Способ получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов, представленных формулой (III). Способ включает (i) циклизацию соединения (I) с соединением (II) для получения соединения (III), в которой (А) каждый R1 представляет собой Н или (C1-C6)алкил; (В) R2 представляет собой незамещенный (C1-C6)алкил и (С) R3 представляет собой Н, где стадию (а) проводят в полярном протонном растворителе. Способ дополнительно включает галогенирование указанного R3 до F, Cl, Br или I, в котором указанное галогенирование проводят в полярном растворителе и указанное галогенирование проводят при температуре от 0°С до температуры окружающей среды. Технический результат - способ получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов как промежуточных продуктов для синтеза пестицидных тиазоловых амидов. 7 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества предварительной заявки США 61/655076, поданной 4 июня 2012 года. Полное содержание этой предварительной заявки включено посредством ссылки в настоящую заявку.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение, раскрытое в данном документе, относится к области способов получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов как промежуточных продуктов для синтеза пестицидных тиазоловых амидов.

Уровень техники

Регулирование популяций вредителей является важным для современного сельского хозяйства, хранения продовольствия и гигиены. Существует более десяти тысяч видов сельскохозяйственных вредителей, которые вызывают потери в сельском хозяйстве. Мировые сельскохозяйственные потери составляют биллионы долларов США каждый год. Также известно, что вредители, такие как термиты, вызывают повреждение всех видов частных и общественных структур, приводя каждый год к потерям в миллиардах долларов США. Вредители также поедают и портят продовольствие/корм при хранении, приводя каждый год к потерям в миллиардах долларов США, а также к потерям продовольствия, необходимого для людей.

Некоторые пестициды имеют или развивают устойчивость к пестицидам при современном применении. Сотни видов вредителей являются устойчивыми к одному или нескольким пестицидам. В соответствии с этим существует постоянная потребность в новых пестицидах и в способах получения таких пестицидов.

Заявка WO 2019/129497 (полное раскрытие которой включено в настоящую заявку) раскрывает некоторые пестициды. Однако способы получения таких пестицидов могут быть либо дорогими, либо неэффективными. В соответствии с этим, существует потребность в способах, эффективно образующих такие пестициды.

Определения

Примеры, данные в определениях, обычно не являются исчерпывающими и не должны рассматриваться в качестве ограничения изобретения, раскрытого в данном документе. Понятно, что заместитель должен подчиняться правилам химического связывания и ограничениям стерической совместимости по отношению к определенной молекуле, к которой он прикреплен.

Термин “алкенил” означает ациклический, ненасыщенный (по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь), разветвленный или неразветвленный, заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил.

Термин “алкенилокси” означает алкенил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, гептенилокси, октенилокси, ноненилокси и деценилокси.

Термин “алкокси” означает алкил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, гексокси, гептокси, октокси, нонокси и декокси.

Термин “алкил” означает ациклический, насыщенный, разветвленный или неразветвленный, заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.

Термин “алкинил” означает ациклический, ненасыщенный (по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь и любые двойные связи), разветвленный или неразветвленный, заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил.

Термин “алкинилокси” означает алкинил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси, октинилокси, нонинилокси и децинилокси.

Термин “арил” означает циклический, ароматический заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, фенил, нафтил и бифенил.

Термин “циклоалкенил” означает моноциклический или полициклический, ненасыщенный (по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь), заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклодеценил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.

Термин “циклоалкенилокси” означает циклоалкенил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, циклогексенилокси, циклогептенилокси, циклооктенилокси, циклодеценилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.

Термин “циклоалкил” означает моноциклический или полициклический, насыщенный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.

Термин “циклоалкокси” означает циклоалкил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси, циклодецилокси, норборнилокси и бицикло[2.2.2]октилокси.

Термин “циклогалогеналкил” означает моноциклический или полициклический, насыщенный заместитель, состоящий из углерода, галогена и водорода, например, 1-хлорциклопропил, 1-хлорциклобутил и 1-хлорциклопентил.

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром и иод.

Термин “галогеналкил” означает алкил, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа, одинаковых или разных, галогенов, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

Термин “гетероциклил” означает циклически заместитель, который может быть полностью замещенным, частично замещенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит по меньшей мере один углерод и по меньшей мере один гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой азот, серу или кислород, например, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизооксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, индазолил, индолил, имидазолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, 1,2,3,4-тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил.

