2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием

Авторы патента:

Сыропятов Борис Яковлевич (RU)

Чащина Светлана Викторовна (RU)

Игидов Назим Мусабекович (RU)

Чернов Илья Николаевич (RU)

Старкова Алла Валентиновна (RU)

C07D213/18 - их соли

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Владельцы патента RU 2649140:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к соединению 4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония - формулы (I):

которое может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к производным ацилпировиноградных кислот, а именно к новому биологически активному 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмонию (I) формулы:

обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Известен структурный аналог заявляемого соединения, получаемый взаимодействием ароилпировиноградой кислоты с гетариламином [Патент №2461550 «2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат тиазолиламмония, обладающий антикоагулянтной активностью» Пулина Н.А. Сыропятов Б.Я. Собин Ф.В. Ковалева М.Ю. Антонов С.Г. Вахрин М.И.]

формула структурного аналога

В качестве эталона сравнения нами взят антикоагулянтный препарат - гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т. 2. - С. 475], широко применяемый в лечебной практике.

Целью предлагаемого изобретения является синтез нового неописанного ранее 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающего прямым антикоагулянтным действием.

Поставленная цель достигается взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты с 2-амино-4-метилпиридином в растворе спирта по схеме:

Синтез 2-гидрокси-4-(4-хлорфенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты (III) осуществлен по аналогии с ранее описанной методикой [Софьина О.А., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н., Трапезникова Н.Н., Касаткина Ю.С., Козьминых В.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиримидином// Журнал органической химии. 2001. Т. 37. Вып 7. - С. 1067-1075].

Пример получения соединения (I)

К раствору 2,26 г.(0.01 моля) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты (II), растворенному в 50 мл этилового спирта, при перемешивании добавляли раствор 1.08 г (0.01 моля) 2-амино-4-метилпиридина. Смесь продолжали перемешивать при температуре 50-60°C в течение 5 минут. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Получали 2.72 г (85%) кристаллического вещества (I) с T_пл 174-176°C (разл). C₁₅H₁₃ClN₂O₄. Найдено: С 56.28; Н 4.11; Сl 11.01; N 8.69. Вычислено: С 56.17; Н 4.09; Сl 11.05; N 8.73 ИК спектр, ν, см^-1 (кристаллы): 3288 (CONH), 1680 (CONH), 1596 (С=С, СО хел.). Спектр ПМР, δ, м.д., ДМСО-d₆: 2,05 с (6Н, 2 СН₃), 2,22 с (3Н, СН₃), 4,55 с (2Н, СН₂), 6,83 с (2Н, С₆Н₂) 7,08 с (1Н, СН), 7,56, 7,94 два д (4Н, С₆Н₄,), 10,02 уш. с (1Н, NH).

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в спирте, бензоле, не растворимое в гексане.

Исследование биологической активности

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-24 г. Исследуемое вещество вводили в брюшную полость в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р<0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакология и токсикология., Т41, №4, С. 497-502 (1978)].

Соединение 1 исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) кроликов. Активность заявляемого соединения и аналога по структуре испытывалась в концентрации 1 мг/мл крови. В качестве эталона сравнения использовали гепарин в концентрации 1 ЕД /мл крови.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 290,7% и по активности близко к эталону сравнения гепарину.

Острая токсичность заявляемого соединения при внутрибрюшинном способе введения составляет: ЛД₅₀=224 (144-285) мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония проявляет прямое антикоагулянтное действие, по уровню активности близкое к эталону сравнения.

4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония

Изобретение относится к производным O-R-оксимов 4-бензоилпиридина общей формулы: где R может быть: а также: где R может быть: X: щавелевая кислота или другие органические или минеральные кислоты, или отсутствует, которые проявляют противосудорожную активность, и к способам их получения.

5-гидроксиникотинат калия, обладающий кардиопротекторной активностью // 2640580

Изобретение относится к калиевой соли 5-гидроксиникотиновой кислоты формулы С6Н4NО5K, , обладающей кардиопротекторной активностью. 2 табл., 1 пр..

Соль n1,n1,n4,n4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислотой, проявляющая гербицидную активность, и способ ее получения // 2619949

Изобретение относится к соли N1,N1,N4,N4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислотой формулы (1) в качестве гербицида для борьбы с однолетними и многолетними двудольными сорняками в сельском хозяйстве.

Бензойнокислая соль отамиксабана // 2597423

Изобретение относится к бензойнокислой соли метил (2R,3R)-2-{3-[амино(имино)метил]бензил}-3-{[4-(1-оксидопиридин-4-ил)бензоил]амино}бутаноата и бензойнокислой соли метил (2R,3R)-2-{3-[амино(имино)метил]бензил}-3-{[4-(1-оксидопиридин-4-ил)бензоил]амино}бутаноата в кристаллической или, по меньшей мере, в частично кристаллической форме, а также к способу их получения, способам применения такой соли для лечения субъектов, страдающих от состояний, которые могут быть облегчены введением ингибитора фактора Ха.

Нейротропное средство, обладающее противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и вестибулопротекторной активностью // 2547728

Изобретение относится к 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-аминоэтаноату, который может быть использован в качестве нейротропного средства с противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и вестибулопротекторной активностью.

Дихлорацетат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его стабильная кристаллическая форма и способ ее получения // 2540070

Изобретение относится к новому веществу - дихлорацетату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: его стабильной кристаллической форме и способу ее получения.

