9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами



9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами
9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами

Владельцы патента RU 2649979:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)

Изобретение относится к производным 9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I

,

где R=(C1-С6) алкил, (С1-С6)диалкиламино(С1-С6)алкил, морфолино(С1-С6)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине в качестве фармацевтических средств, обладающих антиоксидантными и антирадикальными свойствами. 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.

 

Изобретение относится к новым соединениям в ряду производных 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола, а именно к ранее неописанным 9-замещенным 2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолам формулы I:

где R=(C1-C6) алкил, (C1-C6)диалкиламино(C1-C6)алкил, морфолино(C1-C6)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям, в качестве которых могут быть например, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты. Соединения I проявляют антиоксидантную и антирадикальную активности и могут быть использованы для лечения патологий, вызванных избыточной активацией процессов свободнорадикального окисления.

Свободнорадикальное окисление (СРО) является необходимым процессом для протекания естественных физиологических реакций в клетках организма, но также оно представляет собой один из универсальных механизмов их повреждения [1, 2]. Интенсивное образовании свободных радикалов (CP) при недостаточной активности антиоксидантной компенсирующей системы организма приводит к возникновению окислительного стресса, который участвует в развитии многочисленных патологий, например, опухолей [3], атеросклероза [4, 5], сердечно-сосудистых заболеваний [6, 7], нейродегенеративных заболеваний [8, 9], алкогольного поражения печени [10] и др.

В тех случаях, когда механизм, предупреждающий и устраняющий последствия повреждений, наносимых СРО, а именно эндогенная антиоксидантная система, в том числе и антиоксиданты, присутствующие в клетке в малых концентрациях, не справляется с патологическим процессом, защита от действия CP может быть усилена поступлением антиоксидантов извне.

В связи с этим актуальное значение приобретает проблема фармакологической коррекции СРО с помощью экзогенных препаратов, оказывающих антиоксидантное и антирадикальное действие [11, 12].

В настоящее время, одним из применяемых в клинической практике препаратов с антиоксидантной активностью является мексидол (сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина), который ингибирует процессы СРО, повышает активность антиоксидантных ферментов, улучшает энергетический обмен в клетке и обладает мембранопротективным действием [13]. Благодаря своему механизму действия, мексидол способен улучшать мозговое кровообращение, ингибировать агрегацию тромбоцитов, снижать общий уровень холестерина, оказывать кардиопротекторное и антиатеросклеротическое действие [14].

Однако в результате экспериментальных исследований установлено, что антиоксидантная активность препарата все же является невысокой [15].

В качестве вещества с антирадикальной активностью известен водорастворимый аналог токоферола - Тролокс [16].

В ранних исследованиях, высокая антиоксидантная и антирадикальная активность была выявлена у производных бензимидазола (производного пирролобензимидазола и дигидрохлоридов 3-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола), у которых также отмечался низкий риск развития нежелательных реакций [17, 18]. Имидазобензимидазольный трицикл также характеризуется довольно высокой π-избыточностью, что предполагает наличие в ряду его производных соединений с высокими антиоксидантными свойствами.

Бифенилы представляют интерес как важные с фармакологической точки зрения подструктуры, для производных которых характерен целый ряд биологических эффектов, том числе и антиоксидантных [19, 20]. Их антиоксидантный потенциал заключается в возможности служить акцепторами активных форм кислорода и ингибировать перекисное окисление липидов [21].

В связи с этим перспективным является исследование комбинации двух данных привилегированных структур [22] - производных бифенила и имидазобензимидазола, для которых также следует ожидать наличия высокой антиоксидантной активности.

В ряду производных 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны

- динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола- средство для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка [23];

- соли 9-(2-диалкиламиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие, обусловленное каппа-опиоидной агонистической активностью, а также местноанестезирующее действие [24, 25].

- гидробромид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо [1,2-а]бензимидазола, проявляющий свойства антагониста серотониновых 5- НТ3 - рецепторов [26].

- дигидробромид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(3,4-диоксифенил)имидазо [1,2-а]бензимидазола, проявляющий антиоксидантные, церебропротекторные, противоишемические, гемореологические, противогипоксические, ноотропные свойства [27-30].

Наиболее близкими по выполнению являются гидрохлорид 9-бензил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий антиоксидантные свойства [31].

Однако его активность остается недостаточно высокой.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющие антиоксидантные и антирадикальные свойства.

Технический результат достигается соединением формулы I и его фармацевтически приемлемыми солями.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты.

Соединения I синтезируют по нижеприведенной двухстадийной схеме, исходя из 2-амино-1-R-бензимидазолов III и 4-фенилфенацилбромида, которые на первой стадии процесса вступают в реакцию с образованием четвертичной соли, бромидов 1-R-3-фенилфенацил-2-аминобензимидазолия (II). На второй стадии соединение II подвергают циклизации путем нагревания в водно-спиртовом растворе карбоната натрия. При этом получают основание конечного продукта I, которое обработкой соответствующими кислотами переводят в соли.

где R указаны выше.

