Способ лечения эпилептических спазмов



Владельцы патента RU 2648957:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к детской неврологии, может быть использовано для лечения эпилептических спазмов. Для этого внутривенно капельно вводят метилпреднизолон в дозе 30 мг/кг/сут в течение трех дней, затем один день в дозе 20 мг/кг, затем один день в дозе 10 мг/кг с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 2 мг/кг/сут в течение одной недели, затем в дозе 1,5 мг/кг/сут в течение трех месяцев, а далее уменьшают еженедельно дозу на 4 мг каждую последующую неделю до отмены препарата. Способ позволяет сократить сроки наступления клинико-энцефалографической ремиссии при уменьшении частоты развития осложнений, обусловленных приемом нестероидных гормональных препаратов, улучшении прогноза нейро-когнитивного развития пациентов и профилактики рецидивов заболевания. 3 пр.

 

Изобретение относится медицине, а именно к неврологии, может быть использовано в неврологии и эпилептологии при лечении эпилептических спазмов.

Эпилептические спазмы - эпилептические приступы с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанного сгибательно-разгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную мускулатуру, которые обычно длительнее миоклонических, но короче тонических приступов и длятся около 1 секунды и сопровождаются эпилептиформной активостью на ЭЭГ.

Классической картиной является появление гипсаритмии на межприступной ЭЭГ [Iype М, Kunju PA, Saradakutty G, Mohan D, Khan SA. The early electroclinical manifestations of infantile spasms: A video EEG study. Ann Indian Acad Neurol. 2016 Jan-Mar; 19(1): 52-7. doi: 10.4103/0972-2327.168627].

Эпилептические спазмы могут не сопровождаться классической гипсаритмией, а проходить с появлением картины модифицированной гипсаритмии или не специфической эпилептиформной активностью на ЭЭГ. [Marchi LR, Seraphim ЕА, Corso JT, Naves PV, Carvalho KC, Ramirez MD, Ferrari-Marinho T, Guaranha MS, Yacubian EM Epileptic spasms without hypsarrhythmia in infancy and childhood: tonic spasms as a seizure type. Epileptic Disord. 2015 Jun; 17(2): 188-93. doi: 10.1684/epd.2015.0738].

Данный тип приступов может возникать как у детей с нормальным уровнем развития до начала эпилептических приступов, так и с изначальным когнитивным дефицитом [Pavone Р, Striano Р, Falsaperla R, Pavone L, Ruggieri M. Management of infantile spasms. Transl Pediatr. 2015 Oct; 4(4): 260-7(). doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.09.01].

Эпилептические спазмы являются самой частой причиной эпилептической энцефалопатии.

Предиктором благоприятного прогноза при данном заболевании является как можно более раннее подавление эпилептической активности.

Для лечения эпилептических спазмов, по рекомендации ADF, используется адренокортикотропный гормон (АКТГ), причем единая схема применения препарата отсутсвует [Shumiloff NA, Lam WM, Manasco KB. Adrenocorticotropic hormone for the treatment of West Syndrome in children. Ann Pharmacother. 2013 May; 47(5): 744-54. doi: 10.1345/aph.1R535. Epub 2013 Apr 19] или препарат вигабатрин [Jo M. Wilmshurst, Roland С Ibekwe and Finbar J.K. O'Callaghan. Epileptic spasms - 175 years on: Trying to teach an old dog new tricks. Seizure. Epileptic spasms ---- 175 years on. Pediatric neurology. January 1, 2017].

Оба препарата не зарегистрированы на территории Российской Федерации.

Недостаток указанных способов заключается в отсутствии единой схемы лечения, а также отсутствии приведенных выше препаратов на территории Российской Федерации и высокой стоимости лечения.

Известно также лечение синдрома Веста пульс-терапией метилпреднизолоном в дозировке 30 мг на кг веса внутривенно или внутримышечно в течение 3-х дней с переходом на пероральный прием препарата. Доза при пероральном приеме должна быть не более 2 мг на кг веса с дальнейшим ее снижением в течение 3 мес. [Belousova ED, Shulyakova IV, Okhapkina TG. Hormonal treatment in West syndrome. Article in Russian; Abstract available in Russian from the publisher. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2016; 116 (9. Vyp. 2): 61-66].

Однако данный способ предложен для лечения детей с синдром Веста, а не эпилептических спазмов любой этиологии.

