Фармацевтическая композиция на основе хлорпрокаина для повторного интратекального введения

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 2-хлорпрокаина или его фармацевтически приемлемых солей для производства инъекционного фармацевтического водного раствора, не содержащего консервирующих веществ и антиоксидантов, имеющего значение pH от 3 до 4 и предназначенного для центральной локорегионарной анестезии у людей с помощью интратекального введения по меньшей мере дозы 15-80 мг в день повторно в течение периода времени от 3 до 7 дней. Изобретение позволяет проводить повторное интратекальное введение 2-хлорпрокаина без обнаружения нейротоксичности и побочных эффектов. 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции на основе хлорпрокаина, предназначенной для повторного интратекального введения. Настоящее изобретение берет начало в области инъекционных фармацевтических препаратов, подходящих для спинальной или интратекальной анестезии. В частности, настоящее изобретение имеет отношение к использованию инъекционных растворов на основе хлорпрокаина для интратекальной анестезии.

Уровень техники

Спинальная анестезия - это метод центральной локорегионарной анестезии, при котором инъекционный раствор, содержащий местный анестетик в качестве действующего вещества, вводится в твердую мозговую оболочку, т.е. внешнюю менингеальную оболочку, защищающую спинной мозг. Как правило, инъекция осуществляется между остистыми отростками двух позвонков с помощью специальных тонких игл.

После введения раствор, содержащий местноанестезирующие смеси, вместе со спинномозговой жидкостью, окружающей спинной мозг, располагается между мозгом и твердой мозговой оболочкой, блокируя проведение нервных импульсов в мозг и вызывая обратимую потерю чувствительности, которая может сопровождаться или не сопровождаться двигательным параличом. Спинной мозг во всех случаях остается защищенным мягкой мозговой оболочкой, самой внутренней менингеальной оболочкой.

Смешиваясь со спинномозговой жидкостью, раствор, содержащий местный анестетик, обусловливает анестезию сзади и спереди спинного мозга, т.е. участков, откуда берут начало двигательные и чувствительные волокна. Таким образом, введение анестезирующего раствора определяет отсутствие чувствительности на участках, иннервируемых соответствующими нервными корешками, и в то же время подавляет мышечную активность.

В основном спинальная анестезия используется для проведения операций на органах нижней части живота и на нижних конечностях. Типичными примерами использования спинальной анестезии являются аппендэктомия, герниопластика, кесарево сечение, артроскопия коленного сустава, исправление вальгусной деформации большого пальца стопы и т.д.

В тех случаях, когда используемый для спинальной анестезии анестетик является изобарическим, т.е. имеет такой же удельный вес, как спинномозговая жидкость или ликвор, все сегменты, как правило, являются связанными, таким образом продуцируя ответ, соответствующий количеству инъецированного лекарственного средства.

Действие спинальной анестезии может продолжаться от одного приблизительно до трех часов в зависимости от типа использованного местного анестетика.

Методы местной спинальной анестезии можно дополнительно разделить на эпидуральную инъекцию и интратекальную инъекцию. В последнем случае раствор, содержащий местный анестетик, вводится локально в так называемое субарахноидальное пространство.

Несмотря на то, что интратекальный метод является более инвазивным, чем эпидуральный метод, поскольку инъекция затрагивает более внутреннюю зону спинного мозга, его преимущество заключается в необходимости значительно более низких доз местного анестетика, приблизительно 1/10-й. Этот аспект в общем смысле является преимуществом, потому что местные анестетики обладают некоторой нейротоксичностью.

Независимо от этого интратекальное введение местных анестетиков также может повлечь за собой нейротоксичность и не свободно от недостатков. Эти побочные эффекты становятся еще более явными в случае повторных доз местного анестетика.

Кроме того, не все местные анестетики обеспечивают адекватный ответ в случае спинального или интратекального введения. Например, Hodgson PS, Liu SS, Batra MS et al. (Procaine compared with lidocaine for incidence of transient neurologic symptoms, Reg. Anesth. Pain Med, 2000; 25: 218-22) сообщают о 17% случаев, не поддающихся местной анестезии прокаином.

Другие местные анестетики, такие как лидокаин, обеспечивают более адекватные ответы в случае спинального введения. Однако его использование в спинномозговой анестезии во всех случаях влечет за собой некоторые риски для здоровья пациента.

Например, из работы Pollock JE. (Transient neurologic symptoms: etiology, risk factors, and managements, Reg. Anesth. Pain Med. 2002; 27: 581-6) известно, что использование лидокаина в практике спинальной анестезиологии связано с началом транзиторного неврологического синдрома (TNS).

Клиническое исследование, таким образом, было адресовано использованию альтернативных местных анестетиков, таких как бупивакаин. Ссылаясь на модели in vivo на крысах, Sakura et al. in Anesth. Analg. 2005; 101: 541-7 обнаружили, что бупивакаин вызывает менее тяжелое морфологическое повреждение и функциональное ухудшение, чем лидокаин, в том случае, когда оба анестетика вводятся интратекально в эквипотентных концентрациях.

Однако бупивакаин является местным анестетиком с продолжительным действием, и по этой причине его использование в спинальной анестезии часто связано с явлением задержки мочи. Таким образом, его применение сводится к случаям, при которых требуется продолжительная спинальная анестезия.