Строение всех синтезированных соединений доказано элементным анализом, ИК- и ЯMP 1Н спектрами. В ИК-спектрах солей II, снятых методом нарушенного полного внутреннего отражения в порошке, имеются полосы поглощения карбонильной группы в области 1687-1700 см-1, а также две полосы валентных колебаний первичной аминогруппы в области 3158-3245 см-1, что указывает на существование этих соединений в кристаллическом состоянии в виде солей 2-аминобензимидазолия. В спектрах ЯМР 1Н этих солей наблюдаются двухпротонные синглетные сигналы (δ 5,99-6,01), которые соответствуют поглощению метиленовых протонов бензоилметильных радикалов. Сигналы протонов аминогруппы (2Н) проявляются в виде узких синглетов с δ 8,88-9,01. Перечисленные сигналы отсутствуют в спектрах трициклических оснований I.

Ниже приведены примеры синтеза полупродуктов II, соединения I, а также данные исследований биологической активности гидрохлоридов соединения I.

Пример 1. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-[2-(бифенил-4-ил)-2-оксоэтил]-1-метил-1Н-бензимидазолия (IIа). В горячий раствор 0,74 г (5 ммоль) 2-амино-1- метил бензимидазола в 25 мл ацетона вносят 1,38 г (5 ммоль) 4-фенилфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения осадка и оставляют стоять в течение 6-8 ч при комнатной температуре. Затем выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают ацетоном. Выход 94%, т.пл. 253°-253.5°С. ИК-спектр, υ/см-1: 3207, 3240 (NH2), 1687 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.74 (с, 3Н, Me), 5.99 (с, 2Н, СН2СО); 7.30, 7.37, 7.46 (все т, по 1H, НAr, J=7.6, 7.3 и 7.2, соотв.); 7.54 (т, 2Н, НAr, J=7.2); 7.64 и 7.69 (оба д, по 1Н, НAr, J=9.5 и 8.5, соотв.); 7.81 (д, 2Н, НAr, J=7.8); 7.96 (д, 2Н, НAr, J=8.2); 8.17 (д, 2Н, НAr, J=8.2); 8.88 (ш.с., 2Н, N+H2).

Стадия 2. Гидрохлорид 2-(бифенил-4-ил)-9-метил-9H-имидазо[1,2-а]бензимидазол (Iа).

Смесь 10 ммоль бромида (IIа), 2 г мелко растертого Na2CO3, 100 мл этанола и 20 мл воды нагревали до завершения реакции (15-20 ч). Затем из реакционной массы упаривали спирт, к остатку прибавляли 30 мл воды, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Полученное основание очищали либо перекристаллизацией, либо хроматографированием. Затем переводили его в гидрохлорид действием концентрированной НСl. Выход 95%, т.пл. 244°-245°С (из этанола). ИК-спектр, υ/см-1: 1513, 1616 (С=С), 1663 (C=N). Найдено (%): С 73.31; Н 5.13; Сl 9.83; N 11.59. C22H17N3 НСl. Вычислено (%): С 73.42; Н 5.04; Сl 9.86; N 11.68. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 4.02 (с, 3Н, Me), 7.34-7.60 (м, 5Н, НAr), 7.75 (д, 2Н, HAr, J=7.9), 7.79 (д, 1H, HAr, J=8.4), 7.84 (д, 2Н, HAr, J=8.4), 7.98 (д, 1H, НAr, J=8.1), 8.03 (д, 2Н, НAr, J=8.4), 8.66 (с, 1H, N+H).

Пример 2. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-[2-(бифенил-4-ил)-2-оксоэтил]-1-этил-1H-бензимидазолия (II б). Выход 92%, т.пл. 227°-228°С. ИК-спектр, υ/см-1: 3158, 3205 (NH2), 1688 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (т, 3Н, СН2СH3, J=7.1); 4.2 (к, 2Н, СH2СН3, J=7.2); 6.01 (с, 2Н, СН2СО); 7.30, 7.37, 7.46 (все т, по 1H, НAr, J=7.6, 7.3 и 7.2, соотв.); 7.54 (т, 2Н, HAr, J=7.2); 7.64 и 7.69 (оба д, по 1Н, НAr, J=9.5 и 8.5, соотв.); 7.81 (д, 2Н, HAr, J=7.8); 7.96 (д, 2Н, НAr, J=8.2); 8.17 (д, 2Н, НAr, J=8.2); 8.88 (ш.с., 2Н, N+Н2).

Стадия 2. Гидрохлорид 2-(бифенил-4-ил)-9-этил-9H-имидазо[1,2-а]бензимидазол (I б). Выход 95% т.пл. 231°С (из этанола). ИК-спектр, υ/см-1: 1512, 1614 (С=С), 1663 (C=N). Найдено(%): С 73.74; Н 5.48; Сl 9.46; N, 11.15. C23H19N3 НСl. Вычислено (%): С 73.83; Н 5.39; Сl 9.54; N 11.24. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (т, 3Н, СН2СН3 J=7.1), 4.59 (κ, 2Н, СH2СН3, 7=7.2), 7.30, 7.37, 7.46 (все т, по 1Н, HAr, J=7.6, 7.3 и 7.2, соотв.), 7.54 (т, 2Н, НАr, J=7.2), 7.64 и 7.69 (оба д, по 1H, НAr, J=9.5 и 8.5, соотв.), 7.81 (д, 2Н, НAr, J=7.8), 7.96 (д, 2Н, НAr, J=8.2), 8.17 (д, 2Н, НAr, J=8.2), 8.88 (ш.с., 2Н, N+H2).

