Способ синтеза гидразина, который можно применять при лечении вируса папилломы

Авторы патента:

КОМПЕР Дельфин (FR)

ЧУФОЛИНИ Марко А. (CA)

БЛУМЕНФЕЛЬД Марта (FR)

C07D295/155 - с атомами азота кольца и атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами

C07D295/135 - с атомами азота кольца и замещающими атомами азота, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2649006:

АНАКОНДА ФАРМА (FR)

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей из амина формулы (II) с использованием мочевины формулы (III) в качестве промежуточного соединения синтеза. Согласно предлагаемому способу мочевину формулы (III) получают из амина формулы (II) в соответствии со следующими этапами: (1) реакция амина формулы (II) и Cl₃CC(O)-N=C=O с получением соединения, имеющего формулу (IV); (2) обработка в щелочной среде соединения формулы (IV), полученного на предыдущем этапе, с получением мочевины формулы (III). Затем из мочевины формулы (III) получают соединение формулы (I) с помощью перегруппировки Шестакова. Способ позволяет получать гидразины формулы (I), которые могут найти применение в синтезе соединений с формулой (V), используемых при лечении инфекции, вызываемой вирусом папилломы. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы (V) и соединению формулы (III). В формулах (I)-(V) G₁ представляет собой связь, А представляет собой арильную группу, такую как фенил, замещенный в пара-положении (С_5-10)арил-(С_1-6)алкильной группой, и В представляет собой арильную группу, такую как фенил, замещенный в орто-положении гетероциклом, таким как пиперидин-1-ильная группа, и замещенный в орто'-положении алкильной группой, такой как метил. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 пр.

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза соединений, которые могут быть использованы в лечении инфекции, вызываемой вирусом папилломы, описанному, в частности, в заявке WO 2007/135106.

Соединения, описанные в заявке WO 2007/135106, имеют следующую структуру:

в которой:

• А представляет собой необязательно замещенную арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу,

• В представляет собой необязательно замещенные арил или гетероцикл,

• R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или различные заместители,

• R3 представляет собой кислотную функциональную группу, или радикал пролекарства, или биоизостер этой функциональной группы,

• G₁ представляет собой связь или углеводородную цепь и

• G₂ представляет собой группу , в которой R является атомом водорода или различными заместителями, W представляет собой O, S или NH и G представляет собой связь или углеводородную цепь.

В способе синтеза этих соединений, описанном в заявке WO 2007/135106, в качестве промежуточного соединения используют гидразин со следующей структурой:

который получают из амина со следующей структурой:

Получение гидразина из соответствующего амина проводят путем нитрозирования амина в присутствии NaNO₂ с получением соответствующего N-нитрозосоединения, которое затем восстанавливают с получением гидразина. Однако такой путь синтеза непригоден с промышленной точки зрения, поскольку нитрозосоединения опасны для применения. Кроме того, довольно строгие стандарты, касающиеся приемлемых остаточных концентраций нитрозосоединений в фармацевтических продуктах, ведут к рассмотрению другого пути синтеза.

Поэтому изобретатели обнаружили, что целевой гидразин может быть получен из соответствующего амина с использованием в качестве промежуточного соединения мочевины, а не N-нитрозосоединения.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ получения гидразина с общей формулой (I):

и его фармацевтически приемлемых солей,

где

• G1 представляет собой связь, либо линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную одной или двумя предпочтительно одинаковыми алкильными группами,

• А представляет собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенный:

- в мета- или пара-положении:

• атомом галогена или цианогруппой, алкоксигруппой, галогеналкоксигруппой, ациламиноалкильной группой или -XR группой, где X представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -CO-, a R представляет собой арилалкил, циклоалкил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как атом галогена, алкоксигруппа или ацильная группа, или

• циклоалкильной, арильной или арилалкильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацильная группа или алкоксигруппа,

- и/или в орто- или метаположении алкильной группой, и

• В представляет собой арильную группу, предпочтительно фенил, замещенный в орто-положении гетероциклом, предпочтительно N-циклоалкилом, таким как пиперидин-1-ильная группа, и необязательно замещенный в орто'-положении алкильной группой, например метилом, из амина с формулой (II):

в котором G₁, А и B являются такими, как определено выше,

отличающийся тем, что упомянутый способ использует мочевину с формулой (III) в качестве промежуточного соединения синтеза:

в котором G₁, А и B являются такими, как определено выше.