Известно также использование метилпреднизолона для лечения продолженной спайк-волновой активности во сне [RU 2580654 С1, 10.04.2016; Е.Д. Белоусова. Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне: обзор литературы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спец. выпуски. 2014; 114(4): 52-58].

Причины возникновения патологических состояний, сопровождающихся продолженной спайк-волновой активностью во сне, и эпилептических энцефалопатии, сопровождающихся эпилептическими спазмами, до конца не изучены.

Однако между этими заболеваниями имеются существенные различия.

Пик дебюта патологических состояний, сопровождающихся спайк-волновой активностью во сне приходится на 8 лет, т.е. на период синаптогенеза, аксоно-дендритного ветвления и формирования функциональных систем мозга, тогда, как приступы по типу эпилептических спазмов, чаще возникают в возрасте до 1 года, т.е на фоне незрелых структур мозга. Для продолженной спайк-волновой активности характерны фокальные, вторично-генерализованные, атонические приступы, атипичные абсансы, негативный миоклонус, чаще возникающие во время ночного сна.

Эпилептические спазмы характеризуются кратковременными, часто серийными сокращениями мышц туловища и конечностей, и согласно предложению международной антиэпилептической лиги относятся к особому типу эпилептических приступов, т.е. не являются, ни фокальными, ни генерализованными. Чаще возникают при засыпании или сразу после пробуждения.

На электроэнцефалограмме при спайк-волновой активности характерно появление билатерально-синхронных комплексов острая - медленная волна, занимающих во сне до 100% записи. При этом в бодрствовании изменения на электроэнцефалограмме могут отсутствовать.

Для эпилептических энцефалопатий, сопровождающихся эпилептическими спазмами, характерно появление на электроэнцефалограмме постоянно сохраняющейся активности по типу гипсаритмии.

При продолженной спайк-волновой активности начало регресса, как правило, начинается через 1-2 года после первого эпилептического приступа.

При эпилептических спазмах регресс в развитии возникает сразу после начала спазмов или предшествует им, возникая сразу после появления гипсаритмии на электроэнцефалограмме.

Проблемой, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка эффективного доступного способа купирования эпилептических спазмов, в том числе гипсаритмии на ЭЭГ, у детей, страдающих эпилепсией.

Наиболее близким к патентуемому является способ подавления эпилептиформной активности и купирования эпилептических приступов при эпилептических спазмах путем введения преднизолона [Hussain SA, Shinnar S, Kwong G, Lerner JT, Matsumoto JH, Wu JY, Shields WD, Sankar R. Treatment of infantile spasms with very high dose prednisolone before high dose adrenocorticotropic hormone. Epilepsia. 2014 Jan; 55(1): 103-7. doi: 10.1111/epi.12460. Epub 2013. Nov 8 - прототип]. Пациенту с приступами по типу эпилептических спазмов или с гипсаритмией на ЭЭГ проводят терапию преднизолоном по схеме: 8 мг/кг/день перорально не более 60 мг в день в течение двух недель с последующей отменой препарата в течение двух недель. После наступления клинической ремиссии или через 2 недели проводят контрольное исследование - ЭЭГ.

Недостатком способа-прототипа является его низкая эффективность: только у 40% пациентов отмечено улучшение состояния, а также большое количество рецидивов - 50%.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, состоит в сокращении сроков наступления клинико-энцефалографической ремиссии, уменьшении частоты развития осложнений, обусловленных приемом нестероидных гормональных препаратов (кровотечения, кардиомиопатия), улучшении прогноза нейро-когнитивного развития пациентов, профилактике рецидивов заболевания.

Сущность изобретения заключается в следующем.

При лечении эпилептических спазмов проводят пульс-терапию, используя метилпреднизолон, который вводят внутривенно капельно сначала в дозе 30 мг/кг/сут в течение трех дней. Затем один день в дозе 20 мг/кг. После чего один день в дозе 10 мг/кг с последующим переходом на пероральный прием препарата. Причем сначала его назначают в дозе 2 мг/кг в течение одной недели, затем в дозе 1,5 мг/кг в течение трех месяцев. Далее уменьшают еженедельно дозу на 4 мг каждую последующую неделю до отмены препарата.

Способ осуществляется следующим образом.

