Фармацевтическая композиция силденафила цитрата в форме суспензии для перорального применения

Изобретение относится к фармацевтической композиции силденафила цитрата в форме водной суспензии для перорального применения. Композиция включает силденафил цитрат, ксантановую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу и воду в качестве единственной суспензионной среды. Композиция не содержит органического растворителя. Композиция может содержать подкислитель, консервант и подсластитель. Композиция имеет рН от 1,5 до 5,0. Также описан способ приготовления композиции. Композиция силденафила цитрата в форме суспензии приемлема для перорального применения для лечения мужской эректильной дисфункции. Водные суспензии силденафила цитрата, содержащие комбинацию гипромеллозы и ксантановой камеди в качестве суспендирующих средств, обеспечивают удовлетворительные органолептические свойства с эффективной маскировкой горького вкуса силденафила цитрата. Также они стабильны как химически, так и физически. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической композиции силденафила цитрата в форме суспензии для перорального применения, является стабильным и обладает хорошими органолептическими свойствами.

Силденафил является препаратом, принадлежащим к группе селективных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), фермента, который отвечает за расщепление циклического гуанозин-монофосфата (GMPc), вследствие чего силденафил стимулирует повышение уровней циклического гуанозин-монофосфата, что в свою очередь стимулирует расслабление гладких мышечных тканей.

Фермент фосфодиэстеразы 5 типа присутствует, например, в легочной сосудистой системе, вследствие чего силденафил приводит к повышению циклического гуанозин-монофосфата в клетках гладких мышц легких, что находит свое применение в терапевтических целях у пациентов с легочной гипертензией по причине сосудорасширяющего воздействия препарата на легочное сосудистое ложе и на системное кровообращение.

Данный фермент также присутствует в пещеристых телах полового члена, и, таким образом, используется при лечении эректильной дисфункции, поскольку увеличение уровней циклического гуанозин-монофосфата приводит к расслаблению гладких мышц эректильной ткани пещеристых тел, обеспечивая приток крови к внутренней части, стимулируя эрекцию.

Применяемый перорально силденафил продемонстрировал свою терапевтическую эффективность и, в целом, хорошо переносится при лечении мужской половой дисфункции в соответствии с тем, как это описано в статье Финка и других "Силденафил при мужской половой дисфункции": систематический обзор и мета-анализ, Архивы интернальной медицины, 2002 г., 1621349-1360.

Начиная с 1998 года использование силденафила, в особенности цитрата силденафила, для данного показания, в целом получало поддержку в крупнейших международных органах регулирования и контроля, таких как Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США или Европейское агентство по лекарственным средствам, и в основном продается в таблетках.

Максимальные уровни плазмы силденафила достигаются примерно через час после употребления, таким образом, рекомендуется принимать препарат за час до половой активности.

Цитрат силденафила плохо растворяется в воде и характеризуется выраженным горьким вкусом, поэтому таблетки продаются в оболочке.

Для некоторых пациентов употребление препарата в твердых формах, таких как таблетки, может быть неудобным, в особенности для людей с дисфагией. Обычно у пациентов могут возникнуть проблемы с доступом к питьевой воде для употребления с таблеткой вовремя, поскольку ее необходимо употреблять в определенном временном интервале, как указано выше.

Во избежание неудобств, связанных с требованием проглатывания таблеток цитрата силденафила, в новейших разработках также предусмотрены альтернативные методы употребления, более удобные для пациента, в основном в виде жевательных препаратов или распадающиеся в полости рта, или даже в жидкой форме, хотя горький вкус активного ингредиента всегда является серьезным препятствием при подготовке этого вида композиции, поскольку обычно невозможно замаскировать его путем простого добавления подсластителей в лекарственную форму.

Жидкие смеси цитрата силденафила, описанные в инструкции к препарату, обычно представляют собой спиртовые или водно-спиртовые растворы, ввиду низкой растворимости силденафила в воде. Таким образом, например, в инструкции WO-A-2007/002125 для терапевтических целей описывается цитрат силденафила, растворенный в водной смеси с этанолом, для введения в качестве порошка перорально или под язык, хотя в документе нет упоминания проблемы горечи препарата.

В инструкции WO-A-2011/156405 для терапевтических целей описывается цитрат силденафила, растворенный в смеси пропиленгликоля с этанолом. В ней указано, что смесь может включать в себя ароматизаторы и/или вкусовые добавки для смягчения плохого вкуса препарата.

Было бы целесообразно получить жидкие смеси цитрата силденафила, которые полностью водные, и в которых отсутствуют другие органические вспомогательные растворители, например, в форме водной суспензии с учетом низкой растворимости цитрата силденафила в воде.

