Гетероциклические соединения и способы их использования



Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования
Гетероциклические соединения и способы их использования

Владельцы патента RU 2648997:

ЭМБИТ БАЙОСАЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН (US)

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся формулой VIIb:

VIIb,

в которой каждый из R1 и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, С1-6алкил, -RuORx, -RuSRx, =NORd, где алкильные группы необязательно замещены одним гидроксилом; Y представляет собой -(CR5R6)q-; Z представляет собой O или S; каждый W независимо представляет собой CR8 или N; W1 представляет собой N или C; W2 представляет собой N или C; W4 представляет собой N; W5 представляет собой N или CR13; R13 представляет собой водород или Q2; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, галоген C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкенил, 5-6-членный гетероарил с одним-четырьмя атомами азота, 6-членный гетероциклил с одним-двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода, 6-членный частично ненасыщенный гетероциклил с одним гетероатомом, выбранным из атома азота и кислорода, (6-членный гетероциклил с двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода)-C1-6алкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)C1-6алкил-N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx или -C(=NОRх)Rx, где алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной-тремя группами Q8; J представляет собой O или NRx; каждый t равен 2; и q равен 0 или 1; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способу лечения заболевания и к способу модулирования киназы CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Технический результат: получены новые соединения формулы VIIb, которые являются модуляторами киназы CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 242 пр.

 

Родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/547637, поданной 14 октября 2011 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/638990, поданной 26 апреля 2012 года. Раскрытия каждой из указанных выше заявок включены во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем документе представлены гетероциклические соединения, включая бензотиазолиловые, бензоксазолиловые и хиназолиловые соединения. Согласно определенным вариантам осуществления, соединения являются модуляторами семейства рецепторных тирозинкиназ III типа. Согласно другим вариантам осуществления, соединения являются модуляторами киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Также представлены композиции, содержащие соединения, и способы их использования. Представленные соединения применимы при лечении, профилактике или уменьшении интенсивности заболевания или нарушения, связанного с активностью киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с такими заболеваниями или нарушениями.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Протеинкиназы (PK) представляют собой ферменты, катализирующие фосфорилирование гидроксигрупп тирозиновых, сериновых и треониновых остатков белков. Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой подсемейство протеинкиназ, которые играют ключевую роль в передаче сигналов клетками и вовлечены в процесс онкогенеза, включая пролиферацию, выживание, ангиогенез, прорастание и метастазирование клеток. Группа RTK, известная как семейство рецепторных тирозинкиназ III типа, которое включает в себя рецепторы PDGFRα, PDGFRβ, FLT3, KIT, VEGFR и CSF1R, вовлечена в различные пролиферативные и воспалительные заболевания.

CSF1R (также известный, как рецептор к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M-CSFR), или fms) представляет собой рецептор к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M-CSF, или CSF-1). Связывание лиганда CSF-1 с его рецептором вызывает димеризацию и аутофосфорилирование рецептора и приводит к активации каскадов передачи нисходящего сигнала, включая каскады PI3K/Akt и митоген-активируемой протеинкиназы. Активация CSF1R приводит к пролиферации, выживанию, подвижности и дифференцировке клеток моноцитарного/макрофагального происхождения, и, следовательно, играет роль в развитии нормальной ткани и иммунной защите. Активация CSF1R также приводит к пролиферации и дифференцировке предшественников остеокластов, а потому опосредует процесс резорбции кости.

Вследствие своей роли в биологии остеокластов, считается, что CSF1R является важной терапевтической мишенью при остеопорозе и воспалительном артрите. Например, повышенная передача сигналов M-CFS приводит к повышенной активности остеокластов, что приводит к потере костной массы, сопровождающей артрит, и другим видам воспалительной эрозии кости (см. Scott et al. Rheumatology 2000, 39: 122-132, Ritchlin et al. J. Clin. Invest. 2003, 111: 821-831). Поэтому ингибирование CSF1R является перспективным терапевтическим подходом к лечению артрита и других видов воспалительной эрозии кости, что дополнительно подтверждается данными об эффективности известных ингибиторов CSF1R, таких как Ki-20227 и GW2580, в моделях артрита на животных (см. Conwat et al. JPET 2008, 326:41-50 и Ohno et al. Eur. J. Immunol. 2008, 38:283-291). Дисрегуляцию развития остеокластов и нарушение баланса резорбции и формирования кости, лежащие в основе остеопороза, также могут подвергаться лечению модулятором CSF1R.

Повышенная экспрессия или активация CSF1R и/или его лигандов была обнаружена у пациентов с острым миелолейкозом, злокачественной опухолью предстательной железы, молочной железы, яичников, эндометрия, злокачественной опухолью ободочной и прямой кишки, злокачественной опухолью поджелудочной железы и целым рядом других видов злокачественных опухолей, и повышенное содержание M-CSF ассоциировано с неблагоприятным прогнозом при определенных видах злокачественных опухолей (см. Muller-Tidow et al. Clin Cancer Res, 2004, 10:1241-1249, Bauknecht et al. Cancer Detect. Prev., 1994, 18: 231-239; Baiocchi G et al. Cancer 1991, 67:990-996; Kirma et al Cancer Res. 2007; Sapi et al. Exp. Biol. Med., 2004, 229:1-11; Kluger et al. Clin. Canc. Res. 2004 10:173-177; Mroczko et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2005 43:146-50 и Mroczko et al., Clin. Chim. Acta 2007, 380:208-212). Данные предполагают, что CSF1R может являться важной терапевтической мишенью для указанных солидных опухолей.

Ранние исследования связали повышенную экспрессию M-CSF с повышенной инфильтрацией лейкоцитами солидных опухолей при злокачественной опухоли молочной железы и яичников (Scholl et al. J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86:120-126, Tang et al. J. Cell. Biochem. 1990, 44:189-198). Дальнейшие исследования показали, что M-CSF является одним из нескольких цитокинов, вовлеченных в рекрутинг ассоциированных с опухолью макрофагов (TAM), которые способствуют ангиогенезу опухоли и прогрессированию опухоли с метастазированием, и совсем недавно было показано, что находящийся на доклинических исследованиях ингибитор GW2580 ингибирует метастазирование опухоли и ангиогенез в экспериментах на мышах с ксенотрансплантатом опухоли (Priceman et al. Blood 2010 115(7):1461-1471). Также считается, что стимулированная активность остеокластов лежит в основе патофизиологии метастазирования в кости (Lipton, J. Support. Oncol. 2004 2:205-220). Метастатические поражения кости вызывают значительную локализованную потерю костной массы и приводят к скелетным осложнениям, симптомам, которые включают в себя боль в кости, переломы кости и гиперкальциемию. Поэтому, ингибирование CSF1R может обеспечивать терапию солидных опухолей и метастазирующей злокачественной опухоли, включая метастазирование в кость.

Другой представитель семейства PDGFR, FLT3 (также называемый Flk2), играет важную роль в пролиферации и дифференцировке стволовых гемопоэтических клеток, а активирующая мутация или сверхэкспрессия указанного рецептора обнаруживается при AML (см. Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4(3):255-271, Kiyoi et al. Int J Hematol, 2005 82:85-92). Разрабатывается более дюжины известных ингибиторов FLT3, и некоторые из них обнаружили клинический эффект при AML (см. Levis et al. Int J Hematol. 2005 82:100-107). Рецептор FLT3 также экспрессируется у значительной части предшественников дендритных клеток, и стимулирование рецептора является причиной пролиферации и дифференцировки указанных предшественников в дендритные клетки (DC). Поскольку дендритные клетки являются основными инициаторами опосредованного Т-клетками иммунного ответа, включая аутореактивный иммунный ответ, ингибирование FLT3 представляет собой механизм подавления опосредованного DC воспалительного и аутоиммунного ответов. В одном исследовании было показано, что ингибитор FLT3 CEP-701 эффективно уменьшает потерю миелина при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE), модели рассеянного склероза на мышах (см. Whartenby et al. PNAS 2005 102: 16741-16746). Высокое содержание лиганда FLT3 обнаруживается в сыворотке пациентов с лангергансоклеточным гистиоцитозом и системной красной волчанкой, что дополнительно вовлекает передачу сигналов FLT3 в дисрегуляцию предшественников дендритных клеток при указанных аутоиммунных заболеваниях (см. Rolland et al. J. Immunol. 2005 174:3067-3071).

KIT (или рецептор фактора стволовых клеток, или SCFR) является другим представителем семейства RTK, и наличие мутаций KIT является важным диагностическим маркером при желудочно-кишечных стромальных опухолях (GIST) (Duensing et al. Cancer Investigation 2004, 22(1):106-116). Gleevec® (иматиниба мезилат, или STI571), первый одобренный FDA ингибитор RTK, первоначально одобренный для лечения c-Abl-опосредованного хронического миелолейкоза, получил в 2002 г. одобрение FDA для лечения KIT-опосредованного GIST и подтвердил правильность молекулярного подхода к ингибированию KIT при лечении GIST (Giorgi and Verweij, Mol. Cancer Ther. 2005 4(3):495-501). Мутации рецептора KIT c приобретением патологических функций также ассоциированы с тучноклеточным/миелоидным лейкозом и семиномами/дисгерминомами (Blume-Jensen Nature 2001 411(17): 355-365). Мутации KIT также были идентифицированы при определенных меланомах, и KIT признается в качестве потенциальной терапевтической мишени при меланоме (Curtain et al. J Clin. Oncol. 2006 24(26):4340-4346).

По-прежнему существует потребность в идентификации малых молекул, которые ингибируют RTK, в частности, соединений, применимых для лечения CSF1R-, FLT3-, PDGFRβ- и/или KIT-опосредованных заболеваний.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем документе описаны соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров. Согласно определенным вариантам осуществления, соединения обладают активностью в качестве модуляторов киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Соединения применимы при терапевтическом лечении, в фармацевтических композициях и способах модуляции активности киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, включая киназы CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ дикого типа и/или мутантные формы. Согласно определенным вариантам осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают активностью в качестве модуляторов киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Согласно одному варианту осуществления, соединения для применения в композициях и способах, представленных в настоящем документе, характеризуются формулой (I).

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила и алкокси или R1 и R2 образуют вместе =O;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород, дейтерий или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой бициклический или трициклический арил, гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород, дейтерий или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9a и R10b, R9a и R10a, R9b и R10b, R9b и R10a, R10a и R11a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a или R11a представляет собой водород, дейтерий или алкил; и оставшаяся часть R9b или R11b представляет собой водород или Q2; или

iii) R9a и R10b, R9a и R10a, R9b и R10b, R9b и R10a, R10a и R11a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно конденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a или R11a представляет собой водород, дейтерий или алкил, и оставшаяся часть R9b или R11b представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx,-RuORuN(Ry)(Rz), RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4,

где соединения выбирают таким образом, что: i) если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин; ii) если W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин; iii) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой пиридинил, то кольцо A не представляет собой фенил, iv) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой фенил, то кольцо A не представляет собой пирролидин, и v) если Z представляет собой N, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой пиперидин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или изоиндолин.

Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, характеризуется формулой (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой сольват соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой гидрат соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой пролекарство соединения формулы (I). Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, представляет собой клатрат соединения формулы (I).

Также представлены фармацевтические композиции, составленные для введения некоторым подходящим путем, и средства, содержащие эффективные концентрации одного или нескольких соединений, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и пролекарств, и необязательно содержащие, по меньшей мере, один фармацевтический носитель.

Согласно одному варианту осуществления, фармацевтические композиции доставляют количества, эффективные для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности заболеваний или нарушений, которые модулируются киназами CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ или иным способом отвечают на их воздействие, или одного или нескольких их симптомов или причинных факторов. Такие заболевания или нарушения включают в себя без ограничения злокачественные опухоли, незлокачественные пролиферативные заболевания, атеросклероз, рестеноз после сосудистой ангиопластики, фибропролиферативные нарушения, воспалительные заболевания или заболевания, связанные с иммунной дисфункцией, инфекционные заболевания и/или заболевания или нарушения, поддающиеся лечению, профилактике или ведению заболевания путем модулирования активности, связывания или внутриклеточного распределения киназ, причем такие способы включают в себя введение субъекту, например, человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактике или ведении заболевания, терапевтически и профилактически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе. Такие заболевания или нарушения дополнительно описаны в настоящем документе.

В настоящем документе также представлены виды комбинированной терапии с использованием одного или нескольких соединений или композиций, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых производных в сочетании с другими фармацевтически активными средствами для лечения заболеваний и нарушений, описанных в настоящем документе.

Согласно одному варианту осуществления, такие дополнительные фармацевтические средства включают в себя одно или несколько из химиотерапевтических средств, анти-пролиферативных средств, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств или иммуносупрессирующих средств.

Соединения или композиции, представленные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые производные могут вводиться одновременно с введением, перед введением или после введения одного или нескольких из представленных выше средств. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, представленное в настоящем документе, и одно или несколько из представленных выше средств.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения, профилактики или уменьшения интенсивности заболевания или нарушения, которое модулируется киназами CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, такими как киназы CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ дикого типа и/или мутантные формы, или иным способом отвечает на их воздействие, или одного или нескольких их симптомов или причинных факторов.

При применении способов на практике, эффективные количества соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединения, которые включены в состав для системного введения, включая парентеральное, пероральное или внутривенное введение, или для локального или местного нанесения, вводят субъекту, проявляющему симптомы подлежащего лечению заболевания или нарушения. Количества являются эффективными для уменьшения интенсивности или устранения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения.

Дополнительно представлена фармацевтическая упаковка или набор, содержащие один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций. К такому(им) контейнеру(ам) может необязательно прилагаться памятка в форме, предписанной государственным органом, контролирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, в которой отражено одобрение органа на производство, применение или продажу для введения человеку. Упаковка или набор может быть снабжена информацией, относящейся к способу введения, последовательности введения лекарственного средства (например, раздельно, последовательно или параллельно) и т.п.

Указанные и другие аспекты объекта изобретения, описанного в настоящем документе, станут очевидны исходя из последующего подробного описания.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 отражено ингибирование in vivo CSF-1-зависимой пролиферации опухолевых клеток линии M-NFS-60 в брюшной полости бестимусных nu/nu мышей после введения одного из соединений, представленных в настоящем документе, характеризующихся формулой (I) (соединение А).

На фиг. 2 отражено ингибирование in vivo CSF-1-зависимой пролиферации опухолевых клеток линии M-NFS-60 в брюшной полости бестимусных nu/nu мышей после введения одного из соединений, представленных в настоящем документе, характеризующихся формулой I (соединение B).

На фиг. 3 отражено ингибирование in vivo PTHrP-индуцированной гиперкальциемии после введения соединения A, характеризующегося формулой I, мышам линии BDF1, стимулированным 0,5 мг/кг рекомбинантного PTHrP дважды в сутки в течение семи суток, измеренное по содержанию в сыворотке маркера резорбции кости TRAPC5B.

На фиг. 4 отражено ингибирование in vivo PTHrP-индуцированной гиперкальциемии после введения соединения B, характеризующегося формулой I, мышам линии BDF1, стимулированным 0,5 мг/кг рекомбинантного PTHrP дважды в сутки в течение семи суток, измеренное по содержанию в сыворотке маркера резорбции кости TRAPC5B.

На фиг. 5 отражено ингибирование индукции MCP-1 in vivo у мышей линии Balb/c, получавших лечение соединением A, характеризующимся формулой I, до стимуляции M-CSF.

На фиг. 6 отражено ингибирование индукции MCP-1 in vivo у мышей линии Balb/c, получавших лечение соединением B, характеризующимся формулой I, до стимуляции M-CSF.

Подробное описание

В настоящем документе представлены соединения формулы (I), которые обладают активностью в качестве модуляторов киназ CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Дополнительно представлены способы лечения, профилактики или уменьшения интенсивности заболеваний, которые модулируются киназами CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, и фармацевтические композиции и лекарственные формы, применимые в таких способах. Методы и композиции подробно описаны в представленных ниже разделах.

A. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не определено иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемое средним специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены во всей их полноте посредством ссылки. В том случае, когда для представленного в настоящем документе термина существует несколько определений, преимуществом обладают определения, представленные в этом разделе, если не указано иное.

«Алкил» относится к углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей, содержащей от одного до десяти, от одного до восьми, от одного до шести или от одного до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изо-пропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п.

«Алкенил» относится к углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, содержащую от двух до десяти атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы простой связью или двойной связью, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п.

«Алкинил» относится к углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, содержащую от двух до десяти атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы простой связью или тройной связью, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и т.п.

«Алкилен» и «алкиленовая связь» относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей, и содержащей от одного до восьми атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая связь может быть присоединена к остатку молекулы через любые два атома углерода, находящихся в структуре цепи.

«Алкенилен» или «алкениленовая связь» относится к неразветвленной или разветвленной цепи ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от двух до восьми атомов углерода, где ненасыщенные связи присутствует только в виде двойных связей, и где двойная связь может существовать между любыми двумя атомами углерода в цепи, например, этенилен, проп-1-енилен, бут-2-енилен и т.п. Алкениленовая цепь может быть присоединена к остатку молекулы через любые два атома углерода, находящихся в структуре цепи.

«Алкинилен» или «алкиниленовая связь» относится к неразветвленной или разветвленной цепи ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от двух до восьми атомов углерода, где ненасыщенные связи присутствует только в виде тройных связей, и где тройная связь может существовать между любыми двумя атомами углерода в цепи, например, этинилен, проп-1-инилен, бут-2-инилен, пент-1-инилен, пент-3-инилен и т.п. Алкиниленовая цепь может быть присоединена к остатку молекулы через любые два атома углерода, находящихся в структуре цепи.

«Алкокси» относится к группе, содержащей формулу -OR, где R представляет собой алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный алкокси» относится к группе, содержащей формулу -OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в настоящем документе.

«Амино» относится к радикалу, содержащему формулу -NR’R’’, где каждый из R’ и R’’ независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный амино» относится к радикалу, содержащему формулу -NR’R’’, где один или оба из R’ и R’’ представляют собой необязательно замещенный алкил, определенный в настоящем документе.

«Арил» относится к группе карбоциклической кольцевой системы, включая моноциклические, бициклические, трициклические, тетрациклические C6-C18 кольцевые системы, где, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примерами которого являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил также может содержать ароматическое кольцо в комбинации с неароматическим кольцом, примерами которого являются аценафен, инден и флуоренил.

«Циклоалкил» относится к стабильной одновалентной моноциклической или бициклической углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от трех до десяти атомов углерода, которая является насыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норборнан, норборнен, адамантил, бицикло[2.2.2]октан и т.п.

«Циклоалкенил» относится к стабильной одновалентной моноциклической или бициклической углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей от трех до десяти атомов углерода, которая является частично насыщенной. Примеры циклоалкенила включают в себя циклопропен, циклобутилен, циклопентен и циклогексен.

«Гало», «галоген» или «галид» относится к F, Cl, Br или I.

«Галогеналкил» относится к алкильной группе, согласно определенным вариантам осуществления, C1-6алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают в себя без ограничения хлорметил, трифторметил 1-хлор-2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фторпропил, 2-фторпропан-2-ил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,3-дифтор-2-метилпропил, 2,2-дифторциклопропил, (трифторметил)циклопропил, 4,4-дифторциклогексил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил.

«Гетероцикл» или «гетероциклил» относится к стабильному 3-15-членному неароматическому кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Согласно одному варианту осуществления, содержащий систему гетероциклических колец радикал может характеризоваться моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать в себя конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота или серы в содержащем систему гетероциклических колец радикале могут быть необязательно окислены; атом азота необязательно может быть кватернизованным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Типичные гетероциклические радикалы включают в себя морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, хинуклидинил, октагидрохинолизинил, декагидрохинолизинил, диметилцикло[3.2.1]октанил, азабицикло[2.2.2]октанил и т.д.

«Гетероарил» относится к гетероциклильной группе, как определено выше, которая является ароматической. Гетероарильная группа может быть присоединена к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Примеры таких гетероарильных групп включают в себя без ограничения: фуранил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиримидинил, пиридинил, пиридазинил, тиазолил, тиенил и т.д.

«Гетероциклилалкил» относится к группе формулы -RaRe, где Ra представляет собой алкильную группу, определенную выше, и Re представляет собой гетероциклильную группу, определенную выше, где алкильная группа Ra может быть присоединена либо по атому углерода, либо по гетероатому гетероциклильной группы Re. Алкильная группа и гетероциклильная группа необязательно может быть замещена, как определено в настоящем документе.

«IC50» относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного тестируемого соединения, при котором достигается 50% ингибирование максимального ответа, например, рост клеток или пролиферация, измеренное любым описанным в настоящем документе методом анализа in vitro или клеточным методом анализа.

«Оксо» относится к группе =O, присоединенной к атому углерода.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя без ограничения соли аминов, таких как без ограничения N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглукамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как без ограничения литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, таких как без ограничения барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких как без ограничения цинк; и другие соли металлов, такие как без ограничения гидрофосфат натрия и динатрийфосфат; и также включают в себя без ограничения соли неорганических кислот, такие как без ограничения гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как без ограничения ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты, фумараты и органические сульфонаты.

Если не указано иное, то используемый в настоящем документе термин «гидрат» означает предусмотренное настоящим документом соединение или его соль, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанное нековалентными межмолекулярными силами.

Если не указано иное, то используемый в настоящем документе термин «сольват» означает сольват, образованный путем объединения одной или нескольких молекул растворителя с предусмотренным настоящим документом соединением. Термин «сольват» включает в себя гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).

Используемый в настоящем документе «по существу чистый» означает достаточно однородный, чтобы не содержать легко определимых примесей, определяемых стандартными способами анализа, такими как тонкослойная хроматография (TLC), электрофорез в геле, высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) и масс-спектрометрия (MS), используемыми специалистами в данной области техники для определения такой чистоты, или достаточно чистый, чтобы дальнейшая очистка явно не изменила физические и химические свойства вещества, такие как ферментативная и биологическая активность. Способы очистки соединений с получением по существу химически чистых соединений известны специалистам в данной области техники. Тем не менее по существу химически чистое соединение может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дальнейшая очистка может усиливать специфическую активность соединения.

Если в настоящем документе конкретно не отмечено иное, то следует понимать, что замещение может происходить по любому атому алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.

Если конкретно не отмечено иное, то в случае, когда соединение может допускать альтернативные таутомерные, региоизомерные и/или стереоизомерные формы, подразумевается, что все альтернативные изомеры охватываются объемом заявленного объекта изобретения. Например, если соединение описано как содержащее одну из двух таутомерных форм, то подразумевается, что будут охвачены оба таутомера.

Таким образом, представленные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, или представлять собой стереоизомерныеи или диастереоизомерные смеси.

Следует понимать, что представленные в настоящем документе соединения могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут принимать либо (R)-, либо (S)-конфигурацию, или могут представлять собой их смеси. Следует понимать, что хиральные центры предусмотренных настоящем документом соединений могут подвергаться эпимеризации in vivo. В этой связи, специалисту в данной области техники следует понимать, что для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введение соединения в его (R)-форме эквивалентно введению соединения в его (S)-форме.

Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов, или расщеплены с применением традиционных технологий, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе.

Используемый в настоящем документе термин «изотопная композиция» относится к количеству каждого изотопа данного атома, и «природная изотопная композиция» относится к изотопной композиции или составу природного происхождения для данного атома. Атомы, характеризующиеся своей нейтральной изотопной композицией, в настоящем документе также могут называться «необогащенными» атомами. Если не указано иное, то подразумевается, что атомы перечисленных в настоящем документе соединений представляют любой стабильный изотоп такого атома. Например, если не отмечено иное, и если положение конкретно обозначено как «H» или «водород», то следует понимать, что положение включает в себя водород в его природной изотопной композиции.

Используемый в настоящем документе термин «изотопно обогащенный» относится к атому, содержащему изотопную композицию, отличную от природной изотопной композиции такого атома. «Изотопно обогащенный» также может относиться к соединению, включающему в себя, по меньшей мере, один атом, содержащий изотопную композицию, отличную от природной изотопной композиции такого атома.