Пример 3. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-[2-(бифенил-4-ил)-2-оксоэтил]-1-бутил-1H-бензимидазолия (II в). Выход 97%, т.пл. 246-248°С. Найдено (%): С 64.48; Н 5.45; Br 17,03; N 8,93. C25H26BrN3O. Вычислено (%): С 64.66; Н 5.64; Br 17.21; N 9.05. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 1H-ЯМР-спектр (300 МГц, DMSO-d6), δ, м.д., J (Гц): 0.90-0.95 (т, 3Н, СН2СН2СН2СН3), 1.34-1.41 (к, 2Н, СН2СН2СН2СH3): 1.69-1.74 (т, 2Н, СН2CH2СН2СН3); 4.22-4.26 (т, 2Н, NBzm-CH2); 6.01 (с, 2Н, СН2СО); 7.27-7.39 (м, 2Н, НAr); 7.46-7.57 (м, 3Н, НAr); 7.63-7.68 (т, 2Н, НAr); 7.80-7.82 (д, 2Н, НAr); 7.95-7.98 (д, 2Н, НAr); 8.16-8.18 (д, 2Н, НAr).

Стадия 2. Гидрохлорид 2-(бифенил-4-ил)-9-бутил-9H-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I в). Выход 93%, т.пл. 211°-213°С (из этанола). ИК-спектр, υ/cm-1: 1512, 1614 (С=С), 1663 (C=N). Найдено (%): С 74.62; Н 6.10; Сl 8.75, N, 10.34. C25H23N3 НСl. Вычислено (%): С 74.70; Н 6.02; Сl 8.83; N 10.45. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0.93 (т, 3Н, Me, J=7.4), 1.31-1.50 (м, 2Н, МеCH2), 1.89 (к, 2Н, N-CH2CH2, J=7.5), 3.50 (ш.с., 1Н, N+Н + остат. Н2O), 4.48 (т, 2Н, NCH2, J=7.0), 7.34-7.58 (м, 5Н, НAr); 7.76 (д, 2Н, НAr, J=8.3), 7.80-7.89 и 7.95-8.06 (два м, по 3Н, НAr), 8.64 (с,1Н, НAr).

Пример 4. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-[(2-бифенил-4-ил)-2-оксоэтил)]-1-[2-(диметиламино)этил-1H-бензимидазолия (IIг). Выход 85%, т.пл. 190-193°С. ИК-спектр, υ/см-1: 3208, 3245 (NH2), 1687 (С=O). Найдено (%): С 62.45; Н 5.50; Br 16.48; N 11.50. C25H27BrN4O. Вычислено (%): С 62.63; Н 5.68; Br 16.67; N 11.69. 1H-ЯМР-спектр (300 МГц, DMSO-d6), δ, м.д., J (Гц): 2.26 (с, 6Н, N(CH3)2), 2.67 (с, 2Н, N-CH2 экзоцикл.); 4.33-4.37 (т, 2Н, NHet- СН2, J=5.9); 6.01 (с, 2Н,СН2СО); 7.27-7.38 (м, 2Н, НAr); 7.46-7.65 (м, 5Н, НAr); 7.80-7.82 (д, 2Н, НAr, J=7.2); 7.95-7.98 (д, 2Н, НAr, J=8.4); 8.16-8.19 (д, 2Н, НAr, J=8.4); 9.0 (с, 2Н, N+H2).

Стадия 2. Гидрохлорид 2-(бифенил-4-ил)-9-[2-(диметиламино)этил]-9H-имидазо[1,2-а] бензимидазола (I г). Выход 80%, т.пл. 225-227°С. Найдено (%): С 72.12; Н 6.15; Сl 8.36; N 13.54. C25H24N4 HCl. Вычислено (%): С 72.02; Н 6.04; Сl 8.50; N 13.44. 1H-ЯМР-спектр (300 МГц,), δ, м.д., J (Гц): 2.95 (с, 6Н, 2СН3), 3.69-3.73 (т, 2Н, CH2N(CH3)2, J=6.2), 4.98 (с, 2Н, NHetCH2), 7.34-7.55 (м, 5Н, НAr); 7.74-7.76 (д, 2Н, НAr, J=7.2); 7.81-7.84 (д, 2Н, НAr, J=8.4) 7.93-8.09 (м, 4Н, НAr); 8,64 (с, 1Н, НAr).