Подробное описание раскрытия

Вариант осуществления данного изобретения показан на схеме один

Схема один

,

в которой

(А) каждый R1 независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2 и замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, где каждый замещенный R1 имеет один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C6)алкила и (C1-C6)галогеналкила;

(В) R2 выбран из замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного (C2-C6)алкенила, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкокси, замещенного или незамещенного (C2-C6)алкенилокси, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкенила, замещенного или незамещенного (C6-C20)арила, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкил(С620)арила и замещенного или незамещенного (C1-C20)гетероциклила, где каждый замещенный R2 имеет один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C1-C6)галогеналкила, (C2-C6)галогеналкенила, (C1-C6)галогеналкокси, (C2-C6)галогеналкенилокси, (C3-C10)циклоалкила, (C3-C10)циклоалкенила, (C3-10)галогенциклоалкила, (C3-C10)галогенциклоалкенила, (C6-C20)арила и (C1-C20)гетероциклила; и

(С) R3 выбран из Н, замещенного или незамещенного (C1-C6)алкила, замещенного или незамещенного (C3-C10)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С16)алкил(C3-C10)циклоалкила, замещенного или незамещенного (C6-C20)арила и замещенного или незамещенного (C1-C6)алкил(С620)арила, где каждый замещенный R3 имеет один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления данного изобретения каждый R1 независимо выбран из Н, F и Cl.

В другом варианте осуществления данного изобретения R1 представляет собой Н.

В другом варианте осуществления данного изобретения R3 выбран из Н, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила и (C6-C20)арила.

В другом варианте осуществления данного изобретения R3 выбран из Н, СF3, CH2F, CHF2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 и фенила.

В другом варианте осуществления данного изобретения R3 выбран из Н и СН3.

Обычно S-R2 представляет собой удаляемую группу, в которой R2 является частью удаляемой группы, которая не оказывает существенного и негативного влияния на требуемую реакцию. Предпочтительно, что R2 представляет собой группу, которая положительно влияет на летучесть тио-промежуточного продукта реакции.

На стадии а соединения (I) и (II) подвергают циклизации для получения соединения (III). Данную стадию проводят в присутствии основания, когда соединение (II) представляет собой форму соли. Подходящие основания включают, но без ограничения только ими, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бисульфат натрия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид аммония, метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, триэтиламин и пиридин. Реакцию можно проводить при температуре и давлении окружающей среды, но, если желательно, можно использовать более высокие или более низкие температуры и давления. Реакцию проводят в полярном протонном растворителе. Примеры таких растворителей включают, но без ограничения только ими, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол и воду или их смесь. Повсеместно предпочитают метанол.

Одно преимущество стадии а в пределах данного способа состоит в том, что соединение (III) обычно получают в основном в виде чистого твердого вещества, которому не требуются дополнительные процедуры очистки. Другое преимущество данных процессов состоит в том, что соединение (III) - если R3 представляет собой Н, можно галогенировать. Следовательно, с этой точки зрения, R3 дополнительно в данной работе включает F, Cl, Br и I (см. схему два). Как дополнительное преимущество соединение (IV) может быть в форме соли.

Схема два

На стадии b можно использовать любой агент для галогенирования, например, 1-хлорпирролидин-2,5-дион, N-бромсукцинимид и 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат). Можно использовать полярные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил и диметилсульфоксид. В настоящее время предпочитают дихлорметан. Реакцию можно проводить при температуре и давлении окружающей среды, но, если желательно, можно использовать более высокие или более низкие температуры и давления. Повсеместно предпочитают температуры от приблизительно 0° до приблизительно температуры окружающей среды.

В другом варианте осуществления данного изобретения R3 предпочтительно означает Cl.

Соединение (III) или соединение (IV) можно дополнительно подвергать взаимодействию для образования некоторых пестицидов, раскрытых в заявке WO 2010/129497 (полное раскрытие которой включено здесь ссылкой).

Примеры

Примеры даются для иллюстративных целей и не должны рассматриваться в качестве ограничения изобретения, раскрытого в данном документе, только до вариантов осуществления, раскрытых в данных примерах.

Исходные материалы, реагенты и растворители, которые получены из коммерческих источников, использованы без дополнительной очистки. Безводные растворители приобретены в виде Sure/Seal™ от фирмы Aldrich и использованы в виде полученных образцов. Температуры плавления определены на капиллярном приборе для измерения температуры плавления Thomas Hoover Unimelt или на автоматизированной системе для измерения температуры плавления OptiMelt Automated Melting Point System от Stanford Research Systems и не корректированы. Молекулы даны по их известным названиям, обозначены по номенклатурным программам в пределах ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не способны обозначить молекулу, молекула названа при применении обычных номенклатурных правил. Все ЯМР даются в м.д. (δ) и зарегистрированы при 300, 400 или 600 МГц, если не указано особо.