Предлагаемый способ используют у детей при наличии эпилептических спазмов, гипсаритмии или предгипсаритмии на ЭЭГ.

До начала проводимой терапии проводят ЭЭГ, берут клинический анализ крови. При отсутствии изменений в клиническом анализе крови, начинают пульс-терапию. Для проведения пульс-терапии используют препараты с действующим веществом метилпреднизолон: метипред, солумедрол. Вводят препарат внутривенно капельно сначала в дозе 30 мг/кг/сут в течение трех дней. Затем один день в дозе 20 мг/кг. После чего один день в дозе 10 мг/кг. После окончания пульс-терапии проводят повторно ЭЭГ. Ребенка переводят на пероральный прием метилпреднизолона. Через 6 месяцев после первого введения гормонов проводят контрольную ЭЭГ, клинический анализ крови.

Показаниями к более раннему проведению ЭЭГ служит сохранение эпилептических спазмов или их учащение.

Для доказательств возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие данные.

Клинический пример 1.

У пациентки Д. дебют фокальных эпилептических приступов в возрасте 6 месяцев с частотой 2 раза в день.

МРТ головного мозга: MP-картина гипоксически-ишемического поражения головного мозга, в большей степени теменной доли левого полушария. Атрофия левой теменной доли, мозжечка.

На фоне введения в терапию Депакина (9 мг/кг) приступы купировались. В 1 год у ребенка на ЭЭГ обнаружена спайк-волновая активность с высоким индексом представленности, в терапию введена Кеппра. На фоне приема Кеппры у ребенка появились приступы в виде эпилептических спазмов, на ЭЭГ выявлена гипсаритмия. Введен Вигабатрин 1500 мг/сут (150 мг/кг), при этом отмечалась некоторая положительная динамика в виде уменьшения количества приступов в сутки до нескольких серий по 10-20 приступов в серию. Однако в связи с сохранением эпилептических спазмов и гипсаритмии на ЭЭГ, проведен курс пульс-терапии препаратом метилпреднизолон в соответствии с предлагаемым на фоне проводимой пульс-терапии (на второй день введения 30 мг/кг метипреда) приступы купировались. При повторном проведении видео-ЭЭГ мониторинга - положительная динамика в виде купирования гипсаритмии. Сабрил отменен. Появилась возможность дальнейшего лечения без постоянного приема сабрила, поскольку при длительном приеме вызывает концентрическое сужение полей зрения.

После купирования эпилептических спазмов сохраняют базовую антиэпилептическую терапию как профилактику развития фокальных эпилептических приступов. На данный момент получает Депакин-хроносфера 500 мг/сут (50 мг/кг), Фризиум 10 мг/сутки. Приступов нет в течение 2 лет.

Клинический пример 2.

Пациент К. обратился с жалобами на наличие асимметричных инфантильных спазмов с 6 месяцев. Проводимая терапия: Депакин-Хроносфера (26 мг/кг в сутки), Конвулекс, Финлепсин без клинического эффекта, отмечалось дальнейшее ухудшение состояния в виде регресса развития: перестал улыбаться, переворачиваться, перестал держать голову. На момент поступления в НИИ Педиатрии в 10 мес частота приступов до 30 спазмов в сутки. На ЭЭГ - модифицированная гипсаритмия. В терапию введен вигабатрин, на фоне терапии на ЭЭГ появились участки записи, свободные от гипсаритмии, однако в целом, сохранилась модифицированная гипсаритмия, при этом клинически приступы сохранялись.

Проведен курс пульс-терапии в/в капельно препаратом метилпреднизолон в соответствии с предлагаемым способом. На фоне пульс-терапии приступы купировались (на 4-е сутки, на дозе 20 мг/кг в/в капельно). На контрольных ЭЭГ после пульс терапии гипсаритмия не фиксировалась. На момент повторного осмотра через 6 месяцев: держит голову, улыбается, переворачивается со спины на живот, садится. Эпилептические спазмы не возобновились. На ЭЭГ гипсаритмия не отмечается.

Клинический пример 3.

Ребенок Г. 5 месяцев. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей без особенностей, нормальных срочных родов. Раннее развитие по возрасту.

В возрасте 4 месяцев дебют приступов в виде инфантильных спазмов, после чего появился значительный регресс психомоторного развития: перестала гулить, улыбаться, переворачиваться, стала плохо держать голову. В терапию введен Депакин, без эффекта Проведена терапия пиридоксином - без существенной динамики.