Из числа местных анестетиков с краткосрочным действием также известно применение хлорпрокаина. Однако использование этого местного анестетика ограничивается на сегодняшний день интратекальным введением. В самом деле большинство композиций хлорпрокаина, существующих в настоящее время на рынке (Chloroprocaine Hydrochloride Injection, USP, изготовленный Bedford Laboratories, Boehringer Ingelheim, и Nesacain®-MPF, изготовленный AstraZeneca), допущены для эпидурального, но не для интратекального применения. Вследствие этого хлорпрокаин используется для интратекального введения только минимально.

О применении однократной дозы водного раствора хлорпрокаина, не содержащего консервирующих веществ, при интратекальном введении известно из Итальянского патента №1366154.

Предполагаемая нейротоксичность хлорпрокаина до сегодняшнего дня является серьезным сдерживающим фактором для интратекального введения этого лекарственного средства в повторных дозах.

В самом деле, в соответствии с текущей анестезиологической практикой повторное спинальное или интратекальное введение хлорпрокаина не только не рекомендуется, но его следует избегать, для того чтобы ограничить риски, связанные с нейротоксичностью этого лекарственного средства.

По этой причине современная медицинская практика предусматривает использование дозировок другого местного анестетика после применения первого в тех случаях, когда спинальное или интратекальное введение хлорпрокаина должно быть повторено.

Однако, в области анестезиологии, повторное применение спинальной или интратекальной анестезии при однодневном хирургическом вмешательстве повышает потребность в лекарственных средствах с местным обезболивающим действием, пригодных для повторного интратекального введения без значительного увеличения рисков нейротоксичности.

Раскрытие изобретения

Заявитель настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что 2-хлорпрокаин может быть повторно введен спинально/интратекально без обнаружения нейротоксичности, приписываемой данному лекарственному средству.

Согласно первому аспекту, настоящее изобретение имеет отношение к 2-хлорпрокаину и его солям, и/или производным, и/или сложным эфирам, предназначенным для использования при проведении центральной локорегионарной анестезии с помощью интратекального введения в повторных дозах.

Хлорпрокаин, или 2-(диэтиламиноэтил) 4-амино-2-хлорбензоат (CAS 3858-89-7), в форме хлористоводородной соли (хлорпрокаин HCl) является наркотическим веществом. Фармацевтический профиль хлорпрокаина, в частности в форме хлористоводородной соли, сходен с профилем лидокаина, с началом, как правило, через 5-15 минут и в большинстве случаев с краткосрочным действием, равным 30-60 минутам.

В рамках настоящего изобретения 'хлорпрокаин' означает субстанцию, как таковую, или его солевую форму в виде хлорпрокаина гидрохлорида, или производное хлорпрокаина.

Действие хлорпрокаина является скоротечным; период полувыведения из плазмы составляет в пределах от 45 до 60 секунд, что делает его анестетиком с наиболее быстрым окончанием действия из числа препаратов, находящих применение в клинической практике на сегодняшний день.

Согласно другим аспектам изобретение распространяется на инъекционный водный раствор хлорпрокаина HCl без консервирующих веществ, предназначенный для центральной локорегионарной анестезии при помощи интратекального введения в повторных дозах.

Согласно другому варианту осуществления хлорпрокаин HCl, предназначенный для интратекального введения в повторных дозах, является инъекционным водным раствором, имеющим значение рН от 3 до 4.

В некоторых вариантах осуществления хлорпрокаин, вводимый в повторных дозах, согласно изобретению имеет концентрацию от 0,5 до 1,5% по весу.

В рамках настоящего изобретения 'повторные дозы' подразумевают интратекальное введение, по меньшей мере, одной дозы хлорпрокаина после первоначальной дозы.

В некоторых вариантах осуществления повторные дозы хлорпрокаина являются дозами от 2 до 10, например от 3 до 7 последующих доз, каждая из которых в большинстве случаев вводится один раз в день.

В некоторых вариантах осуществления введение повторных доз хлорпрокаина включает интратекальное введение каждый день в течение семи последовательных дней.

'Доза хлорпрокаина' означает количество хлорпрокаина, и/или его солей, или производных, эффективное для обеспечения центральной локорегионарной анестезии при интратекальном введении.

Краткое описание чертежей

Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на следующие фигуры:

фигура 1 - график, показывающий оценку в баллах двигательной функции крыс в группе, которой ежедневно вводили дозу разбавителя, хлорпрокаина 0,5%, хлорпрокаина 1%, хлорпрокаина 2% и бупивакаина 0,5% в течение семи последовательных дней интратекально в соответствии с протоколом, представленным в примере 1 ниже;

фигура 2 - график, показывающий изменение веса крыс, которым интратекально вводили в течение семи последовательных дней повторные дозы разбавителя, хлорпрокаина 0,5%, хлорпрокаина 1%, хлорпрокаина 2% и бупивакаина 0,5% в соответствии с тестом в примере 1. Результаты представлены в виде среднего ± SEM от 6 крыс;

фигура 3 - график, показывающий задержку отдергивания хвоста у крыс, которым в течение 7 последовательных дней вводили интратекально суточную дозу разбавителя, хлорпрокаина 0,5%, хлорпрокаина 1%, хлорпрокаина 2% и бупивакаина 0,5% в соответствии с тестом в примере 1. Результаты представлены в виде среднего ± SEM от 6 крыс;

фигура 4 - график, показывающий оценку в баллах повреждения нерва в участках, полученных из 10 мм каудального участка мозгового конуса (cauda equina) крыс, которым в течение 7 последовательных дней вводили интратекально повторные дозы разбавителя, хлорпрокаина 0,5%, хлорпрокаина 1%, хлорпрокаина 2% и бупивакаина 0,5% в соответствии с тестом в примере 1. Каждый участок оценивали в баллах от 0 до 3. Оценку повреждения для каждого поперечного сечения вычисляли в виде средней суммы баллов всех кластеров в каждом участке. Результаты представлены в виде среднего ± SEM от 6 крыс.

