Фармацевтическая антиретровирусная композиция



Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция
Фармацевтическая антиретровирусная композиция

Владельцы патента RU 2648457:

СИПЛА ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, представляющую собой единичную дозированную форму для перорального введения в форме двуслойной таблетки, где первый слой включает долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 мг до 50 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксцепиентов и второй слой включает ламивудин и зидовудин или их фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Изобретение обеспечивает улучшенную безопасность и эффективность в сочетании с уменьшенной частотой дозирования, повышение соблюдения режима лечения пациентом, а также возможность избежать нежелательных воздействий между лекарственными средствами совместно включенными в таблетку. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, содержащей антиретровирусные средства, к способу производства и применению указанной композиции для предотвращения, лечения или профилактики ретровирусных болезней у нуждающихся в этом пациентов.

Уровень техники

Вирус иммунодефицита человека ("HIV") является этиологическим фактором синдрома приобретенного иммунодефицита ("СПИД"), болезни, характеризующейся разрушением иммунной системы, в частности CD4 Т-клеток, обладающих чувствительностью к оппортунистическим инфекциям. Почти во всех случаях, когда индивидуумы не получают лечения HIV-инфекции, быстрое размножение вируса вызывает СПИД. По данным 1999 года 33.4 миллиона человек являются инфицированными HIV во всем мире. Кроме того, в 2009 приблизительно 50000 человек были вновь инфицированы HIV в Соединенных Штатах [Prejean J, Song R, Hernandez A, et al. Estimated HIV incidence in the United States, 2006-2009. PLoS ONE 2011; 6 (8): e17502]. Также отмечается, что годовой показатель новых случаев инфекции HIV во всей человеческой популяции не уменьшается. Несмотря на этот факт в некоторых странах уровень смертности по причине СПИД начал снижаться в первую очередь за счет использования комбинированной лекарственной терапии против HIV-инфекции.

Средства, посредством которых такое лечение противодействует HIV-инфекции, становятся более понятными на основании биологического механизма жизненного цикла HIV. HIV является членом класса инфекционных агентов, известных как ретровирусы. Инфекционная форма HIV, вирион, представляет собой частицу, которая состоит из вирусного генома, состоящего из РНК, окруженной белками, кодированными данным геномом. Инфицирование происходит, когда вирионы HIV входят в чувствительную клетку хозяина, такую как Т-лимфоцит, в кровообращении. На данном этапе один из вирусных белков, которые содержат вирион, обратная транскриптаза (RT), синтезирует двухцепочечную ДНК-копию РНК-генома HIV. Полученная в результате HIV ДНК входит в клеточное ядро в качестве части устойчивого комплекса с другими белками вириона. Этот комплекс содержит весь необходимый молекулярный аппарат для интеграции, при этом ДНК HIV ковалентно «вставляется» в геномную ДНК клетки хозяина, которая является абсолютно необходимой для продуктивной HIV-инфекции. Только после интеграции HIV ДНК может служить в качестве матрицы для выработки HIV-белков и РНК, которые будут образовывать потомство вирионов. В числе этих вирусных белков присутствует HIV протеаза, активность которой необходима для правильного формирования новых вирионов. Этот способ, от входа вируса до производства нового вириона, называется репликацией вируса. После высвобождения из инфицированной клетки-хозяина вновь продуцированные вирионы способны в дальнейшем заражать неинфицированные клетки хозяина. В результате последовательных раундов HIV репликации и продуктивного заражения клеток хозяина HIV-болезнь распространяется посредством многочисленных клеток-хозяев и в конечном итоге развивается до СПИД.

Современной стратегией, рекомендованной для лечения инфекции HIV, является высокоактивная антиретровирусная терапия (HAART). HAART в большинстве случаев состоит из комбинации антиретровирусных лекарственных средств (ARV), которые назначаются совместно. Эти виды лечения заключаются в одновременном или раздельном введении комбинации лекарственных средств, которые действенно и селективно нацеливаются на различные элементы жизненного цикла HIV для нарушения или предупреждения продуктивной HIV-инфекции и прогрессирования до СПИДа.

Например, WO 2008043829 раскрывает способ лечения HIV, согласно которому эмтрицитабин, тенофовир и невирапин вводят один раз в день.

WO 04087169 раскрывает композицию, пригодную для лечения и профилактики вирусных инфекций, содержащую невирапин и, по меньшей мере, одно противовирусное соединение, такое как аловудин.

US 20100183716 раскрывает прессованные таблетки, содержащие атазанавира сульфат, при необходимости вместе с другими активными средствами, например анти-HIV средствами, гранулы, содержащие атазанавира сульфат и внутригранулярное смазывающее вещество, которое может использоваться для изготовления таблеток, композиции, содержащие множество гранул, способы изготовления гранул и таблеток и способы лечения HIV.

WO 2011127244 раскрывает прессованные таблетки, содержащие атазанавира сульфат и подкислитель, при необходимости в сочетании с другим активным средством, например анти-HIV средствами.

US 7432294 раскрывает композицию, содержащую одно или более солюбилизированных соединений, ингибирующих HIV протеазу, в сочетании с другим ингибирующим HIV протеазу соединением.

ЕР 1083932 раскрывает гомогенную комбинацию абакавира, ламивудина и зидовудина в количестве, обеспечивающем противовирусную эффективность.

Хотя доказано, что использование комбинированной лекарственной терапии против HIV является эффективным у многих пациентов, современные схемы лекарственного лечения далеки от идеала. Неэффективность лечения часто (но не всегда) является результатом развития у HIV-штамма пациента резистентности к одному или более антиретровирусным лекарственным средствам. Механизм, посредством которого HIV вырабатывает резистентность (устойчивость) к антиретровирусным лекарственным средствам, аналогичен механизму, который использует бактерии или микобактерии для развития устойчивости к антибиотикам: например, выбор недостаточно сильнодействующей лекарственной терапии для мутантных штаммов, которые являются устойчивыми к медицинским препаратам, которые вводят пациенту. Затем эти мутантные штаммы заменяют штамм дикого типа благодаря преимуществу избирательной репликации в условиях воздействия лекарства, приводящему к безрезультатности терапии.

