Галогензамещенное гетероциклическое соединение



Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение
Галогензамещенное гетероциклическое соединение

Владельцы патента RU 2649398:

УБЕ ИНДАСТРИЗ, ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I)

,

в которой А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо; R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или С16 алкильную группу; p представляет собой целое число от 0 до 5; V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота; X представляет собой атом галогена. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к антагонисту рецептора к LPA, фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора к лизофосфатидной кислоте (LPA). 16 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 217 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению α-галогензамещенного тиофена или его фармакологически приемлемой соли. Поскольку соединение α-галогензамещенного тиофена по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью в отношении рецептора к лизофосфатидной кислоте (LPA), его можно было бы использовать для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных LPA.

Уровень техники

Лизофосфатидная кислота (LPA) является физиологически активным фосфолипидом, который присутствует в живом организме. LPA преобразует сигнал в клетке и модулирует пролиферацию, дифференцировку, выживание, миграцию, адгезию, инфильтрацию, морфогенез клетки, путем связывания со специфическим G-протеинсвязанным рецептором (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6). Кроме того, было известно, что LPA связана с заболеванием, сопровождающим фиброз в различных органах.

В отношении печени, сообщалось, что LPA ускоряет пролиферацию или контрактуру звездчатых клеток, которые играют важную роль в процессе печеночного фиброза, или миграцию миофибробластов (см. Непатентные документы 1, 2 и 3).

В отношении почек, сообщалось, что продуцирование LPA или экспрессия LPA1 ослабляется у мыши с односторонним лигированием мочеточника, представляющей собой животную модель фиброза почек, и что фиброз почек подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA (см. Непатентные документы 4 и 5).

В отношении легких, сообщалось, что концентрация LPA в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациента с идиопатическим фиброзом легких повышена; и что LPA1 наиболее экспрессирована в фибробластах, играющих важную роль в процессе легочного фиброза, и LPА осуществляет миграцию фибробластов. Кроме того, сообщалось, что фиброз подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA мыши, которой интратрахеально вводили блеомицин, представляющей собой животную модель фиброза легких (см. Непатентные документы 6 и 7).

В отношении кожи, сообщалось, что фиброз кожи подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA мыши, которой подкожно вводили блеомицин, представляющей собой животную модель склеродермии (см. Непатентный документ 8).

Было также известно, что LPA вовлечена в иммунологические или воспалительные заболевания. Сообщалось, что LPA облегчает миграцию моноцитоидных клеток человека; и что LPA вовлечена в пролиферацию или инфильтрацию Т-клеток. Также, сообщалось, что синовиальные клетки пациентов, страдающих ревматоидным артритом, экспрессируют рецептор к LPA и мигрируют или продуцируют IL-6 и IL-8 путем стимуляции LPA; и что эти механизмы сдерживаются антагонистом рецептора к LPA (см. Непатентные документы 9, 10 и 11).

Кроме того, сообщалось, что LPA и LPA1 вовлечены в развитие нейропатической боли (см. Патентный документ 12); что LPA вовлечена в урологические заболевания при контактуре экстрагированного образца уретры и образца предстательной железы для повышения интрауретрального давления (см. патентный документ 1); и что LPA вовлечена в заболевания, связанные со злокачественной опухолью, путем усиления инфильтрации клеток злокачественной опухоли, усиления инфильтрации злокачественной опухоли яичника или усиления инфильтрации пролиферации клеток злокачественной опухоли простаты (см. непатентные документы 13, 14 и 15).

Основываясь на этих данных, лекарственное средство, которое порождает антагонизм к рецептору к LPA (в частности, к рецептору к LPA1), рассматривается как эффективное для профилактики и/или лечения заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью, и т.д.

С другой стороны, в качестве соединения, обладающего антагонистическим действием в отношении рецептора к LPA, производные ([1,1'-бифенил]-4-ил) уксусной кислоты, описаны в патентных документах 2 - 19 и непатентных документах 7, 8, 16 и 17; производные (2'-метокси [1,1'-бифенил]-4-ил) уксусной кислоты, описаны в патентном документе 17; и производные 3-хлоризотиазола описаны в патентном документе 19, однако отсутствует описание соединения по настоящему изобретению.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2002/062389

Патентный документ 2: WO 2010/077882

Патентный документ 3: WO 2010/077883

Патентный документ 4: WO 2010/141761

Патентный документ 5: WO 2010/141768

Патентный документ 6: WO 2011/017350

Патентный документ 7: WO 2011/041461

Патентный документ 8: WO 2011/041462

Патентный документ 9: WO 2011/041694

Патентный документ 10: WO 2011/041729

Патентный документ 11: WO 2011/091167

Патентный документ 12: WO 2011/159632

Патентный документ 13: WO 2011/159633

Патентный документ 14: WO 2011/159635

Патентный документ 15: WO 2012/078593

Патентный документ 16: WO 2012/078805

Патентный документ 17: WO 2012/138648

Патентный документ 18: WO 2012/138797

Патентный документ 19: WO 2013/025733

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Biochemical и Biophysical Research Communications, 248 (1998) 436-440

Непатентный документ 2: Biochemical и Biophysical Research Communications, 277 (2000) 72-78

Непатентный документ 3: Journal of Biomedical Science, 10 (2003) 352-358

Непатентный документ 4: Journal of the American Society of Nephrology, 18 (2007) 3110-3118

Непатентный документ 5: The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700

Непатентный документ 6: Nature Medicine, 14 (2008) 45-54

Непатентный документ 7: British Journal of Pharmacology, 160 (2010) 1699-1713

Непатентный документ 8: Arthritis & Rheumatism, 63 (2011) 1405-1415

Непатентный документ 9: Journal of Biological Chemistry, 270 (1995) 25549-25556

Непатентный документ 10: Biochimica et Biophysica Acta, 1582 (2002) 168-174

Непатентный документ 11: Molecular Pharmacology, 73 (2008) 587-600

Непатентный документ 12: Nature Medicine, 10 (2004) 712-718

Непатентный документ 13: Biochemical и Biophysical Research Communications, 193 (1993) 497-503

Непатентный документ 14: Biochemical Journal, 309 (1995) 933-940

Непатентный документ 15: The Journal of Urology, 163 (2000) 1027-1032

Непатентный документ 16: The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700

Непатентный документ 17: Journal of Medicinal Chemistry, 55 (2012) 7920-7939

Описание изобретения

Проблемы, решаемые с помощью изобретения

Авторы настоящего изобретения провели исследования различных галогензамещенных гетероциклических соединений с целью получения превосходного лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью, и т.д., и выяснили, что новое соединение α-галогензамещенного тиофена, имеющие определенную структуру, обладает превосходным антагонистическим действие в отношении рецептора к LPA и эффективно в качестве лекарственного средства (в частности, для профилактики и/или лечения заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью), для осуществления настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к новому соединению α-галогензамещенного тиофена или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает сильным антагонистическим действием в отношении рецептора к LPA и является эффективным в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики (предпочтительно, лекарственного средства для лечения), в частности, заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.

Средства для решения задач

Настоящее изобретение относится к:

(1) Соединению, представленному общей формулой (I):

[Химическая формула 1]

,

в которой

А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо;

R1 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу;

R2 представляет собой атом водорода или С16 алкильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 5;

V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитро группу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота;

X представляет собой атом галогена,

или его фармакологически приемлемой соли.

(2) Соединению в соответствии с (1), которое представлено общей формулой (Ia):

[Химическая формула 2]

,

в которой

R1 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу,

R2 представляет собой атом водорода или С16 алкильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 5;

V представляет собой CH или атом азота;

X представляет собой атом галогена,

или его фармакологически приемлемой соли.

(3) Соединению в соответствии с (2), в котором в общей формуле (Ia) группа:

[Химическая формула 3]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 4]

или его фармакологически приемлемой соли.

(4) Соединению в соответствии с (2), в котором в общей формуле (Ia) группа:

[Химическая формула 5]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 6]

или его фармакологически приемлемой соли.

(5) Соединению в соответствии с (2), которое выбрано из группы, состоящей из:

(RS)-1-{4'-[5-бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4-[5-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

или его фармакологически приемлемой соли.

(6) Соединению в соответствии с (1), в котором, в общей формуле (I), V представляет собой CR3, где R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота, при условии, что в случае, когда А представляет собой фенильное кольцо, V не представляет собой СН или атом азота,

или его фармакологически приемлемой соли.

(7) Соединению в соответствии с (6), которое представлено общей формулой (Ib):

[Химическая формула 7]

в которой

R1 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу;

R2 представляет собой атом водорода или С16 алкильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 5;

X представляет собой атом галогена,

или его фармакологически приемлемой соли.

(8) Соединению в соответствии с (7), где в общей формуле (Ib) группа:

[Химическая формула 8]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 9]

,

или его фармакологически приемлемой соли.

(9) Соединению в соответствии с (7), где, в общей формуле (Ib), группа:

[Химическая формула 10]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 11]

,

или его фармакологически приемлемой соли.

(10) Соединению в соответствии с (7), которое выбрано из группы, состоящей из:

(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, и

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

или его фармакологически приемлемой соли.

(11) Соединению в соответствии с (6), в котором, в общей формуле (I), V представляет CR3, где R3 представляет собой атом водорода или метоксигруппу, или V представляет собой атом азота; и

группа:

[Химическая формула 12]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 13]

или его фармакологически приемлемой соли.

(12) Соединению в соответствии с (6), в котором, в общей формуле (I), группа:

[Химическая формула 14]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 15]

или его фармакологически приемлемой соли.

(13) Соединению в соответствии с (11), которое выбрано из группы, состоящей из:

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[(1-(изотиазол-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(изотиазол-4-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты и

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

или его фармакологически приемлемой соли.

(14) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(15) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(16) (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли

(17) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(18) (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(19) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(20) (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(21) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(22) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(23) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(24) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(25) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}аминотиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(26) Антагонисту рецептора к PLA, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из (1) - (25) в качестве активного ингредиента.

(27) Фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из (1) - (25) в качестве активного ингредиента.

(28) Фармацевтической композиции в соответствии с (27) для лечения или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.

Конкретные примеры соединения, представленного общей формулой (I), по настоящему изобретению могут включать, например, соединения, представленные в следующих таблицах 1 - 3. Кроме того, в следующих таблицах 1 - 3, Me представляет собой метильную группу; Et обозначает этильную группу; н-Pr представляет собой н-пропил, изо-Pr представляет собой изопропильную группу; "рацемическая" и "(R)-" представляют конфигурацию атома углерода, отмеченного "*" в общей формуле (I), как показано ниже.

[Химическая формула 16]

Таблица 1
Соед. № V X (R1)p-A- R2 Конфигурация
I-1 CH Br фенил Et рацемическая
I-2 CH Br фенил Et (R)-
I-3 CH Br фенил H рацемическая
I-4 CH Br фенил H (R)-
I-5 CH Br 3-фторфенил Et рацемическая
I-6 CH Br 3-фторфенил Et (R)-
I-7 CH Br 3-фторфенил H рацемическая
I-8 CH Br 3-фторфенил H (R)-
I-9 CH Br 2-хлорфенил Et рацемическая
I-10 CH Br 2-хлорфенил Et (R)-
I-11 CH Br 2-хлорфенил H рацемическая
I-12 CH Br 2-хлорфенил H (R)-
I-13 CH Br o-толил Et рацемическая
I-14 CH Br o-толил Et (R)-
I-15 CH Br o-толил H рацемическая
I-16 CH Br o-толил H (R)-
I-17 CH Br 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-18 CH Br 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-19 CH Br 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-20 CH Br 2,5-дифторфенил H (R)-
I-21 CH Cl фенил Et рацемическая
I-22 CH Cl фенил Et (R)-
I-23 CH Cl фенил H рацемическая
I-24 CH Cl фенил H (R)-
I-25 CH Cl 2-фторфенил Et рацемическая
I-26 CH Cl 2-фторфенил Et (R)-
I-27 CH Cl 2-фторфенил H рацемическая
I-28 CH Cl 2-фторфенил H (R)-
I-29 CH Cl 3-фторфенил изо-Pr рацемическая
I-30 CH Cl 3-фторфенил изо-Pr (R)-
I-31 CH Cl 3-фторфенил н-Pr рацемическая
I-32 CH Cl 3-фторфенил н-Pr (R)-

I-33 CH Cl 3-фторфенил Et рацемическая
I-34 CH Cl 3-фторфенил Et (R)-
I-35 CH Cl 3-фторфенил Me рацемическая
I-36 CH Cl 3-фторфенил Me (R)-
I-37 CH Cl 3-фторфенил H рацемическая
I-38 CH Cl 3-фторфенил H (R)-
I-39 CH Cl 4-фторфенил Et рацемическая
I-40 CH Cl 4-фторфенил Et (R)-
I-41 CH Cl 4-фторфенил H рацемическая
I-42 CH Cl 4-фторфенил H (R)-
I-43 CH Cl 2-хлорфенил изо-Pr рацемическая
I-44 CH Cl 2-хлорфенил изо-Pr (R)-
I-45 CH Cl 2-хлорфенил н-Pr рацемическая
I-46 CH Cl 2-хлорфенил н-Pr (R)-
I-47 CH Cl 2-хлорфенил Et рацемическая
I-48 CH Cl 2-хлорфенил Et (R)-
I-49 CH Cl 2-хлорфенил Me рацемическая
I-50 CH Cl 2-хлорфенил Me (R)-
I-51 CH Cl 2-хлорфенил H рацемическая
I-52 CH Cl 2-хлорфенил H (R)-
I-53 CH Cl 4-хлорфенил Et рацемическая
I-54 CH Cl 4-хлорфенил Et (R)-
I-55 CH Cl 4-хлорфенил H рацемическая
I-56 CH Cl 4-хлорфенил H (R)-
I-57 CH Cl o-толил Et рацемическая
I-58 CH Cl o-толил Et (R)-
I-59 CH Cl o-толил H рацемическая
I-60 CH Cl o-толил H (R)-
I-61 CH Cl 2,4-дифторфенил Et рацемическая
I-62 CH Cl 2,4-дифторфенил Et (R)-
I-63 CH Cl 2,4-дифторфенил H рацемическая
I-64 CH Cl 2,4-дифторфенил H (R)-
I-65 CH Cl 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-66 CH Cl 2,5-дифторфенил Et (R)-

I-67 CH Cl 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-68 CH Cl 2,5-дифторфенил H (R)-
I-69 CH Cl 3,4-дифторфенил Et рацемическая
I-70 CH Cl 3,4-дифторфенил Et (R)-
I-71 CH Cl 3,4-дифторфенил H рацемическая
I-72 CH Cl 3,4-дифторфенил H (R)-
I-73 CH Cl 2-хлор-4-фторфенил Et рацемическая
I-74 CH Cl 2-хлор-4-фторфенил Et (R)-
I-75 CH Cl 2-хлор-4-фторфенил H рацемическая
I-76 CH Cl 2-хлор-4-фторфенил H (R)-
I-77 CH Cl 2-хлор-5-фторфенил Et рацемическая
I-78 CH Cl 2-хлор-5-фторфенил Et (R)-
I-79 CH Cl 2-хлор-5-фторфенил H рацемическая
I-80 CH Cl 2-хлор-5-фторфенил H (R)-
I-81 CH Cl 4-хлор-2-фторфенил Et рацемическая
I-82 CH Cl 4-хлор-2-фторфенил Et (R)-
I-83 CH Cl 4-хлор-2-фторфенил H рацемическая
I-84 CH Cl 4-хлор-2-фторфенил H (R)-
I-85 CH Cl 4-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-86 CH Cl 4-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-87 CH Cl 4-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-88 CH Cl 4-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-89 CH Cl 5-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-90 CH Cl 5-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-91 CH Cl 5-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-92 CH Cl 5-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-93 CH Cl 2,4,5-трифторфенил Et рацемическая
I-94 CH Cl 2,4,5-трифторфенил Et (R)-
I-95 CH Cl 2,4,5-трифторфенил H рацемическая
I-96 CH Cl 2,4,5-трифторфенил H (R)-
I-97 CH F фенил Et рацемическая
I-98 CH F фенил Et (R)-
I-99 CH F фенил H рацемическая
I-100 CH F фенил H (R)-

I-101 CH F 2-фторфенил Et рацемическая
I-102 CH F 2-фторфенил Et (R)-
I-103 CH F 2-фторфенил H рацемическая
I-104 CH F 2-фторфенил H (R)-
I-105 CH F 3-фторфенил Et рацемическая
I-106 CH F 3-фторфенил Et (R)-
I-107 CH F 3-фторфенил H рацемическая
I-108 CH F 3-фторфенил H (R)-
I-109 CH F 4-фторфенил Et рацемическая
I-110 CH F 4-фторфенил Et (R)-
I-111 CH F 4-фторфенил H рацемическая
I-112 CH F 4-фторфенил H (R)-
I-113 CH F 2-хлорфенил изо-Pr рацемическая
I-114 CH F 2-хлорфенил изо-Pr (R)-
I-115 CH F 2-хлорфенил н-Pr рацемическая
I-116 CH F 2-хлорфенил н-Pr (R)-
I-117 CH F 2-хлорфенил Et рацемическая
I-118 CH F 2-хлорфенил Et (R)-
I-119 CH F 2-хлорфенил Me рацемическая
I-120 CH F 2-хлорфенил Me (R)-
I-121 CH F 2-хлорфенил H рацемическая
I-122 CH F 2-хлорфенил H (R)-
I-123 CH F 4-хлорфенил Et рацемическая
I-124 CH F 4-хлорфенил Et (R)-
I-125 CH F 4-хлорфенил H рацемическая
I-126 CH F 4-хлорфенил H (R)-
I-127 CH F o-толил изо-Pr рацемическая
I-128 CH F o-толил изо-Pr (R)-
I-129 CH F o-толил н-Pr рацемическая
I-130 CH F o-толил н-Pr (R)-
I-131 CH F o-толил Et рацемическая
I-132 CH F o-толил Et (R)-
I-133 CH F o-толил Me рацемическая
I-134 CH F o-толил Me (R)-