До настоящего момента в инструкции не было описания фармацевтических форм цитрата силденафила в водной суспензии, которые стабильны в течение длительного времени, т.е. которые не образуют осадок, или в которых осадок минимальный, таким образом, что суспензия может быть полностью гомогенизированной снова в результате лишь небольшого встряхивания. Это крайне важно для обеспечения достаточной дозы активного ингредиента. Это также необходимо для того, чтобы эффективно замаскировать горький вкус цитрата силденафила.

Таким образом, существует постоянная потребность в жидких лекарственных формах цитрата силденафила в форме водной суспензии, пригодной для перорального применения, которая при этом является стабильной и которая эффективно маскирует горький вкус цитрата силденафила.

Целью настоящего изобретения является смешивание цитрата силденафила в форме водной суспензии для перорального приема. Процесс подготовки данной смеси также является частью цели изобретения. Использование данной смеси для подготовки лекарственного препарата для лечения эректильной дисфункции также является частью цели настоящего изобретения. Емкость, предоставляемая в комплекте с дозатором, в которой содержится указанный состав, также является частью цели данного изобретения.

Детальное описание изобретения.

Целью данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме водной суспензии для перорального приема, который состоит из:

a) цитрата силденафила в качестве активного ингредиента,

b) ксантановой камеди, и

c) гипромеллозы.

Авторами данного изобретения разработан фармацевтическая композиция из цитрата силденафила в форме водной суспензии для перорального приема, состоящего из смеси ксантановой камеди и гипромеллозы в качестве суспендирующих агентов, которые, удивительным образом, обладают отличными органолептическими характеристиками и эффективно маскируют горький вкус цитрата силденафила, который, кроме этого, является очень стабильным как химически, так и физически благодаря тому, что он постоянно остается очень однородным, дает мало осадка и его легко повторно растворять.

В данном описании количественное отношение различных компонентов в составе изобретения выражается в процентах (%), которые всегда указывают, если явно не предусмотрено иное, на процентное соотношение массы/объема, т.е. относится к граммам указанного состава или компонентов на каждые 100 мл состава.

Состав настоящего изобретения представляет собой водную суспензию, предназначенную для перорального приема. Как должно быть хорошо известно экспертам в этой области, суспензии представляют собой дисперсные системы, которые характеризуются как мелкодисперсные твердые частицы (дисперсная фаза), диспергированные или взвешенные в жидкой дисперсной среде (непрерывная фаза). В водных суспензиях, таких как данное изобретение, жидкой дисперсной средой является вода. В наиболее предпочтительном варианте изобретения состав содержит исключительно воду в качестве жидкой дисперсной среды и не содержит других органических растворителей. Состав в форме суспензии в данном изобретении является крайне стабильным как химически, так и физически благодаря тому, что он постоянно остается очень однородным, дает мало осадка и его легко повторно растворить снова путем легкого встряхивания.

Силденафила цитрат. Лекарственный препарат изобретения содержит силденафил в качестве активного ингредиента в форме его соли в результате реакции с лимонной кислотой, известной как цитрат силденафила.

Силденафил является международным непатентованным названием продукта 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl-sulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7Н-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one

Силденафил может быть подготовлен, например, в соответствии с описанием в европейской патентной заявке ЕР-А-0463756, в то время как его соль, путем реакции с лимонной кислотой, может быть подготовлена, как хорошо известно экспертам в данной области, путем обработки основы силденафила лимонной кислотой в соответствии с описанием, например, в заявке на международный патент WO-A-2005/067936.

Состав изобретения содержит цитрат силденафила в форме водной суспензии в концентрациях, обычно составляющих между 1.5% и 5.0%, предпочтительно составляющих между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно между 2.3% и 2.7% и еще более предпочтительно при концентрации 2.5%; при этом указанная концентрация выражается как эквивалентная концентрация силденафила в форме его свободного основания.

Цитрат силденафила, используемый для подготовки составов в форме суспензии в данном изобретении, обладает средним размером частиц в среднем в пределах 0.1-80 микрон.

Ксантановая камедь. Ксантановая камедь или ксантан представляет собой полисахарид с большим высокомолекулярным весом, формируемый путем повторения пентасахаридов D-глюкозы, D-маннозы и D-глюкуроновой кислоты, и производится бактериями вида Ксантомонас (Xanthomonas). Ксантановая камедь является фармацевтическим веществом, хорошо известным благодаря таким своим свойствам, как суспензионность, гелеобразование и увеличитель вязкости, и т.д.

Свойства, области применения и спецификации детально описаны в известном руководстве по фармацевтическим веществам, написанным Роуве и соавторами, под названием "Руководство по фармацевтическим веществам", 6-е издание, Фармацевтическая пресса (Pharmaceutical Press), Лондон, 2009 год [Номер в международной стандартной нумерации книг: 978-0-85369-792-3].

Ксантановую камедь можно купить во многих компаниях, например, у Keltrol® (CP Kelco) или Rhodopol® (Solvay).