Пример 5. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-[(2-бифенил-4-ил)-2-оксоэтил)]-1-[2-(диэтиламино)этил-1H-бензимидазолия (IIд). Выход 98%, т.пл. 208-210°С. Найдено (%): С 63.80; Н 6.23; Br 15.63; N 10.95 C27H31BrN4O. Вычислено (%): С 63.92; Н 6.15; Br 15.74; N 11.04%. 1H-ЯМР-спектр (300 МГц, DMSO-d6), δ, м.д., J (Гц): 0.81-0.85 (т, 6Н, N(CH2CH3)2 J=7.05), 2.54-2.50 (т, 4Н, N(CH2CH3)2 J=6.45), 2.74-2.77 (т, 2Н, N-CH2 экзоцикл, J=5.25.); 4.33-4.30 (т, 2Н, NHet- СН2, J=5.25); 6.01 (с, 2Н, СН2СО); 7.26-7.38 (м, 2Н, НAr); 7.46-7.65 (м, 5Н, НAr); 7.80-7.82 (д, 2Н, НAr J=7.2); 7.95-7.98 (д, 2Н, НAr, J=8.4); 8.16-8.19 (д, 2H, НAr, J=8.4), 9.0 (с, 2Н, N+H2).

Стадия 2. Гидрохлорид 2-(бифенил-4-ил)-9-[2-(диэтиламино)этил]-9H-имидазо-[1,2-а] бензимидазола (Iд). Выход 94%, т.пл. 203°-204°С. ИК-спектр, υ/см-1: 1512, 1614 (С=С), 1663 (C=N). Найдено (%): С 72.89; Н 6.56; N 12.57; Сl 7.98. C27H28N4HCl. Вычислено(%): С 72.87; Н 6.57; N 12.59; Сl 7.97. 1Н-ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 1.27 (т, 6Н, N(CH2CH3)2, J=7.0), 3.34 (к, 4Н, N(CH2CH3)2, 3.69 (ш.т., 2Н, Et2NCH2). 4.97 (т, 2Н, NHet-CH2, J=6.0), 7.35-7.57 (м, 5Н, НAr), 7.75 (д, J 7.8, 2Н, НAr), 7.82 (д, 2Н, НAr, J=7.9), 7.97 (т, 2Н, НAr, J=7.1), 8.06 (д, 2Н, НAr, J=8.1), 8.62 (с, 1H, НAr), 10.71 (ш.с.,1Н, N+H).

Пример 6. Стадия 1. Бромид 2-амино-3-[(2-бифенил-4-ил)-2-оксоэтил)]-1-[2-(морфолино)этил-1H-бензимидазолия (IIе). Выход 98.2%, т.пл. 219-221°С. ИК-спектр, υ/см-1: 3208, 3245 (NH2), 1687 (С=O). Найдено (%): С 62.09; Н 5.65; Br 15.26; N 10.65. Вычислено (%): С 62.19; Н 5.57; Br 15.35; N 10.75. 1H-ЯМР-спектр (300 МГц, DMSO-d6), δ, м.д, J (Гц): 2.4 (ш.с, 4Н, CH2NCH2), 2.7 (с, 2Н, СН2), 3.3 (ш.с, 4Н, СН2ОСН2), 4.36 (с, 2Н, СН2), 6.01 (с, 2Н, СН2СО), 7.27-7.39 (м, 2Н, НAr), 7.47-7.57 (м, 3Н, НAr), 7.62-7.65 (м, 2Н, НAr), 7.8-7.83 (т, 2Н, HAr, J=7.2), 7.96-7.98 (д, 2Н, НAr, J=8.4), 8.16-8.19 (д, 2Н, НAr, J=8.1), 8.97 (с, 2Н, N+Н2).

Стадия 2. Гидрохлорид 2-(бифенил-4-ил)-9-[2-(морфолино)этип]-9H-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iе). Выход 92%, т.пл. 256°-257°С (из этанола). ИК-спектр, υ/см-1: 1512, 1614 (С=С), 1663 (C=N). Найдено (%): С 70.56; Н 6.01; Сl 7.64; N 12.11. C27H26N4O НСl. Вычислено (%): С, 70.65; Н, 5.93; Сl, 7.73; N, 12.21. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.48-2.50 (м, 4Н, (накладывается на сигнал остаточного ДМСО)), 3.50 (ш.с., 1Н, (накладывается на сигнал остаточной воды), N+H), 3.73 (т, 2Н, СН2ехосус1, J=6.8), 3.91 (ш.т., 4Н, СН2), 5.02 (т, 2Н, NHet-CH2, J=6.7), 7.35-7.57 (м, 5Н, НAr), 7.76 (д, 2Н, НAr, J=7.3), 7.82 (д, 2Н, НAr,, J=8.3), 7.97 (д, 2Н, НAr, J=7.9), 8.06 (д, 2Н, НAr, J=8.2), 8.63 (с, 1Н, НAr).

Пример 7. Исследование антиоксидантной активности соединений

Антиоксидантную активность веществ изучали на модели аскорбатиндуцируемого перекисного окисления липидов (ПОЛ) по методу Ланкина В.З. и авт. [32]. В качестве субстрата использовали 4% гомогенат печени крыс. Реакцию ПОЛ инициировали добавлением 50 мМ аскорбиновой кислоты (Chemapol, Чехия). О скорости окисления судили по накоплению ТБК-позитивных продуктов в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (Fluka, Швейцария). Оптическую плотность окрашенного продукта измеряли при длине волны 532 нм на спектрофотометре PD-303UV (APEL, Япония) в кювете с длиной оптического пути 10 мм. Активность веществ выражали в процентах по отношению к пробе без соединения.

