Фармацевтическая композиция с каротиноидом

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим композициям, содержащим каротиноид, триглицерид, фосфолипид и фитостерол. Осуществление изобретения позволяет увеличить биодоступность фармацевтической композиции каротиноида по сравнению с биодоступностью свободного каротиноида. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

 

Ссылка на родственные заявки

В соответствии с настоящей заявкой испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на выдачу патента США №61/914879, поданной 11 декабря 2013 года, полное раскрытие которой включено в настоящий документ с помощью ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) один или несколько хиломикрон или одну или несколько мицелл и (b) по меньшей мере один каротиноид.

Предшествующий уровень техники

Каротиноиды представляют собой класс углеводородных соединений, которые можно с точки зрения химии разделить на ксантофилы (кислородосодержащие молекулы) и каротины (не содержащие кислород углеводороды). Такие каротины, как соланорубин и его предшественники гексагидрогенсоланорубин и октогидрогенсоланорубин, обычно встречаются в помидорах и могут снижать риск развития сердечно-сосудистого заболевания. Выделенный из помидора соланорубин представляет собой темно-красную вязкую жидкость, которая не растворяется в воде.

Клиническое применение соланорубина ограничено его неустойчивостью и низкой биодоступностью. Соланорубин подвергается изомеризации или распаду под воздействием тепла, света, кислорода, кислоты и ионов металлов. Проведенное ранее исследование показало, что биодоступность соланорубина из природных источников составляет приблизительно 1,85%. (Faisal et al. "Bioavailability of solanorubin in the rat: the role of lymphatic transport. J. Pharm. Pharmacol. 2010, Mar 62(3):323-31).

Принимая во внимание свойственные каротиноидам преимущества и низкую биодоступность и неустойчивость, о которых упомянуто выше, остается потребность в создании композиции, содержащей каротиноиды с улучшенной биодоступностью и устойчивостью.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) хиломикрон, содержащий смесь триглицерида, фосфолипида и фитостерола, причем соотношение триглицерид:фосфолипид:фитостерол по отношению к фармацевтической композиции варьирует от приблизительно 80:5:0.1 (w/w) до приблизительно 92:12:1 (w/w); и (b) каротиноид.

В соответствии с другим вариантом осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат (а) мицеллу, содержащую смесь поверхностно-активного вещества и фосфолипида, причем соотношение поверхностно-активное вещество : фосфолипид варьирует от приблизительно 5:0,01 (w/w) до приблизительно 20:0,5 (w/w) по отношению к фармацевтической композиции; и (b) каротиноид.

Термины "изобретение" и "настоящее изобретение", применяемые в настоящем патентном документе или заявке на выдачу патента, предназначены для обозначения всех объектов изобретения в настоящем патентном документе и представленной ниже формуле изобретения. Содержащие такие термины формулировки не следует понимать как ограничивающие объекты настоящего изобретения или ограничивающие содержание или объем представленной ниже формулы изобретения.

Настоящее изобретение станет более очевидным при прочтении представленного далее подробного раскрытия.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Определения

Используемые выше и по всему раскрытию следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие приведенные далее значения.

Применяемые в настоящем документе формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста очевидно не следует иное.

Термин «субъект» может относиться к позвоночному, имеющему заболевание предстательной железы, или к позвоночному, предположительно нуждающемуся в лечении заболевания предстательной железы. Субъекты включают теплокровных животных, таких как млекопитающие, такие как примат и, более предпочтительно, человек. Также субъектами являются не относящиеся к человеку приматы. Термин субъект включает одомашненных животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.д.) и лабораторных животных (например, мышь, кролика, крысу, песчанку, морскую свинку и т.д.). Таким образом, в настоящем документе предметом рассмотрения также являются применения в ветеринарии и медицинские составы.

Все числа в настоящем документе понимают как возможно модифицированные при помощи «приблизительно».

Фармацевтическая композиция

В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат (а) один или несколько хиломикрон и (b) один или несколько каротиноидов, причем биодоступность каротиноида, инкапсулированного в хиломикрон, выше относительно биодоступности указанного каротиноида, не инкапсулированного в хиломикрон. В соответствии с одним вариантом осуществления эффективность инкапсуляции фармацевтической композиции превышает 50, 60, 70, 80%.

В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления хиломикрон представляет собой смесь триглицерида, фосфолипида и фитостерола, причем соотношение триглицерид : фосфолипид : фитостерол по отношению к фармацевтической композиции варьирует от приблизительно 75:1:0,1 (w/w) до приблизительно 95:15:1,5 (w/w). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления соотношение триглицерид:фосфолипид:фитостерол по отношению к фармацевтической композиции варьирует от приблизительно 80:6:0,1 (w/w) до приблизительно 92:12:1 (w/w). Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, можно полагать, что массовый процент триглицерид : фосфолипид : фитостерол играет важную роль при формировании хиломикрона с каротиноидом. Это связано с тем, что высоковязкие каротиноиды (такие как, соланорубин) не могут формировать или плохо формируют хиломикроны. Формирование хиломикронов улучшает биодоступность и устойчивость инкапсулированного каротиноида.