В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемый» означает, что объект может быть использован в производстве фармацевтической композиции и, как правило, безопасен, нетоксичен и не является ни биологически, ни иным образом нежелательным, приемлем для использования в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека.

Термин «фармацевтически приемлемые» какого-либо соединения предназначен в настоящем изобретении для обозначения солей, которые являются, как определено здесь, фармацевтически приемлемыми и обладают заданной фармакологической активностью исходного соединения.

Такие соли включают:

(1) гидраты и сольваты,

(2) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, оксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и им подобные; и

(3) соли, образующиеся в том случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо заменяется ионом металла, например ионом щелочного металла (например, Na⁺, К⁺ или Li⁺), ионом щелочноземельного металла (таким как Са²⁺ или Mg²⁺), или ионом алюминия; либо координируется с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Термин «ненасыщенный» означает, в контексте настоящего изобретения, что группа содержит одну или более ненасыщенных связей.

Под «ненасыщенностью» подразумевается, в контексте настоящего изобретения, двойная или тройная связь.

Под «галогеном», в контексте настоящего изобретения, понимают фтор, бром, хлор или иод. Предпочтительно, это фтор, бром или хлор.

Термин «алкильная группа» означает, в контексте настоящего изобретения, линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в частности метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную или н-гексильную группу. Предпочтительно она является метильной группой.

Термин «циклоалкильная группа» означает, в контексте настоящего изобретения, насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, предпочтительно насыщенную моно-, би- или трициклическую систему, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, причем пары колец могут быть конденсированными или соединенными при помощи мостика, например циклопропильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, адамантильную, декалинильную или норборнильную группу.

Термин «N-циклоалкильная группа» означает, в контексте настоящего изобретения, циклоалкильную группу, как определено выше, в которой атом углерода замещен атомом азота, а связь с молекулой образуется посредством этого атома азота. Предпочтительно она является пиперидин-1-ильной или пирролидин-1-ильной группой.

Под термином «ацильная группа», в контексте настоящего изобретения, понимают группу с формулой -C(O)-Z, где Z означает алкильную группу, как определено выше, или фенил. Предпочтительно она представляет собой ацетильную, этилкарбонильную или бензоильную группу.

Термин «алкоксигруппа» означает, в контексте настоящего изобретения, алкильную группу, как определено выше, связанную с молекулой посредством атома кислорода. Она может быть, в частности, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изо-бутокси-, втор-бутокси- или трет-бутоксигруппой.

Термин «галогеналкоксигруппа» означает, в контексте настоящего изобретения, алкоксигруппу, как определено выше, замещенную одним или более атомом (атомами) галогена, как определено выше. Предпочтительно она представляет собой фторалкоксигруппу, то есть алкоксигруппу, замещенную одним или более атомом (атомами) фтора, например группу -OCF₃ или -OCH₂CF₃.

Термин «арильная группа» означает, в контексте настоящего изобретения, ароматическую группу, предпочтительно содержащую от 5 до 10 атомов углерода и одно или более соединенных между собой колец, например, такую группу как фенильная или нафтильная. Предпочтительно она представляет собой фенил.

Под «гетероциклом», в контексте настоящего изобретения, понимают насыщенную, ненасыщенную или ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, причем, предпочтительно, насыщенную, ненасыщенную или ароматическую моно- или бициклическую систему, включающую от 3 до 12 членов, в которой пары колец могут быть сопряженными, спиро-конденсированными или соединенными при помощи мостика, и содержащую от 1 до 4 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из O, S и N, и необязательно содержащую одну или две оксо- или тиоксогрупп, с учетом того, что в случае полициклической системы одно из колец может быть ароматическим, тогда как другое (другие) может быть ароматическим, насыщенным или ненасыщенным. Предпочтительно, она представляет собой пиперидильную, пиперазильную, фурильную, тиенильную, пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, пиридильную, пиримидильную, пиразинильную, пиридазинильную, бензофурильную, бензотиенильную, индолильную, хинолильную, изохинолинильную, бензодиоксолильную, бензодиоксинильную, бензо[1,2,5]тиадиазолильную, бензо[1,2,5]оксадиазолильную, [1,2,3]триазолильную и [1,2,4]триазолильную группы.