Вещества тестировали в дозе 10 мкмоль/л, для анализа зависимости «доза-эффект» и расчета показателя IC50 (полумаксимальной концентрации ингибирования) вещества изучали в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 мкмоль/л. В качестве веществ сравнения использовали тролокс (Sigma, США) и мексидол (ООО «Фармасофт», Россия), вводимый в пробы в аналогичных концентрациях. Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса с посттестом Данна и метода регрессионного анализа для оценки зависимости «доза-эффект» и расчета параметра IC50 в программе GraphPad Prism 6.0.

]

Примечания:

# - статистически значимо по отношению к тролоксу (р≤0,05, критерий Краскела-Уоллиса с постестом Данна); * - данные для концентрации препарата 1 мкмоль/л

Результаты исследования антиоксидантной активности на модели аскорбатзависимого ПОЛ (таблица 1) свидетельствуют о том, что все исследованные соединения I в скрининге вой концентрации 10 мкмоль/л значительно ингибируют процесс аскорбатзависимого ПОЛ, достоверно превышая по эффективности вещество сравнения тролокс более чем на 40%, а мексидол - на 80%.

При понижении конечной концентрации соединений до 1 мкмоль/л высокая антиоксидантная активность сохраняется только у двух изученных соединений - (Iа) и (Iг).

По показателю IC50 на модели аскорбатзависимого ПОЛ наиболее эффективными являются соединения (Iа) и (Iг), которые превосходят тролокс в 95,3 и 50,3 раза, а мексидол в 2526,3 и 1333,3 раза соответственно (таблица 2).

Пример 8. Изучение антирадикальных свойств соединений

Антирадикальную активность исследовали на модели окисления 2,2'-азино-бис-(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты) (ABTS) [33]. Реакционная среда общим объемом 3 мл содержала 0,1 мг гемоглобина (Hb) и 0,1 мг ABTS⋅ (Sigma, США) в фосфатном буфере (рН 6,8). Инициирование окисления ABTS⋅ осуществляли введением раствора H2O2 (0,612 мМ) в фосфатном буфере. Оптическую плотность измеряли при длине волны 734 нм в течение 30 мин с интервалом в 5 мин на спектрофотометре PD-303UV (APEL, Япония) в кювете с длиной оптического пути 10 мм. Активность веществ выражали в процентах по отношению к пробе без соединения на 10 мин реакции. Вещества тестировали в дозе 10 мкмоль/л, для анализа зависимости «доза-эффект» и расчета показателя IC50 вещества изучали в диапазоне концентраций от 10 до 100 мкмоль/л. В качестве вещества сравнения использовали тролокс (Sigma, США), вводимый в пробы в аналогичных концентрациях. Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса с посттестом Данна и метода регрессионного анализа для оценки зависимости «доза-эффект» и расчета параметра IC50 в программе GraphPad Prism 6.0.

Примечания:

# - статистически значимо по отношению к тролоксу (р≤0,05, критерий Краскела-Уоллиса с постестом Данна)

В результате изучения антирадикальной активности в тесте с ABTS⋅ в высоких концентрациях в пробе (50 мкмоль и 100 мкмоль/л) исследуемые вещества 1а и 1 г и вещество сравнения значительно ингибировали реакцию окисления ABTS. При снижении концентрации до 10 мкмоль/л вещества также оказали выраженное антирадикальное действие. Для сравнительного анализа влияния веществ на процесс окисления радикала ABTS⋅ были взяты показатели процента ингибирования процесса окисления на 10-й минуте реакции в концентрации 10 мкмоль/л для каждого соединения (таблица 3). По данному показателю вещество 1а превосходило тролокс на 98%, а вещество 1г - на 94%.

Пример 9. Изучение антирадикальных свойств соединений

В данном примере антирадикальную активность соединений исследовали на модели образования свободных радикалов в системе Hb-Н2О2-люминол с помощью измерения кинетики ее хемилюминесценции (ХЛ) [34], которую регистрировали при 37°С в течение 10 мин на хемилюминометре Lum-100 (ООО «ДИСофт», Россия). Реакционная среда общим объемом 1 мл содержала 0,01 мг Hb и 1 мкмоль/л люминола (Serva, Германия) в фосфатном буфере (50 мМ KH2PO4, 100 мкМ ЭДТА, рН 7,4). Инициирование СРО люминола осуществляли введением 0,025% раствора H2O2 в фосфатном буфере. В состав буфера добавляли ЭДТА, чтобы исключить разложение Н2О2 тяжелыми металлами, присутствующими в следовых количествах в воде и химических реактивах. Для всех полученных кинетических кривых ХЛ рассчитывали интеграл под кинетической кривой за время, равное 10 мин. Активность веществ выражали в процентах по отношению к «контрольной кинетике» ХЛ модельной системы без добавления исследуемых соединений. Вещества тестировали в дозе 1 мкмоль/л, для анализа зависимости «доза-эффект» и расчета показателя IC50 вещества изучали в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 мкмоль/л. В качестве вещества сравнения использовали тролокс (Sigma, США), вводимый в пробы в аналогичных концентрациях. Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса с посттестом Данна и метода регрессионного анализа для оценки зависимости «доза-эффект» и расчета параметра IC50 в программе GraphPad Prism 6.0.