В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 75 до приблизительно 95 мас. % композиции составляет триглицерид. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления масс. % триглицерида композиции равен или составляет менее приблизительно 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76 или 75 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 86,5%, приблизительно 83,2% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % триглицерида композиции равен или составляет менее приблизительно 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32 или 30 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 48,7%, приблизительно 33,9%, приблизительно 33-48% и т.д.).

В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 15 массовых процентов композиции составляет фосфолипид. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 6 до приблизительно 12 массовых процентов композиции составляет фосфолипид. В соответствии еще с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида композиции равен или составляет менее приблизительно 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 7,1%, приблизительно 8,3%, приблизительно 8-10% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида композиции равен или составляет менее приблизительно 5, 4, 3, 2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 4,5%, приблизительно 2,1%, приблизительно 0,15% и т.д.).

В соответствии с одним вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 3 массовых процентов композиции составляет фитостерол. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % фитостерола композиции равен или составляет менее приблизительно 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 1,71%). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида по отношению к композиции составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5. В соответствии еще с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фитостерола по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 7,1%).

В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит от приблизительно 0,01 мас. % до приблизительно 1 мас. % бета-каротина. В соответствии с другим вариантом осуществления мас. % бета-каротина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,14%).

Диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции может быть больше или равен приблизительно 75 нм, таким как, например, приблизительно 80 нм, приблизительно 85 нм, приблизительно 90 нм, приблизительно 95 нм, приблизительно 100 нм, приблизительно 105 нм, приблизительно ПО нм, приблизительно 115 нм, приблизительно 120 нм и приблизительно 125 нм, приблизительно 130 нм, приблизительно 135 нм и приблизительно 140 нм. Диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции может быть меньше или равен приблизительно 450 нм, таким как, например, приблизительно 445 нм, приблизительно 440 нм и приблизительно 435 нм. В соответствии с одним вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 100 до приблизительно 150 нм. В соответствии с другим вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 125 нм до приблизительно 140 нм. В соответствии с еще одним вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 130 нм до приблизительно 135 нм. В соответствии с еще одним вариантом осуществления диаметр хиломикрона в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 125 нм до приблизительно 140 нм.

В соответствии с одним вариантом осуществления подходящими для применения по настоящему изобретению каротиноидами являются каротины. Неограничивающие примеры каротинов включают альфа-каротин, бета-каротин, соланорубин и его предшественники, гексагидрогенсоланорубин и октогидрогенсоланорубин. В соответствии с другим вариантом осуществления подходящими для применения по настоящему изобретению каротиноидами являются ксантофилы. Неограничивающие примеры ксантофилов включают бета-криптоксантин, лютеин и зеаксантин.

В соответствии с одним вариантом осуществления каротиноид выбирают из одного или нескольких из следующих: соланорубина; октогидрогенсоланорубина или гексагидрогенсоланорубина. В соответствии с другим вариантом осуществления каротиноид фактически не содержит ксантофил. В соответствии с другим вариантом осуществления ксантофил предпочтительно присутствует в композиции в количестве ≤2 мас. %, более предпочтительно ≤1,5 мас. %, еще более предпочтительно ≤1 мас. % и наиболее предпочтительно ≤0,5 мас. %.

В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция фактически не содержит белок зеин. В соответствии с другим вариантом осуществления белок зеин предпочтительно присутствует в композиции в количестве ≤2 мас. %, более предпочтительно ≤1,5 мас. %, еще более предпочтительно ≤1 мас. % и наиболее предпочтительно ≤0,5 мас. %.

В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция фактически не содержит аминокислоту. В соответствии с другим вариантом осуществления белок зеин предпочтительно присутствует в композиции в количестве ≤2 мас. %, более предпочтительно ≤1,5 мас. %, еще более предпочтительно ≤1 мас. % и наиболее предпочтительно ≤0,5 мас. %.

Фармацевтической композиции можно придать любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Предпочтительно фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. Другой приемлемый с точки зрения медицины путь введения включает внутривенный, подкожный, внутримышечный, трансдермальный, ректальный или ингаляцию и т.п. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция необязательно содержит приблизительно 1-10 мл деионизированой воды, содержащей 0,1 г - 1,5 г фосфолипида (например, лецитина). В соответствии с другим вариантом осуществления объем воды для формирования состава равен или составляет менее приблизительно 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 мл или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 4-6 мл, приблизительно 5,4 мл). В соответствии с еще одним вариантом осуществления мас. % фосфолипида для формирования состава равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 г или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,45-0,75 г, приблизительно 6 г).