Пример 1: Получение 2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-амина:

В сухую 500 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром, скруббером и капельной воронкой, загружали 27,6 г (179 ммоль) бисульфата аминоацетонитрила и 200 мл безводного метанола. Раствор охлаждали до ~0°С и 24,15 г (239 ммоль) триэтиламина добавляли по каплям со скоростью, которая устанавливала температуру ниже 10°С. Спустя 10 минут добавляли по каплям 20,2 г (119 ммоль) метил-пиридин-3-карбодитиоата в 50 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, после чего растворитель удаляли в вакууме на роторном испарителе. Остаток выливали в 500 мл воды и экстрагировали метиленхлоридом (4×100 мл). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали 100 мл воды, 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме на роторном испарителе. Сырой продукт суспендировали в 100 мл этилового простого эфира, и полученное желтое твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме с получением 14,1 г (66%) бледно-желтого твердого вещества:

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,97(д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,53(дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,12-8,03(м, 1Н), 7,45(дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,99(с, 1H), 6,28(ушир.с, 2H); 13Н ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 151,72, 148,55, 146,06, 145,40, 131,57, 130,18, 129,93, 122,20.

Пример 2: Получение гидрохлорида 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-амина:

В сухую 250 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружали 6,3 г (35,5 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-амина и 100 мл безводного 1,4-диоксана. Раствор охлаждали до ~0°С и добавляли порциями 4,75 г (35,5 ммоль) N-хлорсукцинимида со скоростью, которая обеспечивала поддержание температуры ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 5-10°С в течение 20 минут, и затем фильтровали через небольшой слой диатомовой земли. Фильтрат разбавляли с помощью 50 мл диэтилового простого эфира и подкисляли с помощью 10 мл 4,0 М HCl в 1,4-диоксане. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме, промывали этиловым простым эфиром (100 мл) и метиленхлоридом (500 мл), и затем сушили в вакууме при 40°С с получением 7,5 г (85%) оранжевого твердого вещества:

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08(д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,76(дт, J=9,5, 4,7 Гц, 1H), 8,66(ддд, J=8,3, 2,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,97(дт, J=15,6, 7,8 Гц, 1Н).

Пример 3: Получение N-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)тиазол-5-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида:

В сухую 500 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и впуском для азота, загружали 7,5 г (30,2 ммоль) гидрохлорида 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-амина и 200 мл безводного метиленхлорида. Полученную суспензию охлаждали до 15°С и добавляли 5,98 г (76 ммоль) пиридина со скоростью, которая обеспечивала поддержание температуры ниже 20°С. 1,85 г (15,11 ммоль) N,N-диметилпиридин-4-амина добавляли одной порцией и полученный раствор желтого цвета перемешивали при 5°С в течение 10 минут. Раствор 2-метил-3-(метилтио)пропаноилхлорида (5,54 г, 36,3 ммоль) в 25 мл метиленхлорида добавляли по каплям со скоростью, которая обеспечивала поддержание температуры ниже 15°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов, затем выливали в 200 мл воды. Целевое вещество экстрагировали метиленхлоридом (3×100 мл) и объединенные метиленхлоридные экстракты промывали 0,5 H водной хлористоводородной кислотой (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме на роторном испарителе. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюирование с градиентом из 100% гексана до 100% этилацетата в течение 30 минут давало масло желтого цвета (5,4 г, 55%):

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12(дд J=2,3, 0,8 Гц, 1Н), 9,00(c, 1Н), 8,64(дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,17(ддд, J=8,0, 2,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,37(ддд, J=8,0, 4,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,00-2,57(м, 3H), 2,17(c, 3H), 1,38(д, J=6,7 Гц, 3H); 13Н ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,68, 155,24, 150,55, 146,75, 132,81, 129,26, 127,62, 124,99, 123,80, 40,85, 37,98, 17,46, 16,45.