Кроме того, успех HAART зависит от связанных с пациентом факторов, в том числе важнейшим является соблюдение режима терапии. Терапия HIV является пожизненной одновременно с необходимостью высокого уровня соблюдения режима. Это является трудной задачей для HIV-инфицированных пациентов вследствие различных причин, таких как низкий моральный дух, социальная стигматизация, низкий иммунитет, приписываемый данной болезни. Кроме того, некоторые исследования также показали, что соблюдение режима приема назначенных лекарств в течение длительных периодов лечения, как правило, очень плохое (Jintanat A. et al. Swiss HIV Cohort Study. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS, 2003; 17: F33-F37).

В результате такое несоблюдение режима лечения может привести к восстановлению репликации вируса и в присутствии недостаточных концентраций лекарственного средства может приводить к быстрому развитию лекарственной резистентности. Развитие лекарственной резистентности может быть губительным вследствие сложности и стоимости связанных со второй линией терапии режимов, а также возможности передачи лекарственно-устойчивого вируса в сообщество.

Терапия может затрагивать использование различных лекарственных комбинаций, которых трудно придерживаться по причине применения разных лекарственных форм для введения каждого такого антиретровирусного лекарственного средства в отдельности. Это имеет особое значение в случае пациентов пожилого возраста.

Кроме того, для большинства терапевтических средств предпочтительным способом введения для получения системных эффектов, по-прежнему, является пероральный прием, благодаря его некоторым преимуществам и высокому согласию пациентов по сравнению с любым другим способом введения. Таблетки и твердые желатиновые капсулы до сих пор составляют основную часть существующих систем доставки лекарств.

Однако у многих групп пациентов, таких как пожилые пациенты, дети и умственно отсталые, неконтактные пациенты, пациенты с тошнотой или на диете с низким потреблением жидкости, имеются трудности, связанные с проглатыванием таких лекарственных форм, как таблетки и твердые желатиновые капсулы. Кроме того, это также касается тех, кто путешествует и имеет ограниченный доступ к воде.

Кроме того, способ введения лекарственного средства, вид, цвет, вкус, размер таблетки и режим дозирования являются наиболее важными параметрами, которые определяют согласие пациентов.

В частности, пациенты старческого и детского возраста испытывают затруднение при проглатывании таблеток более крупного размера, при этом таблетка большого размера может привести к повреждению пищевода из-за своих физических характеристик, в том случае если она не проглочена надлежащим образом, что в конечном итоге приводит к плохому соблюдению режима терапии пациентом.

Кроме того, пероральное введение горьких лекарств с приемлемой степенью вкусовой привлекательности является вопросом первостепенной важности для поставщиков медицинских услуг, в частности, в отношении педиатрических пациентов.

Также существует повышенная потребность в лекарственных формах, которые являются более удобными для пациента и соблюдения режима лечения пациентом. Поскольку затраты на разработку новой лекарственной молекулы являются очень высокими, в настоящее время предпринимаются усилия с целью сосредоточить внимание на разработке новых лекарственных форм для существующих лекарственных средств с улучшенной безопасностью и эффективностью в сочетании с уменьшенной частотой дозирования, а также экономически выгодных.

Хотя выработаны различные способы лечения и режимы дозирования для увеличения строгого соблюдения режима лечения HIV, по-прежнему сохраняется острая потребность разработки улучшенных лекарственных форм, например набора или лекарственной формы, которой пациент был бы удовлетворен, чтобы твердо придерживаться назначенного ежедневного режима дозирования. Комбинация антиретровирусных лекарственных средств, вводимых в единичной стандартной лекарственной форме, может привести к повышенному согласию пациента, так как уменьшается количество принимаемых пациентом единиц дозирования препарата и упрощаются режимы дозирования. Однако не все соединения подходят для введения в комбинации, поскольку существуют некоторые факторы, оказывающие влияние на возможность комбинирования, такие как химическая нестабильность соединений, размер единицы дозирования, потенциальная возможность антагонистической или просто аддитивной активности комбинируемых соединений и трудности в получении подходящего состава.

Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в обнаружении терапевтических средств, подходящих для использования в комбинации, с целью предоставления пригодных фармацевтических композиций для лечения HIV-инфекции и одновременно повышения соблюдения режима лечения пациентом.

Цель изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, которая является комбинированным лечением ретровирусных болезней, таких как HIV.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление подходящей фармацевтической антиретровирусной композиции, которая не только является удобной для введения пациенту, но также способствует соблюдению режима лечения пациентом.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа производства такой фармацевтической композиции.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа предотвращения, лечения или профилактики болезней, вызванных ретровирусами, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить применение фармацевтической композиции для лечения или профилактики болезней, вызванных ретровирусами, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.

Раскрытие изобретения

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное или анти-HIV средство и при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется способ приготовления фармацевтической композиции, отличающийся тем, что способ включает смешивание, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного или анти-HIV средства и при необходимости одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в медицине.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при предотвращении, лечении или профилактике болезней, вызываемых ретровирусами, предпочтительно синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется использование фармацевтической композиции в производстве медикамента, предназначенного для предотвращения, лечения или профилактики болезней, вызванных ретровирусами, предпочтительно синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется способ предотвращения или лечения болезней, вызванных ретровирусами, предпочтительно синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции, при этом способ включает введение фармацевтической композиции настоящего изобретения нуждающемуся в этом субъекту.