Термин «арилалкильная группа» означает, в контексте настоящего изобретения, арильную группу, как определено выше, связанную с молекулой при помощи алкильной группы, как определено выше. Предпочтительно, она представляет собой бензильную группу.

Под «ациламиноалкилом» подразумевают, в контексте настоящего изобретения, группу с формулой -Alk-NHCO-Alk', где Alk и Alk' независимо друг от друга представляют собой алкильную группу, как определено выше.

Гидразин с формулой (I), как определено выше, может, таким образом, быть получен из мочевины с формулой (III), как определено выше, путем перегруппировки Шестакова.

Эта реакция описана в литературе для различных замещенных соединений мочевины (Viret J. et al. Tetrahedron 1987, 43, 891-894; Murakami Y. et al. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 423-428; Murakami Y. and Yokotama Y. Heterocycles 1979, 12, 1571-1574).

Такую перегруппировку Шестакова предпочтительно проводить в присутствии агента, индуцирующего перегруппировку, выбранного из NaOCl и KOCl, и предпочтительно являющегося NaOCl.

Предпочтительно, чтобы агент, индуцирующий перегруппировку, вводили ступенчато. Таким образом, индуцирующий агент может быть введен несколькими порциями, разнесенными во времени, или по каплям, или непрерывно и медленно так, чтобы это добавление в достаточной мере распределить по времени. Специалист в данной области техники сможет сам адаптировать параметр добавления (например, скорость добавления при непрерывной подаче) индуцирующего агента, такой, чтобы добавление являлось оптимальным.

По меньшей мере 1 молярный эквивалент предпочтительно между 1 и 1,5 молярными эквивалентами и предпочтительно примерно 1 молярный эквивалент агента, индуцирующего перегруппировку, используют в этой реакции для получения 1 молярного эквивалента мочевины с формулой (III).

Изобретатели неожиданно заметили, что лучшие выходы были получены, когда агент, индуцирующий перегруппировку, добавляли к реакционной среде постепенно, по сравнению с однократным добавлением.

Очевидно, что количество добавленных порций и продолжительность добавления, будет зависеть от масштаба, в котором проводят реакцию; такие адаптации являются обычной практикой специалиста в данной области техники.

Перегруппировку Шестакова можно проводить в смеси диоксан/вода или в спирте в качестве растворителя и предпочтительно в трет-бутаноле.

Термин «спирт», в контексте настоящего изобретения означает соединение с формулой Alk-OH, где Alk представляет собой алкильную группу, как определено выше. Предпочтительно он представляет собой метанол, этанол или трет-бутанол.

Такая перегруппировка осуществляется преимущественно в щелочных условиях, в частности в присутствии гидроксида натрия или гидроксида калия и предпочтительно в присутствии гидроксида калия.

Кроме того, мочевина с формулой (III), как определено выше, может быть получена из амина с формулой (II), как определено выше, в соответствии со следующими этапами:

(1) реакция амина с формулой (II) и трихлорацетилизоцианата (Cl₃CC(O)-N=C=O) для того, чтобы получить соединение с формулой (IV):

в которой G₁, А и B являются такими, как определено выше, и

(2) обработка в щелочной среде соединения с формулой (IV), полученного на предыдущем этапе, для того, чтобы получить мочевину с формулой (III).

Этап (1) может быть проведен в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан или диоксан и предпочтительно в ацетонитриле.

Этап (1) может быть проведен при комнатной температуре, то есть при температуре, изменяющейся от 20 до 40°C и предпочтительно при температуре примерно 25°C.

Гидроксид натрия или калия, и, предпочтительно, КОН, может быть использован в качестве основания на этапе (2).

Растворитель, используемый на этапе (2) должен представлять собой спирт, как определено выше, и предпочтительно является метанолом; этап (2) проводиться, в частности, в противотоке этого растворителя.