В водной суспензии данного изобретения содержится ксантановая камедь в пропорции, обычно составляющей между 0.1% и 2.0%, предпочтительно составляющей между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно между 0.3% и 0.4%.

Гипромеллоза. Гипромеллоза, также известная как гидроксипропилметилцеллюлоза, часто встречается в лекарственных препаратах, как в твердой, так и в жидкой форме. В жидких составах она применяется в качестве суспензии, загустителя и/или стабилизатора.

Гипромеллоза представляет собой производное целлюлозы, гидроксильные группы которой частично подменены, формируя сложные эфиры с двухгидроксипропильными и метиловыми группами.

Гипромеллоза бывает различных классов в соответствии с более высокой или низкой молекулярной массой и степенью замещения, а также большей или меньшей степенью воздействия на вязкость готовых жидких составов. Различные классы гипромеллозы различаются, например, путем назначения индикативного номера условной вязкости в мПз (или сантипуазах, сП) двухпроцентному водному раствору гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C.

Характеристики, классы и спецификации гипромеллозы описаны в ранее упоминаемом, хорошо известном руководстве по фармацевтическим веществам, написанном Роуве с соавторами.

Гипромеллозу можно приобрести в различных компаниях, например, у Dow Chemical, под фирменным наименованием Methocel® в диапазонах Е, F, J и К.

Любой класс гипромеллозы можно использовать в контексте данного изобретения. Предпочтительной является гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 1-500 мПз, более предпочтительна гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 1-100 мПз, еще более предпочтительна гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 2-50 мПз и еще более предпочтительна гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 2-20 мПз, где вязкость, как было описано ранее, относится к стандартным условиям, состоящим из двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C.

В самом предпочтительном варианте данного изобретения используется гипромеллоза с уровнем вязкости 15 мПз (15 сП).

Водная суспензия для перорального приема данного изобретения содержит гипромеллозу в пропорции, в целом в пределах между 0.05% и 3.0%, предпочтительно между 0.2% и 2.0%, еще более предпочтительно в пределах между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в пределах между 0.4% и 0.6%.

К другим необязательным компонентам могут относится, в том числе препараты для регулирования рН.

В состав изобретения могут входить вещества, используемые для корректировки рН суспензии до нужных значений, в особенности подкисляющие, подщелачивающие вещества или буферные вещества.

Препараты, пригодные для регулирования рН составов изобретения, включают в себя, например, ацетат калия, ацетат натрия, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, борную кислоту, лимонную кислоту, соляную кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, пропионовую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат аммония, карбонат натрия, калий цитрат, цитрат натрия, диэтаноламин, фосфат аммония, фосфат калия, фосфат натрия, гликолят натрия, гидроксид аммония, гидроксид натрия, лактат натрия или пропионат натрия, и т.д., или их смеси.

Препарат для регулирования рН добавляется в достаточных количествах для достижения нужного значения рН.

В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция препарата обладает кислотным рН, предпочтительно в пределах между 1.5 и 5.0, еще более предпочтительно в пределах между 2.0 и 4.0, и еще более предпочтительно в пределах между 2.5 и 3.5.

Для достижения данных условий кислотного рН композиция препарата предпочтительно включает в себя фармацевтически приемлемый подкислитель, такой как, например, уксусная кислота, адипиновая кислота, борная кислота, лимонная кислота, соляная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, азотная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота, среди прочего, или их смеси.

Подкислитель добавляется в количестве, достаточном для достижения рН, предпочтительно в пределах между 1.5 и 5.0, еще более предпочтительно в пределах между 2.0 и 4.0, и еще более предпочтительно в пределах между 2.5 и 3.5.

В самом предпочтительном варианте данного изобретения подкислитель добавляется в пропорции, предпочтительно в пределах между 0.25% и 1.5%, еще более предпочтительно в пределах между 0.4% и 0.75%.

Консерванты

Композиция данного изобретения содержит консервант во избежание роста микроорганизмов. Консерванты, приемлемые для использования в лекарственных препаратах для перорального применения, хорошо известные экспертам в данной области. Можно использовать, например, следующие консерванты: бензойная кислота, бензонат натрия или бензойнокислый калий, парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен, сорбиновая кислота или сорбат калия, среди прочего, или их смеси.

Предпочтительным консервантом является бензонат натрия, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен или их смеси.

Пропорция консерванта в композиции препарата может варьироваться в зависимости от особых консервирующих веществ, обычно сочетание находится в пределах между 0.01% и 3.0%, чтобы эксперты в данной области могли корректировать оптимальное количество каждого отдельного консерванта.

В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция данного препарата включает в себя бензонат натрия в качестве консерванта. Предпочтительно, бензонат натрия добавляется в состав в пропорции в пределах между 0.01% и 0.5%, и более предпочтительно в пределах между 0.05% и 0.2%.