Пример 4: Получение N-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)тиазол-5-ил)-N,2-диметил-3-(метилтио)пропанамида:

В сухую 50 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой и впуском для азота, загружали 1,0 г (3,05 ммоль) N-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида и 10 мл безводного N,N-диметилформамида. К полученному раствору затем добавляли в виде одной порции 1,1 г (3,36 ммоль) порошка карбоната цезия, с последующим добавлением по каплям 0,476 г (3,36 ммоль) иодметана в 5 мл безводного N,N-диметилформамида. Гетерогенную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов, и затем выливали в 200 мл воды и экстрагировали метиленхлоридом (3×100 мл). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали водой (100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме на роторном испарителе. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюирование с градиентом из 100% гексана до 100% этилацетата в течение 20 минут давало масло желтого цвета (0,93 г, 89%):

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12(д J=1,4 Гц, 1Н), 8,73(д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,34-8,09(м, 1H), 7,43(дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 3,30(c, 3H), 3,06-2,70(м, 2H), 2,49(д, J=7,4 Гц, 1Н), 2,04(с, 3H), 1,21(д, J=6,4 Гц, 3H); 13Н ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 175,22, 162,37, 151,91, 146,53, 136,46, 134,64, 133,35, 127,98, 124,27, 37,47, 36,71, 36,47, 17,56, 15,44.

Пример 5: Получение N-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)тиазол-5-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)пропанамида:

В сухую 50 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой и впуском для азота, загружали 1,0 г (3,05 ммоль) N-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида и 10 мл безводного N,N-диметилформамида. К полученному раствору затем добавляли в виде одной порции 1,1 г (3,36 ммоль) порошка карбоната цезия, с последующим добавлением по каплям 0,523 г (3,36 ммоль) иодэтана в 5 мл безводного N,N-диметилформамида. Гетерогенную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Анализ аликвоты указал на неполную реакцию. Добавляли дополнительные 100 мкл иодэтана и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 часов, затем выливали в 200 мл воды и экстрагировали метиленхлоридом (3×100 мл). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали водой (100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме на роторном испарителе. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюирование с градиентом из 100% гексана до 100% этилацетата в течение 20 минут давало масло желтого цвета, которое кристаллизовалось при стоянии (0,38 г, 35%): т. пл. 80-81°С;

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12(д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,72(дд J=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,22(ддд, J=8,0, 2,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,43(ддд, J=8,0, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 4,03-3,80(м, 1H), 3,80-3,59(м, 1Н), 2,97-2,68(м, 2H), 2,60-2,39(м, 1H), 2,03(c, 3H), 1,30-1,16(м, 6H); 13Н ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 175,66, 162,63, 151,89, 147,14, 138,19, 133,49, 133,23, 128,58, 123,90, 44,81, 38,94, 37,93, 18,16, 16,83 12,90.

1. Способ, включающий:

(i) циклизацию соединения (I) с соединением (II) для получения соединения (III);

в которой

(А) каждый R1 представляет собой Н или (C1-C6)алкил;

(В) R2 представляет собой незамещенный (C1-C6)алкил и

(С) R3 представляет собой Н,

где стадию а проводят в полярном протонном растворителе.

2. Способ по п.1, в котором указанный полярный протонный растворитель стадии а выбран из группы, состоящей из н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, этанола, метанола, уксусной кислоты, воды или их смеси.

3. Способ по п.2, в котором указанный полярный протонный растворитель представляет собой метанол.

4. Способ по п.1, 2 или 3, причем указанный способ дополнительно включает галогенирование указанного R3 до F, Cl, Br или I,

в котором указанное галогенирование проводят в полярном растворителе и указанное галогенирование проводят при температуре от 0°С до температуры окружающей среды.

5. Способ по п.4, в котором указанное галогенирование проводят в полярном растворителе, выбранном из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила и диметилсульфоксида.

6. Способ по п.5, в котором указанный растворитель представляет собой дихлорметан.

7. Способ по п.6, где R3 представляет собой Cl.

8. Способ по п.1, где R2 представляет собой метил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов. Способ включает (i) взаимодействие соединения (I) с соединением (II) на стадии получения соединения (III), где указанную реакцию проводят в полярном протонном растворителе при давлении окружающей среды, с последующей (ii) циклизацией соединения (III) с использованием дегидратирующего агента, с получением соединения (IV).

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов формулы (IV), где (A) каждый R1 представляет собой H; (B) R2 представляет собой (C1-C6)алкил; (C) R3 представляет собой H и (D) R4 представляет собой (C1-C6)алкил.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединению, представляющему собой 2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо-[b,d]фуран-1(9bH)-он формулы I.

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов. Способ включает (i) взаимодействие соединения (I) с соединением (II) на стадии получения соединения (III), где указанную реакцию проводят в полярном протонном растворителе при давлении окружающей среды, с последующей (ii) циклизацией соединения (III) с использованием дегидратирующего агента, с получением соединения (IV).