Используемый в настоящем документе термин «изотопное обогащение» относится к процентному содержанию включенного в молекулу количества конкретного изотопа данного атома вместо природного изотопного состава такого атома. Например, обогащение дейтерием 1% в данном положении означает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий при заданном положении. Поскольку распространение дейтерия природного происхождения равно приблизительно 0,0156%, обогащение дейтерием по любому положению соединения, синтезированного с использованием необогащенных исходных материалов, равно приблизительно 0,0156%. Изотопное обогащение предусмотренных в настоящем документе соединений может быть определено с использованием традиционных аналитических способов, известных среднему специалисту в данной области техники, включая масс-спектрометрию и ядерную магнитно-резонансную спектроскопию.

Если число любого конкретного заместителя не указано (например, галогеналкил), то может присутствовать один или несколько заместителей. Например, «галогеналкил» может включать в себя один или несколько одинаковых или разных атомов галогена.

В представленном описании, если существует любое различие между химическим названием и химической структурой, то структура имеет преимущественную силу.

Термин «противораковые средства» относится к антиметаболитам (например, 5-фторурацил, меотрексат, флударабин), антимикротубулиновым средствам (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитасксел и доцетаксел), алкилирующим средствам (например, циклофосфамид, мелфалан, кармустин, нитрозомочевины, такие как бисхлорэтилнитрозомочевина и гидроксимочевина), средствам, содержащим платину (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, JM-216 илисатраплатин, CI-973), антрациклинам (например, доксорубицин и даунорубицин), противоопухолевым антибиотикам (например, митомицин, идарубицин, адриамицин и дауномицин), ингибиторам топоизомеразы (например, этопозид и камптотецины), средствам антиангиогенеза (например, Сутент® и Бевацизумаб) или любым другим цитотоксическим средствам (например, фосфат эстрамустина, преднимустин), гормонам или агонистам гормонов, антагонистам, частичным агонистам или частичным антагонистам, ингибиторам киназ и радиационной терапии.

Термин «противовоспалительные средства» относится к ингибиторам матриксных металлопротеиназ, ингибиторам провоспалительных цитокинов (например, анти-TNF молекулы, растворимые рецепторы TNF и IL-1), нестероидным противовоспалительным лекарствам (NSAID), таким как ингибиторы синтазы простагландинов (например, салицилат холина магния и салициловая кислота), ингибиторам COX-1 или COX-2, агонистам глюкокортикоидных рецепторов, таким как кортикостероиды, метилпреднизон, преднизон и кортизон.

Если не указано иное, то используемые в настоящем документе аббревиатуры для защитных групп, аминокислот и других соединений, соответствуют своему обычному повсеместному использованию, общепризнанным аббревиатурам или IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (см., Biochem. 1972, 11:942-944).

В. СОЕДИНЕНИЯ

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила и алкокси, или R1 и R2 образуют вместе =O;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород, дейтерий или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, дейтерий, галоген или алкил;

кольцо A представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, дейтерий, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и каждая оставшаяся часть R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород, дейтерий или алкил; и каждая оставшаяся часть R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген или алкил; или

iii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно конденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и каждая оставшаяся часть R9a и R9b или оставшаяся часть R11a и R11b независимо представляет собой водород, дейтерий или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx,-RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4,

где соединения выбирают таким образом, что: i) если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил, и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин; ii) если W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин; iii) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой пиридинил, то кольцо A не представляет собой фенил, iv) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой фенил, то кольцо A не представляет собой пирролидин, и v) если Z представляет собой N, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой пиперидин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или изоиндолин.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, гидроксила и алкокси, или R1 и R2 образуют вместе =O;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и каждая оставшаяся часть R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил; и каждая оставшаяся часть R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4,

где соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил, и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I, где кольцо A представляет собой гетероарил, n равно 1, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I, где кольцо A представляет собой гетероарил, W1 представляет собой N, n равно 1 или 2, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I, где кольцо A представляет собой гетероарил, W1 представляет собой C или N, n равно 1 или 2, при условии, что если W1 представляет собой C, n равно 1, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I, где кольцо A представляет собой бициклический или трициклический гетероарил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, гидроксила и алкокси;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и каждая оставшаяся часть R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил; и каждая оставшаяся часть R9b R10b и R11b независимо представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4,

где соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил, и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин.

Согласно определенным вариантам осуществления, соединения формулы I выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O и q равно 0, то кольцо A не представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления, соединения формулы I выбирают таким образом, что если i) W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин и ii) если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O и q равно 0, то кольцо A не представляет собой фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения, выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения, выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A представляет собой конденсированное бициклическое кольцо.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения, выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой 5-членный гетероциклил.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой пиридинил, то кольцо A не представляет собой фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой азотсодержащий гетероарил, то кольцо A не представляет собой фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой моноциклический гетероарил, то кольцо A не представляет собой фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой фенил, то кольцо A не представляет собой пирролидин.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой фенил, то кольцо A не представляет собой азотсодержащий гетероциклил.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если Z представляет собой N, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой пиперидин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или изоиндолин.

Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если Z представляет собой N, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой азотсодержащий гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления, представленные в настоящем документе соединения выбирают таким образом, что если Z представляет собой N, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой гетероциклил.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I, где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода и галогена. Согласно определенным вариантам осуществления, каждый из R1 и R2 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления, R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления, каждый из R1 и R2 представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления, каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода и фтора. Согласно определенным вариантам осуществления, R1 представляет собой алкокси, и R2 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления, R1 представляет собой гидрокси, и R2 представляет собой водород.

Согласно определенным вариантам осуществления, R3 представляет собой водород или алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, R3 представляет собой водород или метил. Согласно определенным вариантам осуществления, R3 представляет собой водород.

Согласно определенным вариантам осуществления, R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь и каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, R4 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими Q1.

Согласно определенным вариантам осуществления, R4 представляет собой циклогексил, тетрагидрофурил, пиридинил, фенил, морфолинил, циклопентил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил или 2,3-дигидро-1H-инденил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь; и каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления, R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из Q1; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, и каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления, R4 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный гидроксилом.

Согласно определенным вариантам осуществления, Y представляет собой прямую связь или -(CR5R6)q-; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил. Согласно определенным вариантам осуществления, Y представляет собой прямую связь или -(CR5R6)q-; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, алкил или гидроксиалкил. Согласно определенным вариантам осуществления, Y представляет собой прямую связь, -CH2-, -CH(CH3)- или -CH(CH2OH)-.

Согласно определенным вариантам осуществления, Z представляет собой O, S или NH. Согласно определенным вариантам осуществления, Z представляет собой O или S.

Согласно определенным вариантам осуществления, каждый W независимо представляет собой CR8 или N, и R8 представляет собой водород, галоген или алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, каждый W представляет собой CR8, и R8 представляет собой водород или алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, каждый W представляет собой CH.

Согласно определенным вариантам осуществления, кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из Q2, где Q2 представляет собой гетероарил, -RuC(J)N(Ry)(Rz) или -RuN(Rx)C(J)Rx, причем если Q2 представляет собой гетероарил, он необязательно замещен одним или несколькими алкилами;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил; и

J представляет собой O, NRx или S.

Согласно определенным вариантам осуществления, кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из Q2, где Q2 представляет собой гетероарил, -RuC(J)N(Ry)(Rz) или -RuN(Rx)C(J)Rx, причем если Q2 гетероарил, он необязательно замещен одним или несколькими алкилами;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил; и

J представляет собой O, NRx или S.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, гидроксила и алкокси, или R1 и R2 образуют вместе =O;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и каждая оставшаяся часть R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил; и каждая оставшаяся часть R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно конденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и каждая оставшаяся часть R9a и R9b или оставшаяся часть R11a и R11b независимо представляет собой водород или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4,

причем соединение выбрано таким образом, что если Z представляет собой N, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или изоиндолин.

Согласно определенным вариантам осуществления, W1 представляет собой N. Согласно определенным вариантам осуществления, W1 представляет собой C.

Согласно определенным вариантам осуществления, W2 представляет собой N или CR9b, где R9b представляет собой водород оксо, гидроксил или алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, W3 представляет собой N или CR10b, где R10b представляет собой водород или алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, W4 представляет собой N или CR11b, где R11b представляет собой водород или алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления, W2 представляет собой CR9b, W3 представляет собой CR10b, W4 представляет собой N или CR11b, где R9b и R10b вместе с атомами углерода, по которым они замещены, образуют арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2, R11b представляет собой водород или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S; и

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, W2 представляет собой CR9b, W3 представляет собой CR10b, W4 представляет собой N, если R9b и R10b вместе с атомами углерода, по которым они замещены, образуют арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из Q2, где значение Q2 определено по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S; и

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, n равно 1 или 2. Согласно определенным вариантам осуществления, n равно 1. Согласно определенным вариантам осуществления, n равно 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, q представляет собой целое число от 0 до 4. Согласно определенным вариантам осуществления, q равно 0-3. Согласно определенным вариантам осуществления, q равно 0-2. Согласно определенным вариантам осуществления, q равно 0, 1 или 2. Согласно определенным вариантам осуществления, q равно 0. Согласно определенным вариантам осуществления, q равно 1. Согласно определенным вариантам осуществления, q равно 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, алкокси и галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой прямую связь или -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; каждый остаток R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил; каждый остаток R9b R10b и R11b независимо представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, алкокси и галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; остаток R9a или R11a представляет собой водород или алкил; и оставшаяся часть R9b или R11b независимо представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2;

где соединения выбирают таким образом, что если i) W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин и ii) если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O и q равно 0, то кольцо A не представляет собой фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II, где кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2, n равно 1, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, алкокси и галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; каждый остаток R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил; каждый остаток R9b R10b и R11b независимо представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II, где кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, соединение формулы II выбрано таким образом, что: i) если W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин; ii) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой фенил, то кольцо A не представляет собой пирролидин, и iii) если Z представляет собой N, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой изоиндолин.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II, где кольцо A представляет собой бициклический или трициклический гетероарил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, алкокси и галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; каждый остаток R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, каждый остаток R9b R10b и R11b независимо представляет собой водород, галоген или алкил; или

iii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно конденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2, и каждая оставшаяся часть R9a и R9b или оставшаяся часть R11a и R11b независимо представляет собой водород или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2;

где соединения выбирают таким образом, что если W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, алкокси и галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NR7;

R7 представляет собой водород или алкил;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой бициклический гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой CR10b;

W4 представляет собой N;

R9a, R9b, и R10b выбирают следующим образом:

R9a и R10b или R9b и R10b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; остаток R9a и R10b представляет собой водород или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz),-RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II, где W4 представляет собой N, W2 представляет собой N, NR9a или CR9b, W3 представляет собой CR10b и R9a и R10b или R9b и R10b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы II, где R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx; Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; и

q равно 0, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, алкокси и гидроксила;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, алкокси и гидроксила;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, соединение формулы III выбрано таким образом, что: i) если W представляет собой CH, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин; ii) если W представляет собой CH, Z представляет собой NH, R1 и R2 образуют вместе =O, q равно 0, и R4 представляет собой фенил, то кольцо A не представляет собой пирролидин; и iii) если Z представляет собой NH, один из R1 и R2 представляет собой метил, а другой из R1 и R2 представляет собой H, q равно 0, и R3 представляет собой пиридин, и W1 представляет собой N, то кольцо A не может представлять собой пиперидин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или изоиндолин.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III, где кольцо A представляет собой гетероарил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III, где кольцо A представляет собой бициклический или трициклический гетероарил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, алкокси и гидроксила;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx,-RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена, алкокси и гидроксила;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4;

где соединения выбирают таким образом, что i) если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин и ii) W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III, где n равно 1, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил; n равно 1, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b и R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b и R10b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

R11b представляет собой водород;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b и R10b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

R11b представляет собой водород;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b и R10b, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами Q2; каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где циклоалкил, гетероарил, гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими алкилами;

R11b представляет собой водород или Q2;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b и R10b, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами Q2; каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где циклоалкил, гетероарил, гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими алкилами;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена и гидроксила;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b, образуют вместе с атомами, которые ими замещены, арильное, гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b или R11b представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 представляет собой водород, галоген, алкокси, тетразол или пиразол, где тетразольные и пиразольные кольца необязательно замещены одним или несколькими алкилами;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, галогена и гидроксила;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W2 представляет собой N или CR9b;

W3 представляет собой N или CR10b;

W4 представляет собой N или CR11b;

R9b, R10b и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9b и R10b или R10b и R11b, образуют вместе с атомами, которые ими замещены, арильное, гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9b, R10b или R11b представляет собой водород или алкил;

каждая Q2 представляет собой водород, галоген, алкокси, тетразол или пиразол, где тетразольные и пиразольные кольца необязательно замещены одним или несколькими алкилами;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы III, где W4 представляет собой N, W2 представляет собой CR9b, W3 представляет собой CR10b, R9b и R10b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где значения переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N или CR9b;

R9b представляет собой водород или Q2;

W4 представляет собой N или CR11b;

W5 представляет собой N или CR13;

каждый из R11b и R13 независимо представляет собой водород или Q2;

Q2 представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где и R1, и R2 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где каждый из R9b и R11b независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, каждый из R11b и R13 независимо представляет собой водород, галоген или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где R4 представляет собой циклоалкил.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где каждый из R9b и R11b независимо представляет собой водород, галоген или алкил и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx; каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь; каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил; и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь; каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, каждый из R11b и R13 независимо представляет собой водород, галоген или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N или CR9b;

R9b представляет собой водород или алкил;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N или CR9b;

R9b представляет собой водород или алкил;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород или Q2;

Q2 представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N или CR9b;

R9b представляет собой водород или алкил;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J) RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx) Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где и R1, и R2 представляет собой водород и другие переменные описаны здесь далее.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, где R11b и R13 каждый независимо представляет собой водород, галоген или алкил и другие переменные описаны здесь далее.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где другие переменные описаны здесь далее.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляют собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V, где W4 представляет собой N и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V, где W4 представляет собой N; W5 представляет собой N; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген или алкокси; R4 представляет собой циклоалкил, независимо замещенный одной или двумя группами, выбранными из Q1; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx; и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V, где W4 представляет собой N; W5 представляет собой CR11b; R11b представляет собой водород; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген или алкокси; R4 представляет собой циклоалкил, независимо замещенный одной или двумя группами, выбранными из Q1; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx; и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V, где Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx; каждая Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь; каждая Rx независимо представляет собой водород или алкил; и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V, где W4 представляет собой N; W5 представляет собой CH или N; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген или алкокси; R4 представляет собой циклоалкил, независимо замещенный одной или двумя гидрокси группами; и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V, где W представляет собой С; Z представляет собой S; W4 представляет собой N; W5 представляет собой CH или N; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси; R3 представляет собой водород или алкил; Y представляет собой –(CR5R6)q-; q равно 0; и R4 представляет собой циклоалкил, независимо замещенный одной или двумя гидрокси группами.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V, где где W представляет собой С; Z представляет собой S; W4 представляет собой N; W5 представляет собой CH или N; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси; R3 представляет собой водород или алкил; Y представляет собой –(CR5R6)q-; q равно 0; и R4 представляет собой циклогексил, независимо замещенный одной или двумя гидрокси группами.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы V или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(О)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил;

Каждый из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuORuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VI

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W5 представляет собой N или CH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород или Q2;

Q2 представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VI, где W4 представляет собой N, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлено соединение формулы VI, где Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VI или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W5 представляет собой N или CH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VI или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W5 представляет собой N или CH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuORuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -C(=NORx) Rx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VI или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W5 представляет собой N или CH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VI или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W5 представляет собой N или CH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuORuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -C(=NORx) Rx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формул IV, V или VI, где W4 представляет собой N, W5 представляет собой N или CR13; R13 представляет собой водород, галоген или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формул IV, V или VI, где W4 представляет собой N, W5 представляет собой N или CH, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формул IV, V или VI, где каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, хлор, фтор, бром, циано, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, метокси или алкилкарбонил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, V или VI, где каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, циклоалкил, алкокси, тетразол или пиразол, где тетразольные и пиразольные кольца необязательно замещены одним или несколькими алкилами, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, V или VI, где каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, алкокси, тетразол или пиразол, где тетразольные и пиразольные кольца необязательно замещены одним или несколькими алкилами, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, хлор, фтор, бром, циано, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, метокси или алкилкарбонил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, хлор, фтор, бром, циано, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или метокси, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, хлор, фтор, бром, циано, циклоалкил или метокси, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, хлор, фтор, бром или метокси, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IV, V или VI, где

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой циклогексил, тетрагидрофурил, пиридинил, фенил, морфолинил, циклопентил, пиперидинил, тетрагидро-2H-пиранил или 2,3-дигидро-1H-инденил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIa

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, где арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a или R11a представляет собой водород или алкил, и оставшаяся часть R9b или R11b представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIa, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIa или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, где арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a, R10a или R11a представляет собой водород или алкил, и оставшаяся часть R9b, R10b или R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIa или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, где арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a, R10a или R11a представляет собой водород или алкил, и оставшаяся часть R9b, R10b или R11b представляет собой водород, галоген или алкил; или

iii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, необязательно конденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и каждая оставшаяся часть R9a и R9b или оставшаяся часть R11a и R11b независимо представляет собой водород или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4;

причем соединения выбирают таким образом, что: i) если W представляет собой CH, W1 представляет собой C, Z представляет собой S, R1 представляет собой водород или гидроксил и R2 представляет собой водород, или R1 и R2 образуют вместе =O, то кольцо A не представляет собой пиридин и ii) если W представляет собой CH, W1 представляет собой N, Z представляет собой S, R1 и R2 представляют собой водород, то кольцо A не представляет собой пирролидин.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N или CR9b;

R9b представляет собой водород или алкил;

W4 представляет собой N или CR11b;

W5 представляет собой N или CR13;

каждый из R11b и R13 независимо представляет собой водород или Q2;

Q2 представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенному варианту осуществления в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb, где и R1, и R2 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb, где каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси или алкилкарбонил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb, где Q5 представляет собой водород, и Q6 представляет собой галоген, дейтерий, циано, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси или алкилкарбонил. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb, где Q5 представляет собой водород, и Q6 представляет собой галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси или алкилкарбонил. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb, где Q5 представляет собой водород, и Q6 представляет собой галоген, циано, циклоалкил, алкокси или алкилкарбонил. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIb, где Q5 представляет собой водород, и Q6 представляет собой бром, хлор, фтор, циано, циклопропил, метокси или метилкарбонил.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIII

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a,R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород или Q2; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное кольцо, где арильное, гетероарильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a или R11a представляет собой водород или алкил, и оставшаяся часть R9b или R11b представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIa, VIIb или VIII, где:

каждый из R1 и R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, гидроксил, алкокси, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W представляет собой CH;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, где арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a, R10a или R11a представляет собой водород или алкил, или оставшаяся часть R9b, R10b или R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIII

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода или галогена;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W независимо представляет собой CR8 или N;

R8 представляет собой водород, галоген, галогеналкил или алкил;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное кольцо, где арильное, гетероарильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a, R10a или R11a представляет собой водород или алкил, или оставшаяся часть R9b, R10b или R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIIa, VIIb или VIII, где:

каждый из R1 и R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, гидроксил, алкокси, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

каждый W представляет собой CH;

кольцо A представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним - четырьмя заместителями, выбранными из Q2;

W1 представляет собой N или C;

W2 представляет собой N, NR9a или CR9b;

W3 представляет собой N, NR10a или CR10b;

W4 представляет собой N, NR11a или CR11b;

R9a, R9b, R10a, R10b, R11a и R11b выбирают следующим образом:

i) каждый из R9a, R10a и R11a независимо представляет собой водород или алкил, и каждый из R9b, R10b и R11b независимо представляет собой водород, оксо, гидроксил, галоген или алкил; или

ii) R9a и R10b, R9b и R10b, R9b и R10a, R10b и R11a, R10a и R11b или R10b и R11b образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо, где арильное, гетероарильное или гетероциклильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q2; и оставшаяся часть R9a, R10a или R11a представляет собой водород или алкил, или оставшаяся часть R9b, R10b или R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы VIII, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IX

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W4 представляет собой N или CR11b;

W5 представляет собой N или CR13;

каждый из R11b и R13 независимо представляет собой водород или Q2;

каждая Q2 независимо представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

Rd представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IX или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил;

каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q8; каждую Q8 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород или алкил;

J представляет собой O, NRx или S;

каждый t независимо представляет собой целое число от 0 до 2;

n равно 1 или 2; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IX, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, каждый из R11b и R13 независимо представляет собой водород, галоген или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы IX, где каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, алкокси, тетразол или пиразол, где тетразольные и пиразольные кольца необязательно замещены одним или несколькими алкилами, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа. Согласно определенным вариантам осуществления, каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, хлор, фтор, бром или метокси, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы X

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой дейтерий, галоген, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw, =NORd, или -C(=NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q3, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q3; каждую Q3 независимо выбирают из дейтерия, галогена, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

каждый Rd независимо представляет собой водород или алкил;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен, алкенилен или прямую связь;

Rw представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый из Ry и Rz независимо выбирают из (i) или (ii), представленных ниже:

(i) каждый из Ry и Rz независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

(ii) Ry и Rz образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами Q7; каждую Q7 независимо выбирают из галогена, дейтерия, оксо, тиоксо, гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород или Q2;

Q2 представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, тиоксо, алкил, галогеналкил, галогеналкенил, аминоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw или -C=(NRy)N(Ry)ORx, где алкильные, галогеналкильные, аминоалкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами Q4, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя группами Q4; каждую Q4 независимо выбирают из галогена, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила и гидроксиалкила;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы X, где каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx, каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь, каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил, и значения других переменных таковы, как описано по тексту настоящего документа.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы X или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы XI

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы XI или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

W4 представляет собой N или CR11b;

R11b представляет собой водород, галоген или алкил;

W5 представляет собой N или CR13;

R13 представляет собой водород, галоген или алкил; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы XII

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где R4 необязательно замещен одной или несколькими, согласно одному варианту осуществления, одной - тремя, согласно другому варианту осуществления, одной, двумя или тремя, группами, выбранными из Q1;

каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, =NOH, -RuORx или -RuC(O)Rx;

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или прямую связь;

каждый Rx независимо представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

R11a представляет собой водород или алкил;

W6 представляет собой N или CR14;

R14 представляет собой водород или алкил;

a равно 0-4; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены соединения формулы XII или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты, отдельные стереоизомеры, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров, где:

R3 представляет собой водород или алкил;

R4 представляет собой циклоалкил, где R4 представляет собой необязательно замещенный гидрокси;

Y представляет собой -(CR5R6)q-;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

Z представляет собой O, S или NH;

R11a представляет собой водород или алкил;

W6 представляет собой N или CR14;

R14 представляет собой водород или алкил;

a равно 0-2; и

q представляет собой целое число от 0 до 2.