Подсластители

Композиция данного изобретения предпочтительно включает в себя подсластитель для маскировки горького вкуса цитрата силденафила.

Подсластители, пригодные для использования в данном изобретении, включают в себя, например, сахарин натрия, сукралозу, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, цикламат калия, неогесперидин дигидрохалкон, мауматин и т.д., и их смеси.

Пропорция подсластителя в композиции данного изобретения предпочтительно составляет между 0.01% и 6.0%, более предпочтительно составляет между 0.05% и 4.0%. Пропорция корректируется в зависимости от используемого подсластителя или подсластителей, и от интенсивности подслащивания.

В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция включает в себя смесь сукралозы и аспартама. В данном варианте, сукралоза добавляется в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.1% и 4.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%, а аспартам добавляется в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.05% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения композиция включает в себя смесь сукралозы и ацесульфама калия. В данном варианте, сукралоза добавляется в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.1% и 4.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%, а ацесульфам калия добавляется предпочтительно в промежутке между 0.05% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%.

Ароматизаторы

Композиция изобретения также может содержать вкусовые добавки для улучшения вкусовых качеств препарата и содействия в маскировке горького вкуса активного ингредиента цитрата силденафила.

Можно использовать любые фармацевтически приемлемые вкусовые добавки, включая хорошо известные экспертам в данной области, как натуральные, так и синтетические, например, эфирные масла, такие как мята перечная, мята полевая, мята колосистая, эвкалипт, лайм настоящий, лимон, гвоздику, анис, шалфей или лавровый лист или фруктовые ароматизаторы, как натуральные, так и искусственные, включая клубничные, малиновые, яблочные, ананасовые или абрикосовые вкусовые добавки в любых составах.

Если ароматизаторы входят в композицию препарата, то обычно в объеме между 0.01% и 2.0%.

Прочие препараты по образованию суспензии /гелеобразованию/ загустители

Суспензия данного изобретения может дополнительно к ксантановой камеди и гипромеллозе содержать другие вспомогательные вещества с эффектом суспензии, которые могут одновременно оказывать гелеобразующий и/или сгущающий эффект на композицию препарата.

Например, другие приемлемые вещества с эффектом суспензии, которые можно включать в композицию данного препарата, следующие: альгиновая кислота, альгинат натрия, альгинат калия, каррагинан, гуаровая камедь, геллановая камедь, аравийская камедь, тарагантовая камедь, декстрин, пектин, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, мальтодекстрин, пектин, желатинированный крахмал, поликарбофил, карбомеры, кремния диоксид коллоидный безводный, силикат алюминия и магния, а также их смеси.

Если композиция изобретения содержит другие вещества с эффектом суспензии, предпочтительная пропорция не должна превышать 1.0%, более предпочтительно не должна превышать 0.5%, еще более предпочтительно не должна превышать 0.3%, еще более предпочтительно не должна превышать 0.2% и совсем более предпочтительно не должна превышать 0.1%

В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция в форме суспензии не включает в себя других суспендирующих агентов в дополнение к ксантановой камеди и гипромеллозе.

Поверхностно-активные вещества

В некоторых случаях композиция данного изобретения в форме суспензии может содержать поверхностно-активные вещества, которые способствуют улучшению стабильности препарата благодаря своей способности изменять поверхностное напряжение, что также позволяет им снижать междуфазное натяжение между непрерывной фазой и дисперсией суспензии.

Поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в композициях данного изобретения в форме суспензии, являются предпочтительно неионогенными поверхностно-активными веществами.

Например, неионогенным поверхностно-активным веществом, которое можно использовать в композициях данного изобретения, являются: эфир сорбита или этоксилированный сорбитан и жирные кислоты, этоксилированные жирные спирты, этоксилированные алкилфенолы, этоксилированные жирные и их смеси.

Когда поверхностно-активное вещество добавляется в композицию изобретения, оно присутствует в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.1% и 4.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.5% и 2.0%.

Кроме этого составы изобретения могут содержать другие вспомогательные вещества, например, красители или связывающие реагенты и т.д.

В предпочтительном составе данного изобретения водная суспензия цитрата силденафила состоит из:

- цитрата силденафила с концентрацией в промежутке между 1.5% и 5.0%, предпочтительно в промежутке между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно в промежутке между 2.3% и 2.7% и еще более предпочтительно с концентрацией 2.5%, выраженной как эквивалент концентрации силденафила в форме его свободной основы;

- ксантановой камеди в пропорции в промежутке между 0.1% и 2.0%, предпочтительно в промежутке между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 0.4%;

- гипромеллозы в пропорции в промежутке между 0.05% и 3.0%, предпочтительно в промежутке между 0.2% и 2.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.6%;

- консервант, выбранный из бензоната натрия, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена или их смесей в пропорции между 0.01% и 3.0%;