Подробное описание

Как обсуждалось выше, существует потребность в разработке и составлении рецептуры подходящей фармацевтической композиции, которая была бы не только удобной для введения пациенту, но также способствовала соблюдению режима лечения пациентом. Изобретатели настоящего изобретения неожиданно обнаружили комбинации ингибиторов интегразы с антиретровирусными средствами или анти-HIV средствами для лечения, предотвращения и профилактики ретровирусных болезней.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно анти-HIV или антиретровирусное средство при необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Ингибиторы интегразы представляют собой класс антиретровирусных препаратов, разработанных с целью блокирования действия интегразы, вирусного фермента, который «вставляет» вирусный геном в ДНК клетки-хозяина. Поскольку интеграция является жизненно важной стадией в репликации ретровируса, ее блокирование может остановить дальнейшее распространение вируса.

Настоящее изобретение, таким образом, предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное средство или анти-HIV средство, при необходимости в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Должно быть понятно, что соответствующие терапевтические средства могут вводиться одновременно или по отдельности в одной и той же или разных фармацевтических композициях. В том случае если имеет место раздельное введение, следует понимать, что последовательно вводимые терапевтические средства должны вводиться пациенту в пределах временной шкалы таким образом, чтобы достичь, или конкретнее, оптимизировать, синергетический терапевтический эффект такого комбинированного препарата.

Термин "фармацевтическая композиция" включает таблетки, капсулы (наполненные порошками, шариками, зернами, мини-таблетками, катышками, микрогранулами, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством обособленных частиц), саше (наполненные порошками, шариками, зернами, мини-таблетками, катышками, микрогранулами, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством обособленных частиц) и обсыпку в виде гранул (спринклс), однако другие лекарственные формы, такие как композиции с контролируемым высвобождением, лиофилизированные композиции, композиции с модифицированной кинетикой высвобождения, композиции с отсроченным высвобождением, композиции с замедленным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции с двойным высвобождением и т.п.; жидкая лекарственная форма (жидкости, суспензии, растворы, эмульсии, микроэмульсии, спреи, spot-on), препарат для инъекций, нанокомпозиция и т.д. также могут предусматриваться в пределах изобретения. В состав различных лекарственных форм согласно настоящему изобретению также могут быть включены подходящие эксципиенты.

Термины "ингибитор(ы) интегразы" (например, долутегравир, элвитегравир или ралтегравир) или "анти-HIV средство(а)" и "антиретровирусное средство(а)" (например, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), ингибиторы протеазы (PIs) и ингибиторы созревания (MIs)), использованные на всем протяжении описания и пунктов формулы изобретения, используются в широком смысле, чтобы включать не только активный ингредиент в чистом виде, но также его фармацевтически приемлемые производные. Подходящие производные включают фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые гидраты, фармацевтически приемлемые изомеры, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые ангидриды, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые полиморфы, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые таутомеры и/или фармацевтически приемлемые комплексы этих соединений и их комбинации.

Примеры подходящих ингибиторов интегразы включают, но не ограничиваются этим, долутегравир, ралтегравир, МК-2048, JTK-656, элвитегравир.

Предпочтительно, ингибитором интегразы является долутегравир, ралтегравир или элвитегравир.

Дозировка долутегравира находится в пределах от 1 до 50 мг, предпочтительно в пределах от 25 до 50 мг.

Дозировка ралтегравира находится в пределах от 25 до 500 мг. Например, 25, 100, 400, 500 мг. Предпочтительной формой ралтегравира является ралтегравир калия.

Дозировка элвитегравира находится в пределах от 1 до 200 мг, предпочтительно в пределах от 25 до 180 мг.

Антиретровирусные лекарственные средства/вещества или анти-HIV средства для целей настоящего изобретения могут быть выбраны из числа нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTIs), ингибиторов протеазы (PIs) и ингибиторов созревания (MIs) и любых их комбинаций.

Использованный в описании термин "нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы" (NRTIs) означает нуклеозиды и нуклеотиды или их аналоги, которые ингибируют активность обратной транскриптазы HIV-1, фермента, катализирующего превращение вирусной геномной HIV-1 РНК в провирусную HIV-1 ДНК.

Подходящие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают зидовудин; диданозин; ставудин; ламивудин; абакавир; адефовир; лобукавир; энтекавир; априцитабин; эмтрицитабин; залцитабин; декселвуцитабин; аловудин; амдоксовир; елвуцитабин; AVX754; ВСН-189; фосфазид; рацивир; SP1093V; стампидин; ВСН-10652, β-L-FD4 (также называемый β-L-D4C и β-L-2',3'-диклеокси-5-фтор-цитидин); DAPD, пуриновый нуклеозид, (-)-β-D-2,6-диамино-пурин диоксолан; и лоденозин (FddA), 9-(2,3-дидеокси-2-фтор-β-D-трео-пентофуранозил)аденин и любую их комбинацию.

Подходящие нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают тенофовир и адефовир.

Предпочтительно, NRTIs/NtRTIs выбирают из тенофовира, эмтрицитабина, ламивудина или зидовудина или любой их комбинации.

Подходящие ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут включать невирапин, рилпивирин, делавиридин, эфавиренз, этравирин. Другие NNRTIs включают PNU-142721, фуропиридин-тиопиримидин; каправирин (S-1153 или AG-1549; 5-(3,5-дихлорфенил)-тио-4-изопропил-1-(4-пиридил)метил-1Н-имидазол-2-илметил карбонат); эмивирин [МКС-442; (1-(этокси-метил)-5-(1-метилеэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримид-индион)]; (+)-каланолид A (NSC-675451) и В, производные кумарина; DAPY (ТМС120; 4-{4-[4-((Е)-2-циано-винил)-2,6-диметил-фениламино]-пиримидин-2-иламино-}-бензонитрил); BILR-355 BS (12-этил-8-[2-(1-гидрокси-хинолин-4-илокси)-этил]-5-метил-11,12-дигидро-5Н-1,5,10,12-тетрааза-дибензо[а,е]циклооктен-6-он; PHI-236 (7-бромо-3-[2-(2,5-диметокси-фенил)-этил]-3,4-дигидро-1Н-пиридо[1,2-а][-1,3,5]триазин-2-тион) и PHI-443 (ТМС-278, 1-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-(2-тиофен-2-ил-этил)-тиомочевина).