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов формулы (IV), где (A) каждый R1 представляет собой H; (B) R2 представляет собой (C1-C6)алкил; (C) R3 представляет собой H и (D) R4 представляет собой (C1-C6)алкил.

Изобретение относится к сульфонамидным соединениям формулы (1) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой А представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 2 атомами галогена, C1-6 алкильной группой, трифторметильной группой, С1-6 алкоксигруппой или -SCH3 группой, тиофенил, необязательно замещенный C1-C6 алкильной группой или атомом галогена, пиридинил, необязательно замещенный атомом галогена, нафталенил или дигидроинденил; R1 представляет собой следующие формулы (Rla) или (Rlb): [в формулах (Rla) и (Rlb) Ar1 представляет собой следующие формулы (Arla), (Arlb) или (Ar1c): (каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена); Ar2 представляет собой следующие формулы (Ar2a), (Ar2b) или (Ar2c): (каждый R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, или C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, аминогруппу, нитрогруппу, С2-6 ацильную группу, или R7 и R8 образуют вместе -СН2СН2О-; R9 представляет собой атом водорода или -J-COOR10; J представляет собой ковалентную связь, алкилен, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, где один атом углерода в упомянутых алкиленовых группах может быть заменен атомом кислорода, атомом серы, NR11, CONR11 или NR11CO в любом химически разрешенном положении; R11 представляет собой атом водорода; и R10 представляет собой атом водорода); и р равно 0 или 1]; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; каждый R3 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкильную группу; * обозначает асимметрический атом углерода; и m равно целому числу от 1 до 3.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой низший алкил или С3-С7-циклоалкил; Х представляет собой C(O) или SO2; m означает 0 или 1; R2 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, низшего алкоксиалкила, незамещенного C3-C7 -циклоалкила, низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, незамещенного пиридила или пиридила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, галогеном или низшим галогеналкилом, и -NR3R4, или в том случае, когда Х представляет собой C(O),R2 также может представлять собой низший алкокси или низший алкоксиалкокси, или в том случае, когда m означает 1, R2 также может представлять собой незамещенный фенил или фенил, моно- или дизамещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, R3 представляет собой водород или низший алкил; R 4 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, С 3-С7-циклоалкила, С3-С7 -циклоалкила, замещенного фенилом, низшего С3-С 7-циклоалкилалкила, незамещенного фенила или фенила, моно- или дизамещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или низшим галогеналкилом, и низшего фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкилом; или R 3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую еще один гетероатом, выбранный из азота, причем указанная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и галогеналкила; и фармацевтически приемлемым солям этих соединений; за исключением 2,2-диметил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] пропионамида.

Изобретение относится к новым соединениям - ацилированным арилциклоалкиламинам формулы I в любой из их стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I: R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил и галоген; R2 представляет собой арил или гетероарил, представляющий собой остаток 5-6-членного ароматического моноциклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и/или 1 атом серы или кислорода, или остаток 9-10-членного ароматического бициклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, каждый из которых является незамещенным или содержит 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов, NH2, незамещенных С1-С10-алкила, C 1-С10-алкокси, С1 -С10-алкиламино и ди(С1 -С10-алкил)амино, и по меньшей мере, монозамещенного C1-С10-алкила, и т.д., n представляет собой 1, 2, 3 или 4.

Изобретение относится к амидным соединениям и их солям, способам их получения и пестицидным композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов. .

Изобретение относится к эфирам кислот, в частности к усовершенствованному способу получения низших алкиловых окси- или тиопроизводных 4-(низший алкил)-2,6-бис-(трифторметил)-(дигидро- или тетрагидро)-пиридин-3,5-дикарбоновых кислот, которые используют в качестве гербицидов.

Изобретение относится к области сложных эфиров, в частности к усовершенствованному способу получения низшего диалкилового эфира 2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-трифторметил-3,5-пиридинка- рбоновой кислоты (I), используемого в качестве гербицида.

Изобретение относится к способу получения 2-тиазолов, представленных формулой. Способ включает циклизацию соединения с соединением для получения соединения, в которой каждый R1 представляет собой Н или алкил; R2 представляет собой незамещенный алкил и R3 представляет собой Н, где стадию проводят в полярном протонном растворителе. Способ дополнительно включает галогенирование указанного R3 до F, Cl, Br или I, в котором указанное галогенирование проводят в полярном растворителе и указанное галогенирование проводят при температуре от 0°С до температуры окружающей среды. Технический результат - способ получения 2-тиазолов как промежуточных продуктов для синтеза пестицидных тиазоловых амидов. 7 з.п. ф-лы, 5 пр.

Наверх