- подкислитель, выбранный из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, борной кислоты, лимонной кислоты, соляной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, азотной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты и их составов;

- подсластитель, выбранный из сахарина натрия, сахарина кальция, сукралозы, аспартама, ацесульфама калия, цикламата натрия, цикламата калия, неогесперидина дигидрохалкон, тауматина и их смесей в пропорции в промежутке между 0.01% и 6.0%, предпочтительно в промежутке между 0.05% и 4.0%;

- в дополнение к этому, вкусовая добавка предпочтительно в пропорции в промежутке между 0.01% и 2.0%;

- в которой рН композиции препарата составляет в промежутке между 1.5 и 5.0, предпочтительно в промежутке между 2.0 и 4.0 и более предпочтительно в промежутке между 2.5 и 3.5;

если степень вязкости предпочтительно используемой гипромеллозы находится в промежутке 1-500 мПз, более предпочтительно в промежутке между 1-100 мПз, и еще более предпочтительно в промежутке между 2-50 мПз и еще более предпочтительно в промежутке между 2-20 мПз, еще более предпочтительно на уровне 15 мПз, когда вязкость относится к вязкости двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C; и

в которой процентное соотношение относится к сочетанию массы/объема.

Предпочтительно, суспензия состоит только из воды в качестве жидкой дисперсной среды без других органических растворителей.

Предпочтительно, суспензия содержит только гипромеллозу и ксантановую камедь в качестве вещества с эффектом суспензии.

В предпочтительной композиции изобретения водная суспензия цитрата силденафила состоит из:

- цитрата силденафила с концентрацией в промежутке между 1.5% и 5.0%, предпочтительно в промежутке между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно в промежутке между 2.3% и 2.7% и более предпочтительно с концентрацией на уровне 2.5%, выраженной как эквивалент концентрации силденафила в форме его свободной основы;

- ксантановой камеди в пропорции в промежутке между 0.1% и 2.0%, предпочтительно в промежутке между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 0.4%;

- гипромеллозы в пропорции в промежутке между 0.05% и 3.0%, предпочтительно в промежутке между 0.2% и 2.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.6%;

- бензоната натрия в пропорции в промежутке между 0.01% и 0.5%, предпочтительно в промежутке между 0.05% и 0.2%;

- лимонной кислоты в пропорции в промежутке между 0.25% и 1.5%, предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.75%;

- сукралозы в пропорции в промежутке между 0.1% и 4.0%, предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%;

- аспартама в пропорции в промежутке между 0.05% и 1.0%, предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%;

- в дополнение к этому, вкусовая добавка предпочтительно в пропорции в промежутке между 0.01% и 2.0%;

в которой уровень вязкости предпочтительно используемой гипромеллозы находится в промежутке 1-500 мПз, более предпочтительно в промежутке между 1-100 мПз, и еще более предпочтительно в промежутке между 2-50 мПз и еще более предпочтительно в промежутке между 2-20 мПз, еще более предпочтительно на уровне 15 мПз, когда вязкость относится к вязкости двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C; и

в которой процентное соотношение относится к сочетанию массы/объема.

Предпочтительно, суспензия состоит только из воды в качестве жидкой дисперсной среды без других органических растворителей.

Предпочтительно, суспензия содержит только гипромеллозу и ксантановую камедь в качестве вещества с эффектом суспензии.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения водная суспензия цитрата силденафила включает в себя:

- цитрат силденафила в концентрации в промежутке между 1.5% и 5.0%, предпочтительно в промежутке между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно в промежутке между 2.3% и 2.7% и еще более предпочтительно с концентрацией 2.5%, выраженной как эквивалент концентрации силденафила в форме его свободного основания;

- ксантановую камедь в пропорции в промежутке между 0.1% и 2.0%, предпочтительно в промежутке между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 0.4%;

- гипромеллозы в пропорции в промежутке между 0.05% и 3.0%, предпочтительно в промежутке между 0.2% и 2.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.6%;

- бензонат натрия в пропорции в промежутке между 0.01% и 0.5%, предпочтительно в промежутке между 0.05% и 0.2%;

- лимонную кислоту в пропорции в промежутке между 0.25% и 1.5%, предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.75%;

- сукралозу в пропорции в промежутке между 0.1% и 4.0%, предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%;

- ацесульфам калия в пропорции в промежутке между 0.05% и 1.0%, предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%;

а также вкусовая добавка предпочтительно в пропорции в промежутке между 0.01% и 2.0%;

в которой уровень вязкости предпочтительно используемой гипромеллозы находится в промежутке 1-500 мПз, более предпочтительно в промежутке между 1-100 мПз, и еще более предпочтительно в промежутке между 2-50 мПз и еще более предпочтительно в промежутке между 2-20 мПз, еще более предпочтительно на уровне 15 мПз, когда вязкость относится к вязкости двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C; и

в которой процентное соотношение относится к сочетанию массы/объема.