Поступила в НИИ Педиатрии в 5 месяцев. На момент поступления получала Депакин-хроносфера 23 мг/кг/сут. ЭЭГ при поступлении: гипсаритмия. МРТ: без значимой структурной патологии.

В отделении: проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в соответствии с предлагаемым способом.

В отделении на 3 сут введения метилпреднизолона купировались эпилептические приступы. На контрольной ЭЭГ после пульс-терапии: норма.

При повторном осмотре в 1 год: приступы не возобновились. ЭЭГ: норма. Речь: 3 слова. Улыбается, смеется. Манипулирует игрушками. Садится самостоятельно, переворачивается. Стоит с поддержкой.

Всего с 2013 г. по 2016 г. в НИИ Педиатрии проходили лечение 75 детей с эпилептическим спазмами. Из них гормональную терапию получали 56 детей. Синтетический аналог АКТГ получили 22 ребенка (39%), метилпреднизолон в соответствии с предлагаемым способом 25 детей (44%), дексаметазон 9 детей.

В группе с синтетическим аналогом АКТГ (n=22), полной ремиссии удалось достигнуть у 12 детей (55%), значительного сокращения приступов у 4 детей (18%), не было эффекта у 6 детей (27%).

В группе с метилпреднизолоном (n=25) полной ремиссии удалось достигнуть у 17 детей (68%), значительного сокращения приступов у 4 детей (16%), не было эффекта у 4 детей (16%).

В группе с дексаметазоном (n=9) полной ремиссии удалось достигнуть у 3 детей (33%), значительного сокращения приступов у 1 ребенка (11%), не было эффекта у 5 детей (56%).

Побочными явлениями в обеих группах практически у всех детей, являлись: беспокойство, увеличение аппетита, небольшой набор веса, однако выраженных побочных явлений (кардиомиопатия, набор веса более 10 кг, не купируемая артериальная гипертензия), вынудивших прекратить лечение не отмечалось.

Таким образом, согласно нашим данным, наилучшие клинические результаты достигнуты в группе детей, получавших метилпреднизолон в соответствии с предлагаемым способом - 68%.

Способ лечения эпилептических спазмов у детей, включающий назначение стероидного гормонального лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве стероидного гормонального лекарственного средства используют метилпреднизолон, который вводят внутривенно капельно сначала в дозе 30 мг/кг/сут в течение трех дней, затем один день в дозе 20 мг/кг, после чего один день в дозе 10 мг/кг с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 2 мг/кг/сут в течение одной недели, затем в дозе 1,5 мг/кг/сут в течение трех месяцев, а далее уменьшают еженедельно дозу на 4 мг каждую последующую неделю до отмены препарата.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным O-R-оксимов 4-бензоилпиридина общей формулы: где R может быть: а также: где R может быть: X: щавелевая кислота или другие органические или минеральные кислоты, или отсутствует, которые проявляют противосудорожную активность, и к способам их получения.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из шизофрении, тревожного расстройства, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии и т.д.

Группа изобретений относится к фармакологии и медицине. Предложен способ лечения парциальных припадков у пациента, страдающего абсансами или восприимчивого к абсансам, включающий введение безопасного и эффективного количества эсликарбазепина ацетата (или введение включающей его фармацевтической композиции – вариант), где парциальные припадки сопровождаются или не сопровождаются вторичной генерализацией, где пациентом, восприимчивым к абсансам, является ребенок или подросток (варианты).

Изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения эпилепсии, содержащей в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера, где X представляет собой галоген; n означает целое число от 1 до 5; R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4; А представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой -С(О)NHR2, и В представляет собой Н; или А представляет собой Н и В представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой –C(O)NHR3; и R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, циклоалкильной группы С3-С8 и бензильной группы.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция, содержащая эсликарбазепина ацетат и вспомогательные вещества, в виде гранул.

Новые индансульфамидные производные, или их фармацевтически приемлемая соль, такие как N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид, N-[(1S)-2,2,4,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид, (+)-N-(2,2,4,6,7-пентафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамид, характеризуются действием улучшения индекса тяжести припадка (балл) на мышиной модели киндлинга.

