Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы



Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы

Владельцы патента RU 2650498:

ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи (US)

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»):

,

Формула 1

и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями. 5 з.п. ф-лы, 13 табл., 109 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области молекул, характеризующихся пестицидными свойствами в отношении вредителей типов Nematoda, Arthropoda и Mollusca, к способам получения таких молекул и промежуточным продуктам, используемым в таких процессах, к композициям, содержащим такие молекулы, и к способам использования таких молекул против таких вредителей. Указанные молекулы могут быть использованы, например, в качестве нематоцидов, акарицидов, инсектицидов, митицидов и моллюскоцидов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

«Многие из наиболее опасных человеческих заболеваний переносятся насекомыми-переносчиками» (Rivero, A. et al., Insect Control of Vector-Borne Diseases: When is Insect Resistance a Problem? Public Library of Science Pathogens, 6(8) (2010)). Исторически, начиная с 1600-х годов вплоть до начала 1900-х, трансмиссивные заболевания, такие как малярия, лихорадка денге, желтая лихорадка, чума и эпидемический сыпной тиф, были ответственны наряду с другими заболеваниями за большее число болезней и смертей у людей, чем все другие причины вместе взятые (Gubler D., Resurgent Vector-Borne Diseases as a Global Health Problem, Emerging Infectious Diseases, Vol.4, No. 3, July-September (1998)). На сегодняшний день, трансмиссивные заболевания ответственны приблизительно за 17% паразитарных и инфекционных заболеваний в мире. Было подсчитано, что приблизительно 250 миллионов людей во всем мире страдают от малярии, и каждый год случается приблизительно 800000 случаев смерти - 85% таких случаев смерти относится к детям младше 5 лет. Кроме того, каждый год происходит от 250000 до 500000 случаев геморрагической лихорадки денге (Matthews, G., Integrated Vector Management: controlling vectors of malaria and other insect vector borne diseases (2011)). Борьба с переносчиками инфекции играет решающую роль в профилактике и контроле инфекционных заболеваний. Тем не менее, резистентность к инсектицидам, включая множественную резистентность к инсектицидам, возросла для всех видов насекомых, которые являются основными переносчиками заболеваний человека (Rivero, A. et al.).

Каждый год насекомые, патогены растений и сорняки уничтожают более чем 40% всей потенциальной пищевой продукции. Такая потеря происходит, несмотря на применение пестицидов и использование широкого спектра нехимических способов борьбы, таких как ротация севооборота и биологические способы борьбы. Если бы некоторое количество этой пищи можно было сохранить, то ее можно было бы использовать, чтобы накормить более 3 миллиардов голодающих людей в мире (Pimental, D., Pest Control in World Agriculture, Agricultural Sciences - Vol. II (2009)).

Растительные паразитические нематоды являются одними из наиболее широко распространенных вредителей и часто являются одними из наиболее коварных и затратных. Было подсчитано, что обусловленные нематодами потери составляют приблизительно от 9% в развитых странах приблизительно до 15% в неразвитых странах. Тем не менее, исследование различных культур в 35 штатах Соединенных Штатов Америки обнаружило связанные с нематодами потери, составляющими до 25% (Nicol, J. et al., Current Nematode Threats to World Agriculture, Genomic and Molecular Genetics of Plant -Nematode Interactions (Eds. Jones, J. et al.), Chapter 2, (2011)).

Отмечено, что брюхоногие (слизни и улитки) являются менее экономически важными вредителями, чем насекомые или нематоды, но в определенных областях, брюхоногие могут значительно снижать урожайность, серьезно ухудшая качество выращиваемых продуктов, а также переносить заболевания человека, животных и растений. Хотя лишь несколько десятков видов брюхоногих являются серьезными местно-распространенными вредителями, небольшое количество видов являются вредителями, важными в мировом масштабе. В частности, брюхоногие вредят широкому ряду сельскохозяйственных и садовых культур, таких как пахотные, пастбищные и текстильные культуры; овощи; фрукты кустов и деревьев; травы; и декоративные растения (Speiser, B., Molluscicides, Encyclopedia of Pest Management (2002)).

Термиты наносят ущерб всем видам частных и общественных сооружений, а также сельскохозяйственным и лесным ресурсам. В 2003 году было подсчитано, что ежегодно во всем мире термиты наносят ущерб свыше 20 миллиардов долларов США (Su, N.Y., Overview of the global distribution and control of the Formosan subterranean termite, Sociobiology 2003, 41, 177-192).