Предпочтительно, суспензия состоит только из воды в качестве жидкой дисперсной среды без других органических растворителей.

Предпочтительно, суспензия содержит только гипромеллозу и ксантановую камедь в качестве вещества с эффектом суспензии.

Композицию препарата данного изобретения в форме суспензии для перорального приема можно приготовить на основании перечисленных ниже обычных процедур подготовки фармацевтических суспензий, которые хорошо известны экспертам в данной области, и которые описаны в основных руководствах по фармацевтическим технологиям.

Например, композицию можно приготовить на основании описанного ниже процесса.

Часть цели изобретения формируется на основании процесса по подготовке композиции цитрата силденафила, состоящего из следующих этапов:

a) добавить гипромеллозу и ксантановую камедь в одну часть воды и взболтать для формирования однородной дисперсии вещества с эффектом суспензии;

b) отдельно размешать цитрат силденафила в другой части воды композиции; и

с) добавить дисперсию, полученную на этапе b), к дисперсии, полученной на этапе а) и добавить оставшуюся воду.

Для приготовления суспензии обычно используется очищенная вода, используемая в фармацевтических целях, имеющаяся в продаже и обычно получаемая методом дистилляции, ионного обмена или другим доступным методом из питьевой воды.

На этапе а) процесса предпочтительно используется между 15% и 40% общей воды, более предпочтительно между 20% и 35% общей воды.

Желательно воду сначала разогреть перед добавлением гипромеллозы и ксантановой камеди до температуры предпочтительно в промежутке между 50°C и 75°C.

После добавления гипромеллозы и ксантановой камеди обеспечивается однородность ингредиентов путем взбалтывания, предпочтительно в течение 5-45 минут во избежание агломерирования. По желанию на этом этапе можно добавить другие препараты по формированию суспензий/желатинизации/загустители, если они входят в комплект, наряду с гипромеллозой и ксантановой камедью.

Кроме этого, в случае использования консервантов, их можно добавить на этом этапе, например, предварительно растворив их в воде.

Так достигается однородная дисперсия. Дисперсию оставляют остыть, предпочтительно при постоянном встряхивании, до достижения температуры предпочтительно в промежутке между 20°C и 40°C до перемешивания с дисперсией, полученной на этапе b).

На этапе b) процесса предпочтительно использовать между 45% и 75% общей воды, более предпочтительно между 55% и 65% общей воды.

На этапе b), перед созданием дисперсии цитрата силденафила, любые другие дополнительные ингредиенты можно растворить в воде, такие как, например, регуляторы рН, подсластители, вкусовые добавки, поверхностно-активные вещества, красители и связывающие реагенты.

После этого добавляют цитрат силденафила при постоянном встряхивании до достижения однородной дисперсии.

На этапе с) процесса, после смешения дисперсий, полученных на этапах а) и b), смесь достигла состояния однородности благодаря встряхиванию, предпочтительно в промежутке между 5 минут и 45 минут, до получения однородной суспензии.

В конце в смесь добавляется остаток воды при постоянном встряхивании до достижения полной однородности суспензии.

После этого полученная суспензия распределяется по емкостям.

Например, суспензию можно упаковать в бутылки из полиэтилена высокой плотности, оснащенные приемлемой системой дозирования, такой как дозаторный насос, приспособленный для распределения фиксированного объема суспензии при каждом нажатии.

Композиция силденафила цитрата в данном изобретении предназначена для лечения мужской эректильной дисфункции. Форма выпуска: водная суспензия для простого перорального приема с возможностью корректировки дозы в зависимости от потребностей отдельных пациентов.

Кроме этого композиция является стабильной и в особенности вкусной, как указано в Примерах 3 и 4.

Именно поэтому одной из целей данного изобретения является использование композиции изобретения для подготовки лекарственного препарата для лечения мужской эректильной дисфункции.

Эректильная дисфункция, также известная как мужская половая дисфункция, обычно понимается как постоянная невозможность мужчины достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для удовлетворительной половой активности.

Композиция изобретения в форме водной суспензии приемлема для перорального приема, т.е. для абсорбции в желудке.

Кроме этого композиция может быть специальным образом вводиться в слизистую и/или подъязычную оболочку полости рта с целью достижения абсорбции активного ингредиента в указанных слизистых оболочках.

Состав препарата может также применяться через рот таким образом, чтобы перечисленные выше пути абсорбции в большей или меньшей степени объединялись, т.е. продукт частично проглатывается и частично абсорбируется в слизистой оболочке.

Если композиция изобретения применяется через рот, необходима приемлемая корректировка дозы активного ингредиента путем измерения надлежащего объема суспензии.