Дозировку фармацевтической композиции или каротиноида специалист в настоящей области техники может определить в соответствии с вариантами осуществления. Предусмотрены однократные дозы или формы с многократными дозами, причем каждая обладает преимуществами для конкретных клинических условий. В соответствии с настоящим изобретением фактическое количество подлежащего введению каротиноида или фармацевтической композиции может варьировать в соответствии с возрастом, массой тела, состоянием подлежащего лечению субъекта и другим сопутствующим заболеванием и зависит от усмотрения специалистов-медиков. В соответствии с одним вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 10 массовых процентов композиции составляет соланорубин, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 массового процента композиции составляет октогидрогенсоланорубин, и от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 массового процента композиции составляет гексагидрогенсоланорубин. В соответствии с другим вариантом осуществления от приблизительно 2 до приблизительно 6 мас. % композиции составляет соланорубин, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,6 мас. % композиции составляет октогидрогенсоланорубин, и от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 процентов мас. % композиции составляет гексагидрогенсоланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % соланорубина по отношению к хиломикроной композиции равен или составляет менее приблизительно 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 4,3%). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % октогидрогенсоланорубина по отношению к хиломикроной композиции равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,43%). В соответствии с еще одним иллюстративным вариантом осуществления мас. % гексагидрогенсоланорубина по отношению к хиломикроной композицией равен или составляет менее приблизительно 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,35%).

В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax (пиковая концентрация в плазме крови) соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,15 мкг/мл до приблизительно 0,5 мкг/мл или от приблизительно 0,12 мкг/мл до приблизительно 0,55 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax (время до достижения пиковой концентрации в плазме крови) соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,5 до приблизительно 265 минут или от приблизительно 1 до приблизительно 290 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 (период полувыведения) соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1800 минут до приблизительно 2500 минут или от приблизительно 1600 минут до приблизительно 2700 минут.

В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 0,3 мкг/мл или от приблизительно 0,04 мкг/мл до приблизительно 0,33 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 132 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 145 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 885 минут до приблизительно 1900 минут или от приблизительно 800 минут до приблизительно 2050 минут.

В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,08 мкг/мл до приблизительно 0,31 мкг/мл или от приблизительно 0,07 мкг/мл до приблизительно 0,34 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 265 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 288 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1250 минут до приблизительно 1900 минут или от приблизительно 1110 минут до приблизительно 2050 минут.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим (а) одну или несколько мицелл и (b) один или несколько каротиноидов, причем мицеллы находится в водном растворе. В соответствии с одним вариантом осуществления каротиноиды инкапсулированы в мицелле. В соответствии с другим вариантом осуществления эффективность инкапсуляции фармацевтической композиции превышает 60, 70, 70 или 80%.

В соответствии с одним вариантом осуществления мицелла содержит смесь поверхностно-активного вещества и фосфолипида. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, можно полагать, что мас. % поверхностно-активного вещества, фосфолипида и масла играет важную роль при формировании мицеллы с каротиноидом. Это связано с тем, что каротиноид (такой как соланорубин) имеет высокую вязкость и плохо формирует мицеллу. Формирование мицеллы улучшает биодоступность и устойчивость инкапсулированных каротиноидов. Кроме того, мицелла является растворимой в воде, и ее можно вводить внутривенно.

В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 1 до приблизительно 20 массовых процентов композиции составляет поверхностно-активное вещество. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % поверхностно-активного вещества по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7 или 6, 5, 4, 3, 2 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,1% (например, приблизительно 9,9%, приблизительно 7,4% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % поверхностно-активного вещества по отношению к композиции составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % поверхностно-активного вещества относительно композиции составляет приблизительно 10.

В соответствии с одним вариантом осуществления от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 массовых процентов композиции составляет фосфолипид. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида композиции равен или составляет менее приблизительно 1,95, 1,9, 1,85, 1,8, 1,75, 1,7, 1,65, 1,6, 1,5, 1,45, 1,4, 1,35, 1,3, 1,25, 1,2, 1,15, 1,1, 1,05, 1, 0,95, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,7, 0,65, 0,6, 0,5, 0,45, 0,4, 0,35, 0,3, 0,25, 0,2, 0,15, 0,1, 0,05 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,01% (например, приблизительно 0,06%). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида по отношению к композиции составляет приблизительно 0,01% или равен или составляет менее приблизительно 1%. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида в композиции по отношению к композиции составляет приблизительно 0,01% или равен или составляет менее приблизительно 0,5. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % фосфолипида по отношению к композиции составляет приблизительно 0,01% или равен или составляет менее приблизительно 0,1.

В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит от приблизительно 0,001 мас. % до приблизительно 1 мас. % бета-каротина. В соответствии с другим вариантом осуществления мас. % бета-каротина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,001% (например, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01%).