I-135 CH F o-толил H рацемическая
I-136 CH F o-толил H (R)-
I-137 CH F 2,4-дифторфенил Et рацемическая
I-138 CH F 2,4-дифторфенил Et (R)-
I-139 CH F 2,4-дифторфенил H рацемическая
I-140 CH F 2,4-дифторфенил H (R)-
I-141 CH F 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-142 CH F 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-143 CH F 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-144 CH F 2,5-дифторфенил H (R)-
I-145 CH F 3,4-дифторфенил Et рацемическая
I-146 CH F 3,4-дифторфенил Et (R)-
I-147 CH F 3,4-дифторфенил H рацемическая
I-148 CH F 3,4-дифторфенил H (R)-
I-149 CH F 2-хлор-4-фторфенил Et рацемическая
I-150 CH F 2-хлор-4-фторфенил Et (R)-
I-151 CH F 2-хлор-4-фторфенил H рацемическая
I-152 CH F 2-хлор-4-фторфенил H (R)-
I-153 CH F 2-хлор-5-фторфенил Et рацемическая
I-154 CH F 2-хлор-5-фторфенил Et (R)-
I-155 CH F 2-хлор-5-фторфенил H рацемическая
I-156 CH F 2-хлор-5-фторфенил H (R)-
I-157 CH F 4-хлор-2-фторфенил Et рацемическая
I-158 CH F 4-хлор-2-фторфенил Et (R)-
I-159 CH F 4-хлор-2-фторфенил H рацемическая
I-160 CH F 4-хлор-2-фторфенил H (R)-
I-161 CH F 4-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-162 CH F 4-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-163 CH F 4-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-164 CH F 4-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-165 CH F 5-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-166 CH F 5-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-167 CH F 5-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-168 CH F 5-фтор-2-метилфенил H (R)-

I-169 CH F 2,4,5-трифторфенил Et рацемическая
I-170 CH F 2,4,5-трифторфенил Et (R)-
I-171 CH F 2,4,5-трифторфенил H рацемическая
I-172 CH F 2,4,5-трифторфенил H (R)-
I-173 N Br фенил Et рацемическая
I-174 N Br фенил Et (R)-
I-175 N Br фенил H рацемическая
I-176 N Br фенил H (R)-
I-177 N Br 3-фторфенил Et рацемическая
I-178 N Br 3-фторфенил Et (R)-
I-179 N Br 3-фторфенил H рацемическая
I-180 N Br 3-фторфенил H (R)-
I-181 N Br 2-хлорфенил Et рацемическая
I-182 N Br 2-хлорфенил Et (R)-
I-183 N Br 2-хлорфенил H рацемическая
I-184 N Br 2-хлорфенил H (R)-
I-185 N Br o-толил Et рацемическая
I-186 N Br o-толил Et (R)-
I-187 N Br o-толил H рацемическая
I-188 N Br o-толил H (R)-
I-189 N Br 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-190 N Br 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-191 N Br 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-192 N Br 2,5-дифторфенил H (R)-
I-193 N Cl фенил Et рацемическая
I-194 N Cl фенил Et (R)-
I-195 N Cl фенил H рацемическая
I-196 N Cl фенил H (R)-
I-197 N Cl 2-фторфенил Et рацемическая
I-198 N Cl 2-фторфенил Et (R)-
I-199 N Cl 2-фторфенил H рацемическая
I-200 N Cl 2-фторфенил H (R)-
I-201 N Cl 3-фторфенил Et рацемическая
I-202 N Cl 3-фторфенил Et (R)-

I-203 N Cl 3-фторфенил H рацемическая
I-204 N Cl 3-фторфенил H (R)-
I-205 N Cl 4-фторфенил Et рацемическая
I-206 N Cl 4-фторфенил Et (R)-
I-207 N Cl 4-фторфенил H рацемическая
I-208 N Cl 4-фторфенил H (R)-
I-209 N Cl 2-хлорфенил Et рацемическая
I-210 N Cl 2-хлорфенил Et (R)-
I-211 N Cl 2-хлорфенил H рацемическая
I-212 N Cl 2-хлорфенил H (R)-
I-213 N Cl 4-хлорфенил Et рацемическая
I-214 N Cl 4-хлорфенил Et (R)-
I-215 N Cl 4-хлорфенил H рацемическая
I-216 N Cl 4-хлорфенил H (R)-
I-217 N Cl o-толил Et рацемическая
I-218 N Cl o-толил Et (R)-
I-219 N Cl o-толил H рацемическая
I-220 N Cl o-толил H (R)-
I-221 N Cl 2,4-дифторфенил Et рацемическая
I-222 N Cl 2,4-дифторфенил Et (R)-
I-223 N Cl 2,4-дифторфенил H рацемическая
I-224 N Cl 2,4-дифторфенил H (R)-
I-225 N Cl 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-226 N Cl 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-227 N Cl 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-228 N Cl 2,5-дифторфенил H (R)-
I-229 N Cl 3,4-дифторфенил Et рацемическая
I-230 N Cl 3,4-дифторфенил Et (R)-
I-231 N Cl 3,4-дифторфенил H рацемическая
I-232 N Cl 3,4-дифторфенил H (R)-
I-233 N Cl 2-хлор-4-фторфенил Et рацемическая
I-234 N Cl 2-хлор-4-фторфенил Et (R)-
I-235 N Cl 2-хлор-4-фторфенил H рацемическая
I-236 N Cl 2-хлор-4-фторфенил H (R)-

I-237 N Cl 2-хлор-5-фторфенил Et рацемическая
I-238 N Cl 2-хлор-5-фторфенил Et (R)-
I-239 N Cl 2-хлор-5-фторфенил H рацемическая
I-240 N Cl 2-хлор-5-фторфенил H (R)-
I-241 N Cl 4-хлор-2-фторфенил Et рацемическая
I-242 N Cl 4-хлор-2-фторфенил Et (R)-
I-243 N Cl 4-хлор-2-фторфенил H рацемическая
I-244 N Cl 4-хлор-2-фторфенил H (R)-
I-245 N Cl 4-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-246 N Cl 4-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-247 N Cl 4-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-248 N Cl 4-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-249 N Cl 5-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-250 N Cl 5-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-251 N Cl 5-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-252 N Cl 5-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-253 N Cl 2,4,5-трифторфенил Et рацемическая
I-254 N Cl 2,4,5-трифторфенил Et (R)-
I-255 N Cl 2,4,5-трифторфенил H рацемическая
I-256 N Cl 2,4,5-трифторфенил H (R)-
I-257 N F фенил Et рацемическая
I-258 N F фенил Et (R)-
I-259 N F фенил H рацемическая
I-260 N F фенил H (R)-
I-261 N F 2-фторфенил Et рацемическая
I-262 N F 2-фторфенил Et (R)-
I-263 N F 2-фторфенил H рацемическая
I-264 N F 2-фторфенил H (R)-
I-265 N F 3-фторфенил Et рацемическая
I-266 N F 3-фторфенил Et (R)-
I-267 N F 3-фторфенил H рацемическая
I-268 N F 3-фторфенил H (R)-
I-269 N F 4-фторфенил Et рацемическая
I-270 N F 4-фторфенил Et (R)-

I-271 N F 4-фторфенил H рацемическая
I-272 N F 4-фторфенил H (R)-
I-273 N F 2-хлорфенил Et рацемическая
I-274 N F 2-хлорфенил Et (R)-
I-275 N F 2-хлорфенил H рацемическая
I-276 N F 2-хлорфенил H (R)-
I-277 N F 4-хлорфенил Et рацемическая
I-278 N F 4-хлорфенил Et (R)-
I-279 N F 4-хлорфенил H рацемическая
I-280 N F 4-хлорфенил H (R)-
I-281 N F o-толил Et рацемическая
I-282 N F o-толил Et (R)-
I-283 N F o-толил H рацемическая
I-284 N F o-толил H (R)-
I-285 N F 3,4-дифторфенил Et рацемическая
I-286 N F 3,4-дифторфенил Et (R)-
I-287 N F 3,4-дифторфенил H рацемическая
I-288 N F 3,4-дифторфенил H (R)-
I-289 N F 2,4-дифторфенил Et рацемическая
I-290 N F 2,4-дифторфенил Et (R)-
I-291 N F 2,4-дифторфенил H рацемическая
I-292 N F 2,4-дифторфенил H (R)-
I-293 N F 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-294 N F 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-295 N F 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-296 N F 2,5-дифторфенил H (R)-
I-297 N F 2-хлор-4-фторфенил Et рацемическая
I-298 N F 2-хлор-4-фторфенил Et (R)-
I-299 N F 2-хлор-4-фторфенил H рацемическая
I-300 N F 2-хлор-4-фторфенил H (R)-
I-301 N F 2-хлор-5-фторфенил Et рацемическая
I-302 N F 2-хлор-5-фторфенил Et (R)-
I-303 N F 2-хлор-5-фторфенил H рацемическая
I-304 N F 2-хлор-5-фторфенил H (R)-

I-305 N F 4-хлор-2-фторфенил Et рацемическая
I-306 N F 4-хлор-2-фторфенил Et (R)-
I-307 N F 4-хлор-2-фторфенил H рацемическая
I-308 N F 4-хлор-2-фторфенил H (R)-
I-309 N F 4-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-310 N F 4-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-311 N F 4-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-312 N F 4-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-313 N F 5-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-314 N F 5-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-315 N F 5-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-316 N F 5-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-317 N F 2,4,5-трифторфенил Et рацемическая
I-318 N F 2,4,5-трифторфенил Et (R)-
I-319 N F 2,4,5-трифторфенил H рацемическая
I-320 N F 2,4,5-трифторфенил H (R)-

Таблица 2
Соед. № V X (R1)p-A- R2 Конфигурация
I-321 C-OMe Br Фенил Et рацемическая
I-322 C-OMe Br Фенил Et (R)-
I-323 C-OMe Br Фенил H рацемическая
I-324 C-OMe Br Фенил H (R)-
I-325 C-OMe Br 3-фторфенил Et рацемическая
I-326 C-OMe Br 3-фторфенил Et (R)-
I-327 C-OMe Br 3-фторфенил H рацемическая
I-328 C-OMe Br 3-фторфенил H (R)-
I-329 C-OMe Br 2-хлорфенил Et рацемическая
I-330 C-OMe Br 2-хлорфенил Et (R)-
I-331 C-OMe Br 2-хлорфенил H рацемическая
I-332 C-OMe Br 2-хлорфенил H (R)-
I-333 C-OMe Br o-толил Et рацемическая
I-334 C-OMe Br o-толил Et (R)-
I-335 C-OMe Br o-толил H рацемическая

I-336 C-OMe Br o-толил H (R)-
I-337 C-OMe Br 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-338 C-OMe Br 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-339 C-OMe Br 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-340 C-OMe Br 2,5-дифторфенил H (R)-
I-341 C-OMe Cl фенил изо-Pr рацемическая
I-342 C-OMe Cl фенил изо-Pr (R)-
I-343 C-OMe Cl фенил н-Pr рацемическая
I-344 C-OMe Cl фенил н-Pr (R)-
I-345 C-OMe Cl фенил Et рацемическая
I-346 C-OMe Cl фенил Et (R)-
I-347 C-OMe Cl фенил Me рацемическая
I-348 C-OMe Cl фенил Me (R)-
I-349 C-OMe Cl фенил H рацемическая
I-350 C-OMe Cl фенил H (R)-
I-351 C-OMe Cl 2-фторфенил Et рацемическая
I-352 C-OMe Cl 2-фторфенил Et (R)-
I-353 C-OMe Cl 2-фторфенил H рацемическая
I-354 C-OMe Cl 2-фторфенил H (R)-
I-355 C-OMe Cl 3-фторфенил Et рацемическая
I-356 C-OMe Cl 3-фторфенил Et (R)-
I-357 C-OMe Cl 3-фторфенил H рацемическая
I-358 C-OMe Cl 3-фторфенил H (R)-
I-359 C-OMe Cl 4-фторфенил Et рацемическая
I-360 C-OMe Cl 4-фторфенил Et (R)-
I-361 C-OMe Cl 4-фторфенил H рацемическая
I-362 C-OMe Cl 4-фторфенил H (R)-
I-363 C-OMe Cl 2-хлорфенил Et рацемическая
I-364 C-OMe Cl 2-хлорфенил Et (R)-
I-365 C-OMe Cl 2-хлорфенил H рацемическая
I-366 C-OMe Cl 2-хлорфенил H (R)-
I-367 C-OMe Cl 4-хлорфенил Et рацемическая
I-368 C-OMe Cl 4-хлорфенил Et (R)-
I-369 C-OMe Cl 4-хлорфенил H рацемическая

I-370 C-OMe Cl 4-хлорфенил H (R)-
I-371 C-OMe Cl o-толил Et рацемическая
I-372 C-OMe Cl o-толил Et (R)-
I-373 C-OMe Cl o-толил H рацемическая
I-374 C-OMe Cl o-толил H (R)-
I-375 C-OMe Cl 2,4-дифторфенил Et рацемическая
I-376 C-OMe Cl 2,4-дифторфенил Et (R)-
I-377 C-OMe Cl 2,4-дифторфенил H рацемическая
I-378 C-OMe Cl 2,4-дифторфенил H (R)-
I-379 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил изо-Pr рацемическая
I-380 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил изо-Pr (R)-
I-381 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил н-Pr рацемическая
I-382 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил н-Pr (R)-
I-383 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-384 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-385 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил Me рацемическая
I-386 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил Me (R)-
I-387 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-388 C-OMe Cl 2,5-дифторфенил H (R)-
I-389 C-OMe Cl 3,4-дифторфенил Et рацемическая
I-390 C-OMe Cl 3,4-дифторфенил Et (R)-
I-391 C-OMe Cl 3,4-дифторфенил H рацемическая
I-392 C-OMe Cl 3,4-дифторфенил H (R)-
I-393 C-OMe Cl 2-хлор-4-фторфенил Et рацемическая
I-394 C-OMe Cl 2-хлор-4-фторфенил Et (R)-
I-395 C-OMe Cl 2-хлор-4-фторфенил H рацемическая
I-396 C-OMe Cl 2-хлор-4-фторфенил H (R)-
I-397 C-OMe Cl 2-хлор-5-фторфенил Et рацемическая
I-398 C-OMe Cl 2-хлор-5-фторфенил Et (R)-
I-399 C-OMe Cl 2-хлор-5-фторфенил H рацемическая
I-400 C-OMe Cl 2-хлор-5-фторфенил H (R)-
I-401 C-OMe Cl 4-хлор-2-фторфенил Et рацемическая
I-402 C-OMe Cl 4-хлор-2-фтор фенил Et (R)-
I-403 C-OMe Cl 4-хлор-2-фторфенил H рацемическая

I-404 C-OMe Cl 4-хлор-2-фторфенил H (R)-
I-405 C-OMe Cl 4-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-406 C-OMe Cl 4-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-407 C-OMe Cl 4-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-408 C-OMe Cl 4-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-409 C-OMe Cl 5-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-410 C-OMe Cl 5-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-411 C-OMe Cl 5-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-412 C-OMe Cl 5-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-413 C-OMe Cl 2,4,5-трифторфенил Et рацемическая
I-414 C-OMe Cl 2,4,5-трифторфенил Et (R)-
I-415 C-OMe Cl 2,4,5-трифторфенил H рацемическая
I-416 C-OMe Cl 2,4,5-трифторфенил H (R)-
I-417 C-OMe F фенил Et рацемическая
I-418 C-OMe F фенил Et (R)-
I-419 C-OMe F фенил H рацемическая
I-420 C-OMe F фенил H (R)-
I-421 C-OMe F 2-фторфенил Et рацемическая
I-422 C-OMe F 2-фторфенил Et (R)-
I-423 C-OMe F 2-фторфенил H рацемическая
I-424 C-OMe F 2-фторфенил H (R)-
I-425 C-OMe F 3-фторфенил Et рацемическая
I-426 C-OMe F 3-фторфенил Et (R)-
I-427 C-OMe F 3-фторфенил H рацемическая
I-428 C-OMe F 3-фторфенил H (R)-
I-429 C-OMe F 4-фторфенил Et рацемическая
I-430 C-OMe F 4-фторфенил Et (R)-
I-431 C-OMe F 4-фторфенил H рацемическая
I-432 C-OMe F 4-фторфенил H (R)-
I-433 C-OMe F 2-хлорфенил изо-Pr рацемическая
I-434 C-OMe F 2-хлорфенил изо-Pr (R)-
I-435 C-OMe F 2-хлорфенил н-Pr рацемическая
I-436 C-OMe F 2-хлорфенил н-Pr (R)-
I-437 C-OMe F 2-хлорфенил Et рацемическая