Таким образом, в соответствии с конкретной формой осуществления настоящего изобретения, касающейся способа, гидразин с предыдущей формулой (I) может быть получен согласно следующим последовательным этапам:

(1) реакция амина с формулой (II), как определено выше, и Cl₃CC(O)-N=C=O для того, чтобы получить соединение с формулой (IV), как определено выше,

(2) обработка в щелочной среде соединения с формулой (IV), полученного на предыдущем этапе, для того, чтобы получить мочевину с формулой. (III), как определено выше,

(3) реакция Шестакова, начинающаяся от мочевины с формулой (III), полученной на предыдущем этапе, для того, чтобы получить гидразин с формулой (I), как определено выше, и

(4) выделение из реакционной среды гидразина с формулой (I), полученного на предыдущем этапе.

Выделение конечного продукта может быть осуществлено методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, экстракция, выпаривание растворителя или осаждение и фильтрование.

Полученный таким образом гидразин может быть дополнительно очищен, если необходимо, с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, путем перекристаллизации, если соединение является кристаллическим, или путем перегонки.

Предпочтительно, чтобы G₁ представлял собой связь или линейную и насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и предпочтительно, чтобы он представлял собой связь.

Предпочтительно, чтобы радикал А, определенный выше, представлял собой арил, предпочтительно фенил, замещенный в мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении, алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, либо арильной или арилалкильной группой, такой как фенил или бензил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа.

Предпочтительно, чтобы В представлял собой арильную группу, предпочтительно фенил, замещенный в орто-положении гетероциклом, предпочтительно N-циклоалкилом, таким как пиперидин-1-ильная группа, и необязательно замещенный в орто'-положении алкильной группой, например метилом.

В частности, гидразин с формулой (I) представляет собой N-(4-бензил-фенил)-N-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил) гидразин (гидразин (Ia)).

Следовательно, предшествующий гидразин (Ia) получают из 1-(4-бензил-фенил)-1-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил) мочевины (соединение (IIIа)), причем последнюю получают из (4-бензил-фенил)-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)амина (соединение (IIа)).

Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединения с нижеследующей формулой (V):

и его фармацевтически приемлемых солей,

где

- R1 обозначает алкоксигруппу, например, метоксигруппу, предпочтительно в орто-положении по отношению к R3,

- R2 обозначает атом водорода или галогена, такой как хлор или бром, или алкильную группу, такую как метил, предпочтительно в мета-положении по отношению к R3,

- R3 обозначает кислотную или сложноэфирную группу и предпочтительно является кислотной группой,

- n представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2 и более предпочтительно 1,

• А представляет собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенный:

- в мета- или пара-положении:

• атомом галогена или цианогруппой, алкоксигруппой, галогеналкоксигруппой, ациламиноалкильной группой или -XR группой, где X представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -СО-, a R представляет собой арилалкил, циклоалкил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как атом галогена, алкоксигруппа или ацильная группа, или

• циклоалкильной, арильной или арилалкильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа,

- и/или в орто- или мета положении алкильной группой, и

отличающийся тем, что этот способ включает способ получения соединения с формулой (I), как определено выше.

Соединения с формулой (V) соответствуют соединениям, которые могут быть использованы при лечении инфекции, вызываемой вирусом папилломы, описанным в заявке WO 2007/135106. Данная патентная заявка дополнительно описывает способ получения соединений с формулой (V) из гидразина с формулой (I), а также способ получения аминов с формулой (II).

Под «кислотой», в контексте настоящего изобретения, подразумевают группу COOH.

Под «сложным эфиром», в контексте настоящего изобретения, подразумевают группу -CO-O-Alk, где Alk представляет собой алкильную группу, как определено выше.

Предпочтительно, чтобы R2 представлял собой атом галогена, такой как атом брома, предпочтительно в мета-положении по отношению к R3.

Предпочтительно, чтобы G₁ представлял собой связь или линейную и насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и предпочтительно, чтобы он представлял собой связь.

Предпочтительно, чтобы радикал А, определенный выше, являлся арилом, предпочтительно фенилом, замещенным в мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении, алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, либо арильная или арилалкильная группа, например, фенил или бензил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа.

Предпочтительно, чтобы соединение формулы (V) имело следующие особенности:

- А представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении бензильной группой,

- В представляет собой фенильную группу, замещенную в орто-положении пиперидин-1-ильной группой, а в орто'-положении метильной группой,

- G₁ представляет собой связь, и

- R1, R2, R3 и n являются такими, как определено выше.