Подходящие ингибиторы протеазы (PIs), которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут включать саквинавир; ритонавир; нелфинавир; ампренавир; лопинавир, индинавир; нелфинавир; атазанавир; лазинавир; палинавир; типранавир; фосампренавир; дарунавир; ТМС114; DMP450, цикломочевину; BMS-2322623, BMS-232623; GS3333; KNI-413; KNI-272; LG-71350; CGP-61755; PD 173606; PD 177298; PD 178390; PD 178392; U-140690; АВТ-378; и AG-1549 имидазол карбамат. Дополнительные PIs включают N-циклоалкилглицины, α-гидроксиарилбутанамиды; производные α-гидрокси-γ-[[(карбоциклические- или гетероциклические-замещенные)амино)карбонил] алканамида; γ-гидрокси-2-(фторалкиламинокарбонил)-1-пиперазинпентанамиды; производные дигидропирона и гидроксиэтиламиносульфонамиды α- и β-аминокислоты; и N-аминокислотные замещенные производные L-лизина.

Антиретровирусные средства согласно настоящему изобретению могут использоваться в форме солей или сложных эфиров, полученных из неорганических или органических кислот. Эти соли включают, но не ограничиваются этим, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат (изетионат), малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, р-толуенсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернезированы такими веществами, как низшие галоидные алкилы, такие как метил, этил, пропил и бутил хлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галиды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенетрил бромиды и тому подобное.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, тенофовир и эмтрицитабин/ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит элвитегравир, тенофовир и ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит элвитегравир, тенофовир и эмтрицитабин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, тенофовир и эмтрицитабин/ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, ламивудин и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит элвитегравир, ламивудин и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, ламивудин и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, эмтрицитабин и ламивудин/зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, тенофовир и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, эмтрицитабин и ламивудин/зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, тенофовир и зидовудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, абакавир и ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, абакавир и ламивудин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит долутегравир, абакавир и эмтрицитабин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Альтернативно, фармацевтическая композиция содержит ралтегравир, абакавир и эмтрицитабин при необходимости вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предоставляются в твердой лекарственной форме, пригодной для перорального или защечного введения, однако другие лекарственные формы, такие как жидкая лекарственная форма, могут включаться в границы изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально за счет использования стандартных лекарственных форм, включая таблетки, капсулы (наполненные порошками, гранулами, шариками, мини-таблетками, драже, микрошариками, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством частиц), саше (наполненные порошками, гранулами, шариками, мини-таблетками, драже, микрошариками, единичными небольшими таблетками, MUPS, распадающимися таблетками, диспергируемыми таблетками, гранулами и микросферами, множеством обособленных частиц) и обсыпку в виде гранул (спринклс), однако, другие лекарственные формы, такие как композиции с контролируемым высвобождением, лиофилизированные композиции, композиции с модифицированной кинетикой высвобождения, композиции с отсроченным высвобождением, композиции с замедленным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции с двойным высвобождением и тому подобное; жидкие лекарственные формы (жидкости, суспензии, раствор, эмульсии, микроэмульсии, спреи, spot-on), препараты для инъекций, нанокомпозиции, самоэмульгирующиеся композиции для доставки лекарств и т.д. также могут предусматриваться в рамках изобретения.

Соответственно, фармацевтическая антиретровирусная композиция согласно настоящему изобретению также может быть предоставлена в виде набора, содержащего, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное или анти-HIV средство, и обеспечивающего пациенту его ежедневную схему приема лекарств в единой упаковке. Единая упаковка дополнительно облегчает пациенту выполнение схемы приема лекарственных средств в течение дня, а также позволяет пациенту избежать ношения многочисленных медикаментов. Набор имеет преимущество по сравнению с другими упакованными лекарственными формами, которое заключается в том, что пациент всегда имеет доступ к инструкциям относительно приема препаратов, содержащихся в наборе. Доказано, что включение в набор инструкций относительно введения улучшает соблюдение пациентом режима лечения.

Предпочтительно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую антиретровирусную композицию, содержащую долутегравир, тенофовир, эмтрицитабин/ламивудин и зидовудин в виде набора.

Альтернативно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую антиретровирусную композицию, содержащую ралтегравир, тенофовир, эмтрицитабин/ламивудин и зидовудин в виде набора.

Альтернативно, фармацевтическая антиретровирусная композиция в виде набора может содержать отдельную стандартную лекарственную форму долутегравира/ралтегравира, отдельную стандартную лекарственную форму тенофовира, отдельную стандартную лекарственную форму эмтрицитабина/ламивудина и отдельную стандартную лекарственную форму зидовудина.

Мини-таблетки или гранулы, заполненные в твердые желатиновые капсулы или саше, могут вводиться непосредственно или могут вводиться в виде посыпки на обычную еду. Альтернативно, мини-таблетки или гранулы, заполненные в твердые желатиновые капсулы или саше, могут вводиться вместе с жидкими или полужидкими напитками, такими как, без ограничений, соки, вода.

Кроме того, мини-таблетки или гранулы согласно настоящему изобретению при необходимости могут быть покрыты оболочкой. Предпочтительно, мини-таблетки или гранулы согласно настоящему изобретению могут быть покрыты пленочной оболочкой. Более предпочтительно, мини-таблетки или гранулы могут быть покрыты защитной оболочкой, а затем помещены в твердые желатиновые капсулы или саше.

Таблетка является предпочтительной твердой лекарственной формой исходя из ее большей устойчивости, меньшего риска взаимодействия между разными медикаментами, небольшой массы, точной дозировки и легкости производства.