I-438 C-OMe F 2-хлорфенил Et (R)-
I-439 C-OMe F 2-хлорфенил Me рацемическая
I-440 C-OMe F 2-хлорфенил Me (R)-
I-441 C-OMe F 2-хлорфенил H рацемическая
I-442 C-OMe F 2-хлорфенил H (R)-
I-443 C-OMe F 4-хлорфенил Et рацемическая
I-444 C-OMe F 4-хлорфенил Et (R)-
I-445 C-OMe F 4-хлорфенил H рацемическая
I-446 C-OMe F 4-хлорфенил H (R)-
I-447 C-OMe F o-толил Et рацемическая
I-448 C-OMe F o-толил Et (R)-
I-449 C-OMe F o-толил H рацемическая
I-450 C-OMe F o-толил H (R)-
I-451 C-OMe F 2,4-дифторфенил Et рацемическая
I-452 C-OMe F 2,4-дифторфенил Et (R)-
I-453 C-OMe F 2,4-дифторфенил H рацемическая
I-454 C-OMe F 2,4-дифторфенил H (R)-
I-455 C-OMe F 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-456 C-OMe F 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-457 C-OMe F 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-458 C-OMe F 2,5-дифторфенил H (R)-
I-459 C-OMe F 3,4-дифторфенил Et рацемическая
I-460 C-OMe F 3,4-дифторфенил Et (R)-
I-461 C-OMe F 3,4-дифторфенил H рацемическая
I-462 C-OMe F 3,4-дифторфенил H (R)-
I-463 C-OMe F 2-хлор-4-фторфенил Et рацемическая
I-464 C-OMe F 2-хлор-4-фторфенил Et (R)-
I-465 C-OMe F 2-хлор-4-фторфенил H рацемическая
I-466 C-OMe F 2-хлор-4-фторфенил H (R)-
I-467 C-OMe F 2-хлор-5-фторфенил Et рацемическая
I-468 C-OMe F 2-хлор-5-фторфенил Et (R)-
I-469 C-OMe F 2-хлор-5-фторфенил H рацемическая
I-470 C-OMe F 2-хлор-5-фторфенил H (R)-
I-471 C-OMe F 4-хлор-2-фторфенил Et рацемическая

I-472 C-OMe F 4-хлор-2-фторфенил Et (R)-
I-473 C-OMe F 4-хлор-2-фторфенил H рацемическая
I-474 C-OMe F 4-хлор-2-фторфенил H (R)-
I-475 C-OMe F 4-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-476 C-OMe F 4-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-477 C-OMe F 4-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-478 C-OMe F 4-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-479 C-OMe F 5-фтор-2-метилфенил Et рацемическая
I-480 C-OMe F 5-фтор-2-метилфенил Et (R)-
I-481 C-OMe F 5-фтор-2-метилфенил H рацемическая
I-482 C-OMe F 5-фтор-2-метилфенил H (R)-
I-483 C-OMe F 2,4,5-трифторфенил Et рацемическая
I-484 C-OMe F 2,4,5-трифторфенил Et (R)-
I-485 C-OMe F 2,4,5-трифторфенил H рацемическая
I-486 C-OMe F 2,4,5-трифторфенил H (R)-
I-487 C-NO2 Cl фенил Et рацемическая
I-488 C-NO2 Cl фенил Et (R)-
I-489 C-NO2 Cl фенил H рацемическая
I-490 C-NO2 Cl фенил H (R)-
I-491 C-NO2 Cl 3-фторфенил Et рацемическая
I-492 C-NO2 Cl 3-фторфенил Et (R)-
I-493 C-NO2 Cl 3-фторфенил H рацемическая
I-494 C-NO2 Cl 3-фторфенил H (R)-
I-495 C-NO2 Cl 4-фторфенил Et рацемическая
I-496 C-NO2 Cl 4-фторфенил Et (R)-
I-497 C-NO2 Cl 4-фторфенил H рацемическая
I-498 C-NO2 Cl 4-фторфенил H (R)-
I-499 C-NO2 Cl 2-хлорфенил Et рацемическая
I-500 C-NO2 Cl 2-хлорфенил Et (R)-
I-501 C-NO2 Cl 2-хлорфенил H рацемическая
I-502 C-NO2 Cl 2-хлорфенил H (R)-
I-503 C-NO2 Cl o-толил Et рацемическая
I-504 C-NO2 Cl o-толил Et (R)-
I-505 C-NO2 Cl o-толил H рацемическая

I-506 C-NO2 Cl o-толил H (R)-
I-507 C-NO2 Cl 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-508 C-NO2 Cl 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-509 C-NO2 Cl 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-510 C-NO2 Cl 2,5-дифторфенил H (R)-
I-511 C-NO2 F фенил Et рацемическая
I-512 C-NO2 F фенил Et (R)-
I-513 C-NO2 F фенил H рацемическая
I-514 C-NO2 F фенил H (R)-
I-515 C-NO2 F 3-фторфенил Et рацемическая
I-516 C-NO2 F 3-фторфенил Et (R)-
I-517 C-NO2 F 3-фторфенил H рацемическая
I-518 C-NO2 F 3-фторфенил H (R)-
I-519 C-NO2 F 2-хлорфенил Et рацемическая
I-520 C-NO2 F 2-хлорфенил Et (R)-
I-521 C-NO2 F 2-хлорфенил H рацемическая
I-522 C-NO2 F 2-хлорфенил H (R)-
I-523 C-NO2 F o-толил Et рацемическая
I-524 C-NO2 F o-толил Et (R)-
I-525 C-NO2 F o-толил H рацемическая
I-526 C-NO2 F o-толил H (R)-
I-527 C-NO2 F 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-528 C-NO2 F 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-529 C-NO2 F 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-530 C-NO2 F 2,5-дифторфенил H (R)-
I-531 C-NH2 Cl фенил Et рацемическая
I-532 C-NH2 Cl фенил Et (R)-
I-533 C-NH2 Cl фенил H рацемическая
I-534 C-NH2 Cl фенил H (R)-
I-535 C-NH2 Cl 3-фторфенил Et рацемическая
I-536 C-NH2 Cl 3-фторфенил Et (R)-
I-537 C-NH2 Cl 3-фторфенил H рацемическая
I-538 C-NH2 Cl 3-фторфенил H (R)-
I-539 C-NH2 Cl 2-хлорфенил Et рацемическая

I-540 C-NH2 Cl 2-хлорфенил Et (R)-
I-541 C-NH2 Cl 2-хлорфенил H рацемическая
I-542 C-NH2 Cl 2-хлорфенил H (R)-
I-543 C-NH2 Cl o-толил Et рацемическая
I-544 C-NH2 Cl o-толил Et (R)-
I-545 C-NH2 Cl o-толил H рацемическая
I-546 C-NH2 Cl o-толил H (R)-
I-547 C-NH2 Cl 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-548 C-NH2 Cl 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-549 C-NH2 Cl 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-550 C-NH2 Cl 2,5-дифторфенил H (R)-
I-551 C-NH2 F фенил Et рацемическая
I-552 C-NH2 F фенил Et (R)-
I-553 C-NH2 F фенил H рацемическая
I-554 C-NH2 F фенил H (R)-
I-555 C-NH2 F 3-фторфенил Et рацемическая
I-556 C-NH2 F 3-фторфенил Et (R)-
I-557 C-NH2 F 3-фторфенил H рацемическая
I-558 C-NH2 F 3-фторфенил H (R)-
I-559 C-NH2 F 2-хлорфенил Et рацемическая
I-560 C-NH2 F 2-хлорфенил Et (R)-
I-561 C-NH2 F 2-хлорфенил H рацемическая
I-562 C-NH2 F 2-хлорфенил H (R)-
I-563 C-NH2 F o-толил Et рацемическая
I-564 C-NH2 F o-толил Et (R)-
I-565 C-NH2 F o-толил H рацемическая
I-566 C-NH2 F o-толил H (R)-
I-567 C-NH2 F 2,5-дифторфенил Et рацемическая
I-568 C-NH2 F 2,5-дифторфенил Et (R)-
I-569 C-NH2 F 2,5-дифторфенил H рацемическая
I-570 C-NH2 F 2,5-дифторфенил H (R)-

Таблица 3
Соед.
V X (R1)p-A- R2 Конфигурация
I-571 CH Br тиофен-3-ил Et рацемическая
I-572 CH Br тиофен-3-ил Et (R)-
I-573 CH Br тиофен-3-ил H рацемическая
I-574 CH Br тиофен-3-ил H (R)-
I-575 CH Br 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-576 CH Br 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-577 CH Br 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-578 CH Br 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-579 CH Br 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-580 CH Br 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-581 CH Br 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-582 CH Br 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-583 CH Br тиофен-2-ил Et рацемическая
I-584 CH Br тиофен-2-ил Et (R)-
I-585 CH Br тиофен-2-ил H рацемическая
I-586 CH Br тиофен-2-ил H (R)-
I-587 CH Cl тиофен-3-ил изо-Pr рацемическая
I-588 CH Cl тиофен-3-ил изо-Pr (R)-
I-589 CH Cl тиофен-3-ил н-Pr рацемическая
I-590 CH Cl тиофен-3-ил н-Pr (R)-
I-591 CH Cl тиофен-3-ил Et рацемическая
I-592 CH Cl тиофен-3-ил Et (R)-
I-593 CH Cl тиофен-3-ил Me рацемическая
I-594 CH Cl тиофен-3-ил Me (R)-
I-595 CH Cl тиофен-3-ил H рацемическая
I-596 CH Cl тиофен-3-ил H (R)-
I-597 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил изо-Pr рацемическая
I-598 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил изо-Pr (R)-
I-599 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил н-Pr рацемическая
I-600 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил н-Pr (R)-
I-601 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая

I-602 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-603 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил Me рацемическая
I-604 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил Me (R)-
I-605 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-606 CH Cl 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-607 CH Cl 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-608 CH Cl 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-609 CH Cl 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-610 CH Cl 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-611 CH Cl 4-хлортиофен-3-ил Et рацемическая
I-612 CH Cl 4-хлортиофен-3-ил Et (R)-
I-613 CH Cl 4-хлортиофен-3-ил H рацемическая
I-614 CH Cl 4-хлортиофен-3-ил H (R)-
I-615 CH Cl 2-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-616 CH Cl 2-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-617 CH Cl 2-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-618 CH Cl 2-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-619 CH Cl изотиазол-3-ил Et рацемическая
I-620 CH Cl изотиазол-3-ил Et (R)-
I-621 CH Cl изотиазол-3-ил H рацемическая
I-622 CH Cl изотиазол-3-ил H (R)-
I-623 CH Cl изотиазол-4-ил Et рацемическая
I-624 CH Cl изотиазол-4-ил Et (R)-
I-625 CH Cl изотиазол-4-ил H рацемическая
I-626 CH Cl изотиазол-4-ил H (R)-
I-627 CH Cl тиофен-2-ил Et рацемическая
I-628 CH Cl тиофен-2-ил Et (R)-
I-629 CH Cl тиофен-2-ил H рацемическая
I-630 CH Cl тиофен-2-ил H (R)-
I-631 CH F тиофен-3-ил изо-Pr рацемическая
I-632 CH F тиофен-3-ил изо-Pr (R)-
I-633 CH F тиофен-3-ил н-Pr рацемическая
I-634 CH F тиофен-3-ил н-Pr (R)-
I-635 CH F тиофен-3-ил Et рацемическая

I-636 CH F тиофен-3-ил Et (R)-
I-637 CH F тиофен-3-ил Me рацемическая
I-638 CH F тиофен-3-ил Me (R)-
I-639 CH F тиофен-3-ил H рацемическая
I-640 CH F тиофен-3-ил H (R)-
I-641 CH F 4-метилтиофен-3-ил изо-Pr рацемическая
I-642 CH F 4-метилтиофен-3-ил изо-Pr (R)-
I-643 CH F 4-метилтиофен-3-ил н-Pr рацемическая
I-644 CH F 4-метилтиофен-3-ил н-Pr (R)-
I-645 CH F 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-646 CH F 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-647 CH F 4-метилтиофен-3-ил Me рацемическая
I-648 CH F 4-метилтиофен-3-ил Me (R)-
I-649 CH F 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-650 CH F 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-651 CH F 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-652 CH F 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-653 CH F 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-654 CH F 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-655 CH F 4-хлортиофен-3-ил Et рацемическая
I-656 CH F 4-хлортиофен-3-ил Et (R)-
I-657 CH F 4-хлортиофен-3-ил H рацемическая
I-658 CH F 4-хлортиофен-3-ил H (R)-
I-659 CH F 2-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-660 CH F 2-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-661 CH F 2-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-662 CH F 2-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-663 CH F изотиазол-3-ил Et рацемическая
I-664 CH F изотиазол-3-ил Et (R)-
I-665 CH F изотиазол-3-ил H рацемическая
I-666 CH F изотиазол-3-ил H (R)-
I-667 CH F изотиазол-4-ил Et рацемическая
I-668 CH F изотиазол-4-ил Et (R)-
I-669 CH F изотиазол-4-ил H рацемическая

I-670 CH F изотиазол-4-ил H (R)-
I-671 CH F тиофен-2-ил Et рацемическая
I-672 CH F тиофен-2-ил Et (R)-
I-673 CH F тиофен-2-ил H рацемическая
I-674 CH F тиофен-2-ил H (R)-
I-675 N Br тиофен-3-ил Et рацемическая
I-676 N Br тиофен-3-ил Et (R)-
I-677 N Br тиофен-3-ил H рацемическая
I-678 N Br тиофен-3-ил H (R)-
I-679 N Br 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-680 N Br 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-681 N Br 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-682 N Br 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-683 N Br 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-684 N Br 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-685 N Br 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-686 N Br 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-687 N Br тиофен-2-ил Et рацемическая
I-688 N Br тиофен-2-ил Et (R)-
I-689 N Br тиофен-2-ил H рацемическая
I-690 N Br тиофен-2-ил H (R)-
I-691 N Cl тиофен-3-ил Et рацемическая
I-692 N Cl тиофен-3-ил Et (R)-
I-693 N Cl тиофен-3-ил H рацемическая
I-694 N Cl тиофен-3-ил H (R)-
I-695 N Cl 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-696 N Cl 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-697 N Cl 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-698 N Cl 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-699 N Cl 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-700 N Cl 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-701 N Cl 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-702 N Cl 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-703 N Cl 4-хлортиофен-3-ил Et рацемическая

I-704 N Cl 4-хлортиофен-3-ил Et (R)-
I-705 N Cl 4-хлортиофен-3-ил H рацемическая
I-706 N Cl 4-хлортиофен-3-ил H (R)-
I-707 N Cl 2-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-708 N Cl 2-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-709 N Cl 2-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-710 N Cl 2-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-711 N Cl изотиазол-3-ил Et рацемическая
I-712 N Cl изотиазол-3-ил Et (R)-
I-713 N Cl изотиазол-3-ил H рацемическая
I-714 N Cl изотиазол-3-ил H (R)-
I-715 N Cl изотиазол-4-ил Et рацемическая
I-716 N Cl изотиазол-4-ил Et (R)-
I-717 N Cl изотиазол-4-ил H рацемическая
I-718 N Cl изотиазол-4-ил H (R)-
I-719 N Cl тиофен-2-ил Et рацемическая
I-720 N Cl тиофен-2-ил Et (R)-
I-721 N Cl тиофен-2-ил H рацемическая
I-722 N Cl тиофен-2-ил H (R)-
I-723 N F тиофен-3-ил Et рацемическая
I-724 N F тиофен-3-ил Et (R)-
I-725 N F тиофен-3-ил H рацемическая
I-726 N F тиофен-3-ил H (R)-
I-727 N F 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-728 N F 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-729 N F 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-730 N F 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-731 N F 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-732 N F 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-733 N F 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-734 N F 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-735 N F 4-хлортиофен-3-ил Et рацемическая
I-736 N F 4-хлортиофен-3-ил Et (R)-
I-737 N F 4-хлортиофен-3-ил H рацемическая

I-738 N F 4-хлортиофен-3-ил H (R)-
I-739 N F 2-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-740 N F 2-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-741 N F 2-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-742 N F 2-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-743 N F изотиазол-3-ил Et рацемическая
I-744 N F изотиазол-3-ил Et (R)-
I-745 N F изотиазол-3-ил H рацемическая
I-746 N F изотиазол-3-ил H (R)-
I-747 N F изотиазол-4-ил Et рацемическая
I-748 N F изотиазол-4-ил Et (R)-
I-749 N F изотиазол-4-ил H рацемическая
I-750 N F изотиазол-4-ил H (R)-
I-751 N F тиофен-2-ил Et рацемическая
I-752 N F тиофен-2-ил Et (R)-
I-753 N F тиофен-2-ил H рацемическая
I-754 N F тиофен-2-ил H (R)-
I-755 C-OMe Br тиофен-3-ил Et рацемическая
I-756 C-OMe Br тиофен-3-ил Et (R)-
I-757 C-OMe Br тиофен-3-ил H рацемическая
I-758 C-OMe Br тиофен-3-ил H (R)-
I-759 C-OMe Br 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-760 C-OMe Br 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-761 C-OMe Br 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-762 C-OMe Br 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-763 C-OMe Br 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-764 C-OMe Br 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-765 C-OMe Br 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-766 C-OMe Br 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-767 C-OMe Br тиофен-2-ил Et рацемическая
I-768 C-OMe Br тиофен-2-ил Et (R)-
I-769 C-OMe Br тиофен-2-ил H рацемическая
I-770 C-OMe Br тиофен-2-ил H (R)-
I-771 C-OMe Cl тиофен-3-ил изо-Pr рацемическая