В частности, соединение формулы (V) является 4-[N'-(4-бензил-фенил)-N'-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)-гидразинокарбонил метил]-5-бром-2-метоксибензойной кислоты гидрохлоридом (соединение (Va)).

Следовательно, соединение (Va) может быть получено из промежуточных соединений (Ia), (IIа) и (IIIa), упомянутых выше.

Другим предметом настоящего изобретения является соединение с общей формулой (III):

в которой

• А представляет собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенный:

- в мета- или пара-положении:

- и/или в орто- или метаположении алкильной группой, и

Предпочтительно, чтобы радикал А, определенный выше, являлся арилом, предпочтительно фенилом, замещенным в мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении, алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, либо арильная или арилалкильная группа, например фенил или бензил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа.

В частности, соединение (III) должно представлять собой 1-(4-бензил-фенил)-1-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)-мочевину (соединение (IIIа)).

Настоящее изобретение станет более понятным в свете следующих ниже неограничивающих примеров.

Синтез соединения (Va)

Стадия 1: Синтез амина (IIа)

Это соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной в заявке WO 2007/135106. Оно соответствует соединению, полученному в Стадии 3 Примера 27 этой заявки (стр. 90-91).

Стадия 2: Синтез мочевины (IIIа)

Этап 1

К суспензии амина (Iа) (4,00 г, 11,23 ммоль, 1,0 экв) в безводном ацетонитриле (100 мл), в атмосфере аргона и при перемешивании добавляли трихлорацетилизоцианат (2,53 г, 13,48 ммоль, 1,2 экв) по каплям при 18°C в течение 10 минут. Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали в течение добавочных 15 мин при комнатной температуре. После полного израсходования амина (IIа) (контролировали с помощью ТСХ и ВЭЖХ) растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом прозрачный бурый неочищенное промежуточное соединение (6,2 г, количественный выход) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Выход: количественный

ВЭЖХ: 92.24%.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) δ (м.д.): 8,80 (широкий синглет, 1Н), 6,95-7,31 (мультиплет, 12Н), 3,92 (синглет, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,03 (с, 3H), 1,53 (м, 6Н).

Этап 2

К раствору неочищенного промежуточного соединения, полученного на Этапе 1 выше (6,13 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв), в метаноле (120 мл) добавляли водный раствор КОН (12,73 г КОН, 224,0 ммоль, 20 экв в 25 мл воды) при перемешивании. Затем реакционную смесь нагревали при 75°C со встряхиванием в течение 1,5 ч при той же температуре. После полного израсходования промежуточного соединения (контролировали с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали досуха. Затем полученную сырую смесь переносили в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевой мочевины (IIIa) (4,43 г, 11,1 ммоль, 99% выход) в виде бесцветной смолы с чистотой 83%, определенной при помощи ВЭЖХ. Затем эту мочевину использовали в том же виде на следующем этапе.

Выход: 99%

МС: МН⁺ 400

ВЭЖХ: 83,01%

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) δ (м.д.): 6,94-7,30 (м, 12Н), 4,77 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,48 (м, 6Н).

Стадия 3: Синтез гидразина (Ia)

К раствору неочищенной мочевины (IIIа), полученной на предыдущем Этапе 2 (4,43 г, 11,1 ммоль, 1 экв), в трет-бутаноле (50 мл) добавляли КОН (водный раствор 12,58 г КОН, 222,1 ммоль, 20 экв в 25 мл воды) при 18°C с перемешиванием в течение 10 мин. К полученной реакционной смеси добавляли водный раствор NaOCl (8,21 мл, 11,1 ммоль, 10% активного хлора) порциями (по 1 мл каждые 15 минут) в течение 2,25 ч. После энергичного перемешивания при 18°C в течение добавочных 15 минут разделяли фазы. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали досуха при пониженном давлении с получением целевого гидразина (4 г, с чистотой 83%, определенной методом ВЭЖХ). Затем полученный таким образом остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 95/5 циклогексан/этилацетат) с получением целевого гидразина (3,4 г, 9,1 ммоль, общий выход 81%) в виде твердого вещества кремового цвета с чистотой 95,6%, определенной при помощи ВЭЖХ.