Сюда может входить использование любой системы, которая позволяет измерять объем пероральной суспензии для введения определенной дозы цитрата силденафила, например, может использоваться вторичная емкость, которая калибруется для измерения нужного объема, можно даже использовать пипетку для подсчета капель и определения нужного объема или дозаторного насоса, приспособленного к дозированию фиксированного объема суспензии при каждом нажатии.

В предпочтительном варианте композиция препарата доступна в емкости в комплекте с дозатором, обычно с дозаторным насосом, приспособленным для введения фиксированной дозы композиции при каждом нажатии.

В другом варианте емкость может быть аэрозолью, чтобы изделие находилось под давлением в емкости посредством использования приемлемого пропеллента, которым обычно является инертный газ, как хорошо известно экспертам в данной области. Аэрозоль предпочтительно поставлять в комплекте с дозатором, обычно с дозаторным насосом, приспособленным для введения фиксированной дозы композиции при каждом нажатии.

Таким образом, часть данного изобретения формируется емкостью, поставляемой с дозатором, содержащим композицию изобретения.

Предпочтительно, чтобы в роли дозатора выступал дозаторный насос, приспособленный для введения фиксированной дозы композиции при каждом нажатии. Предпочтительно, чтобы количество активного ингредиента, вводимого при каждом нажатии, составляла между 10 мг и 40 мг силденафила.

Как ни странно, композиция изобретения обладает отличными органолептическими характеристиками благодаря сочетанию ксантановой камеди и гипромеллозы, благодаря чему осуществляется эффективное маскирование горького вкуса активного ингредиента. Кроме этого со временем суспензия не теряет своей однородности.

Ниже приводятся некоторые наглядные примеры данного изобретения.

Пример 1. - Композиция силденафила цитрата в форме суспензии

Водная суспензия цитрата силденафила была подготовлена с использованием компонентов, перечисленных в Таблице I.

Двадцать пять процентов воды разогревалось до 70°C, и в ней растворили бензонат натрия. К данному раствору добавили ксантановую камедь и гипромеллозу при постоянном встряхивании в течение 20 дополнительных минут после завершения смешивания для достижения однородной суспензии обеих веществ с эффектом суспензии. Жидкость оставили остыть примерно до 35°C при постоянном встряхивании.

Вкусовые добавки кислоты лимонной безводной, сукралозы, ацесульфама калия и мяты растворялись в другой емкости в 60% воды; после этого в раствор добавлялся цитрат силденафила при постоянном встряхивании до достижения однородности. Полученная дисперсия добавлялась в ранее приготовленную дисперсию с содержанием ксантановой камеди и гипромеллозы при постоянном встряхивании до достижения однородности, после чего добавлялись оставшиеся 15% воды также при постоянном встряхивании до достижения однородности суспензии.

В результате водная суспензия с рН 3.2 получила беловатый оттенок и характерный запах мяты с содержанием 25 мг силденафила на мл суспензии.

Суспензия расфасовывалась в бутылки из полиэтилена высокой плотности по 30 мл суспензии в каждую бутылку. Бутылки были оснащены дозаторным насосом, приспособленным для дозирования по 500 μl при каждом нажатии, что равняется 12.5 мг силденафила за одно нажатие.

Пример 2. - Композиция цитрата силденафила в форме суспензии

Водная суспензия цитрата силденафила была подготовлена с использованием компонентов, перечисленных в Таблице II.

Для подготовки суспензии применялся процесс, идентичный процессу, описанному в Примере 1, только вместо аспартама использовался ацесульфат калия, а вместо мяты перечной использовалась клубничная вкусовая добавка.

В результате водная суспензия с рН 3.2 получила беловатый оттенок и характерный запах клубники с содержанием 25 мг силденафила на мл суспензии.

Суспензия расфасовывалась в бутылки из полиэтилена высокой плотности по 30 мл суспензии в каждую бутылку. Бутылки были оснащены дозаторным насосом, приспособленным для дозирования по 500 μl при каждом нажатии, что равняется 12.5 мг силденафила за одно нажатие.

Пример 3. - Анализ стабильности композиции препарата изобретения

Стабильность изделия, приготовленного на Примере 1 анализировалась в течение 6 месяцев при следующих температурах и влажности:

- температура 25°С±2°С и относительная влажность 65%±5%;

- температура 30°С±2°С и относительная влажность 65%±5%;

- температура 30°С±2°С и относительная влажность 75%±5%;

- температура 40°С±2°С и относительная влажность 75%±5%;

Во всех условиях наблюдалась стабильность цитрата силденафила и консерванта; при этом процент примесей во всех случаях составлял менее 0. 1%, т.е. меньше порога регистрации примеси.

Также наблюдалась физическая стабильность суспензии с небольшой седиментацией, полной однородностью изделия после небольшого встряхивания.

Таким образом, можно заключить, что композиция изобретения обладает хорошей стабильностью, как химической, так и физической.