Согласно одному варианту осуществления, соединение, представленное в настоящем документе, выбирают из:

2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанолметансульфоновой кислоты,

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1S,2S)-2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(R)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(пиридин-2-илметил)бензо[d]тиазол-2-амина,

(1R,2S)-1-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(S)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

(1R,2R)-2-((6-(метокси(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-(метокси(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

N-бензил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(2-морфолиноэтил)бензо[d]тиазол-2-амина,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амина,

N-циклогексил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-метилбензо[d]тиазол-2-амина,

(1R,2R)-2-((6-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

N-циклогексил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

(1R,2R)-1-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(1R,2R)-2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклопентанола,

2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклопентанола,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(пиридин-4-илметил)бензо[d]тиазол-2-амина,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-фенилбензо[d]тиазол-2-амина,

(1R,2R)-2-((6-((5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

1-(4-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиперидин-1-ил)этанонуксусной кислоты,

1-(4-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиперидин-1-ил)этанона,

(R,S)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензо[d]тиазол-2-аминоуксусной кислоты,

(R,S)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амина,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензо[d]тиазол-2-амина,

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-аминия ацетата,

(1R,2R)-2-((6-((2-амино-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((2-амино-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(2-этоксифенил)бензо[d]тиазол-2-амина,

N-(циклогексилметил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

(1R,2R)-2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(2-метоксифенил)бензо[d]тиазол-2-амина,

2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)фенола,

(1R,2R)-1-((6-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(1R,2R)-1-((6-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(S)-N-(1-циклогексилэтил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

N-(1-циклогексилэтил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина,

(1R,2R)-2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

N-(циклогексилметил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-амина,

(1R,2R)-2-((6-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метил-1H-имидазол-4-карбоксамида,

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метил-1H-имидазол-4-карбоксамида,

(1R,2R)-2-((6-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-(пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((5-бром-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5-бром-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-1-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила,

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила,

(1R,2R)-2-((6-((7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-циклопропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-циклопропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-1-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(1R,2R)-2-((6-((6-бром-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-бром-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-1-((6-((5-бром-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((5-бром-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(±)-(1R,2R)(1S,2S)-2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогептанола,

2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогептанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((5-метокси-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5-метокси-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила,

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила,

(R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанона,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанона,

(1R,2R)-2-((6-((6-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-1-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексаноноксима,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексаноноксима,

(1S,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-1-метилциклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-1-метилциклогексанола,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-1-метилциклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-1-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(S)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2-циклогексилэтанола,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2-циклогексилэтанола,

(R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2-циклогексилэтанола,

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила,

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила,

((1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-1-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(1R,2R)-2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанона,

1-(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанона,

(1R,2R)-2-((6-((6-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

1-(((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)циклогексанола,

(1-(((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)метил)циклогексил)метанола,

(1R,2R)-2-((6-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((5-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

метил-3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксилата,

метил-3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксилата,

(1R,2R)-1-((6-((5-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((5-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты,

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты,

(1R,2R)-2-((6-((6-(морфолинометил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(морфолинометил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-(гидроксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(гидроксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-((метилтио)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-((метилтио)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрила,

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрила,

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)этанона,

1-(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)этанона,

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамида,

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамида,

N-гидрокси-3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксимидамида,

(1R,2R)-2-((6-((6-(аминометил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанолуксусной кислоты,

(1R,2R)-2-((6-((6-(аминометил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(аминометил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N,N-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамида,

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N,N-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамида,

(1R,2R)-2-((6-((6-(2H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(2H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-1-((6-((9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

1-((6-((9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола,

(1R,2R)-2-((6-((6-этинил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-этинил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-морфолино-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-морфолино-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

(1R,2R)-2-((6-((6-винил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-винил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

N-((3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)метил)ацетамида,

N-((3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)метил)ацетамида,

(1R,2R)-2-((6-((5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

N-(1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-имидазол-4-ил)ацетамида,

N-(1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-имидазол-4-ил)ацетамида,

(1R,2R)-2-((6-((6-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

2-((6-((6-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола,

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2(1H)-она и

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2(1H)-она.

Согласно одному варианту осуществления, представленное в настоящем документе соединение выбирают из:

(1R,2R)-2-((6-((6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((2-(трифторметил)-9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((2-(трифторметил)-9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(метилсульфонил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-((6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-(1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)этанона;

1-(1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)этанона;

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-((5-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(метилсульфонил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-гидроксиэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(1-гидроксиэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-(диметиламино)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанонацетата;

2-(диметиламино)-1-(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанона;

2-(диметиламино)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанона;

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонитрила;

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-((9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((9H-пурин-9-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-(1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)этанона;

1-(1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)этанона;

(1R,2R)-2-((6-((5-этинил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-этинил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-этинил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-этинил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-бром-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-бром-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]оксазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила;

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]оксазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила;

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-((5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

((1R,2R)-2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(2-гидроксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(2-гидроксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

((1S,2R)-2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

(1R,2R)-2-((6-((5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-этокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-этокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,6-дикарбонитрила;

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5,6-дикарбонитрила;

3-((2-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила;

3-((2-((2-(гидроксиметил)циклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-пиразол-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(1H-пиразол-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илметил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илметил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбоксамида;

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбоксамида;

(1R,2R)-2-((6-((6-(гидроксиметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(гидроксиметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-йод-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-йод-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ола;

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ола;

(1R,2R)-2-((6-((5,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(трифторметокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(трифторметокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]оксазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-фторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-фторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-морфолиноимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-морфолиноимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((4-хлор-6-((6-морфолиноимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((4-хлор-6-((6-морфолиноимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-(имидазо[2,1-b]тиазол-5-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-(имидазо[2,1-b]тиазол-5-илметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-пиразол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(1H-пиразол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1S,2R)-2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

транс-4-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

4-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-7-фторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-7-фторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-4-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-4-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-4,7-дифторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-4,7-дифторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]оксазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]оксазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-((5-(2-морфолиноэтокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(2-морфолиноэтокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(2-гидроксиэтокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(2-гидроксиэтокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида;

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-N-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида;

(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(R)-N-(циклогекс-2-ен-1-ил)-6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина;

N-(циклогекс-2-ен-1-ил)-6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина;

(1R,2R)-2-((6-((6-бромимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-бромимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(транс-4-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

(цис-4-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

4-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-((1R,2R)-2-(метилтио)циклогексил)бензо[d]тиазол-2-амина;

6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-(2-(метилтио)циклогексил)бензо[d]тиазол-2-амина;

(1R,2R)-2-((6-((5-(оксетан-3-илокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(оксетан-3-илокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-винил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-винил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-морфолиноимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-морфолиноимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

((1R,2R)-2-((6-((5,7-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5,7-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-бром-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-бром-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-фенилбензо[d]тиазол-2-амина;

((1R,3R)-3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

((1S,3R)-3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексил)метанола;

6-хлор-1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]оксазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

6-хлор-1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]оксазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

2-((1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)ацетонитрила;

2-((1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)окси)ацетонитрила;

6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксифенил)бензо[d]тиазол-2-амина;

N-((1R,2R)-2-хлорциклогексил)-6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина;

N-(2-хлорциклогексил)-6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина;

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ола;

1-(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ола;

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этанона;

1-(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этанона;

(1R,2R)-2-((6-((7-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этаноноксима;

1-(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этаноноксима;

(1R,2R)-2-((6-((5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этанон-O-метилоксима;

1-(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этанон-O-метилоксима;

(1R,2R)-2-((6-((9H-бензо[d]имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((9H-бензо[d]имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

7-фтор-1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

7-фтор-1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрила;

(1R,2R)-2-((6-((7-фтор-5-винил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-фтор-5-винил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

1-(1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-2-она;

1-(1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиперидин-2-она;

(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1S,2S)-2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(1H-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-винилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-винилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((7-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

N-((1R,2S)-2-хлорциклогексил)-6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина;

N-(2-хлорциклогексил)-6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина;

3-амино-1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)пиразин-2(1H)-онацетата;

3-амино-1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)пиразин-2(1H)-она;

3-амино-1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)пиразин-2(1H)-она;

3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбонитрила;

3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбонитрила;

1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3-морфолинопиразин-2(1H)-она;

1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3-морфолинопиразин-2(1H)-она;

(3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона;

(3-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанона;

(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)акриловой кислоты;

(E)-3-(1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)акриловой кислоты;

3-(1-((2-((2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)акриловой кислоты;

(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-имидазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(1H-имидазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1R,2R)-2-((6-((5-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

2-((6-((5-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола;

(1S,2R,3R)-3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((6-фтор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((7-(1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((7-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((5-винил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((5-винил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(оксетан-3-илокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((5-(оксетан-3-илокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((5-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

3-((6-((5-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола;

(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола; и

3-((6-((5-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексан-1,2-диола.

В настоящем документе также представлены обогащенные изотопами аналоги соединений, представленных в настоящем документе. Обогащение изотопом (например, дейтерирование) фармацевтических средств для улучшения фармакокинетики (PK), фармакодинамики (PD) и профилей токсичности было продемонстрировано ранее для некоторых классов лекарственных средств (см., например, Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)).

Обогащение изотопом лекарственного средства может быть использовано, например, для (1) уменьшения количества или устранения нежелательных метаболитов, (2) увеличения времени полувыведения исходного лекарства, (3) уменьшения числа доз, необходимых для достижения желаемого эффекта, (4) уменьшения размера дозы, необходимой для достижения желаемого эффекта, (5) увеличения образования активных метаболитов (если таковые образуются) и/или (6) снижения продукции вредоносных метаболитов в конкретных тканях и/или образования более эффективного лекарства и/или более безопасного лекарства для комбинированной терапии, предполагается ли комбинированная терапия или нет.

Замена атома на один из его изотопов обычно приводит к изменению скорости химической реакции. Этот феномен известен как «кинетический изотопный эффект» (KIE). Например, если в процессе химической реакции связь C-H разрывается на стадии, определяющей скорость реакции (т.е. на стадии с наивысшей энергией переходного состояния), то замена дейтерием этого водорода будет обуславливать снижение скорости реакции, и процесс будет замедляться. Этот феномен известен как «кинетический изотопный эффект дейтерия» (DKIE) (см., например, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)).

Тритий (T) представляет собой радиоактивный изотоп водорода, используемый в исследованиях, термоядерных реакторах, генераторах нейтронов и радиофармпрепаратах. Тритий представляет собой атом водорода, который содержит 2 нейтрона в ядре и имеет атомную массу, близкую к 3. В естественных условиях он содержится в окружающей среде в очень малых концентрациях, наиболее часто обнаруживаемый в виде T2O. Тритий медленно (период полураспада = 12,3 года) распадается и испускает бета-частицу с низкой энергией, которая не может проникнуть через внешний слой кожи человека. Внутреннее облучение является основной опасностью, связанной с данным изотопом, хотя для значительного риска здоровью он должен быть поглощен в больших количествах. По сравнению с дейтерием, меньшее количество трития должно быть поглощено, прежде чем он достигнет опасного уровня. Замещение тритием (T) водорода приводит к образованию еще более сильной связи, чем с дейтерием, и обеспечивает численно большие эффекты изотопа. По аналогии, замена изотопами других элементов, включая без ограничения замену углерода на 13C или 14C, 33S, серы на 34S или 36S, азота на 15N и кислорода на 17O или 18O, будет обеспечивать сходные кинетические изотопные эффекты.

Согласно другому варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы использования раскрытых соединений и композиций или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, клатратов, отдельных стереоизомеров, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров, для местного или системного лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний человека и животных, модулируемых или иным образом опосредуемых через активность CSF1R, FLT3, KIT, и/или PDGFRβ киназы.

C. СОСТАВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ КОМПОЗИЦИЙ

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, содержат терапевтически эффективные количества одного или нескольких соединений, представленных в настоящем документе, которые применимы для профилактики, лечения или уменьшения интенсивности заболеваний, опосредованных киназой CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, или одного или нескольких симптомов таких заболеваний.

Такие композиции содержат одно или несколько соединений, представленных в настоящем документе. Соединения могут быть включены в состав подходящих фармацевтических препаратов, таких как растворы, суспензии, таблетки, диспергируемые таблетки, пилюли, капсулы, порошки, лекарственные формы замедленного высвобождения или эликсиры, для перорального введения или в виде стерильных растворов или суспензий для парентерального введения, а также препараты в виде чрескожных пластырей и ингаляторов сухого порошка. Описанные выше соединения, как правило, включают в состав фармацевтических композиций с использованием методик и процедур, хорошо известных в данной области техники.

В композициях эффективные концентрации одного или нескольких соединений или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, клатратов, отдельных стереоизомеров, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров или пролекарств смешаны с подходящим фармацевтическим носителем или растворителем. Концентрации соединений в композициях являются эффективными для доставки после введения количества, которое оказывает лечение, предупреждает или уменьшает интенсивность одного или нескольких симптомов заболеваний, опосредованных киназой CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ.

Как правило, приготавливают композиции для введения однократной дозы. Для приготовления композиции, весовую долю соединения растворяют, суспендируют, диспергируют или иным образом смешивают с выбранной основой в эффективной концентрации, так что подвергаемое лечению состояние смягчается или уменьшается его интенсивность. Фармацевтические носители или основы, подходящие для введения соединений, представленных в настоящем документе, включают в себя любые такие носители, известные специалистам в данной области техники в качестве подходящих для конкретного пути введения.

Кроме того, такие соединения могут быть включены в состав композиции в виде отдельного фармацевтически активного ингредиента или могут быть сочетаны с другими активными ингредиентами. Липосомальные суспензии, включая тканеспецифичные липосомы, такие как направленные на опухоли липосомы, также могут быть подходящими в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Суспензии могут быть приготовлены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. Например, в соответствии с известным в данной области техники могут быть приготовлены липосомальные лекарственные формы. Вкратце, липосомы, такие как мультиламеллярные везикулы (MLV) могут быть образованы путем высушивания яичного фосфатидилхолина и фосфатидилсерина головного мозга (молярное соотношение 7/3) на внутренней поверхности флакона. Затем добавляют раствор соединения, представленного в настоящем документе, в фосфатном буферном солевом растворе без двухвалентных катионов (PBS), и флакон встряхивают до тех пор, пока липидная пленка не диспергируется. Конечные везикулы промывают для удаления неинкапсулированного соединения, осаждают путем центрифугирования и затем ресуспендируют в PBS.

Активное соединение вносят в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для получения терапевтически полезного эффекта в отсутствие нежелательных побочных эффектов у получающего лечение пациента. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически путем тестирования соединений в системах in vitro и in vivo, описанных в настоящем документе, с последующим экстраполированием дозировок для людей.

Концентрация активного соединения в фармацевтической композиции будет зависеть от скоростей всасывания, инактивации и выведения активного соединения, физико-химических характеристик соединения, режима дозирования и вводимого количества, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, доставляемое количество является достаточным для облегчения одного или нескольких симптомов заболеваний, опосредованных киназой CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ.

Обычно терапевтически эффективная дозировка должна обеспечивать концентрацию активного ингредиента в сыворотке крови, составляющую приблизительно от 1 нг/мл приблизительно до 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны обеспечивать дозировку приблизительно от 10 мг приблизительно до 4000 мг соединения на килограмм веса тела в сутки. Фармацевтические стандартные лекарственные формы приготавливают так, чтобы обеспечивать приблизительно от 10 мг приблизительно до 1000 мг, и, согласно определенным вариантам осуществления, приблизительно от 10 мг приблизительно до 500 мг, приблизительно от 20 мг приблизительно до 250 мг или приблизительно от 25 мг приблизительно до 100 мг, основного активного ингредиента или сочетания основных ингредиентов на стандартную лекарственную форму. Согласно определенным вариантам осуществления, фармацевтические стандартные лекарственные формы приготавливают так, чтобы обеспечивать приблизительно 10 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг или 2000 мг основного активного ингредиента.

Активный ингредиент может быть введен сразу или может быть разделен на некоторое число меньших доз для введения с интервалами во времени. Следует понимать, что точная дозировка и длительность лечения зависят от подлежащего лечению заболевания, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполяции данных тестирования in vivo или in vitro. Следует указать, что значения концентраций и дозировки также могут варьировать от тяжести подлежащего облегчению состояния. Также следует понимать, что для каждого конкретного субъекта с течением времени должны быть подобраны конкретные режимы дозирования в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением субъекта, производящего введение или контролирующего введение композиций, и что пределы концентраций, изложенные в настоящем документе, являются лишь типичными и не предназначены для ограничения объема или практики применения заявленных композиций.

Фармацевтически приемлемые производные включают в себя кислоты, основания, простые енольные эфиры и сложные енольные эфиры, соли, сложные эфиры, гидраты, сольваты и пролекарственные формы. Производное выбирают так, чтобы его фармакокинетические свойства были лучшими по сравнению с соответствующим нейтральным соединением.

Поэтому для получения фармацевтической композиции эффективные концентрации или количества одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых производных, смешивают с походящим фармацевтическим носителем или основой для системного, местного или локального введения. Соединения включают в состав в количестве, эффективном для уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов или для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных киназой CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Концентрация активного соединения в композиции будет зависеть от скоростей всасывания, инактивации, выведения активного соединения, схемы дозирования, вводимого количества, конкретной лекарственной формы, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники.

Такие композиции предназначены для введения посредством подходящего пути, включая без ограничения пероральный, парентеральный, ректальный, местный и локальный путь. Для перорального введения могут быть приготовлены капсулы и таблетки. Композиции находятся в жидкой, полужидкой или твердой формах, и их приготавливают способом, подходящим для каждого пути введения.

Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения могут включать в себя любой из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, диметилацетамид, или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, шприцы одноразового применения или флаконы с одной или несколькими дозами, сделанные из стекла, пластика или другого подходящего материала.

В тех случаях, когда соединения обладают недостаточной растворимостью, могут использоваться способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области техники и включают в себя без ограничения использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), применение поверхностно-активных веществ, таких как TWEEN®, или растворение в водном растворе бикарбоната натрия.

После смешивания или добавления соединения(ий), конечная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Форма конечной смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый путь введения и растворимость соединения в выбранном носителе или основе. Согласно одному варианту осуществления, эффективная концентрация является достаточной для уменьшения интенсивности симптомов подлежащего лечению заболевания, нарушения или состояния, и может быть определена эмпирически.

Фармацевтические композиции предоставляются для введения людям и животным в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, и пероральные растворы или суспензии, и водно-масляные эмульсии, содержащие подходящие количества соединений или их фармацевтически приемлемых производных. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные обычно приготавливают и вводят в стандартных лекарственных формах или дозированных лекарственных формах. Используемое в настоящем документе выражение «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим для введения субъектам-людям и животным и индивидуально упакованным, как принято в данной в области техники. Каждая однократная доза содержит предварительно определенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, совместно с необходимым фармацевтическим носителем, основой или разбавителем. Примеры стандартных лекарственных форм включают в себя ампулы и шприцы и индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Стандартные лекарственные формы могут быть введены дробно или многократно. Дозированная лекарственная форма представляет собой множество одинаковых стандартных лекарственных форм, упакованных в одном контейнере и подлежащих введению в виде отдельных стандартных лекарственных форм. Примеры дозированных лекарственных форм включают в себя флаконы, бутыли с таблетками или капсулами или бутыли, измеряемые пинтами или галлонами. Следовательно, многократная дозированная форма представляет собой множество однократных доз, которые не разделены в упаковке.

Также могут быть приготовлены препараты с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают в себя полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие представленное в настоящем документе соединение, причем матрицы принимают форму изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают в себя сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды, сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамина, неразлагающийся этиленвинилацетат, разлагающиеся сополимеры молочной кислоты/гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъекционные микросферы, приготовленные из сополимеров молочной кислоты/гликолевой кислоты и ацетата лейпролида) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту. Хотя полимеры, такие как этилен-винилацетат и молочная кислота/гликолевая кислота, делают возможным высвобождение молекул в течение более 100 суток, некоторые гидрогели высвобождают белки в течение более коротких периодов времени. Если инкапсулированное соединение остается в организме в течение длительного времени, то оно может денатурировать или агрегировать в результате воздействия влаги при температуре 37°C, приводя к потере биологической активности и возможным изменениям его структуры. Могут быть разработаны рациональные стратегии для стабилизации в зависимости от конкретного механизма действия. Например, если обнаруженный механизм агрегации представляет собой формирование межмолекулярной S-S связи посредством тиодисульфидного обмена, то стабилизация может быть достигнута путем модификации сульфгидрильных остатков, лиофилизации из кислотных растворов, контроля влагосодержания, применения подходящих добавок и разработки специфических полимерных матричных композиций.

Могут быть приготовлены лекарственные формы или композиции, содержащие активный ингредиент в диапазоне от 0,005% до 100% с остальной частью в виде нетоксичного носителя. Для перорального введения, фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию формируют путем включения в состав любого из обычно используемых наполнителей, например, таких как фармацевтические виды маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, талька, производных целлюлозы, кросскармелозы натрия, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и сахарина натрия. Такие композиции включают в себя растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки и лекарственные формы с замедленным высвобождением, такие как без ограничения импланты и микроинкапсулированные системы доставки, и биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, сложные полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы приготовления таких композиций известны специалистам в данной области техники. Предполагаемые композиции могут содержать приблизительно 0,001%-100% активного ингредиента, согласно определенным вариантам осуществления, приблизительно 0,1-85%, обычно приблизительно 75-95%.

Активные соединения или фармацевтически приемлемые производные могут быть приготовлены с носителями, которые защищают такое соединение от быстрого выведения из организма, такие как лекарственные формы с замедленным высвобождением или покрытия.

Композиции могут включать в себя другие активные соединения для получения желаемых сочетаний свойств. Соединения, представленные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые производные, описанные в настоящем документе, также могут быть успешно введены с терапевтической или профилактической целью вместе с другим известным в данной области техники фармакологическим средством, представляющим ценность для лечения одного или нескольких заболеваний или медицинских состояний, относящихся к вышеперечисленным в настоящем документе, таких как заболевания, опосредованные киназой CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ. Следует понимать, что такая комбинированная терапия представляет собой дополнительный аспект композиций и способов лечения, представленных в настоящем документе.

1. Композиции для перорального введения

Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут быть твердыми, гелеобразными или жидкими. Твердые лекарственные формы представляют собой таблетки, капсулы, гранулы и порошкообразные вещества. Типы пероральных таблеток включают в себя спрессованные, жевательные леденцы и таблетки, которые могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, сахарной оболочкой или пленочной оболочкой. Капсулы могут представлять собой твердые или мягкие желатиновые капсулы, тогда как гранулы и порошки могут предоставляться в нешипучей или шипучей форме в сочетании с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области техники.

Согласно определенным вариантам осуществления, лекарственные формы представляют собой твердые лекарственные формы, такие как капсулы или таблетки. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связующее вещество; разбавитель; разрыхлитель; смазка; глидант; подсластитель; и вкусоароматизатор.

Примеры связующих веществ включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, камедь акации, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту. Смазки включают в себя тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеаровую кислоту. Разбавители включают в себя, например, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дикальция фосфат. Глиданты включают в себя без ограничения коллоидный диоксид кремния. Разрыхлители включают в себя кросскармелозу натрия, крахмалгликолят натрия, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Красители включают в себя, например, любой из одобренных сертифицированных водорастворимых FD и C красителей, их смесей; и нерастворимых в воде FD и C красителей, суспендированных на гидрате алюминия. Подсластители включают в себя сахарозу, лактозу, маннит и искусственные средства подсластители, такие как сахарин и любое число высушенных распылением отдушек. Вкусоароматизаторы включают в себя естественные вкусоароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают приятные ощущения, такие как без ограничения мята и метилсалицилат. Увлажнители включают в себя моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и простой полиоксиэтиленлауралэфир. Emetic-coatings включают в себя жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетатфталаты целлюлозы. Пленочные покрытия включают в себя гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы.

Если пероральное введение желательно, то соединение может предоставляться в композиции, которая защищает его от кислого содержимого желудка. Например, композиция может быть снабжена кишечнорастворимым покрытием, которое сохраняет ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Такая композиция также может быть включена в состав вместе с антацидом или другим подобным ингредиентом.

Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то в дополнение к веществам вышеперечисленных типов она может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие вещества, которые модифицируют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия из сахара и других кишечнорастворимых средств. Соединения также могут быть введены в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, опрыскивания, жевательной резинки или т.п. В дополнение к активным соединениям сироп может содержать сахарозу в качестве подсластителя, и некоторые консерванты, пигменты и красители и вкусоароматизаторы.

