-3,5-диметилпиразола дегидратацией 3,5-диметил-1-(β-оксиэтил)пиразола под действием расплава гидроксида калия при температуре 200-220°С, получаемого взаимодействием β-оксиэтилгидразина с тетраэтоксипропаном в присутствии соляной кислоты. Выделение проводят с использованием едкого кали с последующей сушкой и перегонкой в вакууме. Выход продукта составляет 64% [Гранберг И.И., Шарова Г.И. // Химия гетероциклических соединений. 1968. №2. С. 325-326].

Недостатком этого способа является длительность, связанная с двухстадийностью, и высокая температура, необходимая для протекания реакций дегидратации. Использование расплава щелочи является опасным. Кроме того, все производные гидразина представляют собой чрезвычайно ядовитые вещества.

Описан способ [Гранберг И.И., Шарова Г.И. // Химия гетероциклических соединений. 1968. №6. С. 1097-1098] получения 1-винил-3,5-диметилпиразола путем перевинилирования 3,5-диметилпиразола с помощью винилацетата под действием каталитической системы, состоящей из ацетата ртути (II) и концентрированной серной кислоты, в соотношениях 3,5-диметилпиразол/винилацетат/ацетат ртути (II)/серная кислота как 1:4:0,285:0,2 масс. частей. Проведение реакции нагреванием при 70°С в течение 4 часов и последующего выделения мономера экстракцией с помощью диэтиловым эфиром, сушки безводных сульфатом магния и перегонкой в вакууме дает выход 78%.

Недостатком этого способа является использование большого количества токсичного ацетата ртути (II) (28,5% масс. от массы гетероциклического соединения), а также применение концентрированной серной кислоты, осмоляющей реакционную массу и, таким образом, загрязняющей винильный мономеров. Для выделения целевого продукта требуется порядка 12 часов и применение пожароопасного и легковоспламеняющегося медицинского эфира.

Наиболее близким по техническому решению является способ получения N-винилазолов реакцией перевинилирования винилацетатом гетероциклического соединения с катализатором ацетат ртути (II) и сокатализатором трифторуксусная кислота при соотношении соответственно 7:1:0,27:0,27 масс. частей в течение 4 часов при 70°С. Выделение целевого продукта проводится в течение 12 часов с применением медицинского эфира. Выход достигает 80%) [Кижняев В.Н., Покатилов Ф.А., Цыпина Н.А., Ратовский Г.В., Верещагин Л.И., Смирнов А.И. // Журнал органической химии. 2002. Т. 38. №7. С. 1099-1101].

Существенным недостатком является то, что используется 27% масс. катализатора ацетата ртути (II) по отношению к массе исходного соединения. Способ отличается длительностью выделения конечного продукта. Как установлено методом рентгенофлуоресцентного анализа, в продуктах синтеза содержится до 0,2% масс. соединений ртути.

Задачей настоящего изобретение является разработка эффективного способа получения 1-винил-3,5-диметилпиразола с снижением количества используемых токсичных компонентов.

Техническим результатом изобретения является снижение содержания соединений ртути в продукте реакции за счет уменьшения количества используемого катализатора ацетата ртути (II), сокращение времени синтеза и упрощение выделения целевого мономера.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 1-винил-3,5-диметилпиразола, включающем использование реакционной смеси, содержащей винилацетат, ацетат ртути (II) в качестве катализатора, трифторуксусную кислоту в качестве сокатализатора, обработку реакционной смеси при 70°С, отделение целевого продукта и перегонку в вакууме, согласно изобретению в состав реакционной смеси входит 3,5-диметилпиразол, массовое соотношение компонентов смеси 3,5-диметилпиразол : винилацетат : катализатор : сокатализатор 1:4:0,05:0,05 соответственно, обработку проводят микроволновым излучением при 700 Вт на протяжении 2 часов с последующей нейтрализацией реакционной массы до рН 8 0,5 М водным раствором щелочи, отделение целевого продукта проводят с применением поли-N-винилкапролактама, проводят перегонку целевого продукта в вакууме.

На фиг. 1 приведена Таблица 1 зависимости выхода и чистоты целевого продукта от условий эксперимента (время реакции - 2 ч, температура - 70°С, мощность микроволнового излучения - 700 Вт).

Заявленный результат достигался путем снижения количества катализатора и обработки реакционной массы микроволновым излучением мощностью 700 Вт с применением водного раствора поли-N-винилкапролактама с молекулярной массой 10×103 на стадии выделения целевого продукта для связывания соединений ртути в результате их комплексообразования с полимером и удаления ртутьсодержащих продуктов из реакционной среды.

Пример 1. В термостатируемый реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, последовательно помещают 20 г (0,1 моль) 3,5-диметилпиразола, 2 г (0,002 моль) ацетата ртути в количестве 10% масс. от исходного соединения, 2 мл трифторуксусной кислоты, 80 мл винилацетата и 0,2 г гидрохинона. Реакционную смесь нагревают до 70°С при микроволновом облучении мощностью 700 Вт в течение 2 часов. Винилацетат удаляют отгонкой в вакууме, остаток нейтрализуют 0,5 М раствором гидроксида натрия до рН 8. Целевой продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, после чего вытяжки сушат безводным сульфатом магния, эфир отгоняют. Вакуумным фракционированием выделяют 1-винил-3,5-диметилпиразол с Ткип=78-80°С при 20 мм рт.ст. и n20d=1,5151; d204=0,9618. Выход 73%. ИК-спектр мономера содержит характеристические полосы поглощения νС=С 1643 см-1, отвечающие двойной связи мономера и пиразольного цикла при 1550 см-1.