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые предоставляются только в качестве примера, без ограничения изобретения каким бы то ни было образом.

Осуществление изобретения

Некоторые варианты осуществления изобретения включают использование инъекционного водного раствора хлорпрокаина или его производных/солей, в частности хлорпрокаина гидрохлорида, при этом водный раствор практически не содержит консервирующих веществ, антиоксидантов, причем значение его рН составляет от 3 до 4.

В частности, заявитель обнаружил, что, вопреки ожиданиям, повторное интратекальное введение хлорпрокаина HCl не вызывает обнаружимой нейротоксичности и значимого увеличения типичных побочных эффектов при повторном спинальном и интратекальном введении местного анестетика.

Это открытие является неожиданным, потому что информация, содержащаяся в научной литературе, склоняет анестезиологов к применению разных типов местной анестезии, если есть необходимость введения второй дозы хлорпрокаина близко к первой.

Кроме того, неожиданным является полное отсутствие нейротоксичности при повторном интратекальном введении хлорпрокаина HCl в водном растворе, например при значении рН 3-4. Действительно, можно было ожидать, что при повторном введении в позвоночный столб потенциально нейротоксичного действующего вещества, такого как хлорпрокаин в очень кислом растворе, будут наблюдаться явно выраженные признаки клеточной токсичности. Совсем наоборот, не наблюдалось клинического подтверждения такой токсичности при использовании повторных доз хлорпрокаина в соответствии с данными вариантами осуществления изобретения.

В частности, изобретатели обнаружили, что вопреки ожиданиям на основе общедоступных сведений, даже через 12 часов после первого интратекального введения хлорпрокаина HCl могут быть введены повторные дозы лекарственного средства без статистически значимого увеличения нейротоксичности.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретение имеет отношение к интратекальному введению людям в пределах 24 часов, по меньшей мере, одной дозы инъекционного водного раствора на основе хлорпрокаина вышеописанного типа, повторяющейся каждый день в течение периода времени от двух до десяти дней.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение предоставляет инъекционную фармакологическую композицию, содержащую хлорпрокаин или его соли и/или производные, предназначенную для центральной локорегионарной анестезии при помощи интратекального введения ежедневной дозы 5-150 мг хлорпрокаина или его солей и/или производных, повторяющейся в течение периода времени от 2 до 10 дней, как правило, в течение от 3 до 7 дней. В некоторых из этих вариантов осуществления суточная доза может быть однократной или разделенной на две-три дозы.

В некоторых вариантах осуществления доза хлорпрокаина, которая может быть введена интратекально, составляет в пределах от 10 до 100 мг/день, от 15 до 80 мг/день, от 30 до 60 мг/день и может повторяться в течение периода времени от 2 до 10 дней, как правило от 3 до 7 дней.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления низкодозовый раствор хлорпрокаина HCl, как правило 5-15 мг/мл, вводится интратекально в повторных дозах, например, в течение 1-3 дней, в течение 2-10 дней или 3-7 дней.

Интратекальное введение повторных доз хлорпрокаина HCl, например одной дозы в течение 24 часов на протяжении трех-семи дней, имеет следующие преимущества:

i) Быстрое восстановление функций органов пациента после анестезии. Благоприятный фармакологический профиль хлорпрокаина, объединяющий быстрое начало с быстрым окончанием, дает возможность пациенту ходить через короткий период времени после воздействия, что благоприятно для ограничения связанного с задержанием мочи риска, обнаруженного после повторного использования общеизвестных местных анестетиков с более продолжительным периодом полувыведения.

ii) Высокий комфорт для пациентов даже после введения повторной дозы, например одной инъекции/день в течение 7 дней.

iii) Низкую системную токсичность, потому что период полувыведения хлорпрокаина HCl составляет менее одной минуты. Это преимущество является результатом быстрого завершения действия хлорпрокаина благодаря плазменной псевдохолинэстеразе.

iv) Уменьшение числа случаев типичных побочных эффектов от применения местных анестетиков. В частности, совместное введение местных анестетиков умеренно-продолжительного действия с опиоидами, которое обычно проводится для дополнения обезболивающего действия, обусловливает возникновение побочных воздействий, таких как зуд и кожная сыпь. При повторном интратекальном введении хлорпрокаина HCl возникновение этих побочных эффектов, обнаруженных при использовании общепринятых местных анестетиков, существенно ограничивается.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение включает интратекальное введение повторных доз инъекционного водного раствора, содержащего 5,0-15 мг хлорпрокаина HCl, 4-12 мг NaCl на 1 мл воды и HCl в количестве, достаточном для получения значения рН от 3,0 до 4,0 в растворе.