Активные вещества также могут быть смешаны с другими активными веществами, которые не уменьшают желаемое воздействие, или с веществами, которые дополняют желаемое воздействие, такими как антациды, H2-блокаторы и диуретики. Активный ингредиент представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемое производное, описанное в настоящем документе. Могут быть включены более высокие концентрации активного ингредиента, приблизительно до 98 масс.%.

Фармацевтически приемлемые носители, входящие в состав таблеток, представляют собой связующие вещества, смазки, разбавители, разрыхлители, красители, вкусоароматизаторы и увлажнители. Снабженные кишечнорастворимым покрытием таблетки, вследствие наличия такого покрытия, противостоят действию желудочной кислоты и растворяются или распадаются в нейтральной или щелочной среде кишечника. Таблетки, покрытые сахаром, представляют собой спрессованные таблетки, в которых используют различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочной оболочкой представляют собой спрессованные таблетки, которые покрывают полимером или другим подходящим покрытием. Таблетки многократного прессования представляют собой спрессованные таблетки, которые изготавливают посредством более чем одного цикла компрессии с использованием упомянутых ранее фармацевтически приемлемых веществ. В представленных выше лекарственных формах также могут быть использованы красители. Вкусоароматизаторы и подсластители применяются в прессованных таблетках, таблетках с сахарным покрытием, таблетках многократного прессования и жевательных таблетках. Вкусоароматизаторы и подсластители особенно применимы при приготовлении жевательных таблеток и леденцов.

Жидкие пероральные лекарственные формы включают в себя водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, получаемые разведением из нешипучих гранул, и шипучие препараты, получаемые разведением из шипучих гранул. Водные растворы включают в себя, например, эликсиры и сиропы. Эмульсии относятся либо к типу «масло в воде», либо к типу «вода в масле».

Эликсиры представляют собой чистые подслащенные водно-спиртовые препараты. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в эликсирах, включают в себя растворители. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы, и могут содержать консервант. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в виде маленьких сфер в другой жидкости. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в эмульсиях, представляют собой неводные жидкости, эмульгаторы и консерванты. В суспензиях используют фармацевтически приемлемые средства, способствующие суспендированию, и консерванты. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в нешипучих гранулах, которые разбавляют до жидкой пероральной лекарственной формы, включают в себя разбавители, подсластители и увлажнители. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в шипучих гранулах, которые разбавляют до жидкой пероральной лекарственной формы, включают в себя органические кислоты и источники диоксида углерода. Красители и вкусоароматизаторы используют во всех вышеперечисленных лекарственных формах.

Растворители включают в себя глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры консервантов включают в себя глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают в себя минеральное масло и хлопковое масло. Примеры эмульгаторов включают в себя желатин, акацию, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Средства, способствующие суспендированию, включают в себя карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, Вигум и камедь. Разбавители включают в себя лактозу и сахарозу. Подсластители включают в себя сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин. Увлажнители включают в себя моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и простой полиоксиэтиленлаурилэфир. Органические добавки включают в себя лимонную и винную кислоту. Источники диоксида углерода включают в себя бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают в себя любой из одобренных сертифицированных водорастворимых FD и C красителей, их смесей. Вкусоароматизаторы включают в себя естественные вкусоароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают приятные вкусовые ощущения.

Для получения твердой лекарственной формы, раствор или суспензию, например в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах, капсулируют в желатиновую капсулу. Для получения жидкой лекарственной формы, раствор, например, в полиэтиленгликоле, может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, для легкого измерения для введения.

В качестве альтернативы, жидкие и полутвердые пероральные лекарственные формы могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других таких носителях, и капсулирования указанных растворов или суспензий в желатиновых капсулах с твердыми или мягкими оболочками. Другие применимые лекарственные формы включают в себя без ограничения формы, которые содержат соединение, представленное в настоящем документе, диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая без ограничения 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, простой полиэтиленгликоль-350-диметилэфир, простой полиэтиленгликоль-550-диметилэфир, простой полиэтиленгликоль-750-диметилэфир, в которых 350, 550 и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля, и один или несколько антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), пропилгаллат, витамин E, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, тиодипропионовая кислота и ее сложные эфиры, и дитиокарбаматы.

Другие лекарственные формы включают в себя без ограничения водно-спиртовые растворы, включая фармацевтически приемлемый ацеталь. Спирты, используемые в таких лекарственных формах, представляют собой любые фармацевтически приемлемые растворимые в воде растворители, содержащие одну или несколько гидроксильных групп, включая без ограничения пропиленгликоль и этанол. Ацетали включают в себя без ограничения ди(низший алкил)ацетали низших алкильных альдегидов, такие как диэтилацеталь ацетальдегида.

Согласно всем вариантам осуществления, лекарственные формы в виде таблеток и капсул могут быть снабжены покрытием, известным специалистам в данной области техники, для модификации или замедления растворения активного ингредиента. Так, например, они могут быть покрыты стандартным кишечнорастворимым покрытием, таким как фенилсалицилат, воски и ацетатфталат целлюлозы.

2. Инъекционные препараты, растворы и эмульсии

Настоящим документом также предполагается парентеральное введение, обычно осуществляемое путем инъекции, подкожной, внутримышечной или внутривенной. Инъекционные препараты могут быть приготовлены в стандартных формах, таких как жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Кроме того, при желании, фармацевтические композиции, подлежащие введению, также могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, рН буферные средства, стабилизаторы, усилители растворимости и другие подобные средства, такие как, например, ацетат натрия, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина и циклодекстрины. Согласно одному варианту осуществления, такую композицию вводят в виде водного раствора с гидроксипропил-бета-циклодекстрином (HPBCD) в качестве наполнителя. Согласно одному варианту осуществления, водный раствор содержит приблизительно от 1% приблизительно до 50% HPBCD. Согласно одному варианту осуществления, водный раствор содержит приблизительно 1%, 3%, 5%, 10% или приблизительно 20% HPBCD.

Настоящим документом также предполагается имплантация систем медленного высвобождения или замедленного высвобождения, так что сохраняется постоянный уровень дозировки. Вкратце, соединение, представленное настоящим документом, диспергируют в твердом инертном матриксе, например, полиметилметакрилате, полибутилметакрилате, пластифицированном или непластифицированном поливинилхлориде, пластифицированном нейлоне, пластифицированном полиэтилентерефталате, природном каучуке, полиизопрене, полиизобутилене, полибутадиене, полиэтилене, сополимерах этилен-винилацетат, силиконовых каучуках, полидиметилсилоксанах, сополимерах силиконкарбоната, гидрофильных полимерах, таких как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллаген, поперечно-сшитый поливиниловый спирт и поперечно-сшитый частично гидролизованный поливинилацетат, которые окружены наружной полимерной мембраной, например, полиэтиленом, полипропиленом, сополимерами этилен/пропилен, сополимерами этилен/этилакрилат, сополимерами этилен/винилацетат, силиконовыми каучуками, полидиметилсилоксанами, неопреновым каучуком, хлорированным полиэтиленом, поливинилхлоридом, сополимерами винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономерным полиэтилентерефталатом, бутилкаучук эпихлоргидриновыми каучуками, сополимерами этилен/виниловый спирт, терполимером этилен/винилацетат/виниловый спирт и сополимером этилен/винилоксиэтанол, которые не растворимы в жидкостях организма. Соединение диффундирует через наружную полимерную мембрану на стадии регулируемой скорости высвобождения. Процентное содержание активного соединения в таких парентеральных композициях сильно зависит от его специфической природы, а также от активности такого соединения и нужд субъекта.

Парентеральное введение композиций включает в себя внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают в себя стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, готовые для смешивания с растворителем непосредственно перед применением, включая подкожные таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для смешивания с основой непосредственно перед применением и стерильные эмульсии. Растворы могут быть как водными, так и неводными.

При внутривенном введении, подходящие носители включают в себя физиологический солевой раствор или фосфатный буферный солевой раствор (PBS) и растворы, содержащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль и их смеси.

Фармацевтически приемлемые носители, используемые в парентеральных препаратах, включают в себя водные основы, неводные основы, противомикробные средства, изотонические средства, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, средства, способствующие суспендированию и диспергированию, эмульгаторы, секвестрирующие или хелатирующие средства и другие фармацевтически приемлемые вещества.

Примеры водных основ включают в себя инъекционный препарат хлорида натрия, инъекционный препарат Рингера, инъекционный препарат изотонической декстрозы, инъекционный препарат стерильной воды, инъекционный препарат декстрозы и лактата Рингера. Неводные парентеральные основы включают в себя жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло. В парентеральные препараты, упакованные в контейнеры для многократного приема, должны быть добавлены противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, которые включают в себя фенолы или крезолы, ртутьсодержащие вещества, бензиловый спирт, хлорбутанол, сложные эфиры метил- и пропилпарагидроксибензойной кислоты, тимерозал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония. Изотонические средства включают в себя хлорид натрия и декстрозу. Буферы включают в себя фосфат и цитрат. Антиоксиданты включают в себя бисульфат натрия. Местные анестетики включают в себя гидрохлорид прокаина. Средства, способствующие суспендированию и диспергированию, включают в себя карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Эмульгаторы включают в себя Полисорбат 80 (TWEEN® 80). Секвестрирующие или хелатирующие ионы металлов средства включают в себя EDTA. Фармацевтические носители также включают в себя этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для водорастворимых основ и гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для регулирования рН.

Концентрация фармацевтически активного соединения регулируется так, чтобы инъекционный препарат предоставлял количество, эффективное для получения желаемого фармакологического эффекта. Точная доза зависит от возраста, веса и общего состояния пациента или животного, известного в данной области техники.

Однократную дозу парентеральных препаратов упаковывают в ампулу, флакон или шприц с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильны, что известно и применяется на практике в данной области техники.

В качестве иллюстрации, эффективным способом введения является внутривенная или внутриартериальная инфузия стерильного водного раствора, содержащего активное соединение. Другой вариант осуществления представляет собой стерильный водный или масляный раствор или суспензия, содержащие активное вещество, инъецируемые при необходимости для получения желаемого фармакологического эффекта.

Инъекционные препараты разрабатывают для местного и системного введения. Обычно терапевтически эффективная дозировка составляется так, чтобы она содержит концентрацию, по меньшей мере, приблизительно от 0,1 масс.% приблизительно до 90 масс.% или более, как например, более 1 масс.% активного соединения в ткани(ях), подвергающейся(ихся) обработке. Активный ингредиент может быть введен сразу целиком или может быть разделен на некоторое число меньших доз для введения с интервалами во времени. Следует понимать, что точная дозировка и длительность лечения зависят от подлежащей обработке ткани и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполирования данных тестирования in vivo или in vitro. Следует упомянуть, что значения концентраций и дозировки также могут варьировать от возраста подлежащего лечению субъекта. Также следует понимать, что для каждого конкретного субъекта с течением времени должны быть подобраны специфические режимы дозирования в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением субъекта, производящего введение или контролирующего введение композиций, и что диапазон концентраций, изложенных в настоящем документе, являются лишь типичным и не предназначен для ограничения объема или практического применения заявленных композиций.

Для обеспечения лучшей растворимости активного продукта или для получения пролекарства соединение может быть суспендировано в микронизированной или другой подходящей форме или дериватизовано. Форма конечной смеси зависит от целого ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или основе. Эффективная концентрация достаточна для уменьшения интенсивности симптомов состояния и может быть определена эмпирически.

3. Лиофилизированные порошки

Объектом исследования согласно настоящему документу также являются лиофилизированные порошки, которые могут быть восстановлены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Они также могут быть восстановлены и приготовлены в виде твердых препаратов или гелей.

Стерильный лиофилизированный порошок приготавливают путем растворения соединения, представленного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемого производного, в подходящем растворителе. Такой растворитель может содержать наполнитель, который улучшает стабильность, или другой фармакологический компонент порошка или восстановленного раствора, приготовленного из порошка. Наполнители, возможные к использованию, включают в себя без ограничения декстрозу, сорбитан, фруктозу, кукурузный сироп, ксилит, глицерин, глюкозу, сахарозу, гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) или другое подходящее средство. Растворитель также может содержать буфер, такой как цитрат, фосфат натрия или калия, или другой буфер, известный специалистам в данной области техники, как правило, приблизительно с нейтральным рН. Путем стерильной фильтрации раствора с последующей лиофилизацией при стандартных условиях, известных специалистам в данной области техники, получают желаемую лекарственную форму. Обычно, конечный раствор распределяют по флаконам для лиофилизации. Каждый флакон будет содержать однократную дозировку (10-1000 мг, 100-500 мг, 10-500 мг, 50-250 мг или 25-100 мг) или многократные дозировки соединения. Лиофилизированный порошок можно хранить в подходящих условиях, таких как приблизительно от 4°C до комнатной температуры.

Восстановление такого лиофилизированного порошка водой для инъекций получают лекарственную форму для применения при парентеральном введении. Для восстановления, из расчета на 1 мл стерильной воды или другого подходящего носителя добавляют приблизительно 1-50 мг, приблизительно 5-35 мг или приблизительно 9-30 мг лиофилизированного порошка. Точное количество зависит от выбранного соединения. Такое количество может быть определено эмпирически.

4. Местное введение

Смеси для местного введения приготавливают, как описано, для местного и системного введения. Конечная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсии или т.п. и приготавливается в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, орошений, спреев, суппозиториев, бандажей, кожных пластырей или любых других лекарственных форм, подходящих для местного введения.

Соединения или их фармацевтически приемлемые производные могут быть приготовлены в виде аэрозолей для местного применения, такого как посредством ингаляции. Такие лекарственные формы для введения в дыхательные пути могут находиться в форме аэрозоля или раствора для небулайзера, или в виде мелкодисперсного порошка для инсуфляции, отдельно или в сочетании с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае, частицы лекарственной формы обычно имеют диаметр менее 50 микрон или менее 10 микрон.

Соединения могут быть приготовлены для локального или местного применения, например, для местного применения на коже и слизистых оболочках, например на глазах, в форме гелей, кремов и лосьонов и для применения на глазах или для интрацистернального или интраспинального применения. Местное введение предполагается для чрескожной доставки, а также для введения в глаза или слизистые, или для ингаляционной терапии. Также могут быть введены назальные растворы активного соединения, отдельно или в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Такие растворы, особенно растворы, предназначенные для офтальмологического применения, могут быть приготовлены в виде 0,01%-10% изотонических растворов с рН приблизительно 5-7 с подходящими солями.

5. Композиции для других путей введения

Настоящим документом также предполагаются другие пути введения, такие как местное введение, чрескожные пластыри и ректальное введение.

Например, фармацевтические лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для получения системного эффекта. Используемый в настоящем документе термин «ректальные суппозитории» означает твердые тела для введения в прямую кишку, которые разжижаются или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или несколько фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основания или основы и средства для увеличения температуры плавления. Примеры оснований включают в себя масло какао (какао-масло), глицерин/желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль) и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Могут быть использованы сочетания различных оснований. Средства для увеличения температуры плавления суппозиториев включают в себя спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть приготовлены как посредством компрессионного способа, так и посредством молдинга. Стандартная масса ректального суппозитория составляет приблизительно от 2 до 3 г.

Таблетки и капсулы для ректального введения изготавливают с использованием таких же фармацевтически приемлемых веществ и теми же способами, что и лекарственные формы для перорального введения.

6. Композиции замедленного высвобождения

Активные ингредиенты, представленные в настоящем документе, могут быть введены с помощью средств регулируемого высвобождения или посредством устройств доставки, которые хорошо известны средним специалистам в данной области техники. Примеры включают в себя без ограничения таковые, описанные в патентах США №№ 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, 5639480, 5733566, 5739108, 5891474, 5922356, 5972891, 5980945, 5993855, 6045830, 6087324, 6113943, 6197350, 6248363, 6264970, 6267981, 6376461, 6419961, 6589548, 6613358, 6699500 и 6740634, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки. Такие лекарственные формы могут быть использованы для обеспечения медленного или регулируемого высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов, с использованием, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их сочетаний, для обеспечения желаемого профиля высвобождения в различных пропорциях. Для использования с активными ингредиентами, представленными в настоящем документе, могут быть легко выбраны подходящие лекарственные формы с регулируемым высвобождением, известные средним специалистам в данной области техники, включая формы, описанные в настоящем документе.

Все фармацевтические продукты с регулируемым высвобождением имеют своей общей целью улучшить лекарственную терапию по сравнению с терапией, достигаемой с их нерегулируемыми аналогами. В идеале, использование для медицинского лечения оптимально разработанного препарата с регулируемым высвобождением характеризуется минимальным количеством используемого лекарственного вещества для лечения или контроля состояния в течение минимального промежутка времени. Преимущества лекарственных форм с регулируемым высвобождением включают в себя повышенную активность лекарства, сниженную частоту дозирования и повышенную комплаентность пациента. Кроме того, лекарственные формы с регулируемым высвобождением могут быть использованы для влияния на время наступления действия или других характеристик, таких как уровни лекарства в крови, а потому могут влиять на возникновение побочных (например, нежелательных) эффектов.

Большинство лекарственных форм с регулируемым высвобождением разрабатывают так, чтобы изначально высвобождать количество лекарства (активного ингредиента), которое немедленно дает желаемый терапевтический эффект, с постепенным и непрерывным высвобождением других количеств лекарства для поддержания такого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. С целью сохранения такого постоянного уровня лекарства в организме, такое лекарство должно высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая будет замещать количество лекарства, метаболизируемое и выводимое из организма. Регулируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными состояниями, включая без ограничения рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические состояния или соединения.

Согласно определенным вариантам осуществления, средство может быть введено с использованием внутривенной инфузии, имплантируемой осмотической помпы, чрескожного пластыря, липосом или других способов введения. Согласно одному варианту осуществления, может быть использована помпа. Согласно другому варианту осуществления, могут быть использованы полимерные материалы. Согласно еще одному варианту осуществления, система регулируемого высвобождения может быть помещена вблизи от терапевтической мишени, т.е. требуя тем самым лишь части системной дозы. Согласно определенным вариантам осуществления, устройство регулируемого высвобождения помещают у субъекта вблизи от места аномальной иммунной активации или опухоли. Активный ингредиент может быть диспергирован в твердом инертном матриксе, например, в полиметилметакрилате, полибутилметакрилате, пластифицированном или непластифицированном поливинилхлориде, пластифицированном нейлоне, пластифицированном полиэтилентерефталате, природном каучуке, полиизопрене, полиизобутилене, полибутадиене, полиэтилене, сополимерах этилена/винилацетата, силиконовых каучуках, полидиметилсилоксанах, сополимерах силиконкарбоната, гидрофильных полимерах, таких как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллаген, поперечно-сшитый поливиниловый спирт и поперечно-сшитый частично гидролизованный поливинилацетат, который окружен наружной полимерной мембраной, например, полиэтиленом, полипропиленом, сополимерами этилена/пропилена, сополимерами этилена/этилакрилата, сополимерами этилена/винилацетата, силиконовыми каучуками, полидиметилсилоксанами, неопреновым каучуком, хлорированным полиэтиленом, поливинилхлоридом, сополимерами винилхлорида/винилацетата, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономерным полиэтилентерефталатом, бутилкаучуком, эпихлоргидриновыми каучуками, сополимерами этилена/винилового спирта, терполимером этилена/винилацетата/винилового спирта и сополимером этилена/винилоксиэтанола, которые нерастворимы в жидкостях организма. Затем, на этапе регуляции скорости высвобождения, активный ингредиент диффундирует через наружную полимерную мембрану. Процент активного соединения, содержащийся в таких парентеральных композициях, сильно зависит от его специфической природы, а также от нужд субъекта.

7. Лекарственные формы направленного действия

Соединения, представленные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые производные, также могут быть приготовлены так, чтобы быть направленными на конкретную ткань, рецептор или другую область организма субъекта, подлежащего лечению. Множество таких способов направленного действия хорошо известны специалистам в данной области техники. Все такие способы направленного действия подразумеваются в настоящем документе для использования в настоящих композициях. Для неограничивающих примеров способов направленного действия см., например, патенты США №№ 6316652, 6274552, 6271359, 6253872, 6139865, 6131570, 6120751, 6071495, 6060082, 6048736, 6039975, 6004534, 5985307, 5972366, 5900252, 5840674, 5759542 и 5709874.

Согласно одному варианту осуществления, липосомальные суспензии, включая тканеспецифичные липосомы, такие как направленные на опухоли липосомы, также могут быть подходящими в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Такие суспензии могут быть приготовлены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. Вкратце, липосомы, такие как мультиламеллярные везикулы (MLV) могут быть сформированы путем высушивания яичного фосфатидилхолина и фосфатидилсерина из головного мозга (молярное соотношение 7/3) на внутренней поверхности флакона. Затем добавляют раствор соединения, представленного в настоящем документе, в фосфатном буферном солевом растворе (PBS) без двухвалентных катионов, и встряхивают флакон до тех пор, пока не диспергируется липидная пленка. Полученные везикулы промывают для удаления неинкапсулированного соединения, осаждают путем центрифугирования, а затем ресуспендируют в PBS.

D. ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ

Для тестирования соединений с целью определения соединений, которые обладают биологическими эффектами модулирования активности киназы CSF1R, FLT3, KIT и/или PDGFRβ, доступны стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры.

Такие методы анализа включают в себя, например, биохимические методы анализа, такие как методы анализа связывания, методы включения радиоактивных веществ, а также ряд клеточных методов анализа.

Согласно определенным вариантам осуществления, соединения, раскрытые в настоящем документе, тестировали методом анализа пролиферации клеток M-NFS-60 для определения их активности в отношении CSF1R клеток. M-NFS-60 представляют собой моноцитарные клетки мышей, пролиферация которых зависит от связывания лиганда M-CSF с его рецептором CSF1R. Ингибирование CSF1R киназной активности будет обуславливать замедленный рост и/или гибель клетки. Этот метод анализа оценивает активность соединений в качестве ингибиторов CSF1R посредством измерения восстановления реагента Аламарового Синего жизнеспособными клетками. Типичный пример метод анализа описан в разделе «Примеры».

Согласно определенным вариантам осуществления, анализ на конкурентное связывание осуществляют, как описано в Fabian et al., Nature Biotechnology 2005, 23, 329-336.

Согласно одному варианту осуществления, было обнаружено, что соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении FLT3 киназы, приблизительно равными или меньшими чем 150 нМ. Согласно одному варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении FLT3 киназы, приблизительно равными 1 нМ или менее, 3 нМ или менее, 5 нМ или менее, 0,1-2 нМ, 2-5 нМ, 5-10 нМ, 10-25 нМ, 25-50 нМ или 50-150 нМ. Согласно одному варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении FLT3 киназы, составляющими приблизительно менее чем 50, 25, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 нМ. Согласно другому варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении FLT3 киназы, приблизительно равными или меньшими чем 5 нМ, 3 нМ или 1 нМ.

Согласно одному варианту осуществления, было обнаружено, что соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении KIT киназы, приблизительно равными или меньшими чем 50 нМ. Согласно одному варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении KIT киназы, приблизительно равными 1 нМ или менее, 3 нМ или менее, 0,1-2 нМ, 2-5 нМ, 5-10 нМ или 10-25 нМ. Согласно одному варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении KIT киназы, составляющими приблизительно менее чем 10, 5, 4, 3, 2 или 1 нМ. Согласно другому варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении KIT киназы, приблизительно равными или меньшими чем 5 нМ, 3 нМ или 1 нМ.

Согласно одному варианту осуществления, было обнаружено, что соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении PDGFRβ киназы, приблизительно равными или меньшими чем 100 нМ или 50 нМ. Согласно одному варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении PDGFRβ киназы, приблизительно равными 1 нМ или менее, 3 нМ или менее, 0,1-2 нМ, 2-5 нМ, 5-10 нМ или 10-25 нМ. Согласно одному варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении PDGFRβ киназы, составляющими приблизительно менее чем 10, 5, 4, 3, 2 или 1 нМ. Согласно другому варианту осуществления, соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении PDGFRβ киназы, приблизительно равными или меньшими чем 5 нМ, 3 нМ или 1 нМ.