I-772 C-OMe Cl тиофен-3-ил изо-Pr (R)-
I-773 C-OMe Cl тиофен-3-ил н-Pr рацемическая
I-774 C-OMe Cl тиофен-3-ил н-Pr (R)-
I-775 C-OMe Cl тиофен-3-ил Et рацемическая
I-776 C-OMe Cl тиофен-3-ил Et (R)-
I-777 C-OMe Cl тиофен-3-ил Me рацемическая
I-778 C-OMe Cl тиофен-3-ил Me (R)-
I-779 C-OMe Cl тиофен-3-ил H рацемическая
I-780 C-OMe Cl тиофен-3-ил H (R)-
I-781 C-OMe Cl 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-782 C-OMe Cl 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-783 C-OMe Cl 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-784 C-OMe Cl 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-785 C-OMe Cl 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-786 C-OMe Cl 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-787 C-OMe Cl 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-788 C-OMe Cl 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-789 C-OMe Cl 4-хлортиофен-3-ил Et рацемическая
I-790 C-OMe Cl 4-хлортиофен-3-ил Et (R)-
I-791 C-OMe Cl 4-хлортиофен-3-ил H рацемическая
I-792 C-OMe Cl 4-хлортиофен-3-ил H (R)-
I-793 C-OMe Cl 2-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-794 C-OMe Cl 2-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-795 C-OMe Cl 2-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-796 C-OMe Cl 2-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-797 C-OMe Cl изотиазол-3-ил Et рацемическая
I-798 C-OMe Cl изотиазол-3-ил Et (R)-
I-799 C-OMe Cl изотиазол-3-ил H рацемическая
I-800 C-OMe Cl изотиазол-3-ил H (R)-
I-801 C-OMe Cl изотиазол-4-ил Et рацемическая
I-802 C-OMe Cl изотиазол-4-ил Et (R)-
I-803 C-OMe Cl изотиазол-4-ил H рацемическая
I-804 C-OMe Cl изотиазол-4-ил H (R)-
I-805 C-OMe Cl тиофен-2-ил Et рацемическая

I-806 C-OMe Cl тиофен-2-ил Et (R)-
I-807 C-OMe Cl тиофен-2-ил H рацемическая
I-808 C-OMe Cl тиофен-2-ил H (R)-
I-809 C-OMe F тиофен-3-ил Et рацемическая
I-810 C-OMe F тиофен-3-ил Et (R)-
I-811 C-OMe F тиофен-3-ил H рацемическая
I-812 C-OMe F тиофен-3-ил H (R)-
I-813 C-OMe F 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-814 C-OMe F 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-815 C-OMe F 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-816 C-OMe F 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-817 C-OMe F 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-818 C-OMe F 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-819 C-OMe F 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-820 C-OMe F 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-821 C-OMe F 4-хлортиофен-3-ил Et рацемическая
I-822 C-OMe F 4-хлортиофен-3-ил Et (R)-
I-823 C-OMe F 4-хлортиофен-3-ил H рацемическая
I-824 C-OMe F 4-хлортиофен-3-ил H (R)-
I-825 C-OMe F 2-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-826 C-OMe F 2-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-827 C-OMe F 2-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-828 C-OMe F 2-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-829 C-OMe F изотиазол-3-ил Et рацемическая
I-830 C-OMe F изотиазол-3-ил Et (R)-
I-831 C-OMe F изотиазол-3-ил H рацемическая
I-832 C-OMe F изотиазол-3-ил H (R)-
I-833 C-OMe F изотиазол-4-ил Et рацемическая
I-834 C-OMe F изотиазол-4-ил Et (R)-
I-835 C-OMe F изотиазол-4-ил H рацемическая
I-836 C-OMe F изотиазол-4-ил H (R)-
I-837 C-OMe F тиофен-2-ил Et рацемическая
I-838 C-OMe F тиофен-2-ил Et (R)-
I-839 C-OMe F тиофен-2-ил H рацемическая

I-840 C-OMe F тиофен-2-ил H (R)-
I-841 C-NO2 Cl тиофен-3-ил Et рацемическая
I-842 C-NO2 Cl тиофен-3-ил Et (R)-
I-843 C-NO2 Cl тиофен-3-ил H рацемическая
I-844 C-NO2 Cl тиофен-3-ил H (R)-
I-845 C-NO2 Cl 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-846 C-NO2 Cl 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-847 C-NO2 Cl 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-848 C-NO2 Cl 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-849 C-NO2 Cl 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-850 C-NO2 Cl 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-851 C-NO2 Cl 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-852 C-NO2 Cl 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-853 C-NO2 Cl тиофен-2-ил Et рацемическая
I-854 C-NO2 Cl тиофен-2-ил Et (R)-
I-855 C-NO2 Cl тиофен-2-ил H рацемическая
I-856 C-NO2 Cl тиофен-2-ил H (R)-
I-857 C-NO2 F тиофен-3-ил Et рацемическая
I-858 C-NO2 F тиофен-3-ил Et (R)-
I-859 C-NO2 F тиофен-3-ил H рацемическая
I-860 C-NO2 F тиофен-3-ил H (R)-
I-861 C-NO2 F 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-862 C-NO2 F 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-863 C-NO2 F 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-864 C-NO2 F 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-865 C-NO2 F 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-866 C-NO2 F 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-867 C-NO2 F 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-868 C-NO2 F 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-869 C-NO2 F тиофен-2-ил Et рацемическая
I-870 C-NO2 F тиофен-2-ил Et (R)-
I-871 C-NO2 F тиофен-2-ил H рацемическая
I-872 C-NO2 F тиофен-2-ил H (R)-
I-873 C-NH2 Cl тиофен-3-ил Et рацемическая

I-874 C-NH2 Cl тиофен-3-ил Et (R)-
I-875 C-NH2 Cl тиофен-3-ил H рацемическая
I-876 C-NH2 Cl тиофен-3-ил H (R)-
I-877 C-NH2 Cl 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-878 C-NH2 Cl 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-879 C-NH2 Cl 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-880 C-NH2 Cl 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-881 C-NH2 Cl 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-882 C-NH2 Cl 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-883 C-NH2 Cl 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-884 C-NH2 Cl 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-885 C-NH2 Cl тиофен-2-ил Et рацемическая
I-886 C-NH2 Cl тиофен-2-ил Et (R)-
I-887 C-NH2 Cl тиофен-2-ил H рацемическая
I-888 C-NH2 Cl тиофен-2-ил H (R)-
I-889 C-NH2 F тиофен-3-ил Et рацемическая
I-890 C-NH2 F тиофен-3-ил Et (R)-
I-891 C-NH2 F тиофен-3-ил H рацемическая
I-892 C-NH2 F тиофен-3-ил H (R)-
I-893 C-NH2 F 4-метилтиофен-3-ил Et рацемическая
I-894 C-NH2 F 4-метилтиофен-3-ил Et (R)-
I-895 C-NH2 F 4-метилтиофен-3-ил H рацемическая
I-896 C-NH2 F 4-метилтиофен-3-ил H (R)-
I-897 C-NH2 F 4-фтортиофен-3-ил Et рацемическая
I-898 C-NH2 F 4-фтортиофен-3-ил Et (R)-
I-899 C-NH2 F 4-фтортиофен-3-ил H рацемическая
I-900 C-NH2 F 4-фтортиофен-3-ил H (R)-
I-901 C-NH2 F тиофен-2-ил Et рацемическая
I-902 C-NH2 F тиофен-2-ил Et (R)-
I-903 C-NH2 F тиофен-2-ил H рацемическая
I-904 C-NH2 F тиофен-2-ил H (R)-

Эффекты изобретения

Соединение α-галогензамещенного тиофена, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, и его фармакологически приемлемая соль, обладают сильной антагонистической активностью в отношении рецептора к LPA и, таким образом, являются эффективным в качестве лекарственного средства, в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.

Лучший способ осуществления изобретения

В соединениях, представленных приведенной выше общей формулой (I), (Ia) и (Ib), предпочтительный вариант осуществления в каждой группе заместителей показан ниже.

"Атом галогена", представленный R1, и "атом галогена", представленный Х, каждый, имеет аналогичное значение, представляя собой, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

"Атом галогена", представленный Х, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, и, более предпочтительно, атом фтора или атом хлора.

"Атом галогена", представленный R1, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора.

"C1-C3-алкильная группа", представленная R1, включает, например, линейную или разветвленную C1-С3 алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа или изопропильная группа.

"C1-C3-алкильная группа", представленная R1, предпочтительно, представляет собой метильную группу или этильную группу и, более предпочтительно, метильную группу.

R1 представляет собой предпочтительно, атом фтора, атом хлора или метильную группу.

"C1-C6-алкильная группа", представленная R2, включает, например, линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1-этилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, гексильная группа, 1-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 4-метилпентильная группа, 1-этилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 1-этил-1-метилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа или 1,2,2-триметилпропильная группа и т.д.

"C1-C6-алкильная группа", представленная R2, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, этильную группу.

R2 предпочтительно, представляет собой атом водорода или этильную группу и, более предпочтительно, атом водорода.

"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, включает, например, линейную или разветвленную C1-С3 алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа.

"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, предпочтительно, представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу и, более предпочтительно, метоксигруппу.

"C1-C6 алкильная группа", представленная R2, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, этильную группу.

R2 предпочтительно, представляет собой атом водорода или этильную группу и, более предпочтительно, атом водорода.

"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, включает, например, линейную или разветвленную C1-С3 алкоксигруппу, такую как метокси-группа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа.

"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, предпочтительно, представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу и, более предпочтительно, метоксигруппу.

V представляет собой, предпочтительно, CR3 (в которой R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или метоксигруппу) или атом азота, более предпочтительно, CR3 (где R3 обозначает атом водорода или метоксигруппу), или атом азота и, особенно предпочтительно, CR3 (где R3 обозначает атом водорода или метоксигруппу).

р равно, предпочтительно, от 0 до 3, и, более предпочтительно, от 0 до 2.

А предпочтительно, выбран из групп:

[Химическая формула 17]

и, более предпочтительно, выбран из групп:

[Химическая формула 18]

"Фениловое кольцо" представленное А, в сочетании с p и замещающей группой R1, включает, например, группы:

[Химическая формула 19]

в которой Me представляет собой метильную группу,

предпочтительно, включает группы:

[Химическая формула 20]

в которой Me представляет собой метильную группу,

и, более предпочтительно, включает группы:

[Химическая формула 21]

в которой Me представляет собой метильную группу.

"Тиофеновое кольцо" или "изотиазоловое кольцо", представленное А, в сочетании с p и замещающей группой R1, включает, например, группы:

[Химическая формула 22]

в которой Me представляет собой метильную группу,

предпочтительно, включает группы:

[Химическая формула 23]

в которой Me представляет собой метильную группу,

и, более предпочтительно, включает группы:

[Химическая формула 24]

в которой Me представляет собой метильную группу.

В случае, когда соединения, представленные общей формулой (I), (Ia) и (Ib), имеют оптический изомер, геометрический изомер или поворотный изомер, эти изомеры включены в объем настоящего изобретения, и в случай, когда присутствует протонная таутомерия, эти таутомеры также включены в объем по настоящему изобретению.

В общей формуле (I), группа:

[Химическая формула 25]

представляет собой, предпочтительно, группу:

[Химическая формула 26]

В общей формуле (Ia) и (Ib), группа:

[Химическая формула 27]

представляет собой, предпочтительно, группу:

[Химическая формула 28]

Соединения, представленные формулами (I), (Ia) и (Ib) по настоящему изобретению, в случае, когда каждый R2 представляет собой атом водорода, могут быть обработаны основанием для преобразования их в фармакологически приемлемую основную соль. Такая соль включает, например, соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такую как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина, и т.д.

Кроме того, в случае, когда R3 представляет собой аминогруппу или V представляет собой атом азота, они могут быть обработаны кислотой для преобразования их в фармакологически приемлемую соль кислоты. Такая соль включает, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или фосфат; или соль органической кислоты, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или аспартат и т.д.

Кроме того, соединения, представленные общими формулами (I), (Ia) и (Ib) по настоящему изобретению, или их фармакологически приемлемые соли могут присутствовать в виде гидрата или сольвата, и они включены в объем настоящего изобретения.

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, может содержать количество искусственного изотопа в одном или нескольких образующих молекулу атомов. Изотоп включает, например, дейтерий (2Н), тритий (3H), углерод-14 (14C), фтор-18 (18F), сера-35 (35S) или йод-125 (125I) и т.д. Эти соединения являются эффективными в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики, реагента для исследования, например, реагента для анализа и диагностического средства, например, in vivo средства для диагностики посредством визуализации. Каждый вариант изотопа соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, включен в объем настоящего изобретения, независимо от того, является ли он радиоактивным или нет.

Общий способ получения соединения по настоящему изобретению, представлен ниже. В случае, когда присутствует частичная структура, которая ингибирует желаемую реакцию, или подвергается дополнительной реакции в процессе получения, как показано ниже (например, гидроксильная группа, аминогруппа, карбонильная группа, карбоксильная группа, амидная группа или тиольная группа и т.д.), целевое соединение может быть получено путем введения защитной группы в частичную структуру проведением желаемой реакции, а затем удалением указанной защитной группы. Такая реакция для введения и удаления защитной группы может быть осуществлена в соответствии со способом, который обычно используют в химии органического синтеза (например, способом, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, TWGreene, PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., 2006 и т.д.) Кроме того, каждый конкретный способ получения соединения по настоящему изобретению будет подробно описан в следующих примерах.

[Химическая формула 29]

Стадия 1

[Химическая формула 30]

Стадия 2

[Химическая формула 31]

Стадия 3

[Химическая формула 32]

Стадия 4

[Химическая формула 33]

Стадия 5

[Химическая формула 34]

Стадия 6

[Химическая формула 35]

Стадия 7

[Химическая формула 36]

Стадия 8

в которой R1, R2, V, X и р имеют значения, аналогичные указанным выше. Ха представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода. L и М представляют собой замещающую группу, необходимую для реакции связывания, и, например, в случае, когда L представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или группу трифторметансульфонилокси и т.д., М представляет собой бороновую кислоту, эфир бороновой кислоты, триалкилтин и т.д., и в случае, когда L представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, триалкилтин и т.д., М представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или группу трифторметансульфонилокси и т.д., Z представляет собой уходящую группу, такую как группа галогена или 4-нитрофенокси группа.

Хотя выбор способа синтеза ограничивается видом X, соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению, как правило, может быть синтезировано путем выполнения любой из указанных выше стадий 1 - 8.

Стадия 1 и стадия 2: Соединение (1) и соединение (2) или соединение (3) и соединение (4), каждое, взаимодействуют в реакционном растворителе в присутствии конденсирующего катализатора, лиганда и/или основания, например, в соответствии со способом, как описано в Tetrahedron, 58 (2002), страницы 9633-9695, и т.д., для синтеза соединения общей формулы (I).

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран; спирты, такие как метанол или этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; воду; или растворитель, состоящий из их смеси. Растворитель предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из 1,4-диоксана и воды.

Конденсирующий катализатор включает катализатор на основе палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (O), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (O) или ацетат палладия (II); или катализатор на основе никеля, такой как дихлорид бис(трифенилфосфин) никеля (II).

Лиганд включает трифенилфосфин, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен], дибензилиденацетон, трифениларсин, три(о-толил)фосфин, три-трет-бутилфосфин или трициклогексилфосфин и т.д., хотя как таковой может содержаться в конденсирующем катализаторе.

Основание включает фторидные соли, такие как фторид калия или фторид цезия; карбонат, такой как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или карбонат таллия; гидроксид металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид таллия; фосфат, такой как фосфат калия; или органический амин, такой как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Основанием предпочтительно, является карбонат натрия.

Стадия 3: В случае, когда соединение, где R2 в общей формуле (I) представляет собой С16 алкильную группу, соединение общей формулы (I) может быть подвергнуто реакции гидролиза в реакционном растворителе в присутствии кислоты или основания для синтеза соединения общей формулы (I').

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, спирты, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан; воду; или растворитель, состоящий из их смеси. Растворитель, предпочтительно, представляет собой смешанный растворитель, состоящий из смеси изопропиловый спирт/вода или изопропиловый спирт/тетрагидрофуран/вода.

Кислота или основание включает неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота или трифторуксусная кислота; сульфоновые кислоты, такие как метансульфокислота, бензолсульфоновая кислота или р-толуолсульфоновая кислота; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; или карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или карбонат натрия, и оно, предпочтительно, представляет собой основание и, более предпочтительно, гидроксид лития или гидроксид натрия.

Стадия 4: Соединение (5) может быть подвергнут реакции перегруппировки Куртиуса в реакционном растворителе или без растворителя, используя соединение (6), дифенилфосфорилазид, и основание для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 94 (1972), стр 6203-6205, и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; или амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон. Предпочтительно, представляет собой толуол.

Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и, предпочтительно, представляет собой триэтиламин.

Стадия 5: Соединение (7) может быть подвергнуто реакции перегруппировки Гофмана в реакционном растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствии основания, используя соединение (6) и/или окислитель для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, как описано в Organic Synthesis, 66 (1988), страницы 132-137, и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; алкилгалогениды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; галогениды ароматических углеводородов, такие как хлорбензол или 1,2-дихлорбензол; или нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил. Предпочтительно, представляет собой толуол.

Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; или пиридины, такие как пиридин, 2,6-лутидин или 4-пиколин. Предпочтительно, представляет собой пиридин.

Окислитель включает высоковалентное соединение йода, такое как [бис(ацетокси)йод]бензол, [бис(трифторацетокси)йод]бензол или иодозилбензол и, предпочтительно, представляет собой [бис(трифторацетокси)йод]бензол.

Стадия 6: Соединение (8) может быть галогенировано в реакционном растворителе, при использовании галогенирующего агента для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, 64 (2008), стр. 9733-9737 или Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21 (2011), стр. 528-530, и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, алкилгалогениды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран; спирты, такие как метанол или этанол; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; углеводороды, такие как гексан, циклогексан или гептан; органические кислоты, такие как уксусная кислота или трифторуксусная кислота; вода; или растворитель, состоящий из их смеси. Предпочтительно, представляет собой N,N-диметилформамид.

Галогенирующий агент включает йод, N-иодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, дифторид ксенона, N-фтордибензолсульфонамид или N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторборат) и т.д.