Один вариант осуществления включает повторное интратекальное применение инъекционного раствора на основе хлорпрокаина, имеющего осмолярность от 270 до 300 мОсм/кг.

Согласно следующему варианту осуществления водный раствор хлорпрокаина HCl, используемый для повторного интратекального введения, имеет относительную плотность при 37°С от 1,0003 до 1,0020 г/мл.

Согласно некоторым вариантам осуществления инъекционный водный раствор для повторного интратекального введения содержит количество хлорпрокаина HCl от 0,5 до 1,5% по весу, предпочтительно 1% са.

Например, анестезия в поясничный ствол для осуществления краткосрочного хирургического вмешательства может быть проведена путем интратекального введения непостоянного количества хлорпрокаина HCl в пределах от 30 до 50 мг, при этом введение такого же количества лекарственного средства может быть повторено на следующий день по существу без появления побочных эффектов.

В некоторых вариантах осуществления изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей хлорпрокаин, или его соли, и/или производные и предназначенной для центральной локорегионарной анестезии при помощи интратекального введения в повторных дозах, отдельно, последовательно или одновременно с анальгетическим средством и/или с адреналином. В большинстве случаев доза может повторно вводиться каждые 2-10 дней, предпочтительно каждые 3-7 дней.

Как правило, введение хлорпрокаина в повторных дозах может быть необходимо во всех случаях, когда возникает терапевтическая потребность, например в случае повторного хирургического вмешательства, эндоскопии, локализованного лечения постоянной боли и дополнительных клинических показаний, или в качестве паллиативного лечения. Согласно другому аспекту настоящее изобретение имеет отношение к методу центральной локорегионарной анестезии, включающему интратекальное введение в повторных дозах инъекционной фармацевтической композиции на основе хлорпрокаина согласно любому из описанных или приведенных в пример вариантов осуществления.

В некоторых вариантах осуществления способ по изобретению включает интратекальное введение, по меньшей мере, 5-150 мг дозу/день хлорпрокаина HCl каждые 1-10 дней, 3-7 дней.

В качестве примера, возможно вливание при помощи интратекального введения инъекционного водного раствора с кислым значением рН от 3 до 4, содержащего от 5 до 15 мг/мл хлорпрокаина HCl, предпочтительно без консервирующих веществ и/или стабилизирующих веществ, повторно в течение 2-10 дней или 3-7 дней.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая хлорпрокаин или его соли, вводится или вливается в повторных дозах с помощью спинального катетера. Вливание композиции или раствора хлорпрокаина или его соли осуществляется в соответствии с общепринятыми методами анестезиологии, известными специалистам в данной области техники.

Примеры

Пример 1

Были проведены доклинические испытания с целью оценки нейротоксичности 2-хлорпрокаина при интратекальном введении в повторных дозах с использованием физиологического раствора в качестве контроля.

Результаты

Группа, обработанная физиологическим раствором (разбавителем).

Первую группу из шести мышей систематически обрабатывали 20 мкл инъекционного физиологического раствора при помощи интратекального введения один раз в день.

После семи последовательных дней обработки существенных изменений в поведении крыс не наблюдалось. Крысы, обработанные повторными дозами разбавителя, не демонстрировали признаков сонливости, склонности к кусанию или почесыванию, отрыгивания или рвоты, измененной дефекации или ненормального слюноотделения.

Двигательные функции оставались полностью неизмененными. Только на седьмой день у двух из шести мышей наблюдался частичный односторонний паралич, который лишь незначительно влиял на нормальное положение тела.

Введение повторных доз не влияло на вес тела, при этом наблюдалась физиологическая тенденция увеличения веса.

Задержка отдергивания хвоста до введения разбавителя находилась в соответствии с историческими данными лабораторных экспериментов и системой тестирования. Исходная задержка показывает тенденцию к уменьшению в течение семи дней испытания, хоть и незначимым образом. Не было обнаружено признаков воспаления или раздражения, обусловленных воздействием нагревания.

Участок 10 мм conus medullaris (cauda equina) был исследован через семь дней после интратекальной инъекции. Оценка гистологических показателей составила 0,809±0,067. Результаты суммированы на фиг. 4.

Группа с введением 2-хлорпрокаина 0,5% (С0,5)

Не наблюдалось заметных изменений в поведении после введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 0,5% до седьмого дня испытания. Крысы, подвергнутые повторному интратекальному введению дозой 2-хлорпрокаина 0,5% в день, не демонстрировали признаков сонливости, склонности к кусанию или почесыванию, отрыгивания или рвоты, измененной дефекации или ненормального слюноотделения. Двигательные функции оставались полностью неизмененными. Признаки частичного одностороннего паралича (оценка в баллах 1), которые только частично влияли на нормальное положение тела, появились на шестой день у одной крысы и на седьмой день у двух крыс.

Вес тела не изменялся при введении 20 мкл 2-хлорпрокаина 0,5%, при этом наблюдалась тенденция физиологического увеличения веса.

Не наблюдалось статистически достоверного различия при сравнении группы с введением 20 мкл 2-хлорпрокаина 0,5% с группой, которую обрабатывали разбавителем (F=0,12 DFn=1, DFd=70 Р значение = 0,7337).