Согласно одному варианту осуществления, было обнаружено, что соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении CSF1R киназы, приблизительно равными или меньшими чем 1 мкМ. Согласно одному варианту осуществления, было обнаружено, что соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении CSF1R киназы, составляющими приблизительно менее чем 1, 0,5, 0,1 или 0,01 мкМ. Согласно одному варианту осуществления, было обнаружено, что соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении CSF1R киназы, составляющими приблизительно менее чем 300, 200, 100, 50, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 нМ. Согласно другому варианту осуществления, было обнаружено, что соединения, представленные в настоящем документе, обладают значениями Kd в отношении CSF1R киназы, приблизительно равными или меньшими чем 5 нМ, 3 нМ или 1 нМ.

Е. СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СОЕДИНЕНИЙ И КОМПОЗИЦИЙ

В настоящем документе также представлены способы использования раскрытых соединений и композиций, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, клатратов, отдельных стереоизомеров, смеси стереоизомеров, рацемической смеси стереоизомеров или пролекарств, для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности заболевания или нарушения, которое опосредовано или иным образом вовлечено посредством протеинкиназной активности, или одного или нескольких симптомов заболеваний или нарушений, которые опосредованы или иным образом вовлечены посредством протеинкиназной активности (см., Krause and Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2):172-187, Blume-Jensen and Hunter, Nature (2001) 411(17): 355-365 и Plowman et al., DN&P, 7:334-339 (1994)).

Согласно определенным вариантам осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения следующих заболеваний или нарушений:

1) карцином, включая Kit-опосредованные и/или CSF1R-опосредованные карциномы, аденокарциному, сквамозноклеточную карциному, аденосквамозную карциному, тератокарциному, злокачественную опухоль головы и шеи, злокачественную опухоль головного мозга, интракраниальную карциному, глиобластому, включая PDGFR-опосредованную глиобластому, глиобластому мультиформную, включая PDGFR-опосредованную глиобластому мультиформную, нейробластому, злокачественную опухоль гортани, множественные эндокринные неоплазии 2A и 2B (MENS 2A и MENS 2B), включая RET-опосредованные MENS, злокачественную опухоль щитовидной железы, включая спорадическую и семейную медуллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, карциному паращитовидной железы, включая любую RET-опосредованную карциному щитовидной железы, фолликулярную злокачественную опухоль щитовидной железы, анапластическую злокачественную опухоль щитовидной железы, бронхиальный карциноид, мелкоклеточную карциному, злокачественную опухоль легких, мелкоклеточный рак легких, включая flt-3 и/или Kit-опосредованный мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), включая, Kit-опосредованные GIST и PDGFRα-опосредованные GIST, злокачественную опухоль толстого кишечника, злокачественную опухоль ободочной и прямой кишки, злокачественную опухоль поджелудочной железы, карциному островков Лангерганса, злокачественную опухоль печени, метастазы в печень, злокачественную опухоль мочевого пузыря, почечно-клеточный рак, включая PDGFR-опосредованный почечно-клеточный рак, злокачественные опухоли урогенитального тракта, злокачественную опухоль яичников, включая Kit-опосредованную и/или PDGFR-опосредованную и/или CSF1R-опосредованную злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль эндометрия, включая CSF1R-опосредованную злокачественную опухоль эндометрия, злокачественную опухоль эндометрия шейки матки, злокачественную опухоль молочных желез, включая Flt-3-опосредованную и/или PDGFR-опосредованную и/или CSF1R-опосредованную злокачественную опухоль молочных желез, злокачественную опухоль предстательной железы, включая Kit-опосредованную опухоль предстательной железы, злокачественные опухоли стволовых клеток, включая Kit-опосредованные злокачественные опухоли стволовых клеток, семиномы, включая Kit-опосредованные семиномы, дисгерминомы, включая Kit-опосредованные дисгерминомы, меланому, включая PDGFR-опосредованную меланому, метастазы в кости, включая CSF1R-опосредованные костные метастазы, метастатические опухоли, включая VEGFR-опосредованные и/или CSF1R-опосредованные метастатические опухоли, стромальные опухоли, нейроэндокринные опухоли, опухоли ангиогенеза, включая VEGFR-опосредованные и/или CSF1R-опосредованные опухоли ангиогенеза, смешанные мезодермальные опухоли;

2) сарком, включая PDGFR-опосредованные саркомы, остеосаркому, остеогенную саркому, злокачественную опухоль кости, глиому, включая PDGFR-опосредованную и/или CSF1R-опосредованную глиому, астроцитому, сосудистые опухоли, включая VEGFR-опосредованные сосудистые опухоли, саркому Капоши, карциносаркому, гемангиосаркомы, включая VEGFR3-опосредованные гемангиосаркомы, лимфангиосаркому, включая VEGFR3-опосредованную лимфангиосаркому;

3) «жидких» опухолей, миелом, множественных миелом, лейкоза миелопролиферативных заболеваний (MPD), острого миелоидного лейкоза (AML), включая flt-3-опосредованный и/или KIT-опосредованный и/или CSF1R-опосредованный острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз (CML), включая flt-3-опосредованный и/или PDGFR-опосредованный хронический миелоидный лейкоз, миелодиспластических лейкозов, включая Flt-3-опосредованный миелодиспластический лейкоз, острого мегакариобластного лейкоза, включая CSF1R-опосредованный острый мегакариобластный лейкоз, миелодиспластического синдрома, включая Flt-3-опосредованный и/или Kit-опосредованный миелодиспластический синдром (MDS), идиопатического гиперэозинофильного синдрома (HES), включая PDGFR-опосредованный HES, хронического эозинофильного лейкоза (CEL), включая PDGFR-опосредованный CEL, хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML), тучноклеточного лейкоза, включая Kit-опосредованный тучноклеточный лейкоз, или системного мастоцитоза, включая Kit-опосредованный системный мастоцитоз; и

4) лимфом, лимфом Ходжкина, лимфопролиферативных заболеваний, острого лимфобластного лейкоза (ALL), В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, лейкоза естественных клеток-киллеров (NK), В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы и лимфомы естественных клеток-киллеров (NK), каждая из которых может быть Flt-3-опосредованной и/или PDGFR-опосредованной, гистиоцитоза клеток Лангерганса, включая CSF1R-опосредованный и flt-3-опосредованный гистиоцитоз клеток Лангерганса, опухолей тучных клеток и мастоцитоза;

2) незлокачественных пролиферативных заболеваний, атеросклероза, включая CSF1R-опосредованный атеросклероз или PDGFR-опосредованный атеросклероз, рестеноза после сосудистой ангиопластики, включая PDGFR-опосредованный рестеноз, и фибропролиферативных нарушений, таких как облитерирующий бронхиолит и идиопатический миелофиброз, каждый из которых может быть PDGFR-опосредованным, легочного фиброза, а также ожирения и резистентности к инсулину, индуцированной ожирением, каждое из которых может быть CSF1R-опосредованным;

5) воспалительных заболеваний или иммунных нарушений, включая аутоиммунные заболевания, которые включают в себя без ограничения отторжение тканевого трансплантата, реакцию трансплантат-против-хозяина, заживление ран, заболевание почек, рассеянный склероз, тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, саркоидоз, аллергический ринит, нефрит, болезнь Альцгеймера, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит (UC), системную красную волчанку (SLE), артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, воспалительный артрит, остеопороз, бронхиальную астму и хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), включая любое из вышеупомянутых заболеваний, которое является flt-3-опосредованным и/или CSF1R-опосредованным и/или KIT-опосредованным;

6) заболеваний костей, включая нарушения, связанные с минерализацией, образованием и резорбцией кости, включая без ограничения остеопороз, остеопороз индуцированный глюкокортикоидами, периодонтит, разрежение кости в связи с противораковой терапией, перипростатический остеолизис, болезнь Паджета, гиперкальцемию, остеомиелит и костную боль; и

7) инфекционных заболеваний, опосредованных как вирусными, так и бактериальными патогенами, и сепсиса, включая KIT-опосредованный и/или CSF1R-опосредованный сепсис.

В настоящем документе также представлены способы модулирования активности или внутриклеточного распределения киназ в клетке, ткани или целом организме, с использованием соединений и композиций, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых производных. Согласно одному варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы модулирования активности FLT3 в клетке, ткани или целом организме с использованием соединений и композиций, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых производных. Согласно одному варианту осуществления, настоящим документом предоставляются способы модулирования активности CSF1R в клетке, ткани или целом организме с использованием соединений и композиций, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых производных. Согласно одному варианту осуществления, настоящим документом предоставляются способы модулирования активности KIT в клетке, ткани или целом организме с использованием соединений и композиций, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых производных.

Согласно одному варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения остеолизиса, ассоциированного с опухолями, остеопороза, включая разрежение кости, индуцированное овариэктомией, ортопедической несостоятельности трансплантата, почечного воспаления и гломерулонефрита, отторжения трансплантата, включая почечные и костномозговые аллотрансплантаты и кожные ксенотрансплантаты, ожирения, болезни Альцгеймера и гистиоцитоза клеток Лангерганса. Согласно одному варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения хронических кожных нарушений, включая псориаз.

Согласно другому варианту осуществления, в настоящем документе представлен способ лечения периодонтита, гистиоцитоза клеток Лангерганса, остеопороза, болезни костей Паджета (PDB), разрежения кости в связи с противораковой терапией, перипростатического остеолизиса, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита и/или воспалительного артрита.

Согласно одному варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения заболеваний костей, включая нарушения связанные с минерализацией, образованием и резорбцией кости, включая без ограничения остеопороз, болезнь Паджета, гиперкальциемию, остеолизис, остеомиелит и костную боль.

Согласно одному варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения злокачественных опухолей, включая без ограничения злокачественную опухоль головы и шеи (возникающую на губе, в ротовой полости, ротоглотке, гортаноглотке, глотке, носоглотке, носовой полости и параназальных синусах или слюнных железах); злокачественную опухоль легких, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого; злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, включая злокачественную опухоль пищевода, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль ободочной и прямой кишки, злокачественную опухоль ануса, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль печени, злокачественную опухоль желчного пузыря, злокачественную опухоль внепеченочных желчевыводящих путей, злокачественную опухоль фатеровой ампулы; злокачественную опухоль молочной железы; гинекологические злокачественные опухоли, включая злокачественную опухоль шейки матки, злокачественную опухоль тела матки, злокачественную опухоль вагины, злокачественную опухоль наружных женских половых органов, злокачественную опухоль яичников, гестационную трофобластическую раковую неоплазию; злокачественную опухоль яичек; злокачественные опухоли мочевыводящих путей, включая злокачественную опухоль почки, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль полового члена, уретральную злокачественную опухоль; неврологические опухоли; эндокринные новообразования, включая карциноид и опухоли островков Лангерганса, феохромоцитому, злокачественную опухоль коры надпочечников, карциному паращитовидной железы и метастазы в эндокринные железы. Согласно другому варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения карциномы, злокачественной опухоли молочных желез, злокачественной опухоли яичников, метастазов в кости, остеопороза, болезни Паджета, гиперкальциемии, остеолизиса, остеомиелита, костной боли, воспалительного заболевания кишечника (IBD), болезни Крона, язвенного колита (UC), системной красной волчанки (SLE), артрита, остеоартрита, ревматоидного артрита, остеопороза, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), псориаза и рассеянного склероза. Согласно другому варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения воспалительных заболеваний глаза, включая конъюнктивит, увеит, ирит, склерит, блефарит, мейбомит и неврит зрительного нерва. Согласно еще одному варианту осуществления, в настоящем документе представлены способы лечения глаукомы, диабетической ретинопатии и макулярной дегенерации.

Другие примеры злокачественных опухолей представляют собой базально-клеточную карциному; сквамозно-клеточную карциному; хондросаркому (злокачественная опухоль, возникающая в клетках хрящей); мезенхимальную хондросаркому; саркомы мягких тканей, включая злокачественные опухоли, которые могут возникать в любой мезодермальной ткани (мышцах, сухожилиях, сосудах, которые переносят кровь или лимфу, суставах и жировой ткани); саркомы мягких тканей включают в себя альвеолярную саркому мягких тканей, ангиосаркому, фибросаркому, лейомиосаркому, липосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, гемангиоперицитому, мезенхимому, шванному, периферические нейроэктодермальные опухоли, рабдомиосаркому, синовиальную саркому; гестационную трофобластическую опухоль (злокачественное образование, при котором ткани, образующиеся в матке после зачатия, становятся злокачественными); лимфому Ходжкина и злокачественную опухоль гортани.

Согласно одному варианту осуществления, злокачественная опухоль представляет собой лейкоз. Согласно одному варианту осуществления, лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и острый миелобластный лейкоз.

Согласно другому варианту осуществления, лейкоз представляет собой острый лейкоз. Согласно одному варианту осуществления, острый лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML). Согласно одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой недифференцированный AML (M0), миелобластный лейкоз (M1), миелобластный лейкоз (M2), промиелоцитарный лейкоз (M3 или M3 вариант [M3V]), миеломоноцитарный лейкоз (M4 или M4 вариант с эозинофилией [M4E]), моноцитарный лейкоз (M5), эритролейкоз (M6) или мегакариобластный лейкоз (M7). Согласно другому варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой недифференцированный AML (M0). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (M1). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (M2). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой промиелоцитарный лейкоз (M3 или M3 вариант [M3V]). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой миеломоноцитарный лейкоз (M4 или M4 вариант с эозинофилией [M4E]). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой моноцитарный лейкоз (M5). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой эритролейкоз (M6). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой мегакариобластный лейкоз (M7). Согласно еще одному варианту осуществления, острый миелоидный лейкоз представляет собой промиелоцитарный лейкоз.

Согласно другому варианту осуществления, острый лейкоз представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ALL). Согласно одному варианту осуществления, острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой лейкоз, который возникает в бластных клетках костного мозга (В-клетках), тимуса (Т-клетки) или лимфатических узлов. Острый лимфоцитарный лейкоз классифицируют согласно фрацузско-американско-британской (FAB) морфологической классификационной схемой как L1 - созревающие лимфобласты (Т-клетки или пре-В-клетки), L2 - незрелые и плеоморфные (с разными формами) лимфобласты (Т-клетки или пре-В-клетки) и L3 - лимфобласты (В-клетки; клетки Беркитта). Согласно другому варианту осуществления, острый лимфоцитарный лейкоз возникает в бластных клетках костного мозга (В-клетках). Согласно еще одному варианту осуществления, острый лимфоцитарный лейкоз возникает в тимусе (Т-клетки). Согласно еще одному варианту осуществления, острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L1 тип, характеризующийся созревающими лимфобластами (Т-клетки или пре-В-клетки). Согласно еще одному варианту осуществления, острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L2 тип, характеризующийся незрелыми и плеоморфными (с разными формами) лимфобластами (Т-клетки или пре-В-клетки). Согласно еще одному варианту осуществления, острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L3 тип, характеризующийся лимфобластами (В-клетки; клетки Беркитта).

Согласно еще одному варианту осуществления, лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз. Согласно одному варианту осуществления, Т-клеточный лейкоз представляет собой периферический Т-клеточный лейкоз, Т-клеточный лимфобластный лейкоз, кожный Т-клеточный лейкоз и Т-клеточный лейкоз взрослых. Согласно другому варианту осуществления, Т-клеточный лейкоз представляет собой периферический Т-клеточный лейкоз. Согласно еще одному варианту осуществления, Т-клеточный лейкоз представляет собой Т-клеточный лимфобластный лейкоз. Согласно еще одному варианту осуществления, Т-клеточный лейкоз представляет собой кожный Т-клеточный лейкоз. Согласно еще одному варианту осуществления, Т-клеточный лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз взрослых.

Согласно еще одному варианту осуществления, лейкоз представляет собой лейкоз с филадельфийской хромосомой. Согласно одному варианту осуществления, лейкоз с филадельфийской хромосомой представляет собой AML с филадельфийской хромосомой, включая без ограничения недифференцированный AML (M0), миелобластный лейкоз (M1), миелобластный лейкоз (M2), промиелоцитарный лейкоз (M3 или M3 вариант [M3V]), миеломоноцитарный лейкоз (M4 или M4 вариант с эозинофилией [M4E]), моноцитарный лейкоз (M5), эритролейкоз (M6) или мегакариобластный лейкоз (M7). Согласно другому варианту осуществления, лейкоз с филадельфийской хромосомой представляет собой ALL с филадельфийской хромосомой.

Согласно еще одному варианту осуществления, лейкоз представляет собой лейкоз, устойчивый к лекарствам. Согласно еще одному варианту осуществления, желудочно-кишечная стромальная опухоль (GIST) представляет собой опухоль, устойчивую к лекарствам. Согласно еще одному варианту осуществления, меланома представляет собой опухоль, устойчивую к лекарствам. Согласно одному варианту осуществления, субъект характеризуется развитием лекарственной устойчивости к противораковой терапии.

Злокачественные опухоли, подлежащие лечению согласно настоящему документу, могут быть первичными или метастатическими. Согласно одному варианту осуществления, злокачественная опухоль представляет собой солидную метастатическую опухоль или метастатическую опухоль крови. Согласно другому варианту осуществления, злокачественная опухоль представляет собой метастатическую злокачественную опухоль кости.

В настоящем документе также представлены способы модулирования активности или внутриклеточного распределения CSF1R киназы в клетке, ткани или целом организме, с использованием соединений или композиций, представленных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, клатратов, отдельных стереоизомеров, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.

Согласно одному варианту осуществления, активный(ые) ингредиент(ы) вводят в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества активного соединения, например, с целью лечения заболеваний, описанных в настоящем документе, без индукции у подвергающегося лечению субъекта серьезных токсичных эффектов.

Обычная доза соединения может находиться в пределах приблизительно от 1 приблизительно до 50 мг/кг, приблизительно от 1 приблизительно до 20 мг/кг, приблизительно от 0,1 приблизительно до 10 мг/кг, приблизительно от 0,5 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно приблизительно от 0,1 приблизительно до 100 мг/кг массы реципиента в сутки. В качестве альтернативы, обычная доза соединения может находиться в пределах приблизительно от 50 приблизительно до 500 мг. Могут быть использованы более низкие дозировки, например, дозы, составляющие приблизительно 0,5-100 мг, 0,5-10 мг или 0,5-5 мг на килограмм массы тела в сутки. Могут быть применимы даже более низкие дозы, а потому пределы могут включать приблизительно от 0,1-0,5 мг/кг массы тела реципиента в сутки. Эффективный диапазон доз фармацевтически приемлемых производных вычисляют, основываясь на массе исходного соединения, подлежащей доставке. Если само производное демонстрирует активность, то эффективная доза может быть оценена, как указано выше, с использованием массы производного, или посредством других способов, известных специалистам в данной области техники.

Соединения подходящим образом вводят в единицах дозирования любой подходящей лекарственной формы, включая без ограничения таковую, содержащую приблизительно от 1 до 2000 мг, приблизительно от 10 до 1000 мг или приблизительно от 25 до 700 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Согласно одному варианту осуществления, стандартную дозу выбирают из 12, 18, 25, 27, 40, 50, 60, 90, 100, 135, 200, 250, 300, 400, 450, 500, 600, 675, 700, 800, 900 и 1000 мг. Например, подходящая пероральная дозировка обычно составляет приблизительно от 25 до 1000 мг, включая в виде однократной или многократной лекарственной формы по 10, 12, 18, 25, 27, 40, 50, 60, 90, 100, 135, 200, 250, 300, 400, 450, 500, 600, 675, 700, 800, 900 или 1000 мг. Согласно определенным вариантам осуществления, могут быть использованы более низкие дозировки, например, приблизительно 10-100 или 1-50 мг. Также предусмотрены дозы, составляющие 0,1-50 мг, 0,1-20 мг или 0,1-10 мг. Кроме того, в случае введения путем, отличным от перорального, как например, путем инъекции или ингаляции, могут быть использованы более низкие дозы.

Активный ингредиент может быть введен сразу или может быть разделен на некоторое число меньших доз для введения с интервалами во времени. Следует понимать, что точная дозировка и длительность лечения зависят от подлежащего лечению заболевания, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполирования данных тестирования in vivo или in vitro. Следует указать, что значения концентраций и дозировки также могут варьировать от тяжести состояния, интенсивность которого подлежит уменьшению. Также следует понимать, что для каждого конкретного субъекта с течением времени должны быть подобраны специфические режимы дозирования в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением субъекта, производящего введение или контролирующего введение композиций, и диапазоны концентраций, изложенные в настоящем документе, являются лишь типичными и не предназначены для ограничения объема или практического применения композиций, представленных в настоящем документе.

Согласно определенным вариантам осуществления, соединение или композиция, представленные в настоящем документе, могут быть введены в виде однократной ежесуточной дозы (QD) или в виде отдельных доз в течение суток. Согласно определенным вариантам осуществления, соединение или композицию вводят четыре раза в сутки (QID). Согласно определенным вариантам осуществления, соединение или композицию вводят три раза в сутки (TID). Согласно определенным вариантам осуществления, соединение или композицию вводят два раза в сутки (BID). Согласно определенным вариантам осуществления, соединение или композицию вводят один раз в сутки (QD).

Введение также может быть непрерывным (т.е. ежесуточно в течение последовательных дней или каждый день) или периодическим. Используемый в настоящем документе термин «периодический» или «периодически» предназначен для обозначения остановки и начала как с регулярными, так и с нерегулярными интервалами. Например, периодическое введение соединения Формулы I может представлять собой введение в течение от одних до шести суток в неделю или введение через сутки.

Согласно одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят периодически. Согласно еще одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят периодически один раз в неделю, два раза в неделю или три раза в неделю. Согласно еще одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят один раз в неделю. Согласно еще одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят два раза в неделю. Согласно еще одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят три раза в неделю. Согласно одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят QD периодически один раз в неделю, два раза в неделю или три раза в неделю. Согласно еще одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят QD один раз в неделю. Согласно еще одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят QD два раза в неделю. Согласно еще одному варианту осуществления, соединение или композицию, представленную в настоящем документе, вводят QD три раза в неделю.

Согласно одному варианту осуществления, активный ингредиент вводят для достижения пика концентрации активного соединения в плазме крови, составляющего приблизительно от 0,02 до 20 мкМ, приблизительно от 0,2 приблизительно до 5 мкМ или приблизительно от 0,5 до 10 мкМ. Например, это может быть достигнуто путем внутривенной инъекции 0,1-5% раствора активного ингредиента, необязательно в солевом растворе, или введено в виде болюса с активным ингредиентом. Следует понимать, что для каждого конкретного субъекта с течением времени должны быть подобраны специфические режимы дозирования в соответствии с индивидуальными потребностями, которые будут варьировать в зависимости от скоростей всасывания, инактивации и выведения лекарства. Концентрации, изложенные в настоящем документе, были лишь типичными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленных композиций. Активный ингредиент может быть введен весь сразу или может быть разделен на некоторое число меньших доз для введения через различные интервалы времени.

Объект настоящего изобретения был описан иллюстративно, и следует понимать, что использованная терминология подразумевает скорее описательный характер, а не ограничительный. Поэтому специалистам в данной области техники следует понимать, что условия, такие как выбор растворителя, температуры реакции, объемов, реакционного времени, могут варьировать, но при этом желаемые соединения все еще будет производиться. Кроме того, специалистам в данной области техники также следует понимать, что многие из реагентов, представленные в примерах, могут быть заменены другими подходящими реагентами (см., например, Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. (2001)).

F. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Кроме того, специалистам в данной области техники следует понимать, что соединения, изомеры и фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, представленные в настоящем документе, включая фармацевтические композиции и составы, содержащие указанные соединения, могут быть использованы для широкого ряда комбинированных видов терапии для лечения описанных выше состояний и заболеваний. Поэтому настоящий документ также предполагает использование соединений и фармацевтически приемлемых солей, представленных в настоящем документе, в сочетании с другими активными фармацевтическими средствам для лечения заболевания/состояний, описанных в настоящем документе.