По данным газовой хроматографии содержание получен мономер с содержанием 99,5% основного вещества. Время удерживания на капиллярной колонке Agilent HP-INNOWax длиной 30 м, с внутренним диаметром 0,53 мм и толщиной жидкой фазы 1.0 мкм - 47 минут. Содержание соединений ртути в полученном продукте на основе мономера по данным рентгенофлуоресцентного анализа - 0,01% масс.

Пример 2 в отличие от Примера 1 состоит в использовании меньшего количества катализатора - 5% масс. вместо 10. Выход целевого соединения - 74%. Содержание соединений ртути - 0,005% масс.

Пример 3. В термостатируемый реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, последовательно помещают 20 г (0,1 моль) 3,5-диметилпиразола, 1 г (0,001 моль) ацетата ртути (II) в количестве 5% масс. от исходного вещества, 1 мл трифторуксусной кислоты, 80 мл винилацетата и 0,2 г гидрохинона. Реакционную смесь нагревают до 70°С при микроволновом облучении мощностью 700 Вт в течение 2 часов. Непрореагировавший винилацетат удаляют отгонкой в вакууме, остаток нейтрализуют 0,5 М раствором гидроксида натрия до рН 8. В оставшийся продукт добавляют 100 мл 2%-ного водного раствора поли-N-винилкапролактама с молекулярной массой 10×103 и перемешивают в течение 15 минут. Раствор нагревают до 35-40°С, в результате чего полимер в виде комплекса с соединениями ртути выделяется в осадок. Комплекс отфильтровывают, а остающийся продукт в органической фазе перегоняют под вакуумом, отбирается фракция с Ткип=78-80°С при 20 мм рт.ст. Выход - 72%. Содержание соединений ртути - ниже предела определения рентено-флуоресцентного анализа, т.е. менее 10×10-5%.

Пример 4 в отличие от Примера 3 состоит в том, что после нейтрализации и введения раствора поли-N-винилкапролактама раствор не нагревают, а сразу отделяют органическую фазу, которую подвергают перегонке в вакууме. Выход целевого продукта - 75%. Содержание ртути - ниже предела определения рентгенофлуоресцентного анализа.

Предлагаемый способ получения 1-винил-3,5-диметилпиразола обеспечивает уменьшение количества применяемого в качестве катализатора токсичного ацетата ртути (II) в 6 раз (5% масс. вместо 28,5%), исключение при выделении продукта реакции пожароопасного диэтилового эфира, сокращение времени реакции в 2 раза (2 часа вместо 4) и времени выделения более чем на 10 часов и содержания ртути ниже предела обнаружения рентгенофлуоресцентного анализа.

Способ получения 1-винил-3,5-диметилпиразола, включающий использование реакционной смеси, содержащей винилацетат, ацетат ртути (II) в качестве катализатора, трифторуксусную кислоту в качестве сокатализатора, обработку реакционной смеси при 70°С, отделение целевого продукта и перегонку в вакууме, отличающийся тем, что в состав реакционной смеси входит 3,5-диметилпиразол, массовое соотношение компонентов смеси 3,5-диметилпиразол : винилацетат : катализатор : сокатализатор 1:4:0,05:0,05 соответственно, обработку проводят микроволновым излучением при 700 Вт на протяжении 2 часов с последующей нейтрализацией реакционной массы до pH 8 0,5 М водным раствором щелочи, отделение целевого продукта проводят с применением 2% масс. поли-N-винилкапролактама.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R1-R5, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных церебропротективных средств на основе пиразола и 2-ацетоксибензойной кислоты (ацетилсалициловая кислота, аспирин).

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которая приведена ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью в отношении сигма рецептора, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечен сигма рецептор.

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Настоящее изобретение предлагает терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения болезни Альцгеймера, причем указанное средство содержит, предпочтительно, в качестве эффективного ингредиента циклогексановое производное, представленное приведенной ниже формулой, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-винил-3,5-диметилпиразола, который может применяться в качестве мономера для синтеза полимерных материалов. Предложенный способ включает использование реакционной смеси, содержащей 3,5-диметилпиразол, винилацетат, ацетат ртути в качестве катализатора, трифторуксусную кислоту в качестве сокатализатора, обработку реакционной смеси при 70°С, отделение целевого продукта и перегонку в вакууме. При этом массовое соотношение компонентов смеси 3,5-диметилпиразол : винилацетат : катализатор : сокатализатор составляет 1:4:0,05:0,05 соответственно. Обработку проводят микроволновым излучением при 700 Вт на протяжении 2 часов с последующей нейтрализацией реакционной массы до рН 8 0,5 М водным раствором щелочи. Отделение целевого продукта проводят с применением 2 масс. поли-N-винилкапролактама. Техническим результатом изобретения является снижение содержания соединений ртути в продукте реакции за счет уменьшения количества используемого катализатора ацетата ртути, сокращение времени синтеза и упрощение выделения целевого мономера. 1 ил., 4 пр.

Наверх