Твердые стандартные лекарственные формы предпочтительно имеют форму однослойных, или двуслойных, или многослойных таблеток, однако другие обычные традиционные лекарственные формы, такие как порошки, пилюли, капсулы и саше, включаются в рамки этого изобретения.

Фармацевтическая антиретровирусная композиция может вводиться одновременно, отдельно или последовательно в единичной стандартной лекарственной форме.

Фармацевтическая антиретровирусная композиция может вводиться в виде однослойной или двуслойной или многослойной таблетки, в которой каждый слой может содержать или не содержать лекарственное средство/средства в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, спрессованные с целью получения однослойной или двуслойной или многослойной таблетки.

Для получения разных лекарственных форм используются подходящие эксципиенты.

Использованный в описании термин эксципиент включает один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, но без ограничения, носителей, разбавителей или наполнителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, способствующих скольжению веществ (глидантов) и разрыхлителей.

Неограничивающие примеры подходящих для использования в фармацевтической композиции фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей включают лактозу (например, высушенную распылением лактозу, α-лактозу, β-лактозу), лактозу, доступную под торговой маркой Tablettose, различные сорта лактозы, доступные под торговой маркой Pharmatose, или другие коммерчески доступные формы лактозы, лактитол, сахарозу, сорбит, маннит, декстраты, декстрины, декстрозу, мальтодекстрин, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, доступную под торговой маркой Avicel), гидроксипропилцеллюлозу, L-гидроксипропилцеллюлозу (с низкой степенью замещения), гидроксипропил метилцеллюлозу (НРМС), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, Methocel A, Methocel А4С, Methocel А15С, Methocel А4М), гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилен, карбокиметил гидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, прежелатинизированный крахмал, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, маисовый крахмал и рисовый крахмал) и тому подобное.

В большинстве случаев в фармацевтическую композицию также включаются способствующие скольжению и смазывающие вещества. Неограничивающие примеры включают стеариновую кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры (например, стеарат магния, стеарат кальция, натрия стеарилфумарат или другие стеараты металлов), тальк, воски (например, микрокристаллические воски) и глицериды, легкое минеральное масло, PEG, кремниевую кислоту или ее производное или соль (например, силикаты, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния и его полимеры, кросповидон, алюмосиликат магния и/или магниево-алюминиевый метасиликат), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, гидрогенезированные растительные масла (например, гидрогенезированное касторовое масло) или их смеси или любое другое подходящее смазывающее вещество.

В фармацевтической композиции может присутствовать одно или более связывающих веществ, неограниченными примерами подходящих связывающих веществ являются, например, поливинилпирролидон (также известный как повидон), полиэтиленгликоль(и), гуммиарабик, альгиновая кислота, агар, кальций-каррагинан, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропил целлюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, декстрин, желатин, гуммиарабик, гуаровая камедь, трагакантовая камедь, альгинат натрия или их смеси или любое другое подходящее связывающее вещество.

В фармацевтической композиции также могут присутствовать подходящие разрыхлители.

Примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), НРС с низкой плотностью, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий CMC, кальций CMC, кроскармеллозу натрия; крахмалы, представленные в качестве примера как наполнители, а также карбоксиметил крахмал, гидроксипропил крахмал, модифицированный крахмал; кристаллическую целлюлозу, натрия крахмала гликолят; альгиновую кислоту или ее соли, такие как натрия альгинат или их эквиваленты и любые их комбинации.

Также предоставляется фармацевтическая композиция, получаемая экструзией расплава, содержащая антиретровирусное средство(а), например, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и, по меньшей мере, одно антиретровирусное средство или анти-HIV средство, как описано ранее, и, по меньшей мере, один водорастворимый, и/или водонабухающий, и/или нерастворимый в воде полимер, или их комбинацию и при необходимости один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Водорастворимые полимеры, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, в частности гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры PVP и винилацетата, сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата (Copovidone) или винилпропионата, декстрины, такие как сорта мальтодекстрина, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтилен оксид и полипропилен оксид и сополимеры этиленоксида, пропиленоксида и их смеси.

Нерастворимые в воде полимеры, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, акриловые сополимеры, например Эудрагит Е100 или Эудрагит ЕРО; Эудрагит L30D-55, Эудрагит FS30D, Эудрагит RL30D, Эудрагит RS30D, Эудрагит NE30D, Acryl-Eze; поливинилацетат, например Kollicoat SR 30D; производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, например Surelease, Aquacoat ECD и Aquacoat CPD и их смеси.

Водонабухающие полимеры, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, полиэтиленоксид; поли(гидрокси алкилметакрилат); поли (виниловый) спирт, имеющий низкий ацетильный остаток, который образует поперечные связи с диальдегидом, формальдегидом или глутаральдегидом, и имеющий степень полимеризации от 200 до 30000; смесь метилцеллюлозы, поперечно сшитого агара и карбоксиметил целлюлозы; Carbopol® карбомер, который является кислотным карбоксиполимером; Cyanamer® полиакриламиды; поперечно сшитые разбухающие в воде полимеры индена с малеиновым ангидридом; Goodrich® полиакриловая кислота; графт-сополимеры крахмала; Aqua Keeps® акрилатный полимер, полисахариды, состоящие из конденсированных глюкозных остатков, таких как сложный диэфир поперечно сшитого полигликана и т.п.; Amberlite® ионообменные смолы; Explotab® натрия крахмала гликолят; Ас-Di-Sol® кроскармеллоза натрия или их смеси.

К числу фармацевтически приемлемых эксципиентов может относиться одно или более пластифицирующих веществ.

Пластифицирующие вещества уменьшают вязкость полимерного расплава и таким образом обеспечивают более низкую температуру переработки и крутящий момент экструдера (extruder torque) во время экструзии горячего расплава. Кроме того, они уменьшают температуру стеклования полимера.