Согласно одному варианту осуществления, дополнительные фармацевтические средства включают в себя без ограничения противораковые средства (включая химиотерапевтические средства и антипролиферативные средства), противовоспалительные средства, иммуномодулирующие средства или иммуносупрессорные средства.

Согласно определенным вариантам осуществления, такие противораковые средства включают в себя антиметаболиты (например, 5-фторурацил, цитарабин, клофарабин, метотрексат, флударабин и другие), антимикротубулиновые средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитасксел и доцетаксел), алкилирующие средства (например, циклофосфамид, мелфалан, кармустин, нитрозомочевины, такие как бисхлорэтилнитрозомочевина и гидроксимочевина), средства, содержащие платину (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин и CI-973), антрациклины (например, доксорубицин и даунорубицин), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, идарубицин, адриамицин и дауномицин), ингибиторы топоизомеразы (например, этопозид и камптотецины), средства антиангиогенеза (например, Сутент®, сорафениб и Бевацизумаб) или любые другие цитотоксические средства (например, фосфат эстрамустина, преднимустин), гормоны или агонисты гормонов, антагонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты, ингибиторы киназ (такие как иматиниб) и радиационную терапию.

Согласно определенным вариантам осуществления, такие противовоспалительные средства включают в себя ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ингибиторы провоспалительных цитокинов (например, анти-TNF молекулы, растворимые рецепторы TNF и IL-1) нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID), такие как ингибиторы синтазы простагландинов (например, салицилат холина магния и салициловая кислота), ингибиторы COX-1 или COX-2, агонисты глюкокортикоидных рецепторов (например, кортикостероиды, метилпреднизон, преднизон и кортизон) или антифолаты, такие как метотрексат.

Соединение или композиция, представленные в настоящем документе, или фармацевтически приемлемая соль соединения, могут вводиться одновременно с одним или несколькими вышеупомянутыми средствами, перед их введением или после их введения.

Также предоставлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, представленное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и одно или несколько из вышеупомянутых средств.

Согласно одному варианту осуществления, также предоставлена комбинированная терапия, которая оказывает лечение или предупреждает возникновение симптомов или ассоциированных со злокачественной опухолью осложнений и связанных с ней заболеваний или нарушений, причем упомянутая терапия включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного из соединений или композиций, раскрытых в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых солей, вместе с одним или несколькими противораковыми средствами. Согласно другому варианту осуществления, также предоставлена комбинированная терапия, которая оказывает лечение или предупреждает возникновение симптомов остеопороза и связанных с ним заболеваний или нарушений, причем упомянутая терапия включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного из соединений или композиций, раскрытых в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых солей, вместе с одним или несколькими противовоспалительными или иммуномодулирующими средствами. Согласно еще одному варианту осуществления, также предоставлена комбинированная терапия, которая оказывает лечение или предупреждает возникновение симптомов ревматоидного артрита и связанных с ним заболеваний или нарушений, причем упомянутая терапия включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного из соединений или композиций, раскрытых в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых солей, вместе с одним или несколькими противовоспалительными или иммуномодулирующими средствами.

G. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ

Исходные вещества в примерах синтеза, представленных в настоящем документе, являются доступными либо из коммерческих источников, или при помощи известных из литературы методик (например, March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York). Если не указано иное, то все коммерчески доступные соединения использовали без дополнительной очистки. Спектры протонного (1H) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с частотой 300 МГц регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker Avance 300. Значимые пики классифицируют и обычно включают: число протонов и мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш.с, уширенный синглет). Химические сдвиги приведены в миллионных долях (δ) относительно тетраметилсилана. Масс-спектры низкого разрешения (MS) получали в виде масс-спектров с ионизацией электрораспылением (ESI), которые регистрировали на приборе Shimadzu HPLC/MS с использованием условий с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 0,05% уксусная кислота). Препаративную HPLC с обращенной фазой обычно проводили с использованием системы Varian HPLC, оборудованной колонкой Phenomenex с фенилгексилом, колонкой Phenomenex Luna C18 или колонкой с обращенной фазой Varian Pursuit с дифенилом; обычные условия элюирования предполагали использование градиента с постепенно растущим соотношением содержания от органического сорастворителя (0,05% HOAc/CH3CN или 0,05% HOAc/MeOH) до водного сорастворителя (0,05% водн. HOAc). Хроматографию на силикагеле проводили либо с ручным управлением, обычно следуя методике, опубликованной для флэш-хроматографии (Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43:2923), или на автоматизированной системе (например, Biotage SP instrument) с использованием предварительно заполненных силикагелем колонок.

Следует понимать, что в последующем описании комбинации заместителей и/или переменных в изображенных формулах допустимы, только, если такие комбинации приводят к образованию стабильных в стандартных условиях соединений.

Специалистами в данной области техники также следует понимать, что в описанном ниже способе может потребоваться защита функциональных групп промежуточных соединений подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают в себя гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают в себя триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают в себя трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркапто включают в себя -C(O)-R (где R представляет собой алкил, арил или аралкил), пара-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают в себя алкильные, сложные арильные или аралкильные эфиры.

Защитные группы могут быть введены или удалены в соответствии со стандартными методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области техники и которые описаны в настоящем документе. Использование защитных групп подробно описано в Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience.

Средний специалист в данной области техники может легко установить, каков возможен выбор для каждого заместителя в реакционных условиях, представленных для каждой схемы. Более того, заместители выбирают из компонентов, указанных выше в настоящем описании, и они могут быть присоединены к исходным веществам, промежуточным соединениям и/или конечным продуктам согласно схемам, известным средним специалистам в данной области техники.

Также очевидно, что представленные в настоящем документе соединения могут существовать в виде одного или нескольких изомеров, а именно E/Z-изомеров, энантиомеров и/или диастереомеров.

Если не отмечено иное, то соединения формулы (I), как правило, могут быть получены, как представлено на последующих схемах; значения различных заместителей определены в другом месте настоящего документа.

В настоящем документе используются стандартные аббревиатуры и акронимы, определенные в J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A. Другие используемые в настоящем изобретении аббревиатуры и акронимы являются следующими:

AcOH уксусная кислота
DIEA диизопропилэтиламин
DCM дихлорметан
DMA N,N-диметилацетамид

EDCI N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
HATU O-(7-азаензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат
HOAc уксусная кислота
LCMS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
MeOH метанол
t-BuOK трет-бутоксид калия
TEA триэтиламин

Схема 1: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, определенные соединения формулы (I) могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 1. Легкодоступные 2-аминозамещенные азольные соединения 1 являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены из соответствующих 4-аминоарилкарбоксилатов или 4-аминогетероариларбоксилатов с использованием методик, аналогичных описанным Molinos-Gomez, et al. Tetrahedron 61, 9075 (2005). Амины 1 могут быть преобразованы в бромиды 2 в условиях Зандмейера источником брома, таким как без ограничения бромид меди, с использованием органического нитрита, такого как без ограничения трет-бутилнитрит или изо-амилнитрит. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения MeCN. Карбоксилаты соединения 2 могут быть восстановлены с получением спиртов 3 восстановителем, такого как без ограничения DIBAL-H или LiBH4, в растворителе, таком как без ограничения DCM или THF. Спирты 3 могут быть преобразованы в сульфонаты 4 с использованием агента сульфонирования, такого как без ограничения метансульфонилхлорид или пара-толуолсульфонилхлорид. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DCM или THF, и ускорена основанием, таким как без ограничения TEA или пиридин. Алкилирование гетероарилов/гетероциклилов 5 сульфонатом 4 с получением соединений 6 может быть выполнено в присутствии основания, такого как без ограничения NaH или t-BuOK. Алкилирование может быть проведено в растворителе, таком как без ограничения DMF или THF, при повышенной температуре, если это необходимо. Региохимия алкилирования может быть определена посредством тщательного рассмотрения двумерного ядерного эффекта Оверхаузера (NOE) в ЯМР-спектрах продуктов. Бромиды 6 могут быть обработаны амином 7 в условиях нуклеофильного замещения при повышенной температуре в растворителе, таком как без ограничения DMA или DMF, и реакция может быть ускорена основанием, таким как без ограничения DIEA или TEA, с получением соединений 8.

Схема 2: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу определенные соединения формулы (I) могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 2. Легкодоступные аминоарильные/гетероарильные соединения 9 могут быть преобразованы в бромиды 10 агентом бромирования, таким как без ограничения N-бромсукцимид или бром. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения MeCN или DCM. Конденсированием бромидов 10 O-этилкарбонодитиоатом калия в растворителе, таком как без ограничения DMF, в условиях нагревания с обратным холодильником могут быть получены меркаптановые соединения 11, которые могут быть алкилированы йодметаном с получением метилсульфидов 12. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMA, и ускорена основанием, таким как без ограничения K2CO3 или Cs2CO3, при повышенной температуре, если это необходимо. В качестве альтернативы, метилсульфиды 12 могут быть получены, используя в качестве исходных веществ бромиды 2, путем обработки тиометоксидом натрия в растворителе, таком как без ограничения THF или MeCN. Карбоксилатная группа соединения 12 может быть восстановлена с получением спиртов 13 восстановителем, такого как без ограничения DIBAL-H или LiBH4, в растворителе, таком как без ограничения DCM или THF. Спирты 13 могут быть преобразованы в хлориды 14 с использованием агента, такого как без ограничения тионилхлорид или оксалилхлорид, в растворителе, таком как без ограничения DCM. Реакция может быть катализирована путем добавления небольшого количества DMF. Алкилирование гетероарилов/гетероциклилов 5 хлоридами 14 с получением соединений 15 может быть выполнено основанием, таким как без ограничения NaH или t-BuOK. Алкилирование может быть проведено в растворителе, таком как без ограничения DMF или THF, при повышенной температуре, если это необходимо. Сульфидный фрагмент соединения 15 может быть окислен до соответствующего сульфоксида окислителем, таким как без ограничения m-CPBA или перуксусная кислота. Окисление может быть проведено в растворителе, таком как без ограничения DCM или AcOH. Сульфинильная группа соединения 16 может быть вытеснена амином 7 в условиях нуклеофильного замещения при повышенной температуре с получением соединений 8. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DMA или DMF, и ускорена основанием, таким как без ограничения DIEA или TEA.

Схема 3: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) также могут быть получены способом синтеза, представленным на схеме 3. Гетероарилбромиды 3 могут взаимодействовать с аминами 7, как описано ранее, с получением продуктов 17, которые могут быть окислены до соответствующих альдегидов 18 окислителем, таким как без ограничения перийодат Десса-Мартина или MnO2, в растворителе, таком как без ограничения DCM или MeCN. Конденсация альдегидов 18 и гетероарилов 19 может обеспечивать карбинольные соединения 20 (R=H). Конденсация может быть ускорена основанием, таким как без ограничения KOH или NaOH, в растворителе, таком как без ограничения MeOH или EtOH. Если реакцию проводят в спиртовом растворителе, то также могут быть выделены продукты 20 (R = алкил). Восстановление соединений 20 силаном, таким как без ограничения Et3SiH, ускоренное добавлением кислоты, такой как без ограничения трифторуксусная кислота или метансульфоновая кислота, будет обеспечивать соединения 21. Реакция восстановления может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DCM или MeCN.

Схема 4: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу определенные соединения формулы (I) могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 4. Легкодоступные аминоарильные/гетероарильные нитрилы 22 могут быть обработаны галогенирующим агентом, таким как без ограничения N-хлорсукцимид или N-бромсукцимид, с получением галогенированных продуктов 23. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения MeCN или DCM. Конденсация соединений 23 O-этилкарбонодитиоатом калия в растворителе, таком как без ограничения DMF, в условиях нагревания с обратным холодильником могут быть получены меркаптановые соединения 24, которые могут быть алкилированы йодметаном с получением метилсульфидов 25. Реакция метилирования может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMA, и ускорена основанием, таким как без ограничения K2CO3 или Cs2CO3, при повышенных температурах, если это необходимо. Нитрильная группа соединения 25 может быть восстановлена до аминометильных соединений 26 восстановителем, таким как без ограничения LiAlH4 или борид никеля, в растворителе, таком как без ограничения THF или диэтиловый эфир. Арильные/гетероарильные соединения 27, соответствующим образом замещенные галогеновыми и нитрогруппами, могут взаимодействовать с аминами 26 с получением соответствующих амино- и нитрозамещенных арильных/гетероарильных соединений 28, реакция может быть ускорена основанием, таким как без ограничения K2CO3 или DIEA, в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMA. Реакция может быть дополнительно ускорена повышением температур, если это необходимо. Нитрогруппа соединения 28 может быть восстановлена до аминогруппы восстановителем, таким как без ограничения Zn или Fe, в присутствии кислоты, такой как без ограничения AcOH или HCl, в растворителе, таком как без ограничения DCM или EtOH. Диаминогетероарилы 29 могут взаимодействовать с триалкилортоформиатом, таким как без ограничения триметилортоформиат или триэтилортоформиат, с образованием бициклических гетероарильных соединений 30. Реакция циклизации может быть ускорена кислым катализатором, таким как без ограничения HCOOH или AcOH, при повышенной температуре. Сульфиды 30 могут быть преобразованы в сульфоксиды 31, а затем в конечные соединения 32, как описано для схемы 2.

Схема 5: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) также могут быть получены способом синтеза, представленным на схеме 5. Алкилирование гетероарилов/гетероциклилов 33 хлоридами 14 с получением соединений 34 может быть выполнено основанием, таким как без ограничения NaH или t-BuOK. Алкилирование может быть проведено в растворителе, таком как без ограничения DMF или THF, при повышенных температурах, если это необходимо. После двустадийной последовательности окисления и нуклеофильного замещения, описанной на схеме 2, сульфиды 34 сначала могут быть преобразованы в сульфоксиды 35, а затем в соединения 36. Сочетание по Сузуки соединения 36 с арильным или гетероарильными бороновыми кислотами или сложными боронатными эфирами, катализированное палладиевым катализатором, таким как без ограничения Pd(dppf)Cl2 или PdCl2(PPh3)2, в растворителе, таком как без ограничения MeCN или 1,4-диоксан, может обеспечивать арилгетероарильные/бигетероарильные соединения 37. Реакция по Сузуки может быть ускорена основанием, таким как без ограничения Na2CO3 или KOAc, при повышенных температурах, если это необходимо. Соединения 36 также могут подвергаться сочетанию по Ульману NH-содержащим нуклеофилом, таким как без ограничения амин или карбоксимид, с получением соединений 38. Реакция может быть катализирована катализатором, таким как без ограничения йодид меди(I) или медь, ускорена основанием, таким как без ограничения K2CO3 или Cs2CO3, и проведена в растворителе, таком как без ограничения DMF или NMP, при повышенной температуре. В качестве альтернативы, соединения 34 (X=CO2R) могут подвергаться аминолизу любым из различных аминов с получением карбоксамидов 39. Реакция может быть ускорена реагентом, таким как без ограничения триметилалюминий или триэтилалюминий, и проведена в растворителе, таком как без ограничения DCE или DCM. После двустадийной последовательности окисления и нуклеофильного замещения, описанной на схеме 2, соединения 39 могут быть преобразованы в конечные соединения 40.

Схема 6: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) также могут быть получены способом синтеза, представленным на схеме 6. Используя в качестве исходных веществ соответствующие аминоарильные/гетероарильные дигалогениды 41, сочетанием по Соногашира с этинилтриметилсиланом, катализируемым катализатором, таким как PdCl2(PPh3)2 или PdCl2(dppf), могут быть получены ацетилены 42. Реакция сочетания может быть ускорена основанием, таким как без ограничения DIEA или TEA, и проведена в растворителе, таком как без ограничения DMF или MeCN, при повышенных температурах, если это необходимо. Конденсированием соединения 42 O-этилкарбонодитиоатом калия в растворителе, таком как без ограничения DMF, при нагревании могут быть получены меркаптановые соединения 43, которые могут быть алкилированы йодметаном с получением метилсульфидов 44. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMA, и ускорена основаниями, такими как без ограничения K2CO3 или Cs2CO3, при повышенных температурах, если это необходимо. Трехкомпонентной циклизацией с использованием ацетиленов 44, аминоарильных/гетероарильных соединений 45 и параформальдегида в растворителе, таком как без ограничения толуол, при повышенной температуре, получают соединения 46. Циклизация может быть ускорена катализатором, таким как без ограничения хлорид меди(I) и трифталат меди(II). После двустадийной последовательности окисления и нуклеофильного замещения, описанной на схеме 2, соединения 46 могут быть преобразованы в конечные соединения 47.

Схема 7: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) также могут быть получены способом синтеза, представленным на схеме 7. Алкилированием гетероарилов 48 (где X соединен с W = углерод) хлоридами 14 согласно схеме 2 в условиях, описанных на схеме 2, могут быть получены соединения 49. После двустадийной последовательности окисления и нуклеофильного замещения, описанной на схеме 2, соединения 49 могут быть преобразованы в традиционные промежуточные соединения 50. Как описано на схеме 5, сочетанием по Сузуки соединения 50 с агентами сочетания, такими как без ограничения бороновые кислоты, сложные боронатные эфиры или трифторбораты Моландера, могут быть получены соединения 51. Сочетанием Ульмана соединения 50 с NH-содержащими нуклеофилами, такими как без ограничения амины или карбоксамиды, в условиях, описанных для схемы 5, могут быть получены соединения 52. Сочетанием по Соногашира соединения 50 с ацетиленами в условиях, описанных для схемы 6, могут быть получены соединения 53.

Схема 8: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 8. Используя в качестве исходных веществ традиционные промежуточные соединения 50, описанные на схеме 7, восстановлением карбоксилатов соединения 50 (X=CO2R) восстановителем, таким как без ограничения DIBAL-H или LiBH4, в растворителе, таком как без ограничения DCM или THF, могут быть получены спирты 54. Сочетанием по Стилле соединения 50 (X=I, Br или Cl) с соответствующим трибутилалкоксивинилстаннаном, с последующим гидролизом кислотой могут быть получены ацетильные соединения 55. Реакцию обычно катализируют катализатором, таким как Pd(PPh3)4, и проводят в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMA. По аналогии, опосредованное палладием цианирование соединения 50 (X=I, Br или Cl) реагентом, таким как без ограничения Zn(CN)2, может обеспечивать цианосоединения 56. Реакцию катализируют катализатором, таким как PdCl2(PPh3)2 или PdCl2(dppf), ускоряют основаниями, такими как без ограничения DIEA или TEA, и проводят в растворителях, таких как без ограничения DMF или MeCN, при повышенной температуре. По аналогии, опосредованное палладием сульфонилирование соединения 50 (X=I, Br или Cl) реагентом, таким как без ограничения метансульфинат натрия, может формировать сульфонильные соединения 57. Реакцию катализируют катализатором, таким как без ограничения трифторметансульфонатбензольный комплекс меди(I), ускоряют амином, таким как без ограничения несимметричный N,N-диметилэтилендиамин, и проводят в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMSO, при повышенной температуре. Карбоксилат традиционных промежуточных соединений 50 (X=CO2R) может быть гидролизован основанием, таким как без ограничения NaOH или KOH, в растворителе, таком как без ограничения MeOH или THF, с получением карбоновых кислот 58. Сочетанием кислот 58 с любым из различных аминов с использованием пептидных агентов сочетания, таких как без ограничения EDCI или HATU, могут быть получены карбоксамиды 59. Реакция может быть ускорена основанием, таким как без ограничения DIEA или TEA, и проведена в растворителе, таком как без ограничения DMF или THF.

Схема 9: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 9. Алкилирование аминонитроарилов/гетероарилов 60 хлоридами 14 может быть проведено основанием, таким как без ограничения NaH или t-BuOK, с получением соединений 28. Алкилирование может быть проведено в растворителе, таком как без ограничения DMF или THF. В качестве альтернативы, спирты 13 могут быть окислены до альдегидов 61 окислителем, таким как без ограничения перийодат Десса-Мартина или MnO2, в растворителе, таком как без ограничения DCM или MeCN. Восстановительное алкилирование аминонитроарилов/гетероарилов 60 альдегидами 61 может быть проведено восстановителем, таким как без ограничения NaCNBH3 или Na(OAc)3BH, обычно в присутствии кислоты, такой как без ограничения TFA или AcOH, с получением соединений 28. Реакция восстановительного алкилирования может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DCM или DCE. Соединения 28 могут быть преобразованы в конечные соединения 32, как описано на схеме 4.

Схема 10: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 10. Используя в качестве исходных веществ нитрилы 25 из схемы 4, окисление сульфидного фрагмента и нуклеофильное замещение аминовыми спиртами, такими как без ограничения простой стереоизомер 2-аминоциклогексанола, может обеспечивать соединения 62. Одновременной защитой NH и OH групп соединения 62 обработкой кеталем, таким как без ограничения 2,2-диметоксипропан, в присутствии кислого катализатора, такого как без ограничения пара-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфокислота, в растворителе, таком как без ограничения толуол или 1,4-диоксан, с нагреванием (при необходимости) могут быть получены соединения 63. Восстановление нитрильной группы соединения 63 может быть выполнено гидридом металла, таким как без ограничения LiAlH4 или борид никеля, в растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир, с получением аминов 64. С применением процедур, аналогичных описанным в схеме 4 для превращения соединений 26 в соединения 30, в трехстадийной последовательности соединения 64 могут быть преобразованы в соединения 65, после чего защитная группа может быть удалена с использованием кислоты, такой как без ограничения TFA в DCM или HCl в 1,4-диоксане, с получением соединений согласно настоящему изобретению 66. Кроме того, соединения 66 могут быть окислены до кетонов 67 окислителем, таким как без ограничения перийодат Десса-Мартина или 2-йодоксибензойная кислота, в растворителе, таком как без ограничения DCM или MeCN. Обработкой кетонов 67 гидроксиламином или алкоксиламином при повышенной температуре в растворителе, таком как без ограничения EtOH или MeOH, могут быть образованы оксимы 68. Реакция может быть ускорена основанием, таким как без ограничения пиридин. С другой стороны, кетоны 67 могут взаимодействовать с металлорганическими агентами, такими как без ограничения реактивы Гриньяра или литийорганические агенты, в растворителе, таком как без ограничения THF или диэтиловый эфир, с получением соединений 69, которые могут быть образованы в виде смеси диастереоизомеров.

Схема 11: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно другому иллюстративному способу соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 11. Путем осуществления взаимодействия нитрилов 56 из схемы 8 с производными гидроксиламина при повышенной температуре в растворителе, таком как без ограничения EtOH или MeOH, могут быть получены гидроксиламидины или алкоксиламидины 70. Реакция может быть ускорена основанием, таким как без ограничения пиридин. Путем осуществления взаимодействия нитрилов 56 с азидом, например, NaN3 и NH4Cl, в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMA, могут быть получены тетразольные соединения 71. Алкилированием тетразолов алкильными или галогеналкильными галогенидами с использованием оснований, таких как без ограничения K2CO3 или Cs2CO3, в растворителях, таких как без ограничения DMF или DMA, при повышенной температуре могут быть получены тетразольные производные 72 и 73. Восстановление нитрильной группы соединения 56 может быть осуществлено гидридами металла, такими как без ограничения LiAlH4 или борид никеля, в растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир, с получением аминосоединений 74. Ацилированием аминогруппы соединения 74 ацилирующей группой в присутствии основания, такого как без ограничения пиридин или DIEA, в растворителе, таком как DCM или DCE, могут быть получены амиды 75; соответствующие карбаматы или мочевины могут быть получены подобным образом, с использованием в качестве ацилирующего агента хлорформиата или изоцианата, соответственно.