Диаметр мицеллы может превышать или быть равным приблизительно 1 нм, таким как, например, приблизительно 1,5 нм, приблизительно 2 нм, приблизительно 2,5 нм, приблизительно 3 нм и приблизительно 3,5 нм. Диаметр мицеллы может быть меньше или равным приблизительно 10 нм, таким как, например, приблизительно 9,5 нм, приблизительно 9 нм и приблизительно 8 нм. В соответствии с одним вариантом осуществления диаметр мицеллы составляет приблизительно 3,5 нм, приблизительно 5 нм или приблизительно 7,5 нм.

Общее количество каротиноида в мицелле уменьшено по сравнению с общим количеством каротиноида в хиломикроне по настоящему изобретению. В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мас. % фармацевтической композиции составляет соланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % соланорубина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,001% (например, 0,035%, приблизительно 0,022% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % соланорубина по отношению к композиции составляет приблизительно 0,035.

В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 массового процента композиции составляет октогидрогенсоланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % октогидрогенсоланорубина по отношению к композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,0001% (например, 0,0027%, приблизительно 0,0053% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % октогидрогенсоланорубина по отношению к композиции равен приблизительно 0,0035.

В соответствии с одним иллюстративным вариантом осуществления от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мас. % композиции составляет гексагидрогенсоланорубин. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % гексагидрогенсоланорубина композиции равен или составляет менее приблизительно 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,0001% (например, 0,0047%, приблизительно 0,0483% и т.д.). В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления мас. % гексагидрогенсоланорубина композиции составляет приблизительно 0,003.

Фармацевтической композиции можно придать любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Предпочтительно фармацевтическую композицию, содержащую одну или несколько мицелл, формируют в виде состава для внутривенного введения. Другой приемлемый с точки зрения медицины путь введения включает пероральный, подкожный, внутримышечный, трансдермальный, ректальный или ингаляцию и т.п.

Фармацевтическую композицию можно вводить в виде средства лечения с однократной дозой или средства лечения с многократными дозами по схеме или на протяжении периода времени, которые являются надлежащими при подлежащем лечении заболевании, состоянии пациента, получающего средство лечения, и пути введения. Требуемая доза традиционно может быть представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более частей доз в день. Часть дозы сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на некоторое количество приблизительно разделенных по времени введений.

Дозировку фармацевтической композиции или каротиноида специалист в настоящей области техники может определить в соответствии с вариантами осуществления. Предусмотрены однократные дозы или формы с многократными дозами, причем каждая обладает преимуществами для конкретных клинических условий. В соответствии с настоящим изобретением фактическое количество подлежащего введению каротиноида или фармацевтической композиции может варьировать в соответствии с возрастом, массой тела, состоянием подлежащего лечению субъекта и другим сопутствующим заболеванием и зависит от усмотрения специалистов-медиков.

Фармацевтическая композиция необязательно является стерилизованной и/или лиофилизированной. Фармацевтическая композиция может иметь форму лиофилизированных порошков и в дальнейшем быть разведена или ресуспендирована в водном растворе, таком как стерилизованная вода, физиологический раствор или другая подходящая для инъекционного введения жидкость. В соответствии с одним вариантом осуществления описываемая в настоящем документе фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один криопротектор, такой как маннит, глицерин, декстроза, сахароза и/или трегалоза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное средство, разбавитель, наполнитель, среду для активного ингредиента или комбинацию. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтически приемлемым вспомогательным средством является токоферол. Масса носителя или вспомогательного средства на дозу фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 50 мг. В соответствии с одним вариантом осуществления масса приемлемого носителя на дозу фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 30 мг. В соответствии с другим вариантом осуществления масса приемлемого носителя на дозу фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг. В соответствии с еще одним вариантом осуществления мас. % носителя или вспомогательного средства по отношению к фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 5. В соответствии с иллюстративным вариантом осуществления мас. % носителя или вспомогательного средства по отношению к фармацевтической композиции равен или составляет менее приблизительно 5, 4, 3, 2, 1 или любого значения или диапазона значений между ними с шагом 0,001% (например, 1,430%, 0,012%, 000,1%-0,5%).

В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,24 мкг/мл до приблизительно 3,8 мкг/мл или от приблизительно 0,22 мкг/мл до приблизительно 4,2 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax соланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 до приблизительно 132 минут или от приблизительно 1,6 до приблизительно 145 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 соланорубин в мицеллярной композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 520 минут до приблизительно 1560 минут или от приблизительно 460 минут до приблизительно 2080 минут.

В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 1,76 мкг/мл или от приблизительно 0,04 мкг/мл до приблизительно 1,95 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 66 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 75 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 октогидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 565 минут до приблизительно 1620 минут или от приблизительно 500 минут до приблизительно 1765 минут.

В соответствии с одним вариантом осуществления Cmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 0,11 мкг/мл до приблизительно 3 мкг/мл или от приблизительно 0,10 мкг/мл до приблизительно 3,3 мкг/мл. В соответствии со вторым вариантом осуществления tmax гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 1,8 минуты приблизительно 132 минут или от приблизительно 1,5 минуты до приблизительно 145 минут. В соответствии с третьим вариантом осуществления t1/2 гексагидрогенсоланорубина в фармацевтической композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 565 минут до приблизительно 2865 минут или от приблизительно 500 минут до приблизительно 3130 минут.