Задержку отдергивания хвоста до введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 0,5% сравнивали со значениями, полученными от крыс, которых обрабатывали разбавителем. Исходная задержка показала тенденцию к уменьшению в течение семи дней испытания, хоть и незначимым образом. Не было обнаружено признаков воспаления или раздражения, обусловленных воздействием нагревания.

Введение 20 мкл 2-хлорпрокаина 0,5% вызывало незначительное увеличение задержки отдергивания хвоста после 20-минутного воздействия, хотя этот эффект не был значимым со статистической точки зрения.

Оценка гистологических показателей не показала статистически достоверных различий при сравнении группы с 2-хлорпрокаином 0,5% с контрольной группой (0,764±0,083).

Группа с введением 2-хлорпрокаина 1% (С1)

Не наблюдалось заметных изменений в поведении после введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 1% до седьмого дня испытания. Крысы, подвергнутые повторной обработке при помощи интратекального введения дозы 2-хлорпрокаина 1% в день, не демонстрировали признаков сонливости, склонности к кусанию или почесыванию, отрыгивания или рвоты, измененной дефекации или ненормального слюноотделения.

Двигательные функции: Признаки частичного одностороннего паралича (оценка в баллах 1), которые только частично влияли на нормальное положение тела, появились на пятый день у одной крысы и на шестой и на седьмой день у двух крыс.

Вес тела не изменялся при введении 20 мкл 2-хлорпрокаина 1%.

Не было обнаружено статистически значимого различия при сравнении группы с введением 20 мкл 2-хлорпрокаина 1% с группой, которую обрабатывали разбавителем (F=0,05 Р значение = 0,8353).

Задержка отдергивания хвоста до введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 1% была сравнима со значениями, полученными от крыс, которых обрабатывали разбавителем.

Значимое увеличение задержки отдергивания хвоста наблюдалось через 20 минут после введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 1%, причем этот эффект был статистически значимым в испытании (Р<0,05).

Оценка гистологических показателей не выявила статистически достоверных различий при сравнении группы с введением 2-хлорпрокаина 1% с контрольной группой (0,954±0,122). У двух крыс было установлено наличие умеренного количества воспалительного инфильтрата в некоторых волокнах.

Группа с введением 2-хлорпрокаина 2% (С2)

Не наблюдалось заметных изменений в поведении после введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 2% до седьмого дня испытания, включая одну крысу с диареей на шестой и седьмой день.

Крысы, подвергнутые повторному воздействию при помощи интратекального введения дозы 2-хлорпрокаина 2% в день, не продемонстрировали признаков сонливости, склонности к кусанию или почесыванию, отрыгивания (за исключением одного случая) или рвоты, измененной дефекации или ненормального слюноотделения.

Двигательные функции: у двух крыс наблюдался частичный односторонний паралич (оценка в баллах 1) на третий день, который только частично влиял на нормальное положение тела. Симптомы становились билатеральными для одной крысы на четвертый день. Изменение положения тела (оценка в баллах 1) наблюдалось у всех крыс на шестой день, при этом у двух крыс наблюдалась двусторонняя слабость, которая влияла на ходьбу на седьмой день (оценка в баллах 2).

Вес тела снижался после введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 2%, показывая тенденцию к явному снижению на протяжении периода исследования. Эффект не достигал статистического уровня значимости при сравнении с группой, которую обрабатывали разбавителем, в эксперименте среди этих соотношений (F=1,37 значение Р=0,2691).

Задержку отдергивания хвоста до введения 20 мкл 2-хлорпрокаина 2% сравнили со значениями для крыс, обработанных разбавителем.

Значимое увеличение задержки отдергивания хвоста наблюдалось через 20 минут после введения с помощью инъекции 20 мкл 2-хлорпрокаина 2%, при этом данный эффект был статистически значимым в данном испытании (Р<0,001).

Оценка гистологических показателей не показала статистически достоверных различий при сравнении группы с введением 2-хлорпрокаина 2% с контрольной группой (1,034±0,1170). У трех крыс было установлено наличие умеренного количества воспалительного инфильтрата в некоторых волокнах.

Группа с введением бупивакаина 0,5% (В0,5)

Наблюдались изменения поведения после введения 20 мкл бупивакаина 0,5% на седьмой день исследования, включая умеренную сонливость у одной крысы на пятый день и у двух крыс на шестой и седьмой дни. За исключением этих крыс другие животные в группе с повторным интратекальным введением дозы бупивакаина 0,5% в день не продемонстрировали признаков сонливости, склонности к кусанию или почесыванию, отрыгивания (за исключением одного) или рвоты, измененной дефекации или ненормального слюноотделения.

Двигательные функции: у двух крыс наблюдался частичный односторонний паралич (оценка в баллах 1) на третий и четвертый день, который лишь частично влиял на нормальное положение тела. Изменение положения тела (оценка в баллах 1) наблюдалось у всех крыс на шестой день. Кроме того, у двух крыс на шестой день и трех крыс на седьмой день была отмечена билатеральная лимбическая слабость, которая влияла на ходьбу (оценка в баллах 2).