Схема 12: Общий синтез оксазольных соединений

Согласно иллюстративному способу, используемые в настоящем документе оксазольные производные могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 12. Нагреванием аминофенолов 76 с O-этилкарбонодитиоатом калия в растворителе, таком как без ограничения пиридин, могут быть получены соединения 77. Как описано на схеме 2, посредством трехстадийной последовательности, состоящей из алкилирования, восстановления и хлорирования могут быть образованы хлоридные производные 80. Промежуточное соединение 78 из вышеуказанной последовательности может быть альтернативно преобразовано в нитрил 78a посредством стандартной трехстадийной последовательности, состоящей из гидролиза сложного эфира, образования первичного амида и дегидратации. Конечные оксазольные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем замены оксазолами 79 тиазолов 13 на схеме 9, и проведением оставшейся части последовательности синтеза с использованием методик, аналогичных описанным на схеме 9; дополнительные конечные оксазольные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем замены оксазолами 80 тиазолов 14 на схемах 2, 5, 7 и 9, и проведением оставшейся части соответствующих последовательностей синтеза с использованием методик, аналогичных описанным на схемах 2, 5, 7 или 9; и дополнительные конечные оксазольные соединения согласно настоящему изобретению могут быть также получены путем замены оксазолами 78a тиазолов 25 на схемах 4 и 10, и проведением оставшейся части соответствующих последовательностей синтеза с использованием методик, аналогичных описанным на схемах 4 или 10.

Схема 13: Общий синтез бициклических имидазольных производных (примеры гетероарилов 48)

Согласно иллюстративному способу, используемые в настоящем документе бициклические имидазольные производные могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 13. Нитрование аминоарильных/гетероарильных соединений 81 может быть выполнено с использованием реагентов, таких как без ограничения смесь концентрированной серной кислоты и азотной кислоты, с получением аминонитросоединений 82. Восстановлением соединений 82 восстановителем, таким как без ограничения Zn или Fe, в присутствии кислоты, такой как без ограничения AcOH или HCl, в растворителе, таком как без ограничения DCM или EtOH, могут быть получены диаминосоединения 83. Соединения 83 могут быть преобразованы в бициклические имидазольные производные 84 путем осуществления взаимодействия с ортоформиатом, таким как без ограничения триметилортоформиат или триэтилортоформиат. Реакция может быть ускорена кислотным катализатором, таким как без ограничения HCOOH или AcOH, при повышенной температуре.

Схема 14: Общий синтез аминоспиртовых производных (примеры аминов 7)

Согласно иллюстративному способу, используемые в настоящем документе аминоспиртовые производные могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 14. Циклоалкены 85 могут быть окислены реагентами, такими как без ограничения m-CPBA или NaOCl, с получением эпоксидов 86, которые могут взаимодействовать с азидом, таким как без ограничения TMSN3 или н-Bu4NN3, в растворителе, таком как без ограничения THF или DCM, с получением азидоспиртов 87. Азидогруппа соединения 87 может быть восстановлена до аминогруппы гидрированием или в условиях восстановления Штаудингера с получением аминоспиртов 88.

Схема 15: Общий синтез аминоспиртовых производных (примеры аминов 7)

Согласно другому иллюстративному способу, используемые в настоящем документе аминоспиртовые производные могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 15. Аминокислоты 89 и 91 могут быть восстановлены до аминоспиртов 90 и 92, соответственно, с использованием реагента, такого как без ограничения LiAlH4 или диборан, в растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир. По аналогии, цианогидрины 93 могут быть восстановлены до аминоспиртов 94 гидридом металла, таким как без ограничения LiAlH4 или борид никеля, в растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир.

Схема 16: Общий синтез 5-членных гетероарильных производных (примеры гетероциклильных соединений 5)

Согласно иллюстративному способу, определенные используемые в настоящем документе 5-членные гетероарильные производные могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 16. Гетероарилы 95, содержащие соответствующий галогеновый заместитель, могут быть защищены защитной группой, такой как без ограничения триметилсилилэтоксиметиленовая группа, с получением соединений 96. Защита может быть выполнена основанием, таким как без ограничения NaH или t-BuOK, и проведена в растворителе, таком как без ограничения DMF или THF, при повышенной температуре, если это необходимо. Галогенгетероарильные соединения 96 могут подвергаться сочетанию по Сузуки, как описано на схеме 5, с агентами сочетания, такими как без ограничения бороновые кислоты, боронатные сложные эфиры или трифторбораты Моландера, с получением соединений 97. Последующим удалением защитной группы с использованием реагента, такого как без ограничения TFA в DCM или HCl в 1,4-диоксане, могут быть получены гетероарильные производные 98. По аналогии, сочетанием по Ульману соединения 96 с NH-содержащими нуклеофилами, такими как без ограничения амин или карбоксамиды, можно получать соединения 99, с которых может быть удалена защитная группа, как описано выше, с получением гетероарильных производных 100.

Схема 17: Общий синтез 6-членных гетероарильных/гетероциклильных производных (примеры гетероарильных/гетероциклильных соединений 5)

Согласно иллюстративному способу, определенные используемые в настоящем документе 6-членные гетероарильные/гетероциклильные производные могут быть получены стандартным способом синтеза, представленным на схеме 17. Галогенированные гетероарильные/гетероциклильные соединения 101 могут подвергаться сочетанию по Сузуки, как описано на схеме 5, с агентами сочетания, такими как без ограничения бороновые кислоты, боронатные сложные эфиры или трифторбораты Моландера, с получением соединений 102. Последующим щелочным гидролизом, например, KOH или NaOH, в растворителе, таком как без ограничения DMSO или THF, могут быть получены гетероциклильные производные 103. По аналогии, сочетанием по Ульману галогенидов 101 с NH-содержащим нуклеофилом, таким как без ограничения амин или карбоксамид, можно получать соединения 104, последующий гидролиз которых может приводить к гетероарильным/гетероциклильным производным 105.

Схема 18: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 18. Легкодоступные аминоарильные/гетероарильные производные 106 и 106a могут взаимодействовать с O-этилкарбонодитиоатом калия в растворителе, таком как без ограничения DMF или пиридин, с нагреванием с получением конденсированных меркаптановых производных 107. Метилирование соединений 107 может быть выполнено с использованием MeI, ускорено основанием, таким как без ограничения K2CO3 или Cs2CO3, в растворителе, таком как без ограничения DMF или DMA, с получением соединений 108. Сочетанием по Хеку галогенидов 108 с аллиловым спиртом, катализируемым катализатором на основе палладия, таким как без ограничения Pd(OAc)2 или Pd(dba)2, получают пропанали 109. Реакция может быть ускорена палладиевым лигандом, таким как без ограничения P(орто-толил)3 или As(PPh3)3, и форсирована основанием, таким как без ограничения NaHCO3 или KHCO3. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения MeCN или DMF. Хлорирование пропаналей 109 может быть осуществлено хлорирующим агентом, таким как без ограничения N-хлорсукцинимид, и катализировано амином, таким как без ограничения L-пролин или пиперидин, с получением хлоридов 110. Бициклические гетероарилы 112 получают конденсацией соединений 110 с шестичленными 2-аминогетероарильными производными 111 при повышенной температуре с ускорением основанием, таким как без ограничения NaHCO3 или триэтиламин, в растворителе, таком как без ограничения н-BuOH или DMF. Сульфиды соединения 112 могут быть окислены до сульфоксидов окислителем, таким как без ограничения m-CPBA или перуксусная кислота. Окисление может быть проведено в растворителе, таком как без ограничения DCM или AcOH. Сульфоксиды 113 могут взаимодействовать с аминами 7 в условиях нуклеофильного замещения при повышенной температуре с получением соединений 114. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как без ограничения DMA или NMP, и ускорена основанием, таким как без ограничения DIEA или TEA.

Схема 19: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 19. Конденсацией соединений 110 из схемы 18 c 5-членными аминогетероарильными производными 115 при повышенной температуре c ускорением основанием, таким как без ограничения NaHCO3 или триэтиламин, в растворителе, таком как без ограничения н-BuOH или DMF, получают бициклические гетероарилы 116. С использованием методик, аналогичных описанным в схеме 18, соединения 116 окисляют с получением сульфоксидов 117, а затем путем осуществления взаимодействия с аминами 7 получают соединения 118.

Схема 20: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 20. Сульфиды 108 из схемы 18 могут быть окислены до сульфоксидов 119 окислителем, таким как без ограничения m-CPBA или перуксусная кислота, как описано на схеме 18. Путем осуществления взаимодействия сульфоксидов 119 с аминами 7 получают соединения 120 с использованием методики, аналогичной описанной на схеме 18. Сочетанием по Хеку галогенидов 120 с аллиловым спиртом получают пропанали 121 с использованием методики, аналогичной описанной на схеме 18. Хлорированием соединения 121 с использованием NCS получают соединения 122. Конденсацией соединений 122 с шестичленными аминогетероарильными производными 111 получают соединения 114 с использованием методик, аналогичных описанным в схеме 18. В качестве альтернативы, конденсацией хлоральдегидов 122 с бициклическими аминогетероарилами 123 получают трициклические соединения 124.

Схема 21: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 21. Аминонитроарилы/гетероарилы 82 из схемы 13 могут быть преобразованы в формамиды 125 при нагревании в смешанном ангидриде уксусной и муравьиной кислоты. Алкилированием формамидов 125 хлоридами 14 или 80 получают соединения 126. Реакцию алкилирования ускоряют основанием, таким как без ограничения NaH или t-BuOK, в растворителе, таком как без ограничения DMF или THF. Восстановление нитрогруппы до аминогруппы, сопровождаемое циклизацией до соединений 127, может быть выполнено восстановителем, таким как без ограничения железо или цинк, в присутствии кислоты, такой как без ограничения AcOH или трифторуксусная кислота. Реакцию проводят в растворителе, таком как без ограничения EtOH или MeOH, и реакция может быть ускорена нагреванием при повышенной температуре. Соединение 127 может быть преобразовано в необходимое соединение 32 с использованием методик, аналогичных описанным в схеме 18 для превращения соединения 112 в соединение 114.

Схема 22: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 22. Бензильные группы соединений 128, которые получают описанными выше способами, удаляют с использованием реагента, такого как без ограничения BBr3 или TMSI, в растворителе, таком как без ограничения DCM или CH3CN, с получением гидроксильных соединений 129. Вицинальную функциональную группу аминового спирта соединения 129 защищают, например, в виде ацетонида, путем осуществления взаимодействия с реагентом, таким как без ограничения 2,2-диметоксипропан, с получением соединений 130. Реакцию катализируют кислотой, такой как без ограничения пара-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфокислота, в растворителе, таком как без ограничения 1,4-диоксан или толуол. Алкилирование гидроксильной группы соединения 130 алкилгалогенидами ускоряют основанием, таким как без ограничения Cs2CO3 или NaH, в растворителе, таком как без ограничения NMP или THF, с получением эфиров 131. Снятием защиты с соединения 131 кислотой, такой как без ограничения HCl или трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как без ограничения DCM или CH3CN, получают соединения 132.

Схема 23: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 23. Соединения 133, полученные как описано выше, могут быть преобразованы в хлориды 134 обработкой сульфурилхлоридом в растворителе, таком как без ограничения DCM или CH3CN. По аналогии, соединения 135 могут быть преобразованы в хлориды 136 в сходных условиях. Более того, обработкой соединений 135 агентом, таким как без ограничения трифторид диэтиламиносеры (DAST) или деоксофтор, в растворителе, таком как без ограничения DCM, могут быть получены циклогексены 137. Дигидроксилированием при изолированной двойной связи соединения 137 при помощи OsO4 и N-метилморфолиноксида (NMO) в растворителе, таком как без ограничения H2O/ацетон/трет-BuOH, получают диоловые соединения 138 и 139.

Схема 24: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 24. Соединения 20 (R=H) из схемы 3 могут быть окислены до кетонов 140 реагентом, таким как без ограничения перийодат Десса-Мартина или реагент Джонса, в растворителе, таком как без ограничения CH3CN или ацетон. Кетали 141 могут быть получены путем нагревания кетонов 140 со спиртом или диолом в растворителе, таком как без ограничения толуол или бензол. Реакция может быть катализирована кислотой, такой как без ограничения пара-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфокислота. Кетоны 140 могут быть также бис-фторированы фторирующим реагентом, таким как без ограничения диэтиламиносеры трифторид (DAST) или деоксофтор, с получением соединений 142. Спирты 20 могут быть также преобразованы во фториды 142a фторирующим реагентом, таким как без ограничения диэтиламиносеры трифторид (DAST) или деоксофтор.

Схема 25: Общий синтез соединений формулы (I)

Согласно иллюстративному способу, соединения формулы (I) могут быть также получены способом синтеза, представленным на схеме 25. Соединения 13 из схемы 2 могут быть окислены до альдегидов 143 реагентом, таким как без ограничения перийодат Десса-Мартина, в растворителе, таком как без ограничения CH3CN или DCM. При этом, легкодоступные соединения 144 могут быть бромированы реагентом, таким как без ограничения бром или N-бромсукцимид, с получением соединений 145. Транс-металлированием соединения 145 реагентом, таким как без ограничения н-бутиллитий, с последующей обработкой альдегидами 143 могут быть получены спирты 146, которые могут быть преобразованы в соединения 147 с использованием методик, аналогичных описанным в схеме 4 для превращения соединения 30 в соединение 32. Спирты 147 могут быть затем преобразованы в кетоны 148, фториды 150a, кетали 149 и дифтористые соединения 150 с использованием методик, аналогичных описанным в схеме 24.

Объект настоящего изобретения был описан иллюстративно, и следует понимать, что использованная терминология подразумевает скорее описательный характер, а не ограничительный. Поэтому специалистам в данной области техники следует понимать, что условия, такие как выбор растворителя, температуры реакции, объемов, реакционного времени, могут варьировать, но при этом желаемые соединения все еще будет производиться. Кроме того, специалистам в данной области техники также следует понимать, что многие из реагентов, представленные в примерах, могут быть заменены другими подходящими реагентами (см., например, Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. (2001)). Такие изменения и модификации, включая без ограничения такие, которые относятся к представленным в настоящем документе химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, способам синтеза, составам и/или способам получения, могут быть сделаны без отклонения от его сущности и объема. Упоминаемые в настоящем документе патенты США и публикации включены в настоящий документ посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение 2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

Стадия 1: 6-((1H-Бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-2-бромбензо[d]тиазол (150 мг, 44%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя 5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол, использованный в примере 2, 1H-бензо[d]имидазолом. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62-7,72 (м, 1H), 7,45-7,58 (м, 2H), 7,13-7,28 (м, 2H), 5,65 (с, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z 344, 346 (M+H)+.

Стадия 2: 2-((6-((1H-Бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанол получали в виде белого твердого вещества (12 мг, 22%) с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 4 примера 2, заменяя 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол 6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-2-бромбензо[d]тиазолом, полученным на стадии 1 этого примера, и (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, рацемическим транс-2-аминоциклогексанолом. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61-7,69 (м, 2H), 7,49-7,59 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,13-7,24 (м, 3H), 5,46 (с, 2H), 4,75 (шир. с, 1H), 3,47-3,59 (м, 2H), 2,02 (д, J=10,9 Гц, 1H), 1,87 (д, J=9,2 Гц, 1H), 1,61 (шир. с, 2H), 1,04-1,36 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 379 (M+H)+.

Пример 2

Получение (1R,2R)-2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

Стадия 1: К раствору трет-бутилнитрила (4,5 мл, 37,5 ммоль) и бромида меди(II) (6,0 г, 27 ммоль) в CH3CN (100 мл) при к.т. добавляли смесь этил-2-аминобензо[d]тиазол-6-карбоксилата (5,0 г, 22,5 ммоль) в CH3CN (50 мл). Реакционную суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь гасили добавлением 300 мл 1н водного раствора HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси CH2Cl2/гексаны (4/1, об./об.) в качестве элюента с получением этил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата в виде белого твердого вещества (6,2 г, 96%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,54 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=1,5, 8,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,43 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 288, 286 (M+H)+.

Стадия 2: К раствору этил-2-бромбензо[d]тиазол-6- карбоксилата (5,0 г, 17,5 ммоль), полученного на стадии 1 этого примера, в безводном CH2Cl2 при -78°C медленно добавляли DIBAL-H (1,0 M в CH2Cl2, 36,7 мл, 36,7 ммоль). Раствор перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Полученную смесь гасили добавлением 10 мл насыщенного водн. тартрата калия-натрия при -78°C. После медленного нагревания до 0°C, смесь дополнительно обрабатывали 50 мл насыщенного водн. тартрата калия-натрия и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Водный слой отделяли и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси EtOAc/гексаны (2/3, об./об.) в качестве элюента с получением (2-бромбензо[d]тиазол-6-ил)метанола в виде белого твердого вещества (3,4 г, 80%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,45 (дд, J=1,4, 8,4 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 1,86 (шир. с, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z 244, 246 (M+H)+.

Стадия 3: К раствору (2-бромбензо[d]тиазол-6-ил)метанола (205 мг, 0,83 ммоль), полученного на стадии 2 этого примера, и DIEA (118 мг, 0,92 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл), охлажденному на бане с этиленгликолем/водой (4/1, об./об.) и сухим льдом, медленно добавляли метансульфонилхлорид (105 мг, 0,92 ммоль). Реакционный раствор нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученную смесь гасили добавлением 20 мл воды. Разделенный водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (2-бромбензо[d]тиазол-6-ил)метилметансульфоната в виде светло-желтого твердого вещества (267 мг, 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z 322, 324 (M+H)+.

Стадия 4: К раствору (2-бромбензо[d]тиазол-6-ил)метилметансульфоната (460 мг, 1,4 ммоль), полученного на стадии 3 этого примера, в DMF (5 мл) порциями при к.т. добавляли 5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол (560 мг, 3,14 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученный раствор разбавляли 40 мл EtOAc и промывали водой, солевым раствором. Разделенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси MeOH/CH2Cl2 (1/20, об./об.) в качестве элюента с получением 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола в виде светло-желтого твердого вещества (427 мг, 75%). ЖХМС (ИЭР) m/z 404, 406 (M+H)+.

Стадия 5: К суспензии 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола (202 мг, 0,5 ммоль), полученного на стадии 4 этого примера, в DMA (4 мл) при к.т. добавляли DIEA (129 мг, 1,0 ммоль) и (1R,2R)-2-аминоциклогексанол (69 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 120°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом HPLC с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% AcOH) и CH3CN (0,05% AcOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs Diphenyl в качестве неподвижной фазы с получением (1R,2R)-2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола в виде белого твердого вещества (127 мг, 58%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,04-7,34 (м, 4H), 5,40 (с, 2H), 4,77 (шир. с, 1H), 3,76 (с, 6H), 3,51 (шир. с, 1H), 1,77-2,14 (м, 3H), 1,61 (шир., 2H), 1,04-1,38 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 439 (M+H)+.

Пример 3

Получение (1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанолметансульфоновой кислоты

Стадия 1: К раствору этил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата (4,8 г, 16,8 ммоль), полученного на стадии 1 примера 2, в THF (100 мл) при 0°C медленно добавляли тиометоксид натрия (1,74 г, 25,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли Et2O (200 мл) и промывали насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением этил-2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-карбоксилата в виде белого твердого вещества (4,18 г, 98%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,48 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,6, 8,6 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 254 (M+H)+.

Стадия 2: (2-(Метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метанол (4,1 г, 88%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 2, заменяя этил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилат, использованный в примере 2, этил-2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-карбоксилатом, полученным на стадии 1 этого примера. ЖХМС (ИЭР) m/z 212 (M+H)+.

Стадия 3: К раствору (2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метанола (4,1 г, 19,4 ммоль), полученного на стадии 2 этого примера, и DIEA (3,26 г, 25,3 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) при 0°C медленно добавляли метансульфонилхлорид (2,88 г, 25,3 ммоль). Смесь затем обрабатывали 2 каплями DMF и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением 300 мл насыщенного водн. NaHCO3. Разделенный водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×250 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-(хлорметил)-2-(метилтио)бензо[d]тиазола в виде светло-коричневого твердого вещества (4,4 г, 99%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 2,80 (с, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 231 (M+H)+.

Стадия 4: К раствору 3H-имидазо[4,5-b]пиридина (2,99 г, 25 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°C медленно добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,0 г, 25 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при к.т. в течение 20 мин, ее обрабатывали раствором 6-(хлорметил)-2-(метилтио)бензо[d]тиазола, полученного на стадии 3 этого примера (4,8 г, 21 ммоль), в DMF (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением 3 мл насыщенного водн. NH4Cl и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли 600 мл EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси MeOH/CH2Cl2 (1/30, об./об.) в качестве элюента с получением 6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилтио)бензо[d]тиазола в виде рыжеватого твердого вещества (2,5 г, 38%). Региохимию алкилирования определяли методом двумерной спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (NOE). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65 (с, 1H), 8,38 (дд, J=1,2, 4,8 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,3, 8,1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=4,8, 8,0 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 2,77 (с, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 313 (M+H)+.

Стадия 5: К раствору 6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилтио)бензо[d]тиазола (2,5 г, 8 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) при 0°C медленно добавляли m-CPBA (70%, 2,36 г, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученный раствор разбавляли 150 мл CH2Cl2 и последовательно промывали насыщенным водн. Na2S2O3, насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилсульфинил)бензо[d]тиазола в виде белого твердого вещества (2,6 г, 99%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,68 (с, 1H), 8,37 (дд, J=1,3, 4,7 Гц, 1H), 8,23 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,99-8,18 (м, 2H), 7,63 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=4,7, 8,1 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 3,06 (с, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 339 (M+H)+.

Стадия 6: К суспензии 6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилсульфинил)бензо[d]тиазола (1,3 г, 3,96 ммоль), полученного на стадии 5 этого примера, в DMA (6 мл) при к.т. добавляли DIEA (511 мг, 3,96 ммоль) и (1R,2R)-2-аминоциклогексанола (1,36 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 120°C в течение 6 ч. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли 120 мл EtOAc и промывали 120 мл воды. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси ацетон/EtOAc (1/12, об./об.) в качестве элюента с получением (1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола в виде не совсем белого твердого вещества (864 мг, 58%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 8,38 (дд, J=1,3, 4,7 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,17-7,35 (м, 3H), 5,49 (с, 2H), 4,73 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,32 (шир. с, 1H), 1,76-2,12 (м, 2H), 1,61 (шир. с, 2H), 1,07-1,38 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 380 (M+H)+.

Стадия 7: К суспензии (1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола (1,84 г, 4,88 ммоль) в EtOH (100 мл) при к.т. добавляли метансульфоновую кислоту (478 мг, 4,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли 15 мл воды и лиофилизовали в течение ночи с получением (1R,2R)-2-((6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанолметансульфоната в виде рыжеватого твердого вещества (2,32 г, 100%). 1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 8,80 (с, 1H), 8,50 (дд, J=1,1, 4,7 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=1,1, 8,1 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,36-7,59 (м, 3H), 5,68 (с, 2H), 3,40-3,65 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,06 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,79 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,24-1,55 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 380 (M+H)+.

Пример 4

Получение смеси (1R,2R)-2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола и (1R,2R)-2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

Стадия 1: Смесь 2-бром-6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола и 2-бром-6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола (846 мг, 81%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 4 примера 2, заменяя 5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол, использованный в примере 2, 6-метокси-1H-бензо[d]имидазолом. ЖХМС (ИЭР) m/z 374, 376 (M+H)+.

Стадия 2: Смесь (1R,2R)-2-((6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола и (1R,2R)-2-((6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола (119 мг, 51%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол, использованный в примере 2, смесью 2-бром-6-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола и 2-бром-6-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола, полученной на стадии 1 этого примера. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,58-7,69 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,35-7,46 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,06-7,24 (м, 4H), 6,82 (ддд, J=2,3, 6,8, 8,8 Гц, 2H), 5,42 (с, 4H), 4,78 (шир. с, 2H), 3,76 (д, J=2,3 Гц, 6H), 3,51 (шир. с, 3H), 3,27-3,40 (м, 2H), 1,77-2,18 (м, 4H), 1,62 (д, J=5,1 Гц, 4H), 1,04-1,42 (м, 7H). ЖХМС (ИЭР) m/z 409 (M+H)+.