Пластифицирующие вещества, которые могут использоваться в фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, полисорбаты, такие как сорбитанмонолаурат (Span 20), сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноизостеарат; пластификаторы типа эфиров лимонной кислоты, подобные триэтлцитрату, цитрат фталату; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль (низко и высокомолекулярный); триацетин; дибутилсебакат, трибутилсебакат; дибутилтартрат, дибутилфталат, глицерол пальмитостеарат и их смеси.

Фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного или анти-HIV средства согласно настоящему изобретению с другими подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как подсластители, разбавители/увлажняющие вещества, буферные вещества, красящие вещества, вкусовые вещества, консервирующие вещества, увеличивающие вязкость вещества/сгущающие вещества и тому подобное или их комбинации.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена путем смешивания, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного или анти-HIV средства, или отдельно или в комбинации, при необходимости, с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эта смесь может быть гранулирована или непосредственно спрессована для получения гранул.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно приготовить с помощью различных методов или способов, известных в данной области техники, которые включают, но не ограничиваются этим, прямое прессование, влажную грануляцию, вальцевание, сухое гранулирование, гранулирование из расплава, экструзию расплава, сушку распылением, испарение раствора или их комбинацией.

Как известно специалисту в данной области техники, перечисленные выше методы можно использовать или по отдельности или в сочетании.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может обрабатываться вальцеванием.

Данный способ включает просеивание и сухое смешивание, по меньшей мере, одного ингибитора интегразы, по меньшей мере, одного антиретровирусного средства или анти-HIV средства, при необходимости с одним или более эксципиентами с последующим прессованием и сортировкой по размеру для получения гранул.

Способ дополнительно включает смазку гранул и/или прессование смазанных гранул с образованием однослойной таблетки, двух/многослойной таблетки или мини-таблетки; или заполнение смазанными гранулами твердых желатиновых капсул или саше.

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может при необходимости быть покрыта, т.е. покрыта защитным слоем или пленочной оболочкой. Предпочтительно, фармацевтическая композиция сначала может быть покрыта защитным слоем, а затем пленочной оболочкой.

Фармацевтическая композиция может быть покрыта пленочной оболочкой, без ограничений, готовыми цветными смесями (такими как пленочная цветная оболочка Опадрай™) и сополимером поливинилового спирта и полиэтиленгликоля.

Фармацевтическая антиретровирусная композиция может быть покрыта защитным слоем, а затем пленочной оболочкой с использованием полимерных материалов, таких как, без ограничений, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС 6 CPS, или класса от НРМС 6 CPS до НРМС 15CPS), гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, гуммиарабик, желатин и сополимер поливинилового спирта - полиэтиленгликоля и поливинилового спирта и тому подобного или их комбинаций.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть создана для педиатрических пациентов, при этом в фармацевтическую антиретровирусную композицию, содержащую сахариды, могут быть включены подходящие с точки зрения переносимости педиатрическими пациентами объемообразующие вещества, включая моносахариды, дисахариды и сахарные спирты, без ограничений арабинозу, лактозу, декстрозу, сахарозу, фруктозу, мальтозу, маннитол, эритритол, сорбитол, ксилит, лактит, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, очищенный сахар и их производные и тому подобное или их комбинации.

Соответственно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно включать подходящие фармацевтически приемлемые вкусовые вещества, такие как, без ограничений, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, апельсиновый ароматизатор Permaseal, ароматизатор со вкусом клубники или другие природные ароматизаторы и подсластители, такие как, без ограничений, аспартам и тому подобное или их комбинации.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать подходящие фармацевтически приемлемые красители, такие как, без ограничений, оксид железа красный и оксид железа желтый.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может содержать активные вещества в наноразмерной форме. Другими словами, по меньшей мере, один ингибитор интегразы и/или, по меньшей мере, одно антиретровирусное средство или анти-HIV средство может иметь форму наноразмерных частиц. Предпочтительно, эти активные фармацевтические ингредиенты имеют средний размер частиц менее чем около 2000 нм, предпочтительно менее чем около 1000 нм.

Получение наноразмерных гидрофобных или плохо водорастворимых лекарственных средств, как правило, касается получения лекарственных нанокристаллов за счет использования химического осаждения (технология «снизу-вверх») или дезинтеграции (технология «сверху-вниз»). Для уменьшения размера частиц гидрофобных или плохорастворимых в воде лекарственных средств могут использоваться различные методы [Huabing Chen et al., discusses the various methods to develop nano-formulations in "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs," Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010].

Наноразмер приводит к увеличению площади для воздействия на поверхности частиц, что приводит к увеличению скорости растворения.

Наночастицы настоящего изобретения могут быть получены с помощью любого способа, такого как, без ограничений, измельчение, осаждение, гомогенизация под высоким давлением, лиофильная сушка, сверхкритическая жидкостная технология, двойная эмульсия или испарение растворителя, репликация частиц в несмачиваемых матрицах, термальная конденсация, обработка ультразвуком и сушка распылением.

Наноизмельченные лекарственные средства можно получить путем наноизмельчения лекарственных средств, по меньшей мере, с одним поверхностным стабилизирующим веществом, по меньшей мере, одним структурообразующим средством и, по меньшей мере, одним полимером.

Настоящее изобретение предоставляет способ предотвращения, лечения и профилактики болезней, вызванных ретровирусами, в частности синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции, при этом данный способ включает введение фармацевтической антиретровирусной композиции, как описано выше. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет антиретровирусную композицию, как описано ранее, предназначенную для лечения нарушений или состояний, которые реагируют на введение или предотвращаются, улучшаются или устраняются введением фармацевтической антиретровирусной композиции, описанной выше в данном документе.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, как в основном описано в данном документе со ссылкой на примеры.

Следующие примеры предназначаются только для иллюстрации изобретения и не имеют цели, каким бы то ни было образом ограничить рамки настоящего изобретения.

Пример 1

Производственная рецептура

Способ изготовления

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.

3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.

4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™

Пример 2

Производственная рецептура

Способ изготовления

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.

3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.

4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.

Пример 3

Производственная рецептура

Способ производства

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.