Примечания:

# - статистически значимо по отношению к тролоксу (р≤0,05, критерий Краскела-Уоллиса с постестом Данна)

Изучаемые вещества и вещество сравнения тролокс на модели Hb-Н2О2-люминол-зависимой ХЛ обладают способностью к перехвату активных форм кислорода и радикалов люминола, образующихся в реакционной системе. Однако у соединений 1а и 1г данные свойства оказались более выраженными, что подтверждается также показателями IC50 (таблица 4).

Таким образом, предлагаемые соединения проявили высокую антиоксидантную и антирадикальную активность, превышающую активность широко известного препарата мексидола и вещества сравнения тролокса.

Список литературы

1. Зенков H.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.: Наука, 2001. 342 с.

2. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М., 2001. 78 с.

3. Kinnula V.L., Crapo J.D. Superoxide dismutases in malignant cells and human tumors // Free Radic. Biol. Med. 2004. Vol. 36, №6. P. 718-744.

4. Upston J.M., Kritharides L., Stocker R. The role of vitamin E in atherosclerosis // Prog. Lipid Res. 2003. Vol. 42, №5. P. 405-422.

5. Поздняков O.M., Клименко Е.Д., Кобозева Л.П. и др. Коррекция синтетическими антиоксидантами нарушений в регуляторной и микроциркуляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. №3. С. 242-244.

6. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология // Лечащий врач. 2003. №4. С. 70-73.

7. Singh U., Jialal I. Oxidative stress and atherosclerosis // Pathophysiology. 2006. Vol. 13, №3. P. 129-142.

8. Guidi I., Galimberti D., Lonati S., et al. Oxidative imbalance in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. 2006. Vol. 27, №2. P. 262-269.

9. Smith M.A., Rottkamp C.A., Nunomura A., et al. Oxidative stress in Alzheimer's disease // Biochim. Biophys. Acta. 2000. Vol. 1502, №1. P. 139-144.

10. Arteel G.E. Oxidants and antioxidants in alcohol induced liver disease // Gastroenterol. 2003. Vol. 124, №3. P. 778-790.

11. Young I.S., Woodside J.V. Antioxidants in health and disease // J. Clin. Pathol. 2001. Vol. 54, №3. P. 176-186.

12. Sindhi V., Gupta V., Sharma K., et al. Potential applications of antioxidants - a review // J. Pharm. Res. 2013. Vol. 7, №9. P. 828-835.

13. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Психофармакология и биологическая наркология. 2001. Т. 1, №1. С. 2-12.

14. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения Мексидол (основные эффекты, механизм действия, применение), М., 2005, 20 с.

15. Косолапов, В.А. Антиоксидантные средства: стратегия отбора, перспективы применения: Дисс… д-ра мед. наук, Волгоград, 2005. - 303 с.

16. Satoh K, Kadofuku Т, Sakagami Н. Effect of Trolox, a synthetic analog of alpha-tocopherol, on cytotoxicity induced by UV irradiation and antioxidants. Anticancer Res. 1997; 17: 2459-63.

17. Косолапов B.A., Ельцова Л.В., Спасов A.A., Анисимова В.А. Антиоксидантные свойства производного пирролобензимидазола - соединения РУ-792 - в эксперименте // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2013. Т. 155, №4. С. 453-456.

18. Анисимова В.А., Спасов А.А., Косолапов В.А. и др. Синтез и фармакологическая активность дигидрохлоридов 3-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола // Хим.-фарм. журн. 2009. Т. 43, №9. С. 9-12.

19. Jain Z.J., Gide P.S., Kankate R.S. Biphenyls and their derivatives as synthetically and pharmacologically important aromatic structural moieties // Arab. J. Chem. 2013. Available online 27 July 2013. doi:10.1016/j.arabjc.2013.07.035.

20. Severinsen R., Bourne G.T., Tran T.T., et al. Library of biphenyl privileged substructures using a safety-catch linker approach // J. Comb. Chem. 2008. Vol. 10, №4. P. 557-566.

21. Rikhi M., Bharadwaj D.K., Bhatnagar S. In vitro antioxidant activity of biphenyl-2,6-diethanone derivatives. Int. J. ChemTech. Res. 2015. Vol. 8, №12. P. 552-558.

22. Kim J., Kim H., Park S.B. Privileged structures: efficient chemical "navigators" toward unexplored biologically relevant chemical spaces // J. Am. Chem. Soc. 2014. Vol. 136, №42. P. 14629-14638.

23. B.A. Анисимова, В.И. Минкин, В.И. Петров, А.А. Спасов и др.; Патент РФ №2395282, МПК А61К 31/4184, 2010 г.

24. В.А Анисимова, А.А. Спасов, О.Ю. Гречко и др.; Патент РФ №2412187, МПК С 07487/04, 2011 г.

25. А.А. Спасов, В. А. Анисимова, П.М. Васильев и др.; Патент РФ №2413512, МПК А61К 31/4188, 2009 г.