Представленные далее примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Такие примеры предназначены лишь для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие.

Пример 1

Получение фармацевтической композиции, содержащей хиломикроны и каротиноид

В соответствии с одним из вариантов осуществления по настоящему изобретению композицию готовили согласно описываемым далее стадиям.

(1) Высоковязкую смесь каротиноидов (MCS®, коммерчески доступную от Health Ever-Biotech, Co. Ltd., Тайвань), которая содержала 15 мг соланорубина (каротиноида), 1,5 мг октогидрогенсоланорубина (каротиноида), 1,25 мг гексагидрогенсоланорубина (каротиноида), 25 мг лецитина (фосфолипида) и 1,5 мг фитостерола, 5 мг токоферола, 0,5 мг бета-каротина, тщательно перемешивали с 300,25 мг соевого масла (триглицерида).

(2) Смесь на стадии (1) подвергали обработке ультразвуком на протяжении 30 мин. с получением менее вязкой эмульсии по типу вода в масле (W/O) (менее вязкая по сравнению со смесью каротиноидов MCS®).

Фармацевтическая композиция на стадии (2) содержала 4,3 мас. % соланорубина (каротиноида), 0,43 мас. % октогидрогенсоланорубина (каротиноида), 0,35 мас. % гексагидрогенсоланорубина (каротиноида), 1,43 мас. % токоферол, 0,14 мас. % бета-каротина, 0,43 мас. % фитостерола, 7,14 мас. % лецитина (фосфолипида), 85,78 мас. % соевого масла (триглицерида).

Тем не менее, вязкая W/O эмульсия на стадии (2) плохо подходила для внутривенного и/или перорального введения. Поэтому такую эмульсию перед приемом необязательно растворяли в 5,4 мл деионизированой воды, содержавшей 0,6 г лецитина (фосфолипида).

Средний размер хиломикрона в водном растворе, по результатам определения DLS, составлял приблизительно 131,5 нм с полидисперсностью 0,053, в то время как по морфологии поверхности, исходя из изображения, полученного с помощью ТЕМ, наблюдали инкапсуляцию соланорубина в W/О эмульсии хиломикрона, с примерно сферической формой. Высокую устойчивость соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина наблюдали для хиломикрона при хранении при 4ºC или 25ºC на протяжении 3 месяцев или при нагревании до 100ºС в течении 4 ч, поскольку наблюдали лишь незначительное изменение концентрации. Аналогичным образом устойчивость соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина сохранялась при хранении хиломикрона при рН 2,0, 3,5, 6,0, 6,8 и 7,4 в течении 1, 2, 4, 6, 12 или 24 ч. Эффективность инкапсуляции соланорубина в хиломикроне оценивали как примерно равную 80%.

Пример 2

Получение фармацевтической композиция, содержащей мицеллы и каротиноид

В соответствии с одним из вариантов осуществления по настоящему изобретению композицию готовили согласно описываемым далее стадиям.

(3) 50 мг высоковязкой смеси каротиноидов, которая содержала (а) 2,2 мг соланорубина (каротиноида), (b) 0,21 мг октогидрогенсоланорубина (каротиноида), (с) 0,18 мг гексагидрогенсоланорубина (каротиноида), (d) 3,28 мг лецитина (фосфолипида), (е) 0,71 мг токоферола, (f) 0,07 мг бета-каротина и (g) 42,9 мг масла, тщательно перемешивали с 600 мг твина 80 (поверхностно-активного вещества) в стеклянной пробирке. Смесь встряхивали до тех пор, пока она не становилась гомогенной.

(4) Смесь на стадии (1) перемешивали с 5,4 мл (эквивалент 5,4 г) деионизированой воды и подвергали обработке ультразвуком в течение 30 мин.

(5) Смесь на стадии (2) осаждали при комнатной температуре в течение 24 ч для получения мицелл (О/W эмульсии), в которой концентрация соланорубина составляла приблизительно 0,37 мг/мл.

Фармацевтическая композиции на стадии (3) содержала 0,035 мас. % соланорубина, 0,0035 мас. % октогидрогенсоланорубина, 0,003 мас. % гексагидрогенсоланорубина, 0,012 мас. % токоферола, 0,0012 мас. % бета-каротина, 0,0035 мас. % фитостерола, 0,06 мас. % лецитина, 89,27 мас. % воды, 0,71 мас. % масла, 9,9 мас. % твина 80.