Вес тела снизился на 0,5% в ходе введения бупивакаина, демонстрируя тенденцию к явному уменьшению в течение периода исследования по сравнению с группой С2. Данный эффект не достигал статистической значимости при сравнении с группой, обработанной разбавителем в эксперименте среди этих соотношений (F=0,54 Р значение = 0,4785).

Задержку отдергивания хвоста до введения 20 мкл бупивакаина 0,5% сравнивали со значением у крыс, обработанных разбавителем.

Значимое увеличение задержки отдергивания хвоста наблюдалось через 20 минут после введения с помощью инъекции 20 мкл бупивакаина 0,5%, и этот эффект был статистически значимым в данном испытании (Р<0,001).

Оценка гистологических показателей не показала статистически значимых различий при сравнении бупивакаина 0,5% (0,979±0,110) с контрольной группой. Умеренное количество воспалительного инфильтрата в некоторых волокнах было установлено у одной крысы.

Выводы

Частота осуществления повторных инъекций вызывает раздражение у отдельных крыс, однако этот аспект, по-видимому, не зависит от лекарственного средства, потому что он также наблюдался у животных, которых обрабатывали разбавителем.

Повышенная изменчивость измерений, наблюдаемых в ходе исследования, вероятно связана с этим.

Кроме того, крысы обладают высокой способностью к обучению, и это объясняет исходную задержку отдергивания хвоста, наблюдаемую в течение 7-дневного периода.

Это исследование, включая послеоперационный период восстановления, использует максимальный период времени, в течение которого у крыс мог легко и надежно удерживаться спинальный катетер.

Во всех экспериментальных группах наблюдались только незначительные изменения в поведении. Что касается ухудшения двигательных функций, очевидно, что повторное введение эффективных доз местных анестетиков вызывает увеличение частоты возникновения изменений, оцененных как ненормальное положение тела и в некоторых случаях как лимбическая слабость.

С другой стороны, концентрации 2-хлорпрокаина 2% и бупивакаина 0,5%, по-видимому, менее переносимы, чем другие введенные концентрации в приблизительно равноценном методе; между тем невозможно установить существенные различия между обработанными группами животных в контексте неврологического повреждения после проведения тестов в отношении поведения и двигательной функции.

Гистопатологическая оценка 10 мм каудального участка conus medullaris (cauda equina) подтвердила результаты наблюдения за поведением. В лечебных группах не было отмечено явных изменений. В некоторых случаях можно было установить умеренное количество воспалительного инфильтрата в некоторых волокнах после повторных введений 2-хлорпрокаина 1 и 2% и бупивакаина 0,5%.

Пример 2

Стандартный протокол

Протокол повторной анестезии включал медленное интратекальное введение инъекционного раствора, содержащего хлорпрокаин HCl 0,5%, 1,2% NaCl и HCl в количестве, достаточном для получения значения рН 4.

Раствор хлорпрокаина вводили один раз в день в течение трех последовательных дней.

Пример 3

Стандартный протокол

Протокол повторной анестезии включал медленное интратекальное введение инъекционного раствора, содержащего хлорпрокаин HCl 1,5%, 0,4% NaCl, и HCl в количестве, достаточном для получения значения рН 3.

Раствор хлорпрокаина вводили один раз в день в течение 7 последовательных дней.

Пример 4

Стандартный протокол

Протокол повторной анестезии включал медленное интратекальное введение инъекционного раствора, содержащего хлорпрокаин HCl 1,0%, 0,72% NaCl, и HCl в количестве, достаточном для получения значения рН 3,5, к которому был добавлен дексаметазон фосфат 0,4% в качестве противовоспалительного кортикостероида.

Комбинированный раствор хлорпрокаина/дексаметазона вводили один раз в день в течение 3 последовательных дней.

Пример 5

Стандартный протокол

Протокол повторной анестезии включал медленное интратекальное введение инъекционного раствора, содержащего хлорпрокаин HCl 1,0%, 0,72% NaCl, и HCl в количестве, достаточном для получения значения рН 3,5, к которому был добавлен 2% раствор ацетаминофена.

Комбинированный раствор хлорпрокаина/ацетаминофена вводили один раз в день в течение 7 последовательных дней.

Пример 6

Анестезирующая фармацевтическая композиция для интратекального применения, имеющая следующий состав, мг/мл:

Хлорпрокаин HCl 5 мг
NaCl 7 мг
Вода 1 мл
HCl до получения значения рН от 3 до 4

Пример 7

Анестезирующая фармацевтическая композиция для интратекального применения, имеющая следующий состав, мг/мл:

Хлорпрокаин HCl 15 мг
NaCl 4 мг
Вода 5 мл
HCl достаточное количество для получения значения рН от 3 до 4.

Пример 8

Анестезирующая фармацевтическая композиция для интратекального применения, имеющая следующий состав мг/мл:

Хлорпрокаин HCl 75 мг
NaCl 2.3 мг
Вода 5 мл
HCl до получения значения рН от 3 до 4

1. Применение 2-хлорпрокаина или его фармацевтически приемлемых солей для производства инъекционного фармацевтического водного раствора, не содержащего консервирующих веществ и антиоксидантов, имеющего значение pH от 3 до 4 и предназначенного для центральной локорегионарной анестезии у людей с помощью интратекального введения по меньшей мере дозы 15-80 мг в день повторно в течение периода времени от 3 до 7 дней.