Соединение (8) может быть преобразовано в анион в реакционном растворителе с использованием основания и последующей обработкой галогенирующим агентом для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, как описано в Tetrahedron Letters, 51 (2010), стр. 4526-4529 или Journal of Medicinal Chemistry, 54 (2011), стр. 2687-2700 и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как гексан, циклогексан или гептан; или растворитель, состоящий из их смеси.

Основание включает алкиллитий, такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий; амиды лития, такие как диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития; реагенты Гриньяра, такие как бромид этилмагния, хлорид этилмагния, хлорид изопропилмагния или хлорид фенилмагния; амиды магния, такие как диизопропил амид магний хлорид или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин хлорид магний; или дисилазановые основания, такие как 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан лития или 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан калия.

Галогенирующий агент включает иод, N-иодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид, тетрабромид углерода, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, тетрахлорид углерода, дифторид ксенона, N-фтордибензолсульфонамид или N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиаминбис(тетрафторборат) и т.д.

Стадия 7: В соединении общей формулы (I''), группа галогена Ха может быть подвергнута обмену галоген-металл в реакционном растворителе, а затем обработана галогенирующим агентом для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии с методом, описанным в Angewandte Chemie - International Edition, 49 (2010), стр. 2215-2218.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; алкилгалогениды, такие как метиленхлорид; или растворитель, состоящий из их смеси.

Основание включает алкиллитий, такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий; или реагенты Гриньяра, такие как бромид этилмагния, хлорид этилмагния, хлорид изопропилмагния или хлорид фенилмагния.

Галогенирующий агент включает йод, N-йод-сукцинимид, бром, N-бром-сукцинимид, тетрабромид углерода, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, carbon тетрахлорид углерода, дифторид ксенона, N-фтордибензолсульфонамид или N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторборат) и т.д.

Стадия 8: Соединение (9) и соединение (10) могут взаимодействовать в реакционном растворителе в присутствии или в отсутствии основания для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), стр. 9-12 и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ацетатные сложные эфиры, такие как этилацетат или изопропилацетат; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; спирты, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт; вода; или растворитель, состоящий из их смеси.

Основание включает органические основания, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин, 4-пиколин или 2,6-лутидин; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия; или карбонатные соли щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия или карбонат калия.

Общий процесс получения синтетического промежуточного соединения по настоящему изобретению поясняется ниже. В случае, когда присутствует частичная структура в соединении, которое ингибирует желаемую реакцию или подвергается дополнительной реакции в способе получения, как показано ниже (например, гидроксильная группа, аминогруппа, карбонильная группа, карбоксильная группа, амидная группа или тиольная группа и т.д.), целевое соединение может быть получено путем введения защитной группы в частичную структуру, проведением желаемой реакции, а затем удалением указанной защитной группы. Такая реакция для введения и удаления защитной группы может быть осуществлена в соответствии со способом, который обычно используют в химии органического синтеза (например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 4-е издание, TWGreene, PGMWuts , John Wiley & Sons Inc., 2006 и т.д.) Кроме того, каждый конкретный способ получения синтетического промежуточного соединения по настоящему изобретению будет подробно описан в следующих примерах.

Кроме того, A, R1, R2, V, X, Xa, p, L, M, и Z в следующем способе синтеза имеют значения, которые аналогичны указанным выше. La имеет значение, аналогичное для L.

[Химическая формула 37]

Стадия 9

Стадия 9: Соединение (3) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (1).

[Химическая формула 38]

Стадия 10

Стадия 10: Соединение (12) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (3).

[Химическая формула 39]

Стадия 11

Стадия 11: Соединение (12) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (13).

[Химическая формула 40]

Стадия 12

Стадия 12: Соединение (13a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (13).

[Химическая формула 41]

Стадия 13

Стадия 13: Соединение (14) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (3).

[Химическая формула 42]

Стадия 14

Стадия 14: Соединение (15) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (14).

[Химическая формула 43]

Стадия 15

Стадия 15: Соединение (14a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (14).

[Химическая формула 44]

Стадия 16

Стадия 16: Соединение (16) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (3).

[Химическая формула 45]

Стадия 17

Стадия 17: Соединение (17) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (16).

[Химическая формула 46]

Стадия 18

Стадия 18: Соединение (16a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (16).

[Химическая формула 47]

Стадия 19

Стадия 19: Соединение (18) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (3).

[Химическая формула 48]

Стадия 20

Стадия 20: Соединение (3a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (3).

[Химическая формула 49]

Стадия 21

Стадия 21: Соединение (13) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (18).

[Химическая формула 50]

Стадия 22

Стадия 22: Соединение (15) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (18).

[Химическая формула 51]

Стадия 23

Стадия 23: Соединение (17) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (18).

[Химическая формула 52]

Стадия 24

Стадия 24: Соединение (19) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (1).

[Химическая формула 53]

Стадия 25

Стадия 25: Соединение (12) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (19).

[Химическая формула 54]

Стадия 26

Стадия 26: Соединение (20) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (19).

[Химическая формула 55]

Стадия 27

Стадия 27: Соединение (19a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (19).

[Химическая формула 56]

Стадия 28

Стадия 28: Соединение (13) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (20).

[Химическая формула 57]

Стадия 29

Стадия 29: Соединение (21) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (1).

[Химическая формула 58]

Стадия 30

Стадия 30: Соединение (14) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (21).

[Химическая формула 59]

Стадия 31

Стадия 31: Соединение (22) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (21).

[Химическая формула 60]

Стадия 32

Стадия 32: Соединение (21a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (21).

[Химическая формула 61]

Стадия 33

Стадия 33: Соединение (15) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (22).

[Химическая формула 62]

Стадия 34

Стадия 34: Соединение (23) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (1).

[Химическая формула 63]

Стадия 35

Стадия 35: Соединение (16) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (23).

[Химическая формула 64]

Стадия 36

Стадия 36: Соединение (24) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (23).

[Химическая формула 65]

Стадия 37

Стадия 37: Соединение (23a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (23).

[Химическая формула 66]

Стадия 38

Стадия 38: Соединение (17) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (24).

[Химическая формула 67]

Стадия 39

Стадия 39: Соединение (25) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (1).

[Химическая формула 68]

Стадия 40

Стадия 40: Соединение (1a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (1).

[Химическая формула 69]

Стадия 41

Стадия 41: Соединение (26) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (25).

[Химическая формула 70]

Стадия 42

Стадия 42: Соединение (13) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (26).

[Химическая формула 71]

Стадия 43

Стадия 43: Соединение (15) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (26).

[Химическая формула 72]

Стадия 44

Стадия 44: Соединение (17) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (26).

[Химическая формула 73]

Стадия 45

Стадия 45: Соединение (20) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (25).

[Химическая формула 74]

Стадия 46

Стадия 46: Соединение (22) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (25).

[Химическая формула 75]

Стадия 47

Стадия 47: Соединение (24) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (25).

[Химическая формула 76]

Стадия 48

Стадия 48: Соединение (28) может быть подвергнуто взаимодействию в реакционном растворителе в присутствии катализатора на основе палладия, лиганда, реагента борной кислоты и/или основания для синтеза соединения (4), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 129 (2007), стр. 4595-4605 и т.д. Lb представляет собой атом хлор, атом брома, атом йода или группу трифторметансульфонилокси и т.д., и Ма представляет собой борную кислоту или сложный эфир борной кислоты и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; воду; или растворитель, состоящий из их смеси. Предпочтительно, представляет собой 1,4-диоксан.

Катализатор на основе палладия включает тетракис(трифенилфосфин)палладий (O), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (O) или палладий (II) ацетат и т.д. Предпочтительно, представляет собой аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида.

Лиганд включает трифенилфосфин, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен], дибензилиденацетон, трифениларсин, три(o-толил)фосфин, три-трет-бутилфосфин или трициклогексилфосфин и т.д., хотя как таковой может содержаться в конденсирующем катализаторе.

Реагент бороновой кислоты включает 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и т.д.

Основание включает ацетат калия, ацетат натрия и т.д.

Кроме того, в соединении (28), в котором Lb представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, группа галогена Lb может быть подвергнута обмену галоген-металл в реакционном растворителе, путем использования основания, и затем обработана агентом бороновой кислоты для синтеза соединения (4), например, в соответствии со способом, описанным в Angewandte Chemie - International Edition, 45 (2006), стр. 1404-1408 и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как гексан, циклогексан или гептан; или растворитель, состоящий из их смеси.

Основание включает алкиллитий, такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий; или реагенты Гриньяра, такие как бромид этилмагния, хлорид этилмагния, хлорид изопропилмагния или хлорид фенилмагния.

Реагент бороновой кислоты включает триметилборат, триизопропилборат, тригексадецилборат или 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и т.д.

[Химическая формула 77]

Стадия 49

Стадия 49: Соединение (2) и соединение (27) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (28).

[Химическая формула 78]

Стадия 50

Стадия 50: Соединение (19) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (5).

[Химическая формула 79]

Стадия 51

Стадия 51: Соединение (12) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (5).

[Химическая формула 80]

Стадия 52

Стадия 52: Соединение (29) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (5).

[Химическая формула 81]

Стадия 53

Стадия 53: Соединение (5a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (5).

[Химическая формула 82]

Стадия 54

Стадия 54: Соединение (20) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (29).

[Химическая формула 83]

Стадия 55

Стадия 55: Соединение (13) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (29).

[Химическая формула 84]

Стадия 56

Стадия 56: Соединение (21) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (7).

[Химическая формула 85]

Стадия 57

Стадия 57: Соединение (14) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (7).

[Химическая формула 86]

Стадия 58

Стадия 58: Соединение (30) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (7).

[Химическая формула 87]

Стадия 59

Стадия 59: Соединение (7a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (7).

[Химическая формула 88]

Стадия 60

Стадия 60: Соединение (22) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (30).

[Химическая формула 89]

Стадия 61

Стадия 61: Соединение (15) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (30).

[Химическая формула 90]

Стадия 62

Стадия 62: Соединение (25) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (8).

[Химическая формула 91]

Стадия 63

Стадия 63: Соединение (26) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (8).

[Химическая формула 92]

Стадия 64

Стадия 64: Соединение (29) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (8).

[Химическая формула 93]

Стадия 65

Стадия 65: Соединение (30) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (8).

[Химическая формула 94]

Стадия 66

Стадия 66: Соединение (31) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (8).

[Химическая формула 95]

Стадия 67

Стадия 67: Соединение (24) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (31).

[Химическая формула 96]

Стадия 68

Стадия 68: Соединение (17) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (31).

[Химическая формула 97]

Стадия 69

Стадия 69: Соединение (23) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (9).

[Химическая формула 98]

Стадия 70

Стадия 70: Соединение (14) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (9).

[Химическая формула 99]

Стадия 71

Стадия 71: Соединение (31) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (9).

[Химическая формула 100]

Стадия 72

Стадия 72: Соединение (9a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (9).

[Химическая формула 101]

Стадия 73

Стадия 73: Соединение (6) может быть подвергнуто взаимодействию с карбонильным соединением в реакционном растворителе в присутствии или в отсутствии основания для синтеза соединения (10), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 42 (1999), стр. 941-946 или Journal of Organic Chemistry, 60 (1995), стр. 730-734 и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; или нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил.

Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин, 2,6-лутидин или 4-пиколин.

Карбонильное соединение включает фосген, дифосген, трифосген, бромформил бромид, карбонилдиимидазол или 4-нитрофенил хлорформиат и т.д.

[Химическая формула 102]

Стадия 74

Стадия 74: Соединение (32) может быть восстановлено с помощью восстанавливающего агента в реакционном растворителе для синтеза соединения (6), например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, 47 (2006), стр. 5261-5264 и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; спирты, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт; воду; или растворитель, состоящий из их смеси.

Восстанавливающий агент включает борогидриды, такие как литий боргидрид, боргидрид натрия, боргидрид калий или триметокси боргидрид натрия; или алюмогидриды, такие как литийалюминийгидрид, натрийалюминийогидрид, диизобутилалюмогидрид или триметоксилитийалюминийгидрид.

Кроме того, оптически активное соединение (6) может быть синтезировано с помощью (R)- или (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидина и т.д., например, в соответствии со способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 56 (1991), стр. 763-769 и т.д.

[Химическая формула 103]

Стадия 75

Стадия 75: Соединение (33) может быть метилировано с помощью метилирующего агента в реакционном растворителе для синтеза соединения (6), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 51 (2008), стр. 282-297 и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; или растворитель, состоящий из их смеси.

Метилирующий агент включает метиловые реагенты Гриньяра, такие как хлорид метилмагния, бромид метилмагния или иодид метилмагния; метиллитий, диметилцинк или триметилалюминий и т.д.

Кроме того, оптически активное соединение (6) может быть синтезировано с использованием комплекса (2R)- или (2S)-3-экзо-(диметиламино)изонорборненол или (R,R)- или (S,S)-6,6'-{(1E,1'E)-[циклогексан-1,2-диилбис(азанилилиден)]бис(метанилилиден)}бис(2,4-ди-трет-бутилфенол) с хлоридом хрома (I) и т.д., например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, 55 (1999), стр. 3605-3614 или Journal of the American Chemical Society, 128 (2006), стр. 4940-4941 и т.д.

[Химическая формула 104]

Стадия 76

Стадия 76: Соединение (34) может быть подвергнуто реакции перегруппировки Куртиуса в реакционном растворителе, используя дифенилфосфорилазид и основание для синтеза соединения (7а), например, в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), стр. 4363-4368 и т.д.

За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; или амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон. В ином случае, спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол, аллиловый спирт, бензиловый спирт или 2-триметилсилилэтанол, могут быть использованы в качестве растворителя или в качестве смеси с растворителем для синтеза соединения (7а), содержащего защищенную амино группу.

Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и предпочтительно, представляет собой триэтиламин.

[Химическая формула 105]

Стадия 77

Стадия 77: Соединение (35) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (34).

[Химическая формула 106]

Стадия 78

Стадия 78: Соединение (34a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (34).

[Химическая формула 107]

Стадия 79

Стадия 79: Соединение (36) и соединение (15) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (35).

[Химическая формула 108]

Стадия 80

Стадия 80: Соединение (36) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 48, для синтеза соединения (35).

[Химическая формула 109]

Стадия 81

Стадия 81: Соединение (38) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (37).

Целевое соединение, полученное в каждой реакции, может быть получено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом. Например, оно может быть получено путем соответствующей нейтрализации реакционной смеси, удалением нерастворимых веществ, если присутствуют, путем фильтрации, добавлением органического растворителя, такого как этилацетат, который не смешивается с водой, промывкой водой для отделения органического слоя, содержащего целевого соединения, сушкой адсорбентом, таким как безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия, и удалением растворителя упариванием.

При необходимости, полученное таким образом целевое соединение может быть отделено и очищено путем соответствующего объединения общепринятым способом, например, вторичной кристаллизацией; вторичным осаждением; или способом, обычно используемым для отделения и очистки органического соединения (например, методом колоночной хроматографии адсорбции с использованием носителя, такого как силикагель или оксид алюминия; метод ионообменной хроматографии; или нормально-фазовой или обращенно-фазовой хроматографии на колонке методом с использованием силикагеля или алкилированного силикагеля (предпочтительно, жидкостной хроматографии высокого разрешения); или методом нормально-фазовой или обращенно-фазовой хроматографии на колонке с использованием наполнителя, где оптически активные молекулы закреплены на наполнителе или покрывают силикагель (предпочтительно, высокоэффективная жидкостная хроматография)).

Когда соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемую соль, используют в качестве лекарственного средства, оно может быть введено как таковое (в качестве ингредиента) или оно может быть введено перорально или парентерально (например, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутрибрюшинное введение, чрескожное введение, интратрахеальное введение, внутрикожное введение или подкожное введение) в виде таблеток, капсул, порошка, сиропа, гранулы, мелкой гранулы, таблетки, суспензии, эмульсии, чрескожно всасывающегося препарата, суппозитория, мази, лосьона, ингалянта или инъекции и т.д., которые производятся путем смешивания с соответствующим фармакологически приемлемым наполнителем, разбавителем и т.д.

Эти препараты изготавливают с использованием добавок, таких как эксципиент, смазывающее вещество, связующее вещество, разрыхлитель, эмульгатор, стабилизатор, ароматизирующее вещество или разбавитель, известным способом.

Наполнитель включает, например, органический наполнитель или неорганический наполнитель. Органический наполнитель включает, например, производное сахара, такое как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производное целлюлозы, такое как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; или пуллулан и т.д. Неорганический наполнитель включает, например, легкую безводную кремниевую кислоту; сульфат, такой как сульфат кальция и т.д.

Смазывающее вещество включает, например, стеариновую кислоту; соль металла стеариновой кислоты, такая как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацетовый воск; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфат, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; D,L-лейцин; лаурилсульфат натрия; кремниевые кислоты, такие как кремниевый ангидрид или ангидрид кремниевой кислоты; или производное крахмала, которое указано в числе вышеописанных наполнителей, и т.д.

Связующее вещество включает, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол или соединение, которое указано в числе вышеописанных наполнителей, и т.д.

Дезинтегрирующее вещество включает, например, производное целлюлозы, такое как гидрокси-пропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбокси метилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза или кальций карбоксиметилцеллюлоза с внутренними поперечными связями; сшитый поливинилпирролидон; или химически модифицированный крахмал или производное целлюлозы, такое как карбоксиметилкрахмал или карбоксиметилкрахмал натрия.

Эмульгатор включает, например, коллоидную глину, такую как бентонит, или пчелиный воск; анионное поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия; катионное поверхностно-активное вещество, такое как хлорид бензалкония; или неионное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленалкиловый эфир, эфир сорбита и жирной кислоты и эфир сахарозы и жирной кислоты, и т.д.

Стабилизатор включает, например, эфиры п-гидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; бензалкония хлорид; фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; уксусный ангидрид; или сорбиновую кислоту.