Общий выход: 81%

МС: МН⁺ 372

ВЭЖХ: 95,60%

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ (м.д): 7,25 (м, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 6,97 (м, 4Н), 6,73 (м, 2Н), 4,83 (широкий синглет, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,80 (широкий синглет, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,46-1,57 (м, 6Н).

Стадия 4: Синтез соединения (Va)

Это соединение получают из гидразина (Ia), полученного на предыдущей стадии 3 в соответствии с протоколом, описанным в заявке WO 2007/135106. Этот протокол описан в Примере 27 упомянутой заявки и соответствует стадии 5 и 6 данного примера (стр. 91-92).

1. Способ получения соединения общей формулы (I)

и его фармацевтически приемлемых солей,

где

G₁ представляет собой связь,

А представляет собой арильную группу, такую как фенил, замещенный в пара-положении (С_5-10)арил-(С_1-6)алкильной группой,

В представляет собой арильную группу, такую как фенил, замещенный в орто-положении гетероциклом, таким как пиперидин-1-ильная группа, и замещенный в орто'-положении алкильной группой, такой как метил,

из амина формулы (II)

где G₁, А и В являются такими, как определено выше,

отличающийся тем, что используют мочевину формулы (III) в качестве промежуточного соединения синтеза

где G₁, А и В являются такими, как определено выше,

где мочевину формулы (III) получают из амина формулы (II) в соответствии со следующими этапами:

(1) реакция амина формулы (II) и Cl₃CC(O)-N=C=O с получением соединения, имеющего следующую формулу (IV):

где G₁, А и В являются такими, как определено выше, и

(2) обработка в щелочной среде соединения формулы (IV), полученного на предыдущем этапе, с получением мочевины формулы (III),

и из мочевины формулы (III) получают соединение формулы (I) с помощью перегруппировки Шестакова.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перегруппировку Шестакова осуществляют в присутствии индуцирующего перегруппировку агента, выбранного из NaOCl и KOCl, предпочтительно NaOCl.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что индуцирующий перегруппировку агент вводят ступенчато.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой N-(4-бензил-фенил)-N-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)гидразин.

5. Способ получения соединения формулы (V)

и его фармацевтически приемлемых солей,

где

R1 обозначает (C_1-6)алкоксигруппу в орто-положении по отношению к R3,

R2 обозначает атом галогена, такой как хлор или бром, в мета-положении по отношению к R3,

R3 обозначает карбоксигруппу,

n представляет собой целое число от 1 до 4,

G₁ представляет собой связь,

отличающийся тем, что включает способ по любому из пп.1-4.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение с формулой (V) является 4-[N'-(4-бензил-фенил)-N'-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)гидразинокарбонилметил]-5-бром-2-метоксибензойной кислоты гидрохлоридом.

7. Соединение формулы (III)

в которой

G₁ представляет собой связь,

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что оно представляет собой 1-(4-бензил-фенил)-1-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)мочевину.

Похожие патенты:

Катализаторы отбеливания // 2578565

Изобретение относится к композиции для отбеливания пятен или загрязнений на текстильных материалах. Композиция содержит H2O2 или предшественник H2O2 и от 0,00001 до 1% мас., в пересчете на общую массу композиции, соединения формулы (1).

Кристаллические формы и сольваты авт-263 для применения в лечении заболеваний, связанных с белком bcl-2 // 2551376

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду (АВТ-263) в твердой кристаллической форме.

Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2539587

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2538965

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Способ переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана // 2523463

Изобретение относится к способу переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана. Предлагаемый способ заключается во взаимодействии α-аминонитрила с аминами при нагревании.

Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана // 2523462

Изобретение относится к новому способу получения производных 2-амино-2-цианоадамантана указанной общей формулы, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных аминокислот, диаминов и гетероциклических соединений.

Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана // 2523461

Агенты, связывающиеся с амилоидами // 2517174

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью связываться с амилоидными пептидами и/или амилоидами.