Пример 5

Получение (1R,2R)-2-((6-((1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

Стадия 1: К раствору (2-бромбензо[d]тиазол-6- ил)метилметансульфоната (900 мг, 2,79 ммоль), полученного на стадии 3 примера 2, и 1H-имидазо[4,5-b]пиридина (365 мг, 3,07 ммоль) в DMF (8 мл) при к.т. добавляли карбонат калия (560 мг, 3,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем ее разбавляли 80 мл EtOAc и промывали полученную смесь водой и солевым раствором. Органический слой отделяли и сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси MeOH/CH2Cl2 (1/20, об./об.) в качестве элюента с получением трех изомеров:

Изомер 1: 6-((3H-Имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-бромбензо[d]тиазол

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,67 (с, 1H), 8,37 (дд, J=1,3, 4,7 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,93-8,00 (м, 1H), 7,55 (дд, J=1,5, 8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=4,8, 8,0 Гц, 1H), 5,67 (с, 2H). NOESY: a-b, a-c, a-d. ЖХМС (ИЭР) m/z 345, 347 (M+H)+.

Изомер 2: 6-((1H-Имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-бромбензо[d]тиазол

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (с, 1H), 8,42 (дд, J=1,5, 4,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,99 (тд, J=1,7, 8,1 Гц, 2H), 7,50-7,60 (м, 1H), 7,25 (дд, J=4,7, 8,1 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H). NOESY: a-b, a-c, a-d, a-e. ЖХМС (ИЭР) m/z 345, 347 (M+H)+.

Изомер 3: 6-((4H-Имидазо[4,5-b]пиридин-4-ил)метил)-2-бромбензо[d]тиазол

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42-8,51 (м, 1H), 8,28-8,40 (м, 2H), 8,20 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,21-7,35 (м, 1H), 6,04 (с, 2H). NOESY: a-b, a-c, a-f. ЖХМС (ИЭР) m/z 345, 347 (M+H)+.

Стадия 2: (1R,2R)-2-((6-((1H-Имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанол (41 мг, 42%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол, использованный в примере 2, 6-((1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-бромбензо[d]тиазолом (Изомер 2), полученным на стадии 1 этого примера. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,66 (с, 1H), 8,35-8,44 (м, 1H), 8,00 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,12-7,36 (м, 3H), 5,50 (с, 2H), 4,77 (шир. с, 1H), 3,24-3,40 (м, 2H), 2,02 (д, J=10,2 Гц, 1H), 1,87 (д, J=9,4 Гц, 1H), 1,62 (д, J=4,9 Гц, 2H), 1,22 (д, J=6,0 Гц, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 380 (M+H)+.

Пример 6

Получение (1R,2R)-2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

К суспензии 6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-2-бромбензо[d]тиазола (34,4 мг, 0,1 ммоль), полученного на стадии 1 примера 1, в DMA (3 мл) при к.т. добавляли DIEA (15 мг, 0,12 ммоль) и (1R,2R)-2-аминоциклогексанол (13,8 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 120°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC с использованием смеси воды (содержащей 5% CH3CN, 0,05% HCOOH) и CH3CN (содержащего 0,05% HCOOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs C-18 в качестве неподвижной фазы с получением (1R,2R)-2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола (22 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,60-7,72 (м, 2H), 7,55 (дд, J=2,6, 6,0 Гц, 1H), 7,26-7,34 (м, 1H), 7,12-7,25 (м, 3H), 5,47 (с, 2H), 4,76 (шир. с, 1H), 3,26-3,39 (м, 2H), 2,03 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,87 (д, J=9,4 Гц, 1H), 1,62 (д, J=4,7 Гц, 2H), 1,03-1,39 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 379 (M+H)+.

Пример 7

Получение (1S,2S)-2-((6-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

(1S,2S)-2-((6-((1H-Бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанол (27 мг, 71%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной в примере 6, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 6, (1S,2S)-2-аминоциклогексанолом. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,60-7,72 (м, 2H), 7,55 (дд, J=2,6, 6,0 Гц, 1H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,11-7,24 (м, 3H), 5,46 (с, 2H), 4,82 (шир. с, 1H), 3,50 (шир. с, 2H), 1,82-2,15 (м, 2H), 1,61 (шир. с, 2H), 1,02-1,41 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 379 (M+H)+.

Пример 8

Получение (R)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина

(R)-6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амин (33 мг, 65%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05-8,22 (м, 2H), 7,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,27-7,37 (м, 1H), 7,11-7,25 (м, 3H), 5,41 (с, 2H), 3,95-4,07 (м, 1H), 3,70-3,83 (м, 7H), 3,57-3,68 (м, 2H), 3,43-3,52 (м, 1H), 1,72-2,00 (м, 3H), 1,48-1,64 (м, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z 425 (M+H)+.

Пример 9

Получение 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(пиридин-2-илметил)бензо[d]тиазол-2-амина

6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(пиридин-2-илметил)бензо[d]тиазол-2-амин (31 мг, 60%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, пиридин-2-илметанамином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,67 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,52 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,56-7,85 (м, 2H), 7,05-7,46 (м, 6H), 5,42 (с, 2H), 4,67 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,76 (с, 6H). ЖХМС (ИЭР) m/z 432 (M+H)+.

Пример 10

Получение (1R,2S)-1-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола

(1R,2S)-1-((6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол (27 мг, 39%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, (1R,2S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-олом. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,31-7,39 (м, 1H), 7,10-7,29 (м, 7H), 5,35-5,50 (м, 3H), 4,53-4,63 (м, 1H), 3,77 (д, J=3,2 Гц, 6H), 3,08 (дд, J=4,8, 16,1 Гц, 2H), 2,83 (д, J=16,0 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z 473 (M+H)+.

Пример 11

Получение (S)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина

(S)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амин (22 мг, 33%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, (S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,68 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,05-7,46 (м, 7H), 5,35-5,53 (м, 3H), 3,77 (д, J=2,6 Гц, 2H), 3,36 (с, 6H), 2,74-3,08 (м, 2H), 1,79-2,02 (м, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z 457 (M+H)+.

Пример 12

Получение (1R,2R)-2-((6-(метокси(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

Стадия 1: К суспензии (2-бромбензо[d]тиазол-6-ил)метанола (400 мг, 1,6 ммоль), полученного на стадии 2 примера 2, в DMA (6 мл) при к.т. добавляли DIEA (258 мг, 2,0 ммоль) и (1R,2R)-2-аминоциклогексанол (226 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 120°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного (1R,2R)-2-((6-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола в виде коричневого масла (445 мг, 100%), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z 279 (M+H)+.

Стадия 2: К раствору (1R,2R)-2-((6-(гидроксиметил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола (445 мг, 1,6 ммоль), полученного на стадии 1 этого примера, в CH2Cl2 (40 мл) при к.т. добавляли оксид марганца(IV) (696 мг, 8,0 ммоль). Реакционную суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного 2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбальдегида в виде коричневого масла (440 мг, 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z 277 (M+H)+.

Стадия 3: К раствору 1H-пирроло[2,3-b]пиридина (205 мг, 1,74 ммоль) в MeOH (20 мл) при к.т. последовательно добавляли гидроксид калия (162 мг, 2,9 ммоль) и 2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбальдегид (400 мг, 1,45 ммоль), полученный на стадии 2 этого примера. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 14 суток. Полученную смесь разбавляли EtOAc (80 мл) и промывали водой, солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом HPLC с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% HCOOH) и CH3CN (0,05% HCOOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs C-18 в качестве неподвижной фазы с получением (1R,2R)-2-((6-(метокси(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола в виде белого твердого вещества (32 мг, 5,4%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,70 (шир. с, 1H), 8,26 (дд, J=1,4, 4,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=1,3, 7,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,44-7,54 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97-7,11 (м, 2H), 5,64 (шир. с, 1H), 5,56 (с, 1H), 3,44-3,67 (м, 3H), 3,42 (с, 3H), 2,06-2,27 (м, 2H), 1,65-1,87 (м, 2H), 1,14-1,53 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 409 (M+H)+.

Пример 13

Получение N-бензил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина

N-Бензил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амин (21 мг, 33%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, фенилметанамином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,66 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,07-7,47 (м, 9H), 5,41 (с, 2H), 4,57 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,76 (с, 6H). ЖХМС (ИЭР) m/z 431 (M+H)+.

Пример 14

Получение 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(2-морфолиноэтил)бензо[d]тиазол-2-амина

6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(2-морфолиноэтил)бензо[d]тиазол-2-амин (14 мг, 21%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, 2-морфолиноэтанамином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1H), 7,99 (т, J=5,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,27-7,36 (м, 1H), 7,11-7,26 (м, 3H), 5,41 (с, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,52-3,66 (м, 4H), 3,38-3,51 (м, 4H), 2,33-2,45 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 454 (M+H)+.

Пример 15

Получение 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амина

6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин (34 мг, 54%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, тетрагидро-2H-пиран-4-амином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1H), 8,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,13-7,25 (м, 3H), 5,41 (с, 2H), 3,81-4,00 (м, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,37-3,51 (м, 3H), 1,93 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,37-1,56 (м, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z 425 (M+H)+.

Пример 16

Получение N-циклогексил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-метилбензо[d]тиазол-2-амина

N-Циклогексил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-метилбензо[d]тиазол-2-амин (47 мг, 73%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, N-метилциклогексанамином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=1,5, 8,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=3,0 Гц, 2H), 5,43 (с, 2H), 3,88 (шир. с, 1H), 3,76 (с, 6H), 2,98 (с, 3H), 1,47-1,90 (м, 7H), 1,35 (кв., J=12,5 Гц, 2H), 1,03-1,22 (м, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z 437 (M+H)+.

Пример 17

Получение (1R,2R)-2-((6-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

К раствору (1R,2R)-2-((6-(метокси(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола (20 мг, 0,049 ммоль), полученного на стадии 3 примера 12, в CH3CN (10 мл) при к.т. добавляли триэтилсилан (11,4 мг, 0,092 ммоль) и TFA (10,4 мг, 0,092 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом HPLC с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% AcOH) и CH3CN (0,05% AcOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs Diphenyl в качестве неподвижной фазы с получением (1R,2R)-2-((6-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола (5,7 мг, 31%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,71 (шир. с, 1H), 9,56 (шир. с, 1H), 8,23 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,26-7,42 (м, 3H), 7,07 (дд, J=4,9, 7,9 Гц, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,53 (шир. с, 1H), 3,27-3,43 (м, 2H), 1,83-2,12 (м, 2H), 1,66 (шир. с, 2H), 1,27 (шир. с, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 379 (M+H)+.

Пример 18

Получение N-циклогексил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина

N-Циклогексил-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амин (41 мг, 66%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, циклогексанамином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1H), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,27-7,36 (м, 1H), 7,08-7,25 (м, 3H), 5,40 (с, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,60-3,71 (м, 1H), 1,95 (д, J=10,4 Гц, 2H), 1,49-1,80 (м, 3H), 1,06-1,46 (м, 5H). ЖХМС (ИЭР) m/z 423 (M+H)+.

Пример 19

Получение (1R,2R)-1-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола

(1R,2R)-1-((6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол (41 мг, 66%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, (1R,2R)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-олом. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,32-7,43 (м, 1H), 7,05-7,31 (м, 7H), 5,44 (с, 2H), 5,18 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,30 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,77 (д, J=3,0 Гц, 6H), 3,38 (шир. с, 1H), 3,16 (дд, J=7,0, 15,4 Гц, 1H), 2,75 (дд, J=7,2, 15,4 Гц, 1H). ЖХМС (ИЭР) m/z 473 (M+H)+.

Пример 20

Получение (1R,2R)-2-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклопентанола

(1R,2R)-2-((6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклопентанол (31 мг, 49%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, (1R,2R)-2-аминоциклопентанолом. 1H ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1 H), 8,05 (д, J=6,6 Гц, 1 H), 7,64 (д, J=1,1 Гц, 1 H), 7,28-7,37 (м, 1 H), 7,11-7,26 (м, 3 H), 5,41 (с, 2 H), 4,95 (шир. с, 1 H), 3,91-4,03 (м, 1 H), 3,81-3,91 (м, 1 H), 3,76 (с, 6 H), 1,75-1,94 (м, 2 H), 1,56-1,74 (м, 2 H), 1,39-1,55 (м, 2 H). ЖХМС (ИЭР) m/z 425 (M+H)+.

Пример 21

Получение 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(пиридин-4-илметил)бензо[d]тиазол-2-амина

6-((5,6-Диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(пиридин-4-илметил)бензо[d]тиазол-2-амин (29 мг, 45%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, использованный в примере 2, пиридин-4-илметанамином. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,67 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,50 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,68 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,06-7,42 (м, 6H), 5,42 (с, 2H), 4,62 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,76 (с, 6H). ЖХМС (ИЭР) m/z 432 (M+H)+.

Пример 22

Получение 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-фенилбензо[d]тиазол-2-амина

К суспензии 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола (60 мг, 0,148 ммоль), полученного на стадии 4 примера 2, в анилине (0,6 мл) при к.т. добавляли DIEA (23 мг, 0,178 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 120°C в течение 48 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом HPLC с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% HCOOH) и CH3CN (0,05% HCOOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs C18 в качестве неподвижной фазы с получением 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-фенилбензо[d]тиазол-2-амина (31 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,53 (шир. с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,71-7,82 (м, 3H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26-7,42 (м, 3H), 7,19 (д, J=3,2 Гц, 2H), 7,01 (т, J=7,3 Гц, 1H), 5,48 (с, 2H), 3,77 (с, 6H). ЖХМС (ИЭР) m/z 417 (M+H)+.

Пример 23

Получение (1R,2R)-2-((6-((5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

Стадия 1: К перемешиваемому раствору 4-аминобензонитрила (10,0 г, 84,7 ммоль) в MeCN (100 мл) при 90°C медленно добавляли N-хлорсукцинимид (12,4 г, 93 ммоль). После добавления N-хлорсукцинимида, реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в 500 мл CH2Cl2 и промывали 5% водн. NaOH. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 4-амино-3-хлорбензонитрила в виде рыжеватого твердого вещества (12,2 г, 95%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,63 (шир. с, 2H).

Стадия 2: К раствору 4-амино-3-хлорбензонитрила (12,2 г, 80,2 ммоль), полученного на стадии 1 этого примера, в DMF (60 мл) при к.т. добавляли O-этилкарбонодитиоат калия (28,9 г, 180,7 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь вливали в воду со льдом и подкисляли добавлением 2н водн. HCl. Рыжеватые твердые вещества собирали и сушили в вакуумной печи в течение ночи. Затем, твердые вещества кипятили с обратным холодильником с 500 мл CHCl3 в течение 10 мин. После охлаждения до к.т. смесь растирали с 200 мл гексанов и обрабатывали ультразвуком в течение 20 мин. Бледно-коричневое твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 2-меркаптобензо[d]тиазол-6-карбонитрила (12,9 г, 84%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 14,16 (шир. с, 1H), 8,23 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=1,3, 8,5 Гц, 1H), 7,31-7,51 (м, 1H).

Стадия 3: Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,92 г, 48 ммоль) суспендировали в DMF (60 мл) при 0°C, и медленно добавляли 2-меркаптобензо[d]тиазол-6-карбонитрил (5,76 г, 30 ммоль), полученный на стадии 2 этого примера. После завершения выделения газа, добавляли йодметан (8,4 мл, 135 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 300 мл воды, и собирали осадок путем фильтрования с получением 2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-карбонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (5,47 г, 89%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=1,5, 8,5 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H).

Стадия 4: К раствору 2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-карбонитрила (10,0 г, 48,5 ммоль), полученного на стадии 3 этого примера, в THF (150 мл) при -78°C медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2,0 M в THF, 50,9 мл, 101,9 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 0°C, перемешивали при 0°C в течение 3 ч и обрабатывали 4 мл воды, 4 мл 10% водн. NaOH и 12 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, после чего ее фильтровали через слой целита, и промывали выпавшие в осадок вещества 100 мл EtOAc. Объединенные фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси MeOH/CH2Cl2 (1/2, об./об.) в качестве элюента с получением (2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метанамина в виде желтого масла (3,5 г, 34%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,35 (дд, J=1,4, 8,4 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H), 2,79 (с, 3H), 1,55 (с, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z 211 (M+H)+.

Стадия 5: К раствору 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (430 мг, 2,3 ммоль) в DMF (6 мл) при 0°C медленно добавляли (2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метанамин (437 мг, 2,1 ммоль), полученный на стадии 4 этого примера. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли 60 мл EtOAc и промывали насыщенным водн. NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием CH2Cl2 в качестве элюента с получением 6-метокси-N-((2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества (431 мг, 57%). ЖХМС (ИЭР) m/z 363 (M+H)+.

Стадия 6: К смеси 6-метокси-N-((2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амина (431 мг, 1,19 ммоль), полученного на стадии 5 этого примера, в уксусной кислоте (6 мл) при 0°C медленно добавляли цинковый порошок (235 мг, 3,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин, а затем перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли 30 мл EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат нейтрализовывали насыщенным водн. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси EtOAc/CH2Cl2 (1/3, об./об.) в качестве элюента с получением 6-метокси-N2-((2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамина в виде коричневого масла (389 мг, 98%). ЖХМС (ИЭР) m/z 333 (M+H)+.

Стадия 7: К раствору триэтоксиметана (5 мл) при к.т. добавляли 6-метокси-N2-((2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамин (332 мг, 1,0 ммоль), полученный на стадии 6 этого примера. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси EtOAc/CH2Cl2 (0→100%, об./об.) в качестве элюента с получением 6-((5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилтио)бензо[d]тиазола в виде коричневого твердого вещества (180 мг, 53%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 2,78 (с, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 343 (M+H)+.

Стадия 8: (6-((5-Метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилсульфинил)бензо[d]тиазол (180 мг, 100%) получали в виде не совсем белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 3, заменяя 6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилтио)бензо[d]тиазол, использованный в примере 3, 6-((5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилтио)бензо[d]тиазолом, полученным на стадии 7 этого примера. ЖХМС (ИЭР) m/z 359 (M+H)+.

Стадия 9: (1R,2R)-2-((6-((5-Метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]]тиазол-2-ил)амино)циклогексанол (36 мг, 35%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол, использованный в примере 2, 6-((5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-2-(метилсульфинил)бензо[d]тиазолом, полученным на стадии 8 этого примера. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,34 (с, 1H), 7,90-8,08 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,76 (шир. с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,51 (шир. с, 2H), 1,76-2,17 (м, 2H), 1,61 (шир. с, 2H), 1,04-1,42 (м, 4H). ЖХМС (ИЭР) m/z 410 (M+H)+.

Пример 24

Получение 1-(4-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиперидин-1-ил)этанонуксусной кислоты

Перемешиваемую смесь 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола (80 мг, 0,198 ммоль), полученного в примере 2, 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона (56 мг, 0,396 ммоль) и DIEA (77 мг, 0,594 ммоль) в безводном DMA (1 мл) нагревали при 120°C в течение 15 ч. После охлаждения до к.т. смесь сразу очищали методом HPLC с обращенной фазой с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% HCOOH) и CH3CN (0,05% HCOOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs C-18 в качестве неподвижной фазы с получением 1-(4-((6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиперидин-1-ил)этанонацетата (7 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,14-7,25 (м, 3H), 5,41 (с, 2H), 4,18 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,75-3,77 (м, 7H), 3,11-3,24 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 4H), 1,89 (с, 3H), 1,19-1,48 (м, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z 466 (M+H)+.

Пример 25

Получение (R,S)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензо[d]тиазол-2-аминуксусной кислоты

Перемешиваемую смесь 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола (80 мг, 0,198 ммоль), полученного в примере 2, (R,S)-тетрагидрофуран-3-амина (34 мг, 0,396 ммоль) и DIEA (77 мг, 0,594 ммоль) в безводном DMA (1 мл) нагревали при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь сразу очищали методом HPLC с обращенной фазой с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% HCOOH) и CH3CN (0,05% HCOOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs C-18 в качестве неподвижной фазы с получением (R,S)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензо[d]тиазол-2-аминацетата (15 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,66 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,14-7,26 (м, 3H), 5,42 (с, 2H), 4,39 (шир. с, 1H), 3,59-3,88 (м, 11H), 2,12-2,26 (м, 1H), 1,88 (с, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 411 (M+H)+.

Пример 26

Получение 3-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-аминия ацетата

Стадия 1: 3-((2-Бромбензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин (34 мг, 20%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 4 примера 2, заменяя 5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол, использованный в примере 2, 3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амином. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,51 (д, J=5,5 Гц, 2 H), 7,35 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1 H), 7,14-7,23 (м, 1 H), 7,05-7,14 (м, 3 H), 5,28 (с, 2 H).

Стадия 2: (1R,2R)-2-((6-((2-Амино-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанол (14 мг, 36%) получали в виде белого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера 2, заменяя 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол, использованный в примере 2, 3-((2-бромбензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амином, полученным на стадии 1 этого примера. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,95 (д, J=7,5 Гц, 1 H), 7,48 (д, J=1,1 Гц, 1 H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1 H), 7,02-7,19 (м, 3 H), 6,91 (т, J=7,1 Гц, 1 H), 6,76-6,85 (м, 1 H), 6,54 (с, 2 H), 5,22 (с, 2 H), 4,77 (шир. с, 1 H), 3,11 (шир. с, 2 H), 1,95-2,16 (м, 2 H), 1,87 (с, 3 H), 1,62 (д, J=4,5 Гц, 2 H), 1,01-1,41 (м, 4 H). ЖХМС (ИЭР) m/z 395 (M+H)+.

Пример 27

Получение 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(2-этоксифенил)бензо[d]тиазол-2-амина

К суспензии 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола (60 мг, 0,15 ммоль), полученного в примере 2, и 2-этоксианилина (61 мг, 0,46 ммоль) в безводном DMA (600 мкл) при к.т. добавляли DIEA (155 мкл, 0,90 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°C в течение 72 ч. После охлаждения до к.т. полученный реакционный раствор очищали методом препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% HCOOH) и CH3CN (0,05% HCOOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs C18 в качестве неподвижной фазы с получением 6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-N-(2-этоксифенил)бензо[d]тиазол-2-амина (15,2 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (с, 1H), 8,31-8,44 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,76 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=1,5, 8,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,91-7,07 (м, 3H), 5,47 (с, 2H), 4,12 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 3,76 (с, 6H), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС (ИЭР) m/z 461 (M+H)+.

Пример 28

Получение N-(циклогексилметил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина

Перемешиваемую смесь 2-бром-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазола (70 мг, 0,173 ммоль), полученного в примере 2, циклогексанметиламина (39 мг, 0,346 ммоль) и DIEA (67 мг, 0,519 ммоль) в безводном DMA (1,5 мл) нагревали при 100°C в течение 2,5 ч. После охлаждения до к.т. смесь сразу очищали методом HPLC с обращенной фазой с использованием смеси воды (5% CH3CN, 0,05% HCOOH) и CH3CN (0,05% HCOOH) в качестве подвижной фазы и колонки Varian Pursuit XRs C-18 в качестве неподвижной фазы с получением N-(циклогексилметил)-6-((5,6-диметокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-амина (25 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (шир. с, 1H), 8,04 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,12-7,24 (м, 3H), 5,40 (с, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,17 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,49-1,78 (м, 6H), 1,07-1,27 (м, 3H), 0,84-1,02 (м, 2H). ЖХМС (ИЭР) m/z 437 (M+H)+.

Пример 29

Получение (1R,2R)-2-((6-((6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)циклогексанола

Стадия 1: 5-Бром-N-((2-(метилтио)бензо[d]тиазол-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амин (605 мг, 44%) получали в виде желтого твердого вещества с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 5 примера