Поэтому, по многим причинам, включая вышеперечисленные причины, существует потребность в новых пестицидах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Примеры, представленные в определениях, как правило, не являются исчерпывающими и не должны истолковываться как ограничивающие молекулы, раскрытые в настоящем документе. Следует понимать, что заместитель должен соответствовать правилам химического связывания и стерическим ограничениям на совместимость в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.

«Алкенил» означает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода или водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.

«Алкенилокси» означает алкенил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.

«Алкокси» означает алкил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

«Алкил» означает ациклический насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил-и трет-бутил.

«Алкинил» означает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна тройная углерод-углеродная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.

«Алкинилокси» означает алкинил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.

«Арил» означает циклический ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенил.

«Циклоалкенил» означает моноциклический или полициклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь) заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.

«Циклоалкенилокси» означает циклоалкенил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.

«Циклоалкил» означает моноциклический или полициклический насыщенный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.

«Циклоалкокси» означает циклоалкил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси и бицикло[2.2.2]октилокси.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

«Галогеналкокси» означает алкокси, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или разных галогенов, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.

«Галогеналкил» означает алкил, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или разных галогенов, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

«Гетероциклил» означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит, по меньшей мере, один углерод и, по меньшей мере, один гетероатом, причем упомянутый гетероатом представляет собой азот, серу или кислород. Примеры ароматических гетероциклилов включают без ограничения бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, индазолил, индолил, имидазолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают без ограничения пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают без ограничения 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидроизоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ РАСКРЫТИЯ

В настоящем документе раскрыты молекулы следующей формулы («формула 1»)

где:

(A) Ar1 выбирают из

(1) фенила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила или

(2) замещенного фенила, замещенного пиридазинила, замещенного пиридила или замещенного пиримидинила,

где упомянутый замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил и замещенный пиримидинил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, С1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), С(=О)(C1 C6алкил)С(=О)О(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(B) Het представляет собой 5 или 6 членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода, и где Ar1 и Ar2 не находятся в орто-положении по отношению друг к другу (а могут находиться в мета или пара положении, например, для 5 членного кольца они находятся в 1,3 положениях, а для 6 членного кольца они находятся в 1,3, или 1,4 положениях), и где упомянутое гетероциклическое кольцо также может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(C) Ar2 выбирают из

(1) фенила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила или

(2) замещенного фенила, замещенного пиридазинила, замещенного пиридила или замещенного пиримидинила,

где упомянутый замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил и замещенный пиримидинил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, С(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), С(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy' (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(D) R1 выбирают из H, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)OC(=О)(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил) и (C1 C6алкил)OC(=О)О(C1 C6алкил),

где каждый алкил, циклоалкил, циклоалкокси, алкокси, алкенил и алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(E) R2 выбирают из (J), H, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, C(=О)(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C1 C6алкилфенила, C1 C6алкил-O-фенила, C(=О)(Het-1), (Het-1), (C1 C6алкил)-(Het-1), C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)(C1 C6алкил), C1 C6алкил О C(=О)OC1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)NRxRy, C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкил-(Het-1), C1 C6алкилC(=О)(Het-1), C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкил(N(Rx)(Ry))(C(=О)OH), C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкилN(Rx)(Ry), C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкилN(Rx)C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкил(N(Rx)C(=О) О C1 C6алкил)(C(=О)OH), C1 C6алкилC(=О)(Het-1)C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)C1 C6циклоалкила, C1 C6алкил О C(=О)(Het-1), C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкил-N(Rx)C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкил-NRxRy, (C1 C6алкил)S-(Het-1) или C1 C6алкил-O-(Het-1),

где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, фенил и (Het-1) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, NRxRy, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)OH, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, Si(C1 C6алкил)3, S(=О)nNRxRy или (Het-1);

(F) R3 выбирают из фенила, C1 C6алкилфенила, C1 C6алкил-O-фенила, C2 C6алкенил-O-фенила, (Het-1), C1 C6алкил(Het-1) или C1 C6алкил-O-(Het-1),

где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, фенил и (Het-1) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, NRxRy, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, С(=О)(C1 C6алкил), С(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), О(C1 C6алкил), S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси и (Het-1);

(G) R4 выбирают из (J), H или C1 C6алкила;

(H) Q1 выбирают из О или S,

(I) Rx и Ry независимо выбирают из H, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), С(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил) и фенила,

где каждый алкил, циклоалкил, циклоалкокси, алкокси, алкенил, алкинил, фенил, фенокси и (Het-1) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, ОН, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)OH, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, галогенфенила, фенокси и (Het-1),