Способ получения ониевых солей с тетрафторборатным анионом, имеющих низкое содержание галогенидов // 2415843

Изобретение относится к новому улучшенному способу получения ониевых тетрафторборатов путем введения в реакцию ониевого галогенида с триалкилоксоний тетрафторборатом, триалкилсульфоний тетрафторборатом или трифенилкарбоний тетрафторборатом, отличающемуся тем, что галогенид соответствует формуле (1) где X представляет собой N, Р, Hal представляет собой Сl, Вr или I и R в каждом случае, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (2) где Hal представляет собой Вr или I и R1-R7 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (3) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и R1-R6 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (4) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и HetN+ представляет собой гетероциклический катион, выбранный из группы, которая включает где заместители R1' -R4' каждый, независимо один от другого, представляют собой водород, CN, линейный или разветвлённый алкил, который имеет 1-8 С атомов, диалкиламино, содержащий алкильные группы, которые имеют 1-4 С атома, но который не прикреплён к гетероатому гетероцикла.

Производные 4,6-диметил-2,3-дигидро-1н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-онов и эфиры 2,6-диметил-4-фенил-гидразиноникотиновых кислот в качестве промежуточных продуктов для их синтеза, обладающие антидепрессантной и анксиолитической активностью // 2394034

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к производным 4,6-диметил-2-(n-R-фенил)-2/3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-онов (соединения 1а-б): а также к эфирам 2,6-диметил-4(n-R-фенилгидразино) никотиновой кислоты (соединения II), служащим промежуточными соединениями в синтезе соединений I При изучении фармакологической активности обеих групп соединений было установлено, что они обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием.

Бис-четвертичные соли пиридина в качестве антивуалента- стабилизатора галогенсеребряных фотографических эмульсий, сенсибилизированных карбоцианиновыми красителями, и способ сенсибилизации галогенсеребряных эмульсий с их применением // 2179735

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к бис-четвертичным солям пиридина формулы где A-(CH2)m, m = 0-8, (СН2ОСН2)n, n = 0-2, R - низший алкил, где Y= NH, O, которые могут найти применение в качестве антивуалента-стабилизатора (АВС) галогенсеребряных фотографических эмульсий, сенсибилизированных карбоцианиновыми красителями, а также к способам сенсибилизации галогенсеребряных эмульсий с их применением.

Бисчетвертичные соли пиридина в качестве активаторов спектральной сенсибилизации фотографических бромйодсеребряных эмульсий, содержащих анионные или катион- анионные цианины // 1790172

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к бисчетвертичным солям пиридина-2 общей формулы I SAS где А (СН2)n, n 2-5; СН2(СН2ОСH2)mCH2, m 1,2; X бром, йод, перхлорат, тозилат, метансульфонат; R алкил С1-С4, которые могут быть использованы в качестве активаторов спектральной сенсибилизации орто- и панхроматических бромйодсеребряных эмульсий.

Антиагрегантное средство // 2647366

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к антиагрегантному средству. Антиагрегантное средство на основе полисахарида представляет собой олигохитозан с молекулярной массой 5 кДа или 10 кДа и степенью дезацетилирования 85%, полученный из хитозана краба путем его гидролиза сухим ферментным препаратом культуральной жидкости штамма мицелиального гриба Myceliophthora fergusii ВКМ F_3932D.

Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов // 2645344

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R1-R5, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу.

Средство, проявляющее антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов гп iib-iiia (варианты) // 2643336

Изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине. Предложено применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Способ лечения тромботических нарушений с применением композиций, содержащих кверцетин // 2642983

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения тромботического нарушения, а именно венозного тромбоза. Для этого нуждающемуся в этом субъекту вводят эффективное количество композиции, которая включает изокверцетин, витамин В3 и витамин С.

Тромбин-связывающие молекулы антител и их применение // 2642276

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложена выделенная молекула антитела, специфически связывающаяся с областью экзосайта 1 тромбина, а также антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела.

Способ профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки // 2641058

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки. Для этого пациенту вводят низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах с учетом факторов риска.

Гидрохлориды 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина, проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов гп iib-iiia // 2640579

Изобретение относится к гидрохлоридам 1-алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина общей формулы: ,где R=СН2-СН=CH2 (Ia), C3H7-изо (Ib), С5Н11-н (Ic), обладающим антитромботическим эффектом посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина // 2639876

Изобретение относится к соединению формулы: , а также к фармацевтическим композициям и способам лечения и профилактики заболевания, такого как тромботическое.

Способ получения низкомолекулярного гепарина // 2639574

Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения надропарина кальция, при котором гепарин растворяют в воде, добавляют нитрит натрия и доводят рН раствора до 2-3 путем обработки соляной кислотой, выдерживают раствор до исчезновения нитрита и затем доводят рН раствора до 9-11 путем добавления гидроксида натрия, после чего в раствор вводят борогидрид натрия.

Замещенные пирролидины в качестве ингибиторов фактора xia для лечения тромбоэмболических заболеваний // 2636050

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами фактора XIa и пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний.

Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(адф-рибоза)-полимеразы (parp) // 2649002

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному бензмидазол-2-пиперазин общей формулой (I), где R - фтор; один из X, Y, Z - азот, а два других - углеводороды, либо же X, Y, Z -углеводороды; R1 - водород, метоксил, трифторметил, галоген, циан, CONR2R3 и NR2R3; R2 - водород, C1-С6-алкил; R3 - водород, C1-С6-алкил, или NR2R3 вместе образуют цикл морфолина, пирролидина.