Средний размер мицеллы, исходя из результатов анализов DLS и ТЕМ, составлял приблизительно 7,5 нм, причем она имела сферическую форму и прозрачный внешний вид. В дополнение к этому, распределение размера частиц было неравномерным с низкой полидисперсностью, составлявшей 0,033, что указывало на успешное получение высокогомогеной микроэмульсии. При хранении при 4°С или 25°С на протяжении 3 месяцев или нагревании до 100°C на протяжении 4 ч наблюдали лишь незначительное изменение размера частиц (7,0-7,5 нм) и формы для мицеллы соланорубина, что демонстрировало высокую устойчивость такой микроэмульсии соланорубина. Также, при хранении или нагревании в таких же условиях, средние значения соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина соответственно варьировали в пределах 0,34-0,38 мг/мл, 0,03-0,04 мг/мл и 0,03-0,04 мг/мл. Аналогично, лишь незначительное изменение концентраций соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина было обнаружено при хранении мицелл при рН 2,0, 3,5, 6,0, 6,8 и 7,4 на протяжении 1, 2, 4, 6, 12 или 24 ч. Было определено, что эффективность инкапсуляции соланорубина в мицелле составляла приблизительно 78%.

Пример 3

Фармакокинетическое исследование фармацевтических композиций

Фармакокинетические свойства фармацевтической композиции, полученной согласно Примеру 1, и фармацевтической композиции, полученной согласно Примеру 2, оценивали на самцах крыс линии Спраг-Доули.

Суммарно 24 крысы (все крысы с массой тела приблизительно 280 г каждая) разделяли на две группы по 12 в каждой, одной вводили пероральным введением (кормлением через желудочный зонд), в то время как другой вводили инъекцией (внутривенно). В настоящее исследование не была включена обработка только соланорубином, поскольку соланорубин был практически нерастворим в воде, что делало сложным его пероральное или внутривенное введение.

Фармацевтическую композицию согласно Примеру 1 и фармацевтическую композицию согласно Примеру 2 вводили путем кормления через желудочный зонд и внутривенной инъекцией (IV). IV (одну десятую пероральной дозировки) вводили эквивалент 1,43 мг/кг соланорубина, а перорально вводили эквивалент 14,3 мг/кг соланорубина. Такие дозы были подобраны на основе нескольких предварительных экспериментов, результаты которых показывали, что предел всасывания ликопина может быть при дозах, превышающих 14,3 мг/кг BW.

Образцы крови собирали через хвостовую вену крыс спустя следующие интервалы времени: 2 минуты, 5 минут, 10 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 24 часа, 48 часов и 72 часа после введения композиции.

Фармакокинетическое исследование осуществляли при помощи программного обеспечения WinNonlin (Pharsight Со, Mountain View, СА, USA) посредством модели анализа без компартментализации. Площадь под кривой концентрация - время (AUC) лекарственного средства использовали для определения общего количества полностью транс-соланорубина, цис-соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина в системном кровообращении. Также измеряли некоторые другие кинетические параметры, такие как Cmax, Tmax и t1/2. Абсолютную биодоступность транс-соланорубина, цис-соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина расчитывали при помощи следующей формулы:

Со всеми данными проводили дисперсионный анализ и определяли критерий распределения Дункана при помощи Statistical Analysis Software (SAS)16 при статистической значимости Р<0,05.

В таблице 1 показаны фармакокинетические свойства фармацевтических композиций, полученных согласно Примеру 1 (хиломикрон) и Примеру 2 (мицелла).

Биодоступность перорально вводимых фармацевтических композиций показана в Таблице 2.

Из Таблицы 1 видно, что максимальная концентрация в плазме крови (Cmax, мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 0,27, 0,06 и 0,13 мкг/мл через 120, 60 и 120 мин после перорального введения композиции в форме мицелл. Cmax (мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 0,18, 0,06 и 0,09 через 240, 120 и 240 мин. после перорального введения композиции в форме хиломикрон. Композиции в форме мицелл необходимо было меньше времени для достижения Cmax по сравнению с композицией в форме хиломикрон, в связи с меньшим размером частиц мицелл.

AUC (мин. мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 496, 209 и 204 для перорально вводимой композиции в форме мицелл и 503, 166 и 76 для перорально вводимой композиции в форме хиломикрон.

Cmax соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина составляла 3,5, 1,6 и 2,7 мкг/мл через 2, 2 и 2 минуты после IV введения композиции в форме мицелл. Cmax соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина соответственно составляла 0,45, 0,27 и 0,28 мкг/мл через 2, 5 и 2 мин после IV введения композиции в форме хиломикрон. Cmax соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина для вводимой IV композиции в форме мицелл была в 7,8, 5,9 и 9,6 выше, чем для IV вводимой композиции в форме хиломикрон в связи с меньшим средним размером частиц у мицеллы.

Аналогично, AUC (мин мкг/мл) соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина была выше для IV вводимой композиции в форме мицелл (соответственно на 203, 311 и 544) по сравнению с результатами для IV вводимой композиции в форме хиломикрон.