Ароматизатор включает, например, подсластитель, такой как сахарин натрия или аспартам; подкислитель, такой как лимонная кислота, яблочная кислота или винная кислота; или вкусовое вещество, такое как ментол, лимонный экстракт или апельсиновый экстракт и т.д.

Разбавитель представляет собой соединение, которое обычно используется в качестве разбавителя, и включает, например, лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, сульфат кальция, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон или их смесь и т.д.

Доза соединения, представленного общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемой соли может изменяться в зависимости от состояния пациента, например, симптома, возраста или массы тела, и, в случае перорального введения, минимум 0,001 мг/кг (предпочтительно 0,01 мг/кг) за одно введение, или максимум 20 мг/кг (предпочтительно 10 мг/кг) за одно введение, или, в случае парентерального введения, минимум 0,0001 мг/кг (предпочтительно 0,0005 мг/кг) за одно введение, или максимум 10 мг/кг (предпочтительно 5 мг/кг) за одно введение, можно вводить взрослым от 1 до 6 раз в день, в зависимости от симптома.

Примеры

Настоящее изобретение будет более подробно описано ниже, представляя примеры (примеры 1-154), ссылочные примеры (ссылочные примеры 1-56) и примеры исследований (примеры исследований 1-7), и эти примеры представлены для лучшего понимания настоящего изобретения, но они не ограничивают объем настоящего изобретения.

Значение Rf в физических характеристиках в примерах и ссылочных примерах измеряли путем использования тонкослойной хроматографии (Merck Co., TLC Plate Silica Gel 60 F254 (торговая марка)), и сноска в скобках обозначает проявляющий растворитель (объемное соотношение).

СООН колонка в колоночной хроматографии с силикагелем называется Chromatorex (зарегистрированный товарный знак) колонкой, предварительно заправленной силикагелем Q-PACK COOH, произведенной фирмы Fuji Silysia Chemical Ltd.

В случае, когда наблюдали множественные значения массового спектра в результате присутствия изотопа, было описано только наименьшее значение m/z. DUIS в режиме ионизации массового спектра представляет собой смешанный режим ESI и APCI.

Кроме того, если специально не указано, Me представляет собой метильную группу, Et представляет собой этильную группу, TBU представляет собой трет-бутильную группу, Bn представляет собой бензил, и Вос представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу в химической структуре.

(Пример 1)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-9)

[Химическая формула 110]

К раствору 0,50 г (0,91 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 14, в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли по частям 0,59 г (3,3 ммоль) N-бромсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 6 часов. После завершения взаимодействия добавляли толуол, и смешанный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали толуолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении и высушивали при пониженном давлении с получением 0,31 г (0,49 ммоль, выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета (частично затвердевшее).

Масс спектр (CI, m/z): 623 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,18 (1H, ушир.с.), 7,71-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,56-7,52 (2H, м), 7,50-7,39 (4H, м), 7,38-7,34 (1H, м), 7,30 (1H, тд, J=7,6, 1,8 Гц), 7,22 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,0 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).

Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.

К раствору 6,5 мг (0,014 ммоль) 5-бром-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 31, в обезвоженном толуоле (1 мл) добавляли 0,0030 мл (0,022 ммоль) триэтиламина и 0,0035 мл (0,016 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем, добавляли 0,090 мл (0,73 ммоль) (RS)-1-(2-хлорфенил)этанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь перемешивали в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 98:2 - 69:31 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 10,2 мг (0,095 ммоль (чистота 57% по массе), выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

(Пример 2)

(RS)-1-{4'-[5-Бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-11)

[Химическая формула 111]

К раствору 22,5 мг (0,036 ммоль) этилового эфира (RS)-(1-{4'-[5-бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 1, в изопропиловом спирте (1,8 мл) добавляли 0,030 мл (0,18 ммоль) 6 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 22 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,18 мл (0,18 ммоль) 1 н. соляной кислоты, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.), 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)- 0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 80% (0,00 минимально)-80% (0,80 минимально)-95% (7,00 минимально)-95% (12,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду и смесь лиофилизировали с получением 7,1 мг (0,012 ммоль, выход 33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 595 [M]+.

1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,54 (1H, ушир.с.), 9,19 (1H, ушир.с.), 7,70-7,65 (2H, м), 7,60-7,56 (2H, м), 7,55-7,52 (2H, м), 7,51-7,44 (1H, м), 7,43-7,39 (3H, м), 7,39-7,34 (1H, м), 7,31 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,22 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,44 (2H, дд, J=6,6, 3,6 Гц), 1,08 (2H, дд, J=6,5, 3,6 Гц).

(Пример 3)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-47)

[Химическая формула 112]

К раствору 0,11 г (0,20 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 14, в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли по частям 0,030 г (0,25 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли толуол и воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 61:39 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением 0,11 г (0,18 ммоль, выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 579 [M]+.

1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,19 (1H, ушир.с.), 7,71-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,57-7,53 (2H, м), 7,50-7,40 (4H, м), 7,38-7,34 (1H, м), 7,30 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,13 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,0 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 4)

(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-51)

[Химическая формула 113]

К раствору 105,1 мг (0,181 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 3, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,15 мл (0,90 ммоль) 6 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 17 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,90 мл (0,90 ммоль) 1 н. соляной кислоты, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, полученное твердое вещество промывали водой три раза, добавляли ацетонитрил, и смесь обрабатывали ультразвуком. Потом твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 60,3 мг (0,11 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 551 [M]+.

1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,08 (1H, ушир.с.), 9,22 (1H, ушир.с.), 7,73-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,59-7,54 (2H, м), 7,53-7,42 (4H, м), 7,42-7,36 (1H, м), 7,33 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,15 (1H, с), 6,02 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,56-1,44 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц).

(Пример 5)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-48)

[Химическая формула 114]

К раствору 65,5 мг (0,153 ммоль) 5-хлор-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 32, в обезвоженном толуоле (1 мл) добавляли 0,0030 мл (0,022 ммоль) триэтиламина в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли 0,039 мл (0,18 ммоль) дифенилфосфорилазида и 0,030 мл (0,21 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 69:31 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 88,3 мг бесцветного масла, содержащего указанное в заголовке соединение. Его повторно подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)) с получением 870 мг (0,10 ммоль (чистота 87% по массе), выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.

Масс спектр (CI, m/z): 579 [M]+.

1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,19 (1H, ушир.с.), 7,71-7,67 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,58-7,53 (2H, м), 7,51-7,40 (4H, м), 7,39-7,34 (1H, м), 7,30 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,14 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 4,1 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).

Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.

К раствору 81 мг (0,19 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 60 мг (0,38 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm) и 0,050 мл (0,62 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 104 мг (0,24 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf = 0,2 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 90:10 (объем/объем)), концентрировали при пониженном давлении с получением 0,13 г (0,16 ммоль (чистота 69% по массе), выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-оранжевого цвета.

(Пример 6)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-52)

[Химическая формула 115]

К раствору 0,13 г (0,16 ммоль (чистота 69% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 5, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,20 мл (0,80 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 75:25 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 48 мг (0,088 ммоль, выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 551 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,53 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,58-7,53 (2H, м), 7,49-7,29 (6H, м), 7,17 (1H, с), 5,97 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,54-1,42 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).

(Пример 7)

Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-22)

[Химическая формула 116]

К раствору 200 мг (0,47 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 0,090 мл (0,75 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (5 мл) добавляли 230 мг (0,54 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,20 г (0,36 ммоль, выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 545 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,41-7,25 (5H, м), 7,17 (1H, с), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,56-1,39 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 8)

(R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-24)

[Химическая формула 117]

К раствору 199 мг (0,364 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 7, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,50 мл (2,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 4 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 120 мг (0,23 ммоль, выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 517 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,72-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,45-7,41 (2H, м), 7,41-7,26 (5H, м), 7,17 (1H, с), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,56-1,40 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=7,1, 2,9 Гц).

(Пример 9)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-26)

[Химическая формула 118]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 72 мг (0,51 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 199 мг (0,46 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 195 мг (0,30 ммоль (чистота 87% по массе), выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 563 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,47 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,59-7,32 (6H, м), 7,31-7,15 (3H, м), 5,93 (1H, кв., J=6,1 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,56-1,43 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 10)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-28)

[Химическая формула 119]

К раствору 195 мг (0,30 ммоль (чистота 87% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 9, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 101 мг (0,19 ммоль, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,39 (1H, ушир.с.), 9,48 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,57-7,33 (6H, м), 7,29-7,14 (3H, м), 5,93 (1H, кв., J=6,1 Гц), 1,55-1,44 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,5, 3,9 Гц).

(Пример 11)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-34)

[Химическая формула 120]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 89 мг (0,64 ммоль) (R)-1-(3-фторфенил)этанола (Apollo) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 195 мг (0,45 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 180 мг (0,32 ммоль, выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,46 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,46-7,35 (3H, м), 7,28-7,08 (4H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,1 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,55-1,41 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,0 Гц).

(Пример 12)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-38)

[Химическая формула 121]

К раствору 180 мг (0,32 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 11, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 115 мг (0,21 ммоль, выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,74-7,67 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,48-7,35 (3H, м), 7,29-7,08 (4H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,54-1,41 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).

(Пример 13)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-40)

[Химическая формула 122]

К раствору 162 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 68 мг (0,49 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 210 мг (0,49 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 187 мг (0,33 ммоль, выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,56-7,52 (2H, м), 7,46-7,34 (4H, м), 7,24-7,14 (3H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,55-1,40 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 14)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-42)

[Химическая формула 123]

К раствору 167 мг (0,30 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 13, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,5 мл (2,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 93 мг (0,17 ммоль, выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,72-7,68 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,56-7,51 (2H, м), 7,47-7,35 (4H, м), 7,25-7,14 (3H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,55-1,40 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).

(Пример 15)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-54)

[Химическая формула 124]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 76 мг (0,49 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 200 мг (0,47 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг (0,31 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 579 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,44 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,51 (2H, м), 7,50-7,30 (6H, м), 7,16 (1H, с), 5,72 (1H, кв., J=6,1 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,54-1,40 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 16)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-56)

[Химическая формула 125]

К раствору 178 мг (0,31 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 15, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 117 мг (0,21 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 551 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,43 (1H, ушир.с.), 7,72-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,47-7,31 (6H, м), 7,17 (1H, с), 5,72 (1H, кв., J=6,1 Гц), 1,56-1,37 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,6, 4,0 Гц).

(Пример 17)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-58)

[Химическая формула 126]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 91 мг (0,67 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 195 мг (0,45 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 177 мг (0,32 ммоль, выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-коричневого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 559 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,73-7,68 (2H, м), 7,67-7,61 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,47-7,33 (3H, м), 7,28-7,12 (4H, м), 5,87 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,31 (3H, с), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,50-1,39 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 18)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-60)

[Химическая формула 127]

К раствору 177 мг (0,32 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 17, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 119 мг (0,22 ммоль, выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 531 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,73-7,66 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,56-7,51 (2H, м), 7,46-7,33 (3H, м), 7,28-7,13 (4H, м), 5,87 (1H, кв., J=6,2 Гц), 2,31 (3H, с), 1,51-1,39 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц).

(Пример 19)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-62)

[Химическая формула 128]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, в толуоле (2 мл) добавляли 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина и 204 мг (0,47 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C до растворения. Затем добавляли 89 мг (0,56 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) при 80°C при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 210 мг (0,34 ммоль (чистота 94% по массе), выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,47 (1H, ушир.с.), 7,75-7,69 (2H, м), 7,67-7,61 (2H, м), 7,58-7,40 (5H, м), 7,30-7,22 (1H, м), 7,20-7,03 (2H, м), 5,89 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,60-1,42 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 20)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-64)

[Химическая формула 129]

К раствору 210 мг (0,34 ммоль (чистота 94% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 19, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,90 мл (3,6 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 147 мг (0,27 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,93 (1H, ушир.с.), 9,08 (1H, с), 7,70-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,49-7,38 (3H, м), 7,17-7,10 (2H, м), 7,08-7,02 (1H, м), 5,90 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,53-1,45 (5H, м), 1,16 (2H, дд, J=7,0, 3,6 Гц).

(Пример 21)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-66)

[Химическая формула 130]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, в толуоле (2 мл) добавляли 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина и 202 мг (0,47 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C до растворения. Затем добавляли 92 мг (0,58 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) при 80°C при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 220 мг (0,31 ммоль (чистота 83% по массе), выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,51 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,36-7,06 (4H, м), 5,88 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,57-1,44 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,0 Гц).

(Пример 22)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-68)

[Химическая формула 131]

К раствору 220 мг (0,31 ммоль (чистота 83% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 21, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,95 мл (3,8 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 107 мг (0,19 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,97 (1H, ушир.с.), 9,15 (1H, с), 7,70-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,45-7,39 (2H, м), 7,26-7,11 (4H, м), 5,89 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,52-1,45 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).

(Пример 23)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-70)

[Химическая формула 132]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, в толуоле (2 мл) добавляли 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина и 198 мг (0,46 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C до растворения. Затем 89 мг (0,56 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) добавляли при 80°C при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смешанный растворитель промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 168 мг (0,29 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,45 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,51-7,37 (4H, м), 7,30-7,15 (2H, м), 5,72 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,55-1,40 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 24)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-72)

[Химическая формула 133]

К раствору 168 мг (0,29 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 23, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,725 мл (2,9 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 113 мг (0,20 ммоль, выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,98 (1H, ушир.с.), 9,08 (1H, с), 7,70-7,65 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,55-7,51 (2H, м), 7,44-7,40 (2H, м), 7,40-7,31 (2H, м), 7,21-7,16 (1H, м), 7,14 (1H, с), 5,72 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,49 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,17 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц).

(Пример 25)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-74)

[Химическая формула 134]

К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 103 мг (0,59 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd), 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 195 мг (0,45 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 69:31 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 206 мг (0,34 ммоль, выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 597 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,53 (1H, ушир.с.), 7,76-7,70 (2H, м), 7,67-7,62 (2H, м), 7,61-7,52 (3H, м), 7,49-7,40 (3H, м), 7,38-7,26 (1H, м), 7,17 (1H, с), 5,94 (1H, кв., J=6,8 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,50-1,43 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 26)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-76)

[Химическая формула 135]

К раствору 206 мг (0,34 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 25, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 129 мг (0,23 ммоль, выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 569 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,53 (1H, ушир.с.), 7,75-7,68 (2H, м), 7,66-7,51 (5H, м), 7,50-7,40 (3H, м), 7,37-7,25 (1H, м), 7,17 (1H, с), 5,94 (1H, кв., J=6,8 Гц), 1,53-1,43 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).

(Пример 27)

Этиловый эфир (R)-1-{4-[5-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-194)

[Химическая формула 136]

К 202,5 мг (0,474 ммоль) этилового эфира 1-{4-[5-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 29, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 4 мл безводного толуола, 0,80 мл (9,9 ммоль) безводного пиридина и 249,0 мг (0,579 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Потом добавляли 0,086 мл (0,71 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 96:4 - 75:25 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 252,0 мг (0,368 ммоль (чистота 80% по массе), выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 546 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,56 (1H, ушир.с.), 8,75 (1H, дд, J=2,4, 0,6 Гц), 8,08-8,04 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=8,3, 0,6 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,49-7,44 (2H, м), 7,40-7,17 (6H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,53-1,42 (3H, м), 1,53 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,26 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 28)

(R)-1-{4-[5-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-196)

[Химическая формула 137]

К раствору 121,4 мг (0,177 ммоль (чистота 80% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4-[5-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 27, в этаноле(2,5 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением к ней 2,0 мл 1 н. соляной кислоты, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B) градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-70% (0,80 минимально)-90% (7,00 минимально)-90% (12,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду, и смесь лиофилизировали с получением 70,7 мг (0,136 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета.

Масс спектр (ESI+, m/z): 519 [M+1]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,56 (1H, ушир.с.), 8,74 (1H, дд, J=2,4, 0,6 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 7,99 (1H, дд, J=8,3, 0,6 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,48-7,43 (2H, м), 7,41-7,27 (5H, м), 7,25 (1H, с), 5,73 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,51-1,43 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,19 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).

(Пример 29)

Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-98)

[Химическая формула 138]

Добавляли 200,3 мг (0,488 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, и добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Далее добавляли 4 мл безводного толуола, 0,082 мл (0,59 ммоль) триэтиламина и 0,127 мл (0,590 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 0,090 мл (0,73 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 228,5 мг (0,431 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 529 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 8,99 (1H, ушир.с.), 7,68-7,64 (2H, м), 7,63-7,59 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,43-7,39 (2H, м), 7,36-7,31 (4H, м), 7,31-7,24 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 30)

(R)-1-[4'-(5-Фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-100)

[Химическая формула 139]

К раствору 225,0 мг (0,425 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 29, в изопропиловом спирте (6 мл) добавляли 2,2 мл (8,8 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, и затем дополнительно нагревали и перемешивали при 40°C в течение 8 часов. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 4,4 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат и метиленхлорид, нерастворимое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 53:47 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением83,7 мг (0,167 ммоль, выход 39%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 501 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,05 (1H, ушир.с.), 9,00 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63(2H, м), 7,61-7,57 (2H, м), 7,54-7,50 (2H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,36-7,32 (4H, м), 7,31-7,24 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,48 (2H, дд, J=6,8, 3,7 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).

(Пример 31)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-102)

[Химическая формула 140]

Добавляли 201,9 мг (0,492 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, и добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола, 0,083 мл триэтиламина (0,60 ммоль) и 0,127 мл (0,590 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 103,5 мг (0,738 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 76:24 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 271,7 мг (0,413 ммоль (чистота 83% по массе), выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.