Пример 4. - Сравнительный органолептический анализ

Был проведен сравнительный анализ с привлечением 10 добровольцев для оценки органолептических свойств композиции цитрата силденафила в форме суспензии для перорального применения в соответствии с данным изобретением.

В ходе исследования волонтеры принимали следующие препараты, изготавливаемые при помощи двухфакторного плана:

i. Композиция изобретения изготавливается в Примере I;

ii. Модификация композиции, подготовленная в Примере I, с сохранением гипромеллозы, но без ксантановой камеди (Сравнительный пример А);

iii. Модификация композиции, подготовленная в Примере I, с сохранением ксантановой камеди, но без гипромеллозы (Сравнительный пример В);

iv. Модификация композиции, подготовленная в Примере I, без ксантановой камеди или гипромеллозы (Сравнительный пример С).

Волонтеров попросили дать свою оценку композиции препарата с органолептической точки зрения. Матрица тестов и результатов представлена в Таблице III:

Было установлено, что только композиция изобретения получила приемлемую органолептическую оценки волонтерами, с общей маскировкой горького вкуса цитрата силденафила.

1. Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии для перорального приема, включающая:

a) силденафил цитрат в качестве действующего ингредиента в концентрации в диапазоне от 1,5 до 5,0%, выраженной как эквивалентная концентрация свободного основания силденафила;

b) ксантановая камедь в концентрации в диапазоне от 0,1 до 2,0%;

c) гипромеллоза в концентрации в диапазоне от 0,2 до 2,0%; и

d) вода в качестве суспензионной среды;

где суспензия содержит воду в качестве единственной суспензионной среды и не содержит никакого органического растворителя; и

где процентное содержание выражено в отношении масса/объем.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что доля ксантановой камеди составляет в диапазоне от 0,2 до 0,5%, где процентное содержание выражено в отношении масса/объем.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что доля гипромеллозы составляет в диапазоне от 0,3 до 1,0%, где процентное содержание выражено в отношении масса/объем.

4. Композиция по любому из пп. от 1 до 3, отличающаяся тем, что рН составляет от 1,5 до 5,0.

5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она включает подкислитель, выбранный из группы, образованной уксусной кислотой, адипиновой кислотой, борной кислотой, лимонной кислотой, соляной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, азотной кислотой, пропионовой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, винной кислотой и их смесями.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что подкислителем является лимонная кислота.

7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся с тем, что она содержит консервант.

8. Композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что она содержит подсластитель, выбранный из группы, образованной сахарином натрия, сахарином кальция, сукралозой, аспартамом, ацесульфамом калия, цикламатом натрия или калия, неогесперидин дигидрохалконом, тауматином и их смесями.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит подсластитель, выбранный из группы, образованной сукралозой, аспартамом, ацесульфамом калия и их смесями.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она включает:

- силденафил цитрат с концентрацией в диапазоне от 2,0 до 3,0%, выраженной как эквивалентная концентрация силденафила в виде его свободного основания;

- ксантановая смола в пропорции в диапазоне от 0,2 до 0,5%;

- гипромеллоза в пропорции в диапазоне от 0,3 до 1,0%;

- бензоат натрия в пропорции в диапазоне от 0,01 до 0,5%;

- лимонная кислота в пропорции в диапазоне от 0,25до 1,5%;

- сукралоза в пропорции в диапазоне от 0,1 до 4,0%; и

- ацесульфам калия в пропорции в диапазоне от 0,05 до 1,0%;

- вода в качестве суспензионной среды;

где процентное содержание выражено как масса/объем.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она включает:

- силденафил цитрат с концентрацией в диапазоне от 2,0 до 3,0%, выраженной как эквивалентная концентрация силденафила в виде его свободного основания;

- ксантановая смола в пропорции в диапазоне от 0,2 до 0,5%;

- гипромеллоза в пропорции в диапазоне от 0,3 до 1,0%;

- бензоат натрия в пропорции в диапазоне от 0,01 до 0,5%;

- лимонная кислота в пропорции в диапазоне от 0,25 до 1,5%;

- сукралоза в пропорции в диапазоне от 0,1 до 4,0%;

- аспартам в пропорции в диапазоне от 0,05 до 1,0%; и

- вода в качестве суспензионной среды;

где процентное содержание выражено как масса/объем.

12. Способ приготовления композиции по любому из пп. от 1 до 11, отличающийся тем, что он включает следующие этапы:

a) добавить гипромеллозу и ксантановую камедь в одну часть воды и перемешать до образования однородной дисперсии суспендирующих агентов;

b) отдельно диспергировать силденафил цитрат в другой части воды композиции; и

c) добавить дисперсию, полученную на этапе b), к дисперсии, полученной на этапе а), а затем добавить остальную часть воды.

13. Применение композиции по любому из пп. от 1 до 11 для приготовления лекарственного средства для лечения мужской эректильной дисфункции.