Из Таблицы 2 видно, что пероральная биодоступность соланорубина (который включал полностью транс- и цис-изомеры соланорубина), октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина для перорально вводимой композиции в форме мицелл соответственно составляла 6,8, 4,3 и 3,1%, в то время как биодоступность соланорубина (который включал полностью транс- и цис-изомеры соланорубина), октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина для перорально вводимой композиции в форме хиломикрона соответственно составляла 9,5, 9,4 и 7,1%. По сравнению с композицией в форме мицелл композиция в форме хиломикрон обеспечивала более высокую биодоступность каротиноидов. Не привязываясь к конкретной теории, было выдвинуто предположение, что хиломикрон обеспечивал лучшую защиту для каротиноидов при расщеплении и всасывании, о чем свидетельствовал более толстый внешний слой хиломикрона. В любом случае, биодоступность соланорубина в мицелле и хиломикроне превышала биодоступность у неинкапсулированного соланорубина. (1,85%, см. Faisal et al. "Bioavailability of solanorubin in the rat: the role of lymphatic transport". J. Pharm. Pharmacol. 2010, Mar 62(3):323-31).

Раскрытия каждого патента, заявки на получение патента и публикации, на которые дана ссылка или которые раскрыты в настоящем документе, таким образом включены в настоящий документ с помощью ссылки в полном объеме.

Специалисты в настоящей области поймут, что в предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть внесены различные изменения и модификации и что такие изменения и модификации можно выполнить без отступления от идеи настоящего изобретения. Таким образом, подразумевают, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, которые подпадают под фактическую идею и объем настоящего изобретения.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(а) смесь, включающую триглицерид, фосфолипид и фитостерол, причем массовые % триглицерида в композиции составляют от 75 до 95 мас. %, массовые % фосфолипида в композиции составляют от 1 до 15 мас. %, массовые % фитостерола в композиции составляют от 0,1 до 1,5 мас. %; и

(b) каротиноид, инкапсулированный в смеси.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем массовые % фитостерола составляют приблизительно 0,7.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное средство.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, причем фармацевтически приемлемое вспомогательное средство представляет собой токоферол.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем триглицерид выбран из соевого масла, тыквенного масла, льняного масла, виноградного масла, оливкового масла, подсолнечного масла или их комбинации.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем фосфолипид выбран из лецитина или фосфатидилхолина.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем каротиноидом является каротин.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем каротиноид выбран из соланорубина, октогидрогенсоланорубина, гексагидрогенсоланорубина или их комбинации.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, причем массовые % соланорубина, октогидрогенсоланорубина и гексагидрогенсоланорубина по отношению к фармацевтической композиции составляют приблизительно 1-10: 0,1-1,5: 0,1-1,5.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, причем массовые % соланорубина: октогидрогенсоланорубина: гексагидрогенсоланорубина составляют приблизительно 4-5: 0,1-1: 0,1-1 по отношению к фармацевтической композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем AUC соланорубина составляет приблизительно 450-580 мин мкг/мл.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем AUC октогидрогенсоланорубина составляет от приблизительно 150 до приблизительно 200 мин мкг/мл.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем AUC гексагидрогенсоланорубина составляет от приблизительно 65 до приблизительно 120 мин мкг/мл.

14. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая бета-каротин.

15. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем перед применением фармацевтическая композиция подлежит составлению с водой и фосфолипидом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к дисульфидному поликатионному амфифилу 1,32-бис(холест-5-ен-3β-илоксикарбониламино)-8,25-диоксо-3,4,21,22-тетратиа-7,10,14,19,23,26-гексаазадотриаконтан тетрагидрохлорида: .Изобретение также относится к композиции для доставки протяженных и коротких нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих и к способу получения композиции для доставки протяженных и коротких нуклеиновых кислот.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описывается липосомальная композиция, полученная путем смешивания водорастворимого органического раствора с раствором первой водной фазы и получением эмульсии.

Изобретение относится к фармацевтической композиции и применению материалов, обладающих эффективностью в усилении поглощения макромолекул из кишечной полости через стенки кишок и их направлении к другим частям организма в ходе приготовления лекарственных средств.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения воспалительных процессов в глазном яблоке. .

Изобретение относится к области фармации, а именно к мазям, содержащим кортикостероиды. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой гепатопротекторную инъекционную фармацевтическую композицию на основе силимарина и наночастиц селена, включающую силимарин, дистиллированную воду, отличающуюся тем, что дополнительно содержит наночастицы селена, восстановленные из селенистой кислоты с образованием коллоидного селена, при этом в качестве восстановителя для коллоидного селена используют цистеин, или аскорбиновую кислоту, или тиосульфат натрия, или меркаптоэтанол, кроме того, содержит в качестве стабилизатора pH гидроксид натрия, или гидроксид калия, или аргинин, кроме того, содержит стабилизатор для силимарина, в качестве которого используют янтарную, или фумаровую, или яблочную, или лимонную, или щавелевую кислоту.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей алиспоривир в количестве от 15 до 20% по массе композиции, воду в количестве от 2 до 15% по массе композиции, несущую среду, содержащую липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент, содержащий этанол.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции убихинола для инъекционного введения и способу ее получения. Композиция убихинола предназначена для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и включает лекарственное вещество (убихинол), поверхностно-активные вещества, антиоксиданты (прямые и косвенные) и растворители, разрешенные для парентерального введения.