Масс спектр (EI, m/z): 547 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,06 (1H, ушир.с.), 7,69-7,64 (2H, м), 7,63-7,59 (2H, м), 7,55-7,51 (2H, м), 7,45-7,39 (3H, м), 7,37-7,30 (1H, м), 7,23-7,11 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,94 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).

(Пример 32)

(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]=[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-104)

[Химическая формула 141]

К раствору 253,9 мг (0,386 ммоль (чистота 83% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 31, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 37 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом и затем добавляли этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением102,1 мг (0,197 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 519 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,99 (1H, ушир.с.), 9,06 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,54-7,49 (2H, м), 7,46-7,39 (3H, м), 7,37-7,30 (1H, м), 7,23-7,11 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,94 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,49 (2H, дд, J=6,9, 3,8 Гц), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).

(Пример 33)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-110)

[Химическая формула 142]

К 197,9 мг (0,482 ммоль) of 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 4 мл безводного толуола, 0,082 мл (0,59 ммоль) триэтиламина и 0,126 мл (0,585 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 104,5 мг (0,708 ммоль (чистота 95% по массе)) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 84:16 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 199,3 мг (0,364 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.

Масс спектр (EI, m/z): 547 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,00 (1H, ушир.с.), 7,69-7,65 (2H, м), 7,63-7,58 (2H, м), 7,54-7,49 (2H, м), 7,44-7,34 (4H, м), 7,17-7,09 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,73 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 34)

(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-112)

[Химическая формула 143]

К раствору 195,7 мг (0,357 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 33, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия и 2 мл изопропилового спирта при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем добавляли 0,5 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 32 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом и затем добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 138 мг (0,27 ммоль, выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 519 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,39 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,49-7,31 (4H, м), 7,24-7,15 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,9 Гц), 5,73 (1H, кв., J=6,3 Гц), 1,54-1,39 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).

(Пример 35)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-118)

[Химическая формула 144]

К 480,5 мг (1,171 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (4 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 8 мл безводного толуола, 0,196 мл (1,41 ммоль) триэтиламина и 0,302 мл (1,40 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 0,233 мл (1,75 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 74:26 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 584 мг (0,873 ммоль (чистота 84% по массе), выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.

Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,10 (1H, ушир.с.), 7,70-7,27 (12H, м), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 36)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-122)

[Химическая формула 145]

К раствору 580,0 мг (0,867 ммоль (чистота 84% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 35, в изопропиловом спирте (6 мл) добавляли 3,0 мл (12 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Поскольку смесь превратилась в суспензию, добавляли дополнительное количество изопропилового спирта (4 мл) и 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь нагревали и перемешивали при 40°C в течение 9 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали 2 н. соляной кислотой (10,0 мл) при охлаждении льдом, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат и метиленхлорид, нерастворимое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 53:47 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением365 мг (0,682 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,50 (1H, ушир.с.), 7,74-7,30 (12H, м), 6,82 (1H, д, J=2,5 Гц), 5,98 (1H, кв., J=6,7 Гц), 1,58-1,38 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц).

(Пример 37)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-124)

[Химическая формула 146]

К 202,5 мг (0,493 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол. Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола и 0,10 мл (0,72 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли 0,12 мл (0,56 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 0,080 мл (0,59 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия смесь охлаждали, выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 86:14 - 59:41 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 584 мг (0,873 ммоль (чистота 84% по массе), выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.

Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,42 (1H, ушир.с.), 7,71-7,68 (2H, м), 7,65-7,62 (2H, м), 7,53-7,50 (2H, м), 7,49-7,26 (6H, м), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,71 (1H, м), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,56-1,35 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 38)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-126)

[Химическая формула 147]

К смешанному раствору 215,4 мг (0,322 ммоль (чистота 84% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 37, в смеси изопропиловый спирт (4 мл)-тетрагидрофуран (0,9 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 8,0 мл 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 133 мг (0,25 ммоль, выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 535 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,01 (1H, ушир.с.), 9,03 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63 (2H, м), 7,61-7,57 (2H, м), 7,53-7,49 (2H, м), 7,44-7,32 (6H, м), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,72 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,48 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,15 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).

(Пример 39)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-132)

[Химическая формула 148]

К раствору 204 мг (0,50 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) последовательно добавляли 0,10 мл (0,72 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,62 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 80 мг (0,59 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 194 мг (0,36 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 543 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,38 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,47-7,30 (3H, м), 7,28-7,13 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,87 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,31 (3H, с), 1,52 (2H, дд, J=6,8, 4,1 Гц), 1,50-1,40 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 40)

(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-136)

[Химическая формула 149]

К раствору 194 мг (0,36 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 39, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 146 мг (0,28 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 515 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,38 (1H, ушир.с.), 7,72-7,66 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,56-7,49 (2H, м), 7,46-7,32 (3H, м), 7,29-7,13 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,87 (1H, кв., J=6,6 Гц), 2,31 (3H, с), 1,50-1,40 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).

(Пример 41)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-146)

[Химическая формула 150]

К 203,7 мг (0,496 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол. Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола и 0,110 мл (0,79 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 99,3 мг (0,628 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 61:39 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 202 мг (0,36 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 565 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,06 (1H, ушир.с.), 7,69-7,64 (2H, м), 7,62-7,58 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,44-7,31 (4H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,72 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 42)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-148)

[Химическая формула 151]

К раствору 198,5 мг (0,351 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 41, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,8 мл (7,2 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением к ней 7,2 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 122,5 мг (0,23 ммоль, выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 537 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,06 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63 (2H, м), 7,61-7,56 (2H, м), 7,54-7,49 (2H, м), 7,44-7,31 (4H, м), 7,22-7,15 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,72 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,51-1,42 (5H, м), 1,15 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).

(Пример 43)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-138)

[Химическая формула 152]

К 203,1 мг (0,496 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол. Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола и 0,11 мл (0,79 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 98,7 мг (0,624 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 84:16 - 63:37 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 271 мг (0,41 ммоль (чистота 86% по массе), выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 565 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,45 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,40 (4H, м), 7,37-7,31 (1H, м), 7,30-7,22 (1H, м), 7,18-7,10 (1H, м), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,89 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,58-1,43 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 44)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-140)

[Химическая формула 153]

К раствору 268,2 мг (0,405 ммоль (чистота 86% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 43, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 2,37 мл (9,48 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 68 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1 н. к ней соляной кислоты (9,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 148 мг (0,28 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 537 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,91 (1H, ушир.с.), 9,08 (1H, ушир.с.), 7,70-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,45-7,40 (2H, м), 7,36-7,23 (4H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,52-1,43 (5H, м), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).

(Пример 45)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-150)

[Химическая формула 154]

К 201,9 мг (0,492 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола, 0,082 мл (0,59 ммоль) триэтиламина и 0,127 мл (0,590 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 137,3 мг (0,747 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 76:24 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 234 мг (0,402 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.

Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,10 (1H, ушир.с.), 7,70-7,66 (2H, м), 7,63-7,59 (2H, м), 7,55-7,48 (3H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,35 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,22 (1H, тд, J=8,6, 2,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,96 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 46)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-152)

[Химическая формула 155]

К раствору 230,4 мг (0,396 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 45, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения взаимодействия полученную смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом. Дополнительно затем добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и растворяли в этилацетате, и смесь повторно концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 68:32 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь этанол-вода, и смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 131 мг (0,236 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,98 (1H, ушир.с.), 9,11 (1H, ушир.с.), 7,69-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,55-7,48 (3H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,35 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,22 (1H, тд, J=8,5, 2,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,96 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,49 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц).

(Пример 47)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-157)

[Химическая формула 156]

К раствору 200 мг (0,49 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) последовательно добавляли 0,10 мл (0,72 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 100 мг (0,57 ммоль) (RS)-1-(4-хлор-2-фторфенил)этанола, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 206 мг (0,35 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (CI, m/z): 581 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,64 (2H, м), 7,58-7,54 (2H, м), 7,47-7,42 (4H, м), 7,42-7,07 (4H, м), 6,80 (1H, ушир.с.), 6,06 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,65 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 48)

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-159)

[Химическая формула 157]

К раствору 206 мг (0,35 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 47, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 109 мг (0,20 ммоль, выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 553 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,40 (1H, ушир.с.), 9,50 (1H, ушир.с.), 7,72-7,66 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,55-7,30 (7H, м), 6,81 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,88 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,53-1,44 (5H, м), 1,16 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц).

(Пример 49)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-169)

[Химическая формула 158]

К раствору 208 мг (0,51 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) последовательно добавляли 0,11 мл (0,75 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 110 мг (0,63 ммоль) (RS)-1-(2,4,5-трифторфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 47, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 277 мг (0,39 ммоль (чистота 83% по массе), выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 583 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,71-7,65 (2H, м), 7,59-7,54 (2H, м), 7,49-7,42 (4H, м), 7,23-7,08 (2H, м), 6,93 (1H, тд, J=9,9, 6,7 Гц), 6,81 (1H, ушир.с.), 6,04 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,65 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 50)

(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-171)

[Химическая формула 159]

К раствору 277 мг (0,39 ммоль (чистота 83% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 49, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 43 мг (0,077 ммоль, выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 555 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,41 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,72-7,66 (2H, м), 7,64-7,50 (6H, м), 7,45-7,39 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,87 (1H, кв., J=6,2 Гц), 1,56-1,40 (5H, м), 1,16-1,10 (2H, м).

(Пример 51)

Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-346)

[Химическая формула 160]

К раствору 2,0 г (4,4 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 0,80 г (6,6 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и 1,2 мл (15 ммоль) пиридина в толуоле (20 мл) добавляли 2,4 г (5,6 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,46 г (4,0 ммоль (чистота 72% по массе), выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 575 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,39 (1H, ушир.с.), 7,40-7,26 (10H, м), 7,23-7,16 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,73 (3H, с), 1,56-1,41 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).

(Пример 52)

(R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-350)

[Химическая формула 161]

К раствору 1,46 г (4,0 ммоль (чистота 72% по массе)) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 51, в изопропиловом спирте (30 мл) добавляли 8,0 мл (16,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 110 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 588 мг (1,07 ммоль, выход 58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 546 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,34 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,45-7,25 (10H, м), 7,21-7,16 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,73 (3H, с), 1,54-1,41 (5H, м), 1,18-1,12 (2H, м).

(Пример 53)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-352)

[Химическая формула 162]

К раствору 103 мг (0,23 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 41 мг (0,29 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo) и 0,080 мл (0,99 ммоль) пиридина в толуоле (4 мл) добавляли 120 мг (0,28 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 98 мг (0,16 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,47 (1H, ушир.с.), 7,48-7,31 (7H, м), 7,24-7,16 (4H, м), 7,13-7,07 (1H, м), 5,95 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,75 (3H, с), 1,54-1,43 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 54)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-354)

[Химическая формула 163]

К раствору 98 мг (0,16 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 53, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,80 мл (1,6 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 53 мг (0,093 ммоль, выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 565 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,52-7,30 (7H, м), 7,25-7,15 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,95 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 1,58-1,41 (5H, м), 1,17-1,09 (2H, м).

(Пример 55)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-356)

[Химическая формула 164]

К раствору 100 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,18 мл (2,2 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 113 мг (0,26 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 37 мг (0,26 ммоль) (R)-1-(3-фторфенил)этанола (Enamine Ltd) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 91 мг (0,15 ммоль, выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,57-7,46 (3H, м), 7,44-7,38 (3H, м), 7,31 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,16-7,10 (1H, м), 7,09-6,93 (4H, м), 6,81 (1H, ушир.с.), 5,86 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,80 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 56)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-358)

[Химическая формула 165]

К смешанному раствору 86 мг (0,15 ммоль) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по примеру 55, в смеси изопропиловый спирт (2 мл)-тетрагидрофуран (0,3 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Далее добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 52 мг (0,092 ммоль, выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,59-7,44 (1H, м), 7,44-7,39 (1H, м), 7,39-7,31 (5H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,21 (1H, м), 7,20-7,15 (1H, м), 7,15-7,06 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,6 Гц), 3,75 (3H, с), 1,55-1,42 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,21-1,13 (2H, м).

(Пример 57)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-360)

[Химическая формула 166]

К раствору 150 мг (0,33 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,30 мл (3,7 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 187 мг (0,44 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,39 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 74 мг (0,12 ммоль, выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,56-7,46 (3H, м), 7,43-7,38 (3H, м), 7,37-7,31 (2H, м), 7,08-6,98 (3H, м), 6,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,77 (1H, с), 5,86 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 58)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-362)

[Химическая формула 167]

К раствору 70 мг (0,12 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 57, в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 0,60 мл (1,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли 2 мл тетрагидрофурана и 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 47 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 34 мг (0,060 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,45-7,30 (7H, м), 7,23-7,14 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,74 (3H, с), 1,50-1,41 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).

(Пример 59)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-364)

[Химическая формула 168]

К раствору 50 мг (0,11 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 26 мг (0,17 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm) и 0,050 мл (0,62 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 70 мг (0,16 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 43 мг (0,046 ммоль (чистота 66% по массе), выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 609 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,53 (1H, ушир.с.), 7,57-7,29 (9H, м), 7,21-7,18 (2H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,77 (3H, с), 1,54-1,42 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 60)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-366)

[Химическая формула 169]

К раствору 43 мг (0,043 ммоль (чистота 66% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 59, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,30 мл (0,60 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 8,5 мг (0,015 ммоль, выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,53 (1H, ушир.с.), 7,56-7,30 (9H, м), 7,20-7,17 (2H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,2 Гц), 3,77 (3H, с), 1,57-1,41 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).

(Пример 61)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-368)

[Химическая формула 170]

К раствору 50 мг (0,11 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 25 мг (0,16 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich) и 0,050 мл (0,62 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 70 мг (0,16 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 52 мг (0,084 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 609 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,43 (1H, ушир.с.), 7,46-7,31 (9H, м), 7,20-7,16 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,74 (3H, с), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,49-1,39 (3H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).

(Пример 62)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-370)

[Химическая формула 171]

К раствору 51 мг (0,084 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 61, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,30 мл (0,60 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, потом добавляли 1 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 9,6 мг (0,016 ммоль, выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,43 (1H, ушир.с.), 7,45-7,30 (9H, м), 7,20-7,15 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,74 (3H, с), 1,53-1,36 (5H, м), 1,17-1,00 (2H, м).

(Пример 63)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-372)

[Химическая формула 172]

К раствору 100 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 40 мг (0,29 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd) и 0,080 мл (0,99 ммоль) пиридина в толуоле (4 мл) добавляли 120 мг (0,28 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 73 мг (0,12 ммоль, выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 589 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,46-7,42 (2H, м), 7,41-7,30 (4H, м), 7,23-7,13 (5H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,89 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,74 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,51 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,44 (3H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 64)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-374)

[Химическая формула 173]

К раствору 73 мг (0,12 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 63, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,60 мл (1,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 51 мг (0,091 ммоль, выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 561 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,44-7,29 (6H, м), 7,23-7,13 (5H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,89 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,74 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,51-1,37 (5H, м), 1,16-1,06 (2H, м).

(Пример 65)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-390)

[Химическая формула 174]

К раствору 100 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 67 мг (0,42 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (4 мл) добавляли 120 мг (0,28 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 69 мг (0,11 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 611 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,45 (1H, ушир.с.), 7,50-7,31 (7H, м), 7,27-7,16 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,75 (3H, с), 1,54-1,41 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 66)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-392)

[Химическая формула 175]

К раствору 69 мг (0,11 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 65, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,60 мл (1,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 22 мг (0,037 ммоль, выход 33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 583 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,31 (1H, ушир.с.), 9,45 (1H, ушир.с.), 7,50-7,30 (7H, м), 7,27-7,16 (3H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 1,56-1,36 (5H, м), 1,15-1,04 (2H, м).

(Пример 67)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-384)

[Химическая формула 176]

К раствору 100 мг (0,219 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,18 мл (2,2 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 113 мг (0,263 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, 42 мг (0,27 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) добавляли в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 84 мг (0,14 ммоль (чистота 65% по массе), выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 611 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,54-7,47 (3H, м), 7,45-7,37 (3H, м), 7,07-6,88 (6H, м), 6,09 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).

(Пример 68)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-388)

[Химическая формула 177]

К смешанному раствору 82 мг (0,13 ммоль (чистота 65% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 67, в смеси изопропиловый спирт (2 мл)-тетрагидрофуран (0,3 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. Дополнительно добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 18 мг (0,031 ммоль, выход 24%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,34 (1H, ушир.с.), 9,54 (1H, ушир.с.), 7,44-7,39 (2H, м), 7,39-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,32-7,21 (3H, м), 7,21 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,76 (3H, с), 1,54-1,45 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,5, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).

(Пример 69)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-376)

[Химическая формула 178]

К раствору 124 мг (0,272 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,25 мл (3,1 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 145 мг (0,337 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 52 мг (0,33 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 103 мг (0,17 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 611 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,60-7,47 (3H, м), 7,44-7,38 (3H, м), 7,37-7,30 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,96 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,90-6,74 (3H, м), 6,07 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,58 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 70)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-378)

[Химическая формула 179]

К раствору 100 мг (0,163 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 69, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли 0,5 мл тетрагидрофурана и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 43 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 40:60 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 16 мг (0,027 ммоль, выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,60-7,44 (1H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,21 (1H, м), 7,18 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,15-7,06 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 1,54-1,43 (3H, м), 1,46 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц), 1,21-1,13 (2H, м).