Способ получения стимулятора апоптоза авт-263 // 2514935

Изобретение относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, который включает: (a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата, выбранного из группы, включающей метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат, трет-бутилформиат и любое их сочетание, и первого основания, выбранного из группы, включающей гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и любое их сочетание, с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; (b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, имидазол, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диметиланилин и любое их сочетание, и первого реагента силилэфирной защитной группы, выбранного из группы, включающей триметилхлорсилан, трет-бутилхлордиметилсилан, триизопропилхлорсилан, трет-бутилхлордифенилсилан и любое их сочетание, с получением первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; (c) взаимодействие первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; (d) взаимодействие первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты, выбранной из группы, включающей тетра-н-бутиламмонийфторид, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту и любое их сочетание, с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида; (e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, выбранного из группы, включающей триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и их сочетания, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата; (f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия и их сочетания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и (g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорид, N,N′-дициклогексилкарбодиимид, N,N′-диизопропилкарбодиимид, 1,1′-карбонилдиимидазол и любое их сочетание, с или без четвертого основания, выбранного из группы, включающей 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен, трет-бутоксид калия и их сочетания, и с или без первого вспомогательного связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол и любое их сочетание, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения // 2505536

Изобретение относится к транквилизирующим соединениям, способствующим снижению тревожности, повышению исследовательской и двигательной активности, а именно к 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоте (1) и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойной кислоте (2), их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Равномерномеченный тритием 4-иодо-n-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]бензенсульфонамид // 2491281

Изобретение относится к области органической химии, а именно к равномерномеченному тритием 4-иодо-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]бензенсульфонамиду формулы: .

Производные пиперидина/пиперазина // 2478628

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающих свойством ингибитора DGAT, его N-оксидам, его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, а также к фармацевтической композиции на их основе и их применению.

Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина // 2448962

Изобретение относится к способу синтеза полиядерных фторсодержащих диаминов, в частности к способу получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина, который включает стадии нуклеофильного замещения атома хлора в 2-нитро-4-(трифторметил)-хлорбензоле при взаимодействии с пиперазином в условиях катализа реакции основанием - триэтиламином, восстановление 1,4-бис(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперазина, причем нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии триэтиламина в течение 1 часа при температуре 50°C и мольном соотношении 2-нитро-4-(трифторметил)хлорбензол: пиперазин = 1:0.5, восстановление 1,4-бис(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперазина проводят SnCl 2·H2O при температуре 40°C в течение 1 ч в 6%-ной соляной кислоте и мольном соотношении 1,4-бис(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперазин: SnCl2·2H2O = 1:7.

Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog // 2413718

Изобретение относится к соединению формулы I: где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1 -С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1 -С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси, диметиламино, С1-С 6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенной вплоть до 2 радикалов С1-С6алкил, R 2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино, R 3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1 -С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R 11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из С1-С6алкила и гидрокси(С 1-С6)алкила, при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(C 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С 10арил(С0-С4)алкил, C5 -С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С 8гетероциклоалкил, где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метил-пиперазинил, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы // 2389719

Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы // 2312861

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Производные (тио)мочевины, ингибирующие фактор viia, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2286337

Изобретение относится к соединениям формулы I в виде отдельных тереизомеров и их смесей или их физиологически приемлемым солям, обладающим действием ингибитора фактора VIa.

Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2237668

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы (I) или сольватам указанной соли, в которых соединение формулы (I) находится в виде (R)-энантиомера, (S)-энантиомера или рацемата.

Производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2194696

Изобретение относится к новым производным 1,2,3,4-тетрагидронафталина формулы (I) в виде (R)-энантиомеров, (S)-энантиомеров или рацематов в форме свободного основания или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где Х представляет N или CH; У представляет NR2-CH2, NR2-CO или CO-NR2; R2 представляет Н или С1-С6-алкил; R1 представляет Н или С1-С6-алкил; R3 представляет фенил, который может быть моно- или дизамещен 4; R4 представляет Н, галоген, CN, CF3, С1-С6-алкокси, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, O, либо COR8; R8 представляет гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, O; R9 представляет С1-С6-алкил, ОСНF2, ОН, галоген, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси- С1-С6-алкил.

Способ получения динатриевой соли n,n,-бис-(4-амино-2- сульфофенил)пиперазина // 2161614

Изобретение относится к способу получения нового химического соединения - диамина, состоящего из ароматических и циклоалифатических фрагментов, конкретно динатриевой соли N,N-бис-(4-амино-2-сульфофенил)пиперазина, которая может быть использована в качестве мономера в процессах получения высокопрочных термостойких катионообменных материалов.