Изобретение относится к композициям липофильного бета-амилоидного стильбенового лиганда, в частности к композициям, которые можно вводить парентерально, например внутривенно, причем липофильный бета-амилоидный стильбеновый лиганд представляет собой фторированный стильбен.

Изобретение относится к медицине и представляет собой нанокомпозит нуль-валентного серебра, обладающий одновременно антимикробными свойствами и противоопухолевой активностью в виде стабильных водорастворимых порошков, сохраняющий свои свойства в течение длительного времени, содержащий в качестве стабилизатора наночастиц природный биоконъюгат арабиногалактана с флавоноидами, с размером наночастиц серебра 1.7-90.0 нм и их содержанием в композите - 1.3-17.5%.

Группа изобретений относится к медицине. Описана жидкотекучая композиция для подкожных инъекций, включающая бупренорфин в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) и N-метил-2-пирролидон в качестве биосовместимой полярной апротонной жидкости.

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной фармацевтической композиции таксоида для введения млекопитающим, содержащей: таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей; солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола; стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций; растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций; и масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата; где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно.
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для очищения толстой кишки. Описан гипертонический раствор, содержащий на литр водного раствора от 30 до 350 г полиэтиленгликоля, от 3 до 20 г компонента аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, соли аскорбиновой кислоты или их смеси, сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла, предпочтительно в количестве от 1 до 15 г, и (необязательно) одного или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия, а также предпочтительно содержащая вкусовые добавки.

Изобретение относится к композиции для поддержания функции тромбоцитов, где композиция в качестве активного ингредиента содержит соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль: где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой любое из N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамида и N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}метансульфонамида.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство, в качестве которого используется мелоксикам, и фармацевтически приемлемую основу, представляющую собой смесь воды, трометамола, N-метилпирролидона и этанола, при этом мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для местной анестезии в форме водно-силиконовой эмульсии, содержащее анестетик и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба и дополнительно содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, по крайней мере один полиметилсилоксан, выбранный из группы: диметикон, метикон, циклометикон, по крайней мере один полиэфир, выбранный из группы: силиконовый полиэфир, сополимер на основе силиконового полиэфира, кроссполимер, алкоксилированные производные силиконового полиэфира, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол или средство для местной анестезии в форме геля, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит производные целлюлозы, или камеди, или пектиновые вещества, или карбопол; в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль и дополнительно содержит по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, сложный эфир многоатомного спирта и высших жирных кислот, выбранный из группы: полисорбат, полиоксиэтиленсорбитан, полиэтиленгликоль, гиалуроновая кислота или ее натриевая соль, или аргинин, или глицин, или аланин, или треанин, или лизин, или глутаминовая кислота, или мочевина, или трегалоза, или бетаин или средство для местной анестезии в форме крема, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит карбомер, или кроссполимер на основе акрилатов или их алкилированных производных, или ксантановую смолу, в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, и дополнительно содержит эмульсионный воск, или стеарин косметический, или моностерат глицерина, по крайней мере один сложный эфир высших жирных кислот, выбранный из группы: триглицерид каприл/каприновой кислот, рапсовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, касторовое масло, С12/С15 алкил бензоат, изопропилпальмитат, триэтаноламин, или 2-амино-2-метил-1-пропанол, или аргинин, сложный эфир, выбранный из группы: изопропилмиристат, диизопропиладипинат, диметилизосорбит, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой композицию в виде крема для лечения двух или более симптомов розацеа, выбранных из эритемы, телеангиоэктазии или воспалительных поражений кожи, содержащую терапевтически эффективное количество оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 1 мас.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, содержащей (a) по меньшей мере один сложный сорбитановый эфир ненасыщенной жирной кислоты, имеющий полярную головку по меньшей мере с двумя или более гидроксильными группами; (b) по меньшей мере один фосфолипид; (c) по меньшей мере один отвердитель жидких кристаллов, который свободен от способной к ионизации группы и имеет триацильную группу с 15-40 атомами углерода или углеродную кольцевую структуру в гидрофобной части; и (d) по меньшей мере один аналог GnRH в качестве фармакологически активного вещества, при этом указанная композиция существует в виде жидкой фазы в отсутствие водной текучей среды и преобразуется в жидкий кристалл в присутствии водной текучей среды.

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим композициям, содержащим каротиноид, триглицерид, фосфолипид и фитостерол. Осуществление изобретения позволяет увеличить биодоступность фармацевтической композиции каротиноида по сравнению с биодоступностью свободного каротиноида. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Наверх