26. В.А. Анисимова, А.А. Спасов, Черников М.В, В.И. Петров, В.И. Минкин; Патент РФ 2285006, МПК С 07487/04, 2010 г.

27. В.А. Анисимов., А.А Спасов, В.А. Косолапов и др. // Хим.-фарм. журн. 2006. Т. 40, №10.С. 3-10.

28. В.К. Верещагин, А.А. Спасов, В.А. Анисимова, И.Д. Сеньчуков. Пат. РФ №2238938, C07D 235/04, А61К 31/4184, А61Р 39/02, 2004.

29. В.А. Анисимова, В.А. Косолапов, В.И. Минкин и др. Патент РФ №2391979, А61K 31/4188, А61Р 39/00, 2010.

30. В.А. Анисимова, И.А. Трегубова, Минкин В.И. и др. Патент РФ №2462245, А61K 31/4188, А61Р 7/06, 2012 г.

31. Анисимова В. А., Спасов А. А., Толпыгин И.Е. и др. // Хим.-фарм. журн. 2010. Т. 44, №7. С. 7-13.

32. Ланкин В.З., Гуревич С.М., Бурлакова Е.Б. Изучение аскорбатзависимого перекисного окисления липидов тканей при помощи теста с 2-тиобарбитуровой кислотой // Труды московского общества испытателей природы. М. 1975. Т. 52. С. 73-78.

33. Rice-Evans С, Miller N.J. Total antioxidant status in plasma and body fluids // Methods in enzymology. 1994. Vol. 234, Part D. P. 278-293.

34. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Ингибирование сывороточными антиоксидантами окисления люминола в присутствии гемоглобина и пероксида водорода // Вопросы медицинской химии. 1997. Т. 43, №2. С. 87-93.

1. 9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы формулы

,

где R=(C1-С6)алкил, (С1-С6)диалкиламино(С1-С6)алкил, морфолино(С1-С6)алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.

2. 9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы по п. 1, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами.

3. 9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы по п. 1 для изготовления фармацевтических средств, обладающих антиоксидантными и антирадикальными свойствами.

4. 9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы по п. 1, где фармацевтически приемлемыми солями являются или гидробромиды, или гидроиодиды, или нитраты, или сульфаты.

5. 9-Замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы по п. 1, где фармацевтически приемлемыми солями являются гидрохлориды.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям структуры , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся ингибиторами IAP-белков, а также фармацевтические композиции на их основе, пригодные для лечения заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект, таких, как рак.

Изобретение относится к соединениям формулы I: , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции, которые применимы для связывания с CXCR7 и лечения медиируемых заболеваний, таких как рак, воспалительное заболевание.

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся формулой VIIb: VIIb,в которой каждый из R1 и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, С1-6алкил, -RuORx, -RuSRx, =NORd, где алкильные группы необязательно замещены одним гидроксилом; Y представляет собой -(CR5R6)q-; Z представляет собой O или S; каждый W независимо представляет собой CR8 или N; W1 представляет собой N или C; W2 представляет собой N или C; W4 представляет собой N; W5 представляет собой N или CR13; R13 представляет собой водород или Q2; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, галоген C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкенил, 5-6-членный гетероарил с одним-четырьмя атомами азота, 6-членный гетероциклил с одним-двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода, 6-членный частично ненасыщенный гетероциклил с одним гетероатомом, выбранным из атома азота и кислорода, (6-членный гетероциклил с двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода)-C1-6алкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)C1-6алкил-N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx или -C(=NОRх)Rx, где алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной-тремя группами Q8; J представляет собой O или NRx; каждый t равен 2; и q равен 0 или 1; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам. В формуле (I) Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей, Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей, и остальные группы и заместители имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I): в которой R представляет собой C1-C4-алкил, включающему непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы: в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру и диастереоизомеру, и к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где X и Y - атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; Het фрагмент группы - необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее в дополнение к азоту 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R1 и R2 - (С1-С6)алкильная группа, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, который может содержать в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу или гетероарильную группу; R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или (С1-С6)алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода; Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными; при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из O, S и N; "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую 4-9-членную группу; причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой (C1-С6)алкильную группу; причем Het фрагмент группы , определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси.