3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.

4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.

Пример 4

Производственная рецептура

Способ изготовления

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.

3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.

4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.

Пример 5

Производственная рецептура

Способ изготовления

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.

3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.

4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™.

Пример 6

Производственная рецептура

Способ изготовления

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Просеянный материал спрессовали и довели до размера, чтобы получить сыпучие гранулы каждой части.

3. Гранулы каждой части, полученные на стадии 2, смешали с кроскармеллозой натрия, смазали предварительно просеянным стеаратом магния и затем спрессовали в двуслойную таблетку.

4. Двухслойные таблетки были покрыты оболочкой с использованием дисперсии Опадрай™

Пример 7

Производственная рецептура

Способ изготовления:

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Связующий раствор готовили, добавив гипромеллозу в очищенную воду.

3. Гранулы были приготовлены посредством распыления связующего раствора, полученного на стадии 2, на сухую смесь.

4. Полученные гранулы доводили до нужного размера и смешивали с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия и дополнительно смазывали стеаратом магния.

5. Смазанные гранулы, полученные на стадии 4, спрессовывали для формирования таблеток и затем покрывали пленкой, используя дисперсию Опадрай™.

Пример 8

Производственная рецептура

Способ изготовления:

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Связующий раствор готовили, добавив гипромеллозу в очищенную воду.

3. Гранулы были приготовлены посредством распыления связующего раствора, полученного на стадии 2, на сухую смесь.

4. Полученные гранулы доводили до нужного размера и смешивали с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия и дополнительно смазывали стеаратом магния.

5. Смазанные гранулы, полученные на стадии 4, спрессовывали для формирования таблеток и затем покрывали пленкой, используя дисперсию Опадрай™.

Пример 9

Производственная рецептура

Способ изготовления:

1. Все материалы каждой части были просеяны и смешаны в сухом виде отдельно.

2. Связующий раствор готовили, добавив гипромеллозу в очищенную воду.

3. Гранулы были приготовлены посредством распыления связующего раствора, полученного на стадии 2, на сухую смесь.

4. Полученные гранулы доводили до нужного размера и смешивали с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия и дополнительно смазывали стеаратом магния.

5. Смазанные гранулы, полученные на стадии 4, спрессовывали для формирования таблеток и затем покрывали пленкой, используя дисперсию Опадрай™.

Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации раскрытого в описании изобретения без отступления от существа и объема данного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение главным образом раскрывается с помощью предпочтительных вариантов осуществления и дополнительных признаков, специалисты в данной области техники могут прибегнуть к модификации и изменению раскрытых в описании идей, при этом такие модификации и изменения считаются попадающими в рамки изобретения.

Следует понимать, что использованная в описании фразеология и терминология предназначается для описания и не должна считаться ограничивающей. Применение в описании терминов "включающий", "содержащий" или "имеющий" и их вариантов предназначается для включения пунктов, перечисленных в дальнейшем, и их эквивалентов, а также дополнительных пунктов.

Следует отметить, что при использовании в этом подробном описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, упоминание "какого-либо полимера" включает один полимер, а также два или более других полимеров; ссылка на "пластифицирующее вещество" относится к одному пластифицирующему веществу или к комбинации двух или более пластифицирующих веществ, и тому подобное.

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, представляющая собой единичную дозированную форму для перорального введения в форме двуслойной таблетки, где первый слой включает долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 мг до 50 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксцепиентов и второй слой включает ламивудин и зидовудин или их фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из носителей, разбавителей, наполнителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, способствующих скольжению веществ (глидантов), разрыхлителей, объемообразующих веществ, ароматизаторов или любых их комбинаций.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, получаемая экструзией расплава.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, дополнительно содержащая по меньшей мере один водорастворимый полимер, и/или разбухающий в воде полимер, и/или нерастворимый в воде полимер, пластифицирующее вещество или любую их комбинацию.

5. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4, который включает смешивание долутегравира с одним или более фармацевтически приемлемыми эксцепиентами, смешивание ламивудина и зидовудина с одним или более фармацевтически приемлемыми эксцепиентами и формирование двуслойной таблетки из полученных смесей.

6. Способ предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, который включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 нуждающемуся в этом субъекту.

7. Способ по п. 6, в котором предотвращение, лечение или профилактика заболеваний, вызванных ретровирусами, является предотвращением, лечением или профилактикой синдрома приобретенного иммунодефицита или HIV-инфекции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw.

Изобретение относится к новым изомерным формам циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1 и его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают противовирусным действием и могут быть использованы при лечении гепатита В, ВИЧ-инфекции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к средству для профилактики и лечения СПИДа. Композиция для профилактики и лечения СПИДа, характеризующаяся тем, что активные компоненты композиции состоят из водных и/или этанольных экстрактов следующих сырьевых материалов: 5 - 200 частей по массе Ganoderma, 5-150 частей по массе Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng, 1-90 частей по массе порошка, ферментированного Cordyceps sinensis и/или 1 - 120 частей по массе Cordyceps.

Настоящее изобретение относится к лиофилизированной (также называемой лиофильно высушенной) лекарственной наносуспензии, содержащей 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, или его стереоизомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль и стерический стабилизатор, представляющий собой твердое вещество при комнатной температуре и поливинилпирролидон.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли или моногидрата натриевой соли соединения общей формулы (АА). Соединение обладает ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармакологии, и описывает композицию, содержащую ценикривирок или его соль и фумаровую кислоту, способ получения указанной композиции, таблетку, способ получения указанной таблетки и способ лечения заболевания, расстройства или состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества указанной композиции или таблетки.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой наночастицу для подавления ретровирусной инфекции, содержащую по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, где указанная наночастица является кристаллической, где указанное поверхностно-активное вещество покрывает кристалл указанного терапевтического средства, где указанное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из атазанавира (ATV), эфавиренза (EFV), индинавира (IDV) и ритонавира (RTV), где указанное поверхностно-активное вещество является амфифильным блок-сополимером, где указанная наночастица получена с помощью мокрого размола или гомогенизации высокого давления и где указанная наночастица содержит по меньшей мере 95% терапевтического средства; композицию для подавления ретровирусной инфекции; способ лечения или подавления HIV-инфекции.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для регуляции иммунитета. Композиция традиционной китайской медицины для регуляции иммунитета, которая содержит следующие сырьевые материалы в частях по массе: 1-100 частей Radix Panacis Quinquefolii, 1-100 частей Ganoderma, 1-60 частей порошка ферментированного Cordyceps sinensis, 1-60 частей Flos Rosae Rugosae и 1-60 частей Rhizoma Anemarrhenae или один или более их экстрактов.