2. Применение по п. 1, при котором указанная соль 2-хлорпрокаина представляет собой 2-хлорпрокаин HCl.

3. Применение по п. 1, включающее интратекальное введение суточной дозы 30-60 мг 2-хлорпрокаина или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Применение по п. 1, при котором интратекальное введение включает введение суточной дозы повторно в течение периода времени от 3 до 7 дней.

5. Применение по п. 1, при котором инъекционный фармацевтический водный раствор содержит 2-хлорпрокаин HCl, хлорид натрия, стерильную воду и хлористоводородную кислоту.

6. Применение по п. 1, при котором инъекционный фармацевтический водный раствор содержит количество 2-хлорпрокаина от 0,5 до 1,5% по весу.

7. Применение по п. 1, при котором инъекционный фармацевтический водный раствор содержит 5-15 мг 2-хлорпрокаина HCl/мл воды, 4-12 мг NaCl и HCl в количестве, достаточном для достижения значения pH 3,0-4,0.

8. Применение по п. 1, при котором указанный 2-хлорпрокаин вводится в комбинации с адреналином в повторных дозах.

9. Применение по п. 1, при котором указанный 2-хлорпрокаин вводится в комбинации с анальгетическим средством в повторных дозах.

10. Применение по п. 9, при котором указанное анальгетическое средство выбирают из ацетаминофена, NSAID, кортикостероидов, опиатных лекарственных средств и их смесей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для местной анестезии в форме водно-силиконовой эмульсии, содержащее анестетик и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба и дополнительно содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, по крайней мере один полиметилсилоксан, выбранный из группы: диметикон, метикон, циклометикон, по крайней мере один полиэфир, выбранный из группы: силиконовый полиэфир, сополимер на основе силиконового полиэфира, кроссполимер, алкоксилированные производные силиконового полиэфира, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол или средство для местной анестезии в форме геля, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит производные целлюлозы, или камеди, или пектиновые вещества, или карбопол; в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль и дополнительно содержит по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, сложный эфир многоатомного спирта и высших жирных кислот, выбранный из группы: полисорбат, полиоксиэтиленсорбитан, полиэтиленгликоль, гиалуроновая кислота или ее натриевая соль, или аргинин, или глицин, или аланин, или треанин, или лизин, или глутаминовая кислота, или мочевина, или трегалоза, или бетаин или средство для местной анестезии в форме крема, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит карбомер, или кроссполимер на основе акрилатов или их алкилированных производных, или ксантановую смолу, в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, и дополнительно содержит эмульсионный воск, или стеарин косметический, или моностерат глицерина, по крайней мере один сложный эфир высших жирных кислот, выбранный из группы: триглицерид каприл/каприновой кислот, рапсовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, касторовое масло, С12/С15 алкил бензоат, изопропилпальмитат, триэтаноламин, или 2-амино-2-метил-1-пропанол, или аргинин, сложный эфир, выбранный из группы: изопропилмиристат, диизопропиладипинат, диметилизосорбит, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.

Изобретения относятся к фармацевтике, в частности к способу изготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, и полученному гелю, который обеспечивает предотвращение и/или лечение анальных трещин, геморроя, снижению болевых ощущений после геморроидэктомии.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии. В первом периоде родов выполняют анестезию места пункции раствором бупивакаина 0,5%.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения производного лидокаина - N-ацетил-L-глутамината 2-диэтиламино-21,61-диметилфенилацетамида общей формулы (1) обладающего местноанестезирующей активностью, для терминальной анестезии.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии. Проводят асептическую обработку и местную анестезию места пункции, вводят иглу Туохи №16-18G в сагиттальной плоскости между остистыми отростками L2-L3.
Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и может быть использована для создания средства в виде геля для проведения аппликационной анестезии при офтальмологических вмешательствах.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для проведения диагностических и лечебных процедур (цистоскопия, катетеризация мочевого пузыря, расширение уретры) в качестве противовоспалительного противомикробного анестезирующего стимулирующего регенерацию антиоксидантного противовирусного средства с эффектом пролонгации.

Изобретение относится к новым аминоиндановым соединениям, представленным формулами (I) или (II): ,где: А является фенилом или моноциклическим ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; R1 и R4, независимо, являются С1-С6 алкилом или СН2СН2ОН; или R1 и R4 объединены с образованием 4-6-членного карбоциклического или насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей один дополнительный кольцевой гетероатом, такой как О; R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-С6 алкила; или q равен 2, и две группы R3 связаны с образованием насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода; m равен от 1 до 3; n равен от 1 до 3; p равен от 0 до 2; q равен от 0 до 2; и X- является ионом галогена, трифторацетатом, сульфатом, и т.д., а также к способам получения и применения этих соединений.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии. До введения в прямую кишку ультрасонографического зонда, стандартной иглой от одноразового шприца на расстоянии ширины большого пальца от анального отверстия на 10-12 часах условного циферблата справа и на 12-2 часах условного циферблата слева, в клетчаточное пространство между фасцией Денонвилье и капсулой простаты вводят по 20 мл 0,5% раствора новокаина.

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемым в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой препарат для лечения туберкулеза, включающий изониазид, воду для инъекций, метионин, янтарную кислоту и натрия сукцинат, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в г.