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина общей формулы (VIII), обладающим свойствами ингибитора клеточной пролиферации, опосредованной активностью киназ EGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC или TXK, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики расстройства пролиферации, рака или опухоли, связанной с активностью указанных киназ.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) в которой R1 представляет собой H или -CH3; R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -Q-R10; R3 представляет собой i) -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -N=S(=O)R11R12, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -O-CO-R11, -NR11-CO-Rl2, -CF3; ii) неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил; iii) 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома N, O, 6-членный циклоалкенил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, содержащий один-четыре гетероатома N, S, O, 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом N, где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из Z1 и Z2; Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2; R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и указанное 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1 заместителем, выбранным из Z1; R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для коррекции состояний клеток различных органов и тканей, а также собственно органов и тканей человека, связанных с уменьшением экспрессии гена САТ и/или уменьшением активности белка каталазы, на основе генно-терапевтических субстанций с геном CAT, где клетки органов и тканей выбраны из фибробластов, эпителиальных клеток роговицы глаза, органы и ткани выбраны из кожи, слизистой оболочки полости рта или мышечной ткани, представляющего собой по крайней мере одну генно-терапевтическую субстанцию, выбранную из группы генно-терапевтических субстанций, каждая из которых представляет генетическую конструкцию на основе векторной плазмиды, включающей кДНК гена CAT, с кодирующей последовательностью белка каталазы, с делециями 5'- и 3'-нетранслируемых областей, а именно полученной на основе участка нативной немодифицированной кДНК гена CAT SEQ ID No: 1 или модифицированной кДНК гена CAT, при этом в качестве модифицированной кДНК гена CAT используют SEQ ID No: 2, или SEQ ID No: 3, или SEQ ID No: 4, или SEQ ID No: 5, или SEQ ID No: 6, или SEQ ID No: 7, или сочетание этих генетических конструкций.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для подавления окислительного стресса у млекопитающих. Антиоксидантный комплекс по изобретению представляет собой комплекс карнозина с α-липоевой кислотой, полученный путем смешивания α-липоевой кислоты с водным раствором карнозина в эквимолярном соотношении.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лучевых повреждений органов малого таза. Для этого системно и местно воздействуют лекарственным средством на область патологического очага, при этом трансвагинально или трансректально вводят ультразвуковой датчик с адаптером, затем через канал адаптера в область патологического процесса проводят инъекционную иглу и вводят однородную жидкую смесь рексода в дозировке от 6,4 млн ЕД до 12,8 млн ЕД совместно с дексаметазоном в дозировке от 6,0 мг до 10,0 мг.

Изобретение относится к фармацевтической, косметической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, обладающей антиоксидантной активностью. Фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью против свободных радикалов, содержащая: a) экстракт семян или семян и листьев Vitis vinifera, содержащий комбинацию флавоноидов катехина и кверцетина в молярном соотношении в диапазоне соответственно от 6:1 до 3:1, или а') экстракт семян или семян и листьев Vitis vinifera, содержащий комбинацию флавоноидов катехина и кверцетина в молярном соотношении в диапазоне соответственно от 7:1 до 4:1, или а'') смесь экстрактов Vitis vinifera а) и а'), или а''') смесь катехина и кверцетина в молярном соотношении в диапазоне соответственно от 7:1 до 3:1, вместе с b) экстрактом листьев маслин Olea europaea L., содержащим гидрокситирозол в количестве в диапазоне от 1% до 30% по массе экстракта, или b') гидрокситирозол в количестве, равном количеству, содержащемуся в экстракте b), в которой отношение а'), или а''), или а''') к b) или b') находится в диапазоне между от 6:1 до 6:3.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может найти применение в космонавтике для поддержания на высоком уровне операторской деятельности космонавтов в условиях не прогнозированного воздействия радиации, а также реабилитации пациентов после протонной терапии опухолей головного мозга.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, в частности к области средств растительного происхождения с широким спектром фармакологического действия, и раскрывает средство, обладающее гиполипидемическим, гепатозащитным и антиоксидантным действием.

Изобретение относится к новому комплексному соединению - 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, соответствующему нижеуказанной структурной формуле. Соединение обладает мембраностабилизирующей и антирадикальной активностью, а также уменьшенной токсичностью по сравнению с известными соединениями идентичного назначения: Комплексное соединение получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 70°C, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции с антиоксидантной активностью. Композиция с антиоксидантной активностью, содержащая гель из листьев алоэ вера; сок винограда; экстракт зеленого чая; витаминную смесь, содержащую витамин В1, витамин В9, витамин В12 и витамин Е; хлорофилл; кофермент Q10; холин; селен и экстракт из узла пшеницы, содержащий 10% ресвератрола, взятые в определенном количестве.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения антиоксидантного лекарственного препарата в форме таблеток на основе биологически активных соединений (БАС) послеспиртовой зерновой барды.

Группа изобретений относится к полибактериальному пробиотическому препарату, включающему новые штаммы молочнокислых бактерий Lactobacillus gasseri 7/12 NBIMCC No. 8720, Lactobacillus plantarum F12 NBIMCC No 8722 и Lactobacillus helveticus A1, NBIMCC No 8721, обладающему противовоспалительной иммуномодулирующей, гипохолестеринемической, антиоксидантной и антигипертензивной активностью.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для предупреждения и лечения полинейропатии в виде твердой лекарственной формы пролонгированного высвобождения, включающей в качестве активного агента Биотин – 40-60 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ: Метоцел К100 LV – 14-21 мас.%, Метоцел К4М – 5-10 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) – 7-18 мас.%, коповидон – 1,5-3 мас.%, коллоидный диоксид кремния – 0,4-1 мас.% и фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты – 0,6-1 мас.%, а также к способу ее получения, согласно которому Биотин, Метоцел К4М, Метоцел К100 LV, МКЦ и коповидон просеивают и перемешивают до однородности, добавляют соль стеариновой кислоты, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением соли стеариновой кислоты, перемешиванием и формованием твердой лекарственной формы.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-08-07 2018-04-23T13:14:32
Наверх