(Пример 71)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-397)

[Химическая формула 180]

К раствору 150 мг (0,329 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,27 мл (3,3 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 170 мг (0,395 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 70 мг (0,40 ммоль) (RS)-1-(2-хлор-5-фторфенил)этанола (синтезированный в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23 (2013), pp. 4381-4387) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 182 мг (0,30 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 627 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,58-7,48 (3H, м), 7,45-7,38 (3H, м), 7,36-7,27 (1H, м), 7,14-7,04 (2H, м), 6,99-6,83 (3H, м), 6,16 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,54 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).

(Пример 72)

(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-399)

[Химическая формула 181]

К раствору 180 мг (0,286 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 71, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 89 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 3 мл изопропилового спирта и 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, потом добавляли тетрагидрофуран до тех пор, пока раствор не стал гомогенным, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Гексан добавляли, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 35 мг (0,058 ммоль, выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 598 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,60 (1H, ушир.с.), 7,53 (1H, дд, J=8,7, 5,3 Гц), 7,45-7,29 (6H, м), 7,27-7,15 (3H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 5,99-5,91 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,54-1,37 (5H, м), 1,22-1,05 (2H, м).

(Пример 73)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-394)

[Химическая формула 182]

К раствору 150 мг (0,329 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,30 мл (3,7 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 170 мг (0,395 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 69 мг (0,344 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг (0,22 ммоль (чистота 76% по массе), выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 627 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,62-7,47 (3H, м), 7,45-7,35 (4H, м), 7,15-6,93 (4H, м), 6,84 (1H, ушир.с.), 6,18 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 74)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-396)

[Химическая формула 183]

К раствору 177 мг (0,215 ммоль (чистота 76% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 73, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли гексан и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг (0,067 ммоль, выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 598 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,54 (1H, ушир.с.), 7,63-7,50 (1H, м), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,44-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,32-7,23 (1H, м), 7,19 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,97 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,77 (3H, с), 1,51-1,43 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).

(Пример 75)

(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-411)

[Химическая формула 184]

К раствору 120 мг (0,26 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 70 мг (0,45 ммоль) (RS)-1-(5-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 48, и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (5 мл) добавляли 140 мг (0,33 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,2 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 57 мг масла коричневого цвета. Его растворяли в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 0,50 мл (1,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 32 мг (0,055 ммоль, выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 579 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,32 (1H, ушир.с.), 9,49 (1H, ушир.с.), 7,43-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,34-7,30 (1H, м), 7,24-7,11 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,02 (1H, тд, J=8,5, 2,7 Гц), 5,85 (1H, кв., J=6,1 Гц), 3,75 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,52-1,38 (5H, м), 1,20-1,13 (2H, м).

(Пример 76)

(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-407)

[Химическая формула 185]

К раствору 120 мг (0,26 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 70 мг (0,45 ммоль) (RS)-1-(4-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 49, и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (5 мл) добавляли 140 мг (0,33 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,2 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 56 мг масла коричневого цвета. Его растворяли в изопропиловом спирте (3 мл), 0,5 мл (1,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 26 мг (0,044 ммоль, выход 17%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.

Масс спектр (EI, m/z): 579 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,34 (1H, ушир.с.), 9,42 (1H, ушир.с.), 7,44-7,30 (6H, м), 7,20-7,14 (2H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 5,86 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,52-1,38 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).

(Пример 77)

Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-488)

[Химическая формула 186]

К 155 мг (0,329 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 25, добавляли толуол (3 мл), и смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки. После сушки смеси при пониженном давлении, 3 мл толуола, 0,080 мл (0,99 ммоль) пиридина и 178 мг (0,414 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола добавляли последовательно в атмосфере аргона. Затем добавляли 82 мг (0,67 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и очищали хроматографией на колонке с силикагелем(растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 45:55 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 146 мг (0,247 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 590 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,88 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,48-7,23 (10H, м), 6,72 (1H, ушир.с.), 5,84 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 78)

(R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-490)

[Химическая формула 187]

К раствору 140 мг (0,238 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 77, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2 мл (8 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 93 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 72:28 - 25:75 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 67,6 мг (0,120 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,88 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,49-7,27 (10H, м), 6,76 (1H, ушир.с.), 5,84 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,71 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,35 (2H, дд, J=7,3, 4,1 Гц).

(Пример 79)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-496)

[Химическая формула 188]

К 100 мг (0,212 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 25, добавляли толуол (2 мл) и смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки. После сушки смеси при пониженном давлении, добавляли 2 мл толуола, 0,055 мл (0,68 ммоль) пиридина и 124 мг (0,288 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона. Затем добавляли 59 мг (0,42 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и очищали хроматографией на колонке с силикагелем(растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 45:55 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 71,3 мг (0,064 ммоль (чистота 55% по массе), выход 30%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 608 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,88 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46-7,27 (7H, м), 7,09-7,00 (2H, м), 6,71 (1H, ушир.с.), 5,83 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,2 Гц).

(Пример 80)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-498)

[Химическая формула 189]

К раствору 70 мг (0,063 ммоль (чистота 55% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 79, в изопропиловом спирте (2 мл), добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 94 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-90% (6,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду, и смесь лиофилизировали с получением 37 мг (0,063 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 579 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,48 (1H, ушир.с.), 9,63 (1H, ушир.с.), 8,01 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,47-7,37 (4H, м), 7,30-7,23 (3H, м), 7,22-7,14 (2H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,55-1,42 (5H, м), 1,19-1,12 (2H, м).

(Пример 81)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-500)

[Химическая формула 190]

К 100 мг (0,212 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 25, добавляли толуол (2 мл), и смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки. После сушки смеси при пониженном давлении, добавляли толуол (2 мл), 0,055 мл пиридина (0,68 ммоль) и 124 мг (0,288 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона. Затем добавляли 66 мг (0,42 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 45:55 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 65,4 мг (0,100 ммоль (чистота 95% по массе), выход 47%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 624 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,90 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,51-7,41 (4H, м), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,35-7,23 (4H, м), 6,78 (1H, ушир.с.), 6,17 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,63 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 82)

(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-502)

[Химическая формула 191]

К раствору 62,2 мг (0,0947 ммоль (чистота 95% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 81, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 95 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-90% (6,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду и смесь лиофилизировали с получением 28,6 мг (0,048 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 595 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,49 (1H, ушир.с.), 9,75 (1H, ушир.с.), 8,03 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,57-7,24 (9H, м), 5,98 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,56-1,40 (5H, м), 1,19-1,13 (2H, м).

(Пример 83)

(R)-1-{2'-Амино-4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-534)

[Химическая формула 192]

К раствору 39,8 мг (0,0629 ммоль) (R)-1-{2'-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]-амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 56, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,40 мл (1,6 ммоль) 4 н. раствора соляная кислота/1,4-диоксан, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли 1 мл воды и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00-4,50 минимально)-90% (4,50-5,00 минимально)). Фракции, содержащие желаемое соединение, лиофилизировали с получением 17,8 мг (0,033 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (CI, m/z): 533 [M+1]+.

1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,86 (1H, ушир.с.), 8,92 (1H, с), 7,44-7,24 (9H, м), 7,11 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,77 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,75 (2H, br с), 1,50-1,45 (5H, м), 1,15-1,12 (2H, м).

(Пример 84)

Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-418)

[Химическая формула 193]

К раствору 105 мг (0,238 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 33 мг (0,27 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 98 мг (0,18 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 559 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,45 (2H, м), 7,43-7,24 (8H, м), 7,15 (1H, ушир.с.), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,81 (1H, ушир.с.), 5,88 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,58 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 85)

(R)-1-[4'-(5-Фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-420)

[Химическая формула 194]

К смешанному раствору 98 мг (0,17 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 84, в смеси изопропиловый спирт (3,0 мл) - тетрагидрофуран (0,5 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 69 мг (0,13 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 530 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,39 (1H, ушир.с.), 7,45-7,24 (10H, м), 7,18 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,1 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,73 (3H, с), 1,50-1,44 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,5, 3,8 Гц).

(Пример 86)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-422)

[Химическая формула 195]

К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,045 мл (0,32 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,25 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 67 мг (0,081 ммоль (чистота 73% по массе, выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 577 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,46 (2H, м), 7,43-7,33 (4H, м), 7,31-7,26 (1H, м), 7,18-7,10 (2H, м), 7,08-6,98 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,84 (1H, ушир.с.), 6,13 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,60 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).

(Пример 87)

(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-424)

[Химическая формула 196]

К раствору 64 мг (0,081 ммоль (чистота 73% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 86, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 28 мг (0,051 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,53-7,28 (7H, м), 7,26-7,14 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,95 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 1,55-1,44 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц).

(Пример 88)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-426)

[Химическая формула 197]

К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,25 ммоль) (R)-1-(3-фторфенил)этанола (Apollo), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 59 мг (0,10 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 577 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,47 (2H, м), 7,43-7,37 (3H, м), 7,35-7,27 (1H, м), 7,16-6,94 (6H, м), 6,83 (1H, ушир.с.), 5,86 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 89)

(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-428)

[Химическая формула 198]

К раствору 56 мг (0,097 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 88, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 29 мг (0,053 ммоль, выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,46 (1H, ушир.с.), 7,45-7,34 (5H, м), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,16 (2H, м), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,15-7,08 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,76 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,75 (3H, с), 1,52-1,41 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,5, 3,6 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).

(Пример 90)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-430)

[Химическая формула 199]

К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,25 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 58 мг (0,10 ммоль, выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (CI, m/z): 577 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,47 (2H, м), 7,43-7,37 (3H, м), 7,37-7,31 (2H, м), 7,14 (1H, ушир.с.), 7,06-7,00 (3H, м), 6,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,79 (1H, ушир.с.), 5,86 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).

(Пример 91)

(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-432)

[Химическая формула 200]

К раствору 56 мг (0,097 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 90, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 34 мг (0,062 ммоль, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,39 (1H, ушир.с.), 7,46-7,33 (6H, м), 7,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,23-7,14 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,73 (3H, с), 1,55-1,37 (5H, м), 1,21-1,13 (2H, м).

(Пример 92)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-438)

[Химическая формула 201]

К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34 в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,22 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 84 мг (0,061 ммоль (чистота 43% по массе), выход 37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,48 (2H, м), 7,43-7,17 (9H, м), 7,06 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,97 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,23 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).

(Пример 93)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-442)

[Химическая формула 202]

К раствору 80 мг (0,058 ммоль (чистота 43% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 92, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 13 мг (0,023 ммоль, выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,55 (1H, ушир.с.), 7,60-7,28 (9H, м), 7,18 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,1 Гц), 3,77 (3H, с), 1,55-1,39 (5H, м), 1,21-1,10 (2H, м).

(Пример 94)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-444)

[Химическая формула 203]

К раствору 106 мг (0,241 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,35 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 116 мг (0,20 ммоль, выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 592 [M-1]-.

H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,51-7,47 (2H, м), 7,42-7,38 (3H, м), 7,36-7,27 (4H, м), 7,13 (1H, ушир.с.), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,80 (1H, ушир.с.), 5,84 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,2 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 95)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-446)

[Химическая формула 204]

К раствору 114 мг (0,192 ммоль) этилового эфира 1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 94, в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан и смесь обрабатывали ультразвуком и далее концентрировали при пониженном давлении с получением 62 мг (0,11 ммоль, выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,43 (1H, ушир.с.), 7,46-7,29 (9H, м), 7,16 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,6 Гц), 3,74 (3H, с), 1,52-1,39 (5H, м), 1,19-1,12 (2H, м).

(Пример 96)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-448)

[Химическая формула 205]

К раствору 80 мг (0,18 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,050 мл (0,23 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 30 мг (0,22 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 81 мг (0,13 ммоль (чистота 92% по массе), выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 573 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,54-7,46 (2H, м), 7,43-7,33 (5H, м), 7,29-7,11 (3H, м), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,82 (1H, ушир.с.), 6,09 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,80 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,55-1,54 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 97)

(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-450)

[Химическая формула 206]

К смешанному раствору 79 мг (0,13 ммоль (чистота 92% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 96, в смеси изопропиловый спирт (3 мл)-тетрагидрофуран (0,5 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 41 мг (0,075 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 544 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,44-7,34 (5H, м), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,22-7,13 (4H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,90 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,74 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,50-1,40 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).

(Пример 98)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-462)

[Химическая формула 207]

К раствору 73 мг (0,17 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,22 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 66 мг бесцветного масла. Его растворяли в изопропиловом спирте (3,0 мл), добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 32 мг (0,056 ммоль, выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,46 (1H, ушир.с.), 7,50-7,30 (7H, м), 7,27-7,15 (2H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 1,52-1,40 (5H, м), 1,20-1,11 (2H, м).

(Пример 99)

Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-456)

[Химическая формула 208]

К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 43 мг (0,27 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 101 мг (0,12 ммоль (чистота 71% по массе), выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (EI, m/z): 595 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,47 (2H, м), 7,43-7,35 (3H, м), 7,25-6,76 (7H, м), 6,09 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 100)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-458)

[Химическая формула 209]

К раствору 99 мг (0,12 ммоль (чистота 71% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 99, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно очищали хроматографией на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан и этилацетат, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением 15 мг (0,026 ммоль, выход 22%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,51 (1H, ушир.с.), 7,44-7,38 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,18 (3H, м), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,76 (3H, с), 1,55-1,40 (5H, м), 1,20-1,08 (2H, м).

(Пример 101)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-454)

[Химическая формула 210]

К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,34 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 148 мг бесцветного масла. Его растворяли в изопропиловом спирте (2,0 мл), добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 59 мг (0,11 ммоль, выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,51 (1H, ушир.с.), 7,43-7,37 (2H, м), 7,37-7,33 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,29-7,21 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,15-7,08 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,91 (1H, д, J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 1,57-1,38 (5H, м), 1,20-1,03 (2H, м).

(Пример 102)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-467)

[Химическая формула 211]

К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (2,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,073 мл (0,34 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 50 мг (0,29 ммоль) (RS)-1-(2-хлор-5-фторфенил)этанола (синтезированный в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23 (2013) стр. 4381-4387) в толуоле (1,0 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,1 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 106 мг (0,14 ммоль (чистота 75% по массе), выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 610 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,54-7,48 (2H, м), 7,45-7,36 (4H, м), 7,36-7,28 (1H, м), 7,19-7,04 (2H, м), 7,00-6,85 (3H, м), 6,16 (1H, кв., J=6,8 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,84 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,54 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).

(Пример 103)

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-469)

[Химическая формула 212]

К раствору 104 мг (0,127 ммоль (чистота 75% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 102, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Затем, тетрагидрофуран добавляли до тех пор, пока реакционная смесь не стала гомогенной, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 13 мг (0,022 ммоль, выход 17%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,41 (1H, ушир.с.), 9,59 (1H, ушир.с.), 7,52 (1H, дд, J=8,8, 5,1 Гц), 7,45-7,38 (2H, м), 7,38-7,30 (4H, м), 7,23 (1H, тд, J=8,5, 3,1 Гц), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,95 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,77 (3H, с), 1,52-1,42 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).

(Пример 104)

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-466)

[Химическая формула 213]

К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (2,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,073 мл (0,34 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 50 мг (0,29 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd) в толуоле (1,0 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,1 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 72:30 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг бесцветного масла. Его растворяли в изопропиловом спирте (2,0 мл), добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг (0,068 ммоль, выход 31%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,41 (1H, ушир.с.), 9,54 (1H, ушир.с.), 7,55 (1H, ушир.с.), 7,47 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,44-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,23 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,97 (1H, кв., J=6,2 Гц), 3,77 (3H, с), 1,54-1,41 (5H, м), 1,20-1,11 (2H, м).

(Пример 105)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-479)

[Химическая формула 214]

К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,36 ммоль) (RS)-1-(5-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 48, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 4 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 134 мг (0,20 ммоль (чистота 90% по массе), выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (CI, m/z): 591 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,48 (2H, м), 7,44-7,37 (3H, м), 7,14-7,02 (4H, м), 6,96 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,92-6,79 (2H, м), 6,06-5,97 (1H, м), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,51 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 106)

(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-481)

[Химическая формула 215]

К раствору 114 мг (0,173 ммоль (чистота 90% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 105 в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 1,1 мл (2,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 46 мг (0,082 ммоль, выход 47%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 562 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,49 (1H, ушир.с.), 7,43-7,38 (2H, м), 7,38-7,33 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,24-7,11 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,02 (1H, тд, J=8,5, 2,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,85 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,50-1,38 (5H, м), 1,18-1,09 (2H, м).

(Пример 107)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-475)

[Химическая формула 216]

К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,36 ммоль) (RS)-1-(4-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 49, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 124 мг (0,21 ммоль, выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Масс спектр (CI, m/z): 591 [M]+.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,47 (2H, м), 7,42-7,37 (3H, м), 7,32 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 7,13 (1H, ушир.с.), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,92-6,71 (3H, м), 6,03 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,80 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).

(Пример 108)

(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-477)

[Химическая формула 217]

К раствору 114 мг (0,193 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 107, в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь обрабатывали ультразвуком и далее концентрировали при пониженном давлении с получением 58 мг (0,10 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Масс спектр (DUIS-, m/z): 562 [M-1]-.

1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,39 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,43-7,34 (5H, м), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,09-6,98 (3H, м), 6,82 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,86 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,75 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,49-1,39 (5H, м), 1,18-1,12 (2H, м).

(Пример 109)

Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-591)

[Химическая формула 218]

К 198,7 мг (0,467 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 3 мл безводного толуола, 0,115 мл (1,43 ммоль) безводного пиридина и 245,0 мг (0,570 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли раствор 94,1 мг (0,734 ммоль) (RS)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 50, в обезвоженном толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (50 мг), и смесь промывали дегидратированным толуолом (1 мл), и потом нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, нерастворимое вещество фильтровали и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при