Изобретение относится к биохимии. Описаны моноклональные нейтрализующие антитела, которые специфически связываются с мембрано-проксимальной внешней областью (MPER) gp41 ВИЧ-1.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к 3-арил-4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онам формулы (I) Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу Ia, где R1 представляет собой пиридинил или пиридинил, замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из циано, атома галогена, галоген-C1-6-алкокси, или пиразинил, замещенный галоген-C1-6-алкокси или С2-6-алкинил-C1-6-алкокси; R2 представляет собой F; R3 выбран из группы, состоящей из i) метила, ii) -CH2CH2F, iii) -CH2CHF2; R4 представляет собой водород; и R5 выбран из группы, состоящей из i) атома водорода, ii) -CF3; или его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ приготовления очищенного конъюгата в растворе, включающий приведения в контакт майтансиноидной молекулы, содержащей тиоловую группу, с гетеробифункциональным линкерным реагентом для ковалентного присоединения линкера к майтансиноидной молекуле, затем конъюгацию антитела с майтансиноидной молекулой, связанной с линкерами, путем реакции полученной неочищенной смеси с антителом в растворе, имеющем рН от примерно 4 до примерно 9, и применение к полученной смеси тангенциальной поточной фильтрации, диализа, гелевой фильтрации, адсорбционной хроматографии, селективного осаждения или их комбинации для получения очищенного конъюгата.

Настоящее изобретение относится к имидазооксазиновому соединению формулы (I) или к его соли, где А, В, С и D представляют собой атом N или C-R1a, атом N или C-R1b, атом N или C-R1c, и атом N или C-R1d соответственно; R1a, R1b, R1c и R1d являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, который может содержать гидроксильную(ые) группу(ы) в качестве заместителя(ей), С1-6алкокси, карбонил, содержащий гидроксил, амино или моно- или ди- (С1 _ 6алкокси)амино в качестве заместителя, необязательно замещенный моно- или ди- (С1-6алкил)аминокарбонил или пиразол; R2 представляет собой фенил, пиридил или тиенил; и R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой водород, гидрокси, С1-6алкил или С3-7циклоалкил, а также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей противоопухолевой активностью, ингибитору АКТ, способу лечения и предупреждения рака и применению указанных соединений для получения противоракового средства.7 н.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным нитроимидазооксазинам формулы I, где Х представляет собой О, ОСН2, ОСН2СН=СН или ОСН2С≡С; Y представляет собой группу любой из формул IIa-IIc, где означает место присоединения к X, и Z в формулах IIa-IIc представляет собой СН2, СН=СН, С≡С или прямую связь, числа 2, 3 и 4 являются положениями концевого кольца, имеющего R1 в качестве заместителя, концевое кольцо формулы I содержит С, СН или один атом азота в каждом положении кольца, и каждый из R1 и R2 в формулах I и IIa представляет собой один или два заместителя, расположенные в любом доступном положении кольца и независимо представляет собой Н, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3 или их комбинации.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным нитроимидазооксазина общей формулы I, где n равно 1, V и W независимо представляют собой Н или СН3, и один из Х или Y представляет собой Н, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формула IIa включает единственное кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, и формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R2, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb включают С, СН или N в каждом положении в кольце, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb независимо содержат не более двух атомов азота; Z в формулах IIa и IIb представляет собой СН2 или прямую связь, R1 независимо представляет собой любой один или два из Н, F, С1, CF3, OCF3 или OCH2Ph, и R2 представляет собой Н.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или (1'): где: Z представляет собой реактивный карбоксильный эфир, выбранный из группы, состоящей из N-сукцинимидила, N-сульфосукцинимидила, N-фталимидила, N-сульфофталимидила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 3-сульфо-4-нитрофенила, 3-карбокси-4-нитрофенила и сложного эфира трифторфенила, или галоацетамида; D представляет собой майтанзиноид; Х представляет собой алифатическую структурную единицу; Y представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к майтанзиноиду через тиоэфирную связь; где указанная алифатическая структурная единица, представленная Х или Y, является простой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-20 атомов углерода в цепи, циклической алкильной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, простой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи, или простой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-15 атома углерода в цепи; 1 представляет собой 0 или 1; p представляет собой 0 или 1; и n представляет собой целое число от 1 до 2000.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к дезинфектологии, и предназначена для дезинфекции поверхности кожи или слизистой оболочки. Способ дезинфекции поверхности кожи или поверхности слизистой оболочки включает нанесение антимикробной композиции на поверхность кожи или слизистой оболочки пациента.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для предотвращения, лечения или профилактики заболеваний, вызванных ретровирусами, представляющую собой единичную дозированную форму для перорального введения в форме двуслойной таблетки, где первый слой включает долутегравир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 мг до 50 мг и один или более фармацевтически приемлемых эксцепиентов и второй слой включает ламивудин и зидовудин или их фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Изобретение обеспечивает улучшенную безопасность и эффективность в сочетании с уменьшенной частотой дозирования, повышение соблюдения режима лечения пациентом, а также возможность избежать нежелательных воздействий между лекарственными средствами совместно включенными в таблетку. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.

Наверх