Изобретение относится к способу получения средства, обладающего седативной, противосудорожной и нейромодуляторной антиалкогольной активностью. Указанный способ включает экстрагирование растительного сырья - травы марьянника лесного 50% этанолом, методом реперколяции с равной загрузкой сырья, с законченным циклом в батарее из четырех перколяторов в соотношении сырье:экстрагент - 1:2, при настаивании на каждой ступени экстракции в течение шести часов, далее объединенные извлечения отстаивают, фильтруют, декантируют, упаривают до сухого остатка в ротационном вакуумном испарителе.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции и способу лечения когнитивных расстройств. Фармацевтическая композиция включает фармацевтически эффективный ингибитор холинэстеразы, выбранный из физостигмина и галантамина, и соединение формулы I.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения задних блефаритов, сочетанных с демодекозным поражением век. Для этого в течение 10 дней 2 раза в день накладывают на края век Декса-гентамициновую мазь.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения нейроретинопатии вследствие тяжелой преэклампсии.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы глаза. Способ включает удаление десцеметовой оболочки.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лучевых повреждений органов малого таза. Для этого системно и местно воздействуют лекарственным средством на область патологического очага, при этом трансвагинально или трансректально вводят ультразвуковой датчик с адаптером, затем через канал адаптера в область патологического процесса проводят инъекционную иглу и вводят однородную жидкую смесь рексода в дозировке от 6,4 млн ЕД до 12,8 млн ЕД совместно с дексаметазоном в дозировке от 6,0 мг до 10,0 мг.
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, аллергологии и иммунологии, и касается профилактики анафилактического шока при введении гетерологических сывороток.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для регенерации поврежденной ткани или органа у пациента. Способ включает введение указанному пациенту, имеющему активные зародышевые центры в лимфоидной ткани, стволовых клеток для доставки или хоуминга в поврежденную ткань или орган, нуждающиеся в регенерации; и иммунодепрессанта, ингибирующего связывание стволовых клеток с указанными активными зародышевыми центрами, до или в сочетании с введением стволовых клеток.

Данное изобретение относится к ветеринарной медицине и может быть использовано при лечении острых и хронических отитов паразитарного, бактериального и грибкового происхождения у собак, кошек, пушных зверей и кроликов.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, используемым в оториноларингологии. Описана антимикробная композиция для использования в оториноларингологии, содержащая гидроксиметилхиноксалиндиоксид, поливинилпирролидон и дексаметазон при следующем соотношении компонентов, мас.%: поливинилпирролидон 45,0-55,0, гидроксиметилхиноксалиндиоксид раствор 10 мг/мл 30,0-33,0, дексаметазон раствор 4 мг/мл 12,0-25,0.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, в том числе осложненных протрузиями межпозвонковых дисков.

Изобретение относится к способу получения монокристаллического сольвата этанола кортизона ацетата, включающему растворение кристаллического кортизон ацетата в хлороформе в массовом соотношении 1:15 при комнатной температуре, добавление к полученному раствору этилового спирта в массовом отношении к исходному раствору 1:10, выпаривание полученного раствора при температуре 3-10°С до полного высыхания.

Изобретение относится к химико-косметической промышленности и представляет собой комбинацию для удаления волос, которая включает по меньшей мере две композиции, где первая композиция является вспомогательным средством перед депиляцией, которое образует барьер против композиции для удаления волос на коже человека, и вторая композиция включает активный агент для удаления волос, где первая композиция включает гидрофобный пленкообразующий полимер, выбранный из полиамида и акрилатного сополимера, и подходящий растворитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксилсодержащих соединений.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской неврологии, может быть использовано для лечения эпилептических спазмов. Для этого внутривенно капельно вводят метилпреднизолон в дозе 30 мгкгсут в течение трех дней, затем один день в дозе 20 мгкг, затем один день в дозе 10 мгкг с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 2 мгкгсут в течение одной недели, затем в дозе 1,5 мгкгсут в течение трех месяцев, а далее уменьшают еженедельно дозу на 4 мг каждую последующую неделю до отмены препарата. Способ позволяет сократить сроки наступления клинико-энцефалографической ремиссии при уменьшении частоты развития осложнений, обусловленных приемом нестероидных гормональных препаратов, улучшении прогноза нейро-когнитивного развития пациентов и профилактики рецидивов заболевания. 3 пр.

Наверх