Группа изобретений относится к медицине. Описана композиция в виде вязкоупругого геля с когезионно связанными частицами, содержащая: i) сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей с концентрацией в интервале от 1 до 4% (масса/объем); ii) гидроксиапатит с концентрацией в интервале от 5 до 60% (масса/объем), причем гидроксиапатит находится в виде частиц со средним размером, меньшим или равным 200 мкм; и указанная приемлемая для инъекций стерильная водная композиция обладает вязкоупругими свойствами, так что tan δ при частоте 1 Гц меньше или равен 0,60.

Изобретение относится к стабильной водной композиции, содержащей гиалуронидазу, стабилизатор для гиалуронидазы и воду в качестве растворителя. Гиалуронидаза экстрагирована из семенников одного или более млекопитающих, исключая человека, и имеет чистоту 95% или более и специфическую активность 70000 МЕ/мг или более.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии и гематологии. Предложено применение ингибитора JNK (c-Jun N-terminal kinase) в качестве гемостимулирующего средства в условиях цитостатической миелосупрессии.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению композиции для профилактики и лечения аллергических заболеваний. Применение композиции в получении медицинской продукции или лекарственного средства для профилактики и лечения аллергических заболеваний, где активные ингредиенты указанной композиции состоят из водного и/или спиртового экстрактов следующих сырьевых материалов: i) 5-200 частей по массе Ganoderma, ii) 5-150 частей по массе Radix Panacis Quinquefolii или Radix Et Rhizoma Ginseng, iii) 1-90 частей по массе порошка ферментированного Cordyceps sinensis и/или 1-120 частей по массе Cordyceps и iv) 5-90 частей по массе Flos Rosae Rugosae.
Настоящее изобретение относится к порошку для растворения перед применением для препаратов для инъекций, содержащему мелатонин, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант, для лечения неонатального церебрального инфаркта.
Группа изобретений касается фармакологии и медицины. Предложены: бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефиксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама; бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефуроксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама, и бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефподоксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, содержащей (a) по меньшей мере один сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты, имеющий полярную головку по меньшей мере с двумя или более гидроксильными группами; (b) по меньшей мере один фосфолипид; (c) по меньшей мере один отвердитель жидких кристаллов, который свободен от способной к ионизации группы и имеет триацильную группу с 15-40 атомами углерода или углеродную кольцевую структуру в гидрофобной части; и (d) по меньшей мере один аналог GnRH в качестве фармакологически активного вещества, при этом указанная композиция существует в виде жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды и преобразуется в жидкий кристалл в присутствии водной текучей среды.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой средство, обладающее корректирующим действием на метаболизм хрящевой ткани, включающее следующую смесь аминокислот: аспарагиновая кислота в количестве 0,01-100 мкг/мл, серин в количестве 0,01 -100 мкг/мл, глутаминовая кислота в количестве 0,01-100 мкг/мл, глицин в количестве 0,01-100 мкг/мл, гистидин в количестве 0,01-100 мкг/мл, аргинин в количестве 0,01-100 мкг/мл, треонин в количестве 0,01-100 мкг/мл, аланин в количестве 0,01-100 мкг/мл, пролин в количестве 0,01-100 мкг/мл, тирозин в количестве 0,01-100 мкг/мл, валин в количестве 0,01-100 мкг/мл, метионин в количестве 0,01-100 мкг/мл, лизин в количестве 0,01-100 мкг/мл, изолейцин в количестве 0,01-100 мкг/мл, лейцин в количестве 0,01-100 мкг/мл и фенилаланин в количестве 0,01-100 мкг/мл, растворенных в жидком фармацевтически приемлемом носителе.
Описаны способ и составы для лечения рака с применением по меньшей мере двух эпигенетических модификаторов. Предложены: способ лечения пациента с раковым заболеванием, включающий совместное введение терапевтически эффективного количества кверцетина и фенилбутирата натрия (ФБН), причем каждый из кверцетина и фенилбутирата натрия вводят внутривенно, и доза кверцетина составляет от 0,5 до 1,5 г, и доза фенилбутирата натрия составляет от 1 до 10 г; фармацевтическая комбинация указанных соединений для лечения пациента с раковым заболеванием и для применения в лечении ракового заболевания и набор для лечения пациента с раковым заболеванием.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой ранозаживляющий состав, включающий в качестве действующего вещества наночастицы, а в качестве основы - полиэтиленгликоли, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества дополнительно содержит йод в комплексе с поливинилпирролидоном, новокаин и наночастицы на основе железа Fe3O4 и FeC, в качестве водорастворимой основы используется смесь полиэтиленоксидов с молекулярными массами 400 и 1000 и спирт этиловый.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение 2-хлорпрокаина или его фармацевтически приемлемых солей для производства инъекционного фармацевтического водного раствора, не содержащего консервирующих веществ и антиоксидантов, имеющего значение pH от 3 до 4 и предназначенного для центральной локорегионарной анестезии у людей с помощью интратекального введения по меньшей мере дозы 15-80 мг в день повторно в течение периода времени от 3 до 7 дней. Изобретение позволяет проводить повторное интратекальное введение 2-хлорпрокаина без обнаружения нейротоксичности и побочных эффектов. 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 пр.

Наверх