или Rx и Ry могут необязательно образовывать вместе 5 7 членную насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, и где упомянутая циклическая группа может быть замещена F, Cl, Br, I, CN, оксо, тиоксо, C1 C6алкилом, C1 C6галогеналкилом, C3 C6циклоалкилом, C3 C6галогенциклоалкилом, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенилом, C3 C6циклоалкенилом, C2 C6алкинилом, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), С(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенилом, замещенным фенилом, фенокси и (Het-1);

(J) R2 и R4 могут представлять собой 1 4 членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C1 C6алкила, оксо, тиоксо, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, замещенного фенила, фенокси или (Het-1);

(K) (Het-1) представляет собой 5 или 6 членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода, где упомянутое гетероциклическое кольцо также может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(L) L представляет собой линкер, выбранный из

(1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1 C4)гидрокарбильного линкера или

(2) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного циклического (C3 C8)гидрокарбильного линкера,

где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и

где упомянутый замещенный неразветвленный (C1 C4)гидрокарбильный линкер и замещенный циклический (C3 C8)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9, R10, R11 и R12, где каждый R8, R9, R10, R11 и R12 выбирают из F, Cl, Br, I, CN, оксо, C1 C6алкила, C2 C6алкенила, C2 C6галогеналкенила, C2 C6алкинила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6циклоалкенила, C3 C6галогенциклоалкила или фенила; и

(M) каждый в отдельности n равен 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту осуществления, Ar1 представляет собой замещенный фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar1 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, выбранных из C1 C6галогеналкила и C1 C6галогеналкокси. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar1 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, выбранных из CF3, OCF3 и OC2F5. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het выбирают из бензофуранила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, бензоксазолила, бензотиенила, бензотиазолила, циннолинила, фуранила, индазолила, индолила, имидазолила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксазолинила, оксазолила, фталазинила, пиразинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, хиноксалинила, тетразолила, тиазолинила, тиазолила, тиенила, триазинила, триазолила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 4,5-дигидрооксазолила, 4,5-дигидро-1H-пиразолила, 4,5-дигидроизоксазолила и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолила.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой триазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой 1,2,4-триазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой оксадиазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой 1,3,4-оксадиазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой пиразолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой замещенный фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, выбранных из С1-С6алкила. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, где упомянутый заместитель представляет собой CH3. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R1 представляет собой H. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 представляет собой (J), H, C1 C6алкил, C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкил, C1 C6алкил О C(=О)N(RxRy) или (C1 C6алкил)S-(Het-1). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 представляет собой (J), H, CH3, C1 C6алкил, CH2OC(=О)CH(CH3)2, CH2OC(=О)N(H)(C(=О)OCH2Ph) или CH2S(3,4,5-триметокси-2-тетрагидропиран). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C1 C6алкокси и фенила. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, CH3, 2 CH(CH3)2, СН(СН3)(С2Н5), OCH3 и фенила. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил, где упомянутый замещенный фенил содержит более одного заместителя, и, по меньшей мере, одна пара упомянутых заместителей не находится в орто-положении по отношению друг к другу. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой С1-С6алкилфенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой (Het-1). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R4 представляет собой H. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Q1 представляет собой O. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 и R4 представляют собой гидрокарбильную связь, где упомянутая гидрокарбильная связь замещена оксо или С1-С6алкилом. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 и R4 представляют собой гидрокарбильную связь, где упомянутая гидрокарбильная связь представляет собой CH2C(=О), C(C(OH)(CH3)2)C(=О), C(циклопропил)C(=О), C(CH3)2C(=О), CFHC(=О), CBrHC(=О), CH(CH3)C(=О), CH2CH2, CH2C(OH)(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH2C(=О), CH2CH(CH3)CH2, N(CH3)C(=О), N(CH2CH3)C(=О), CH=C(CH3) или СН2СН(СН3). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, L представляет собой CH2, CH2CH2, CH2CH(CH3), СН2С(СН3)2, CH2CH(CH2CH3), CH=CH, CH(CH3)CH2, С(СН3)2СН2, CHBrCH2, CH2C(циклопропил), СН(СН2СН3)СН2, C(CH3)=CH, СН2СН2СН2, CH(CH3)CH(CH3), CH2CH2CH2CH2, C≡СН2СН2, циклопропил или циклогексил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1 и/или гидрокарбильных связей R2 и R4.

Многие из молекул формулы 1 могут быть отображены в двух или нескольких таутомерных формах, например, если R1, R2 или R4 представляет собой H (см., например, представленную ниже «схему TAU»). Для упрощения схем, все молекулы были отображены как существующие в виде простого таутомера. Все без исключения альтернативные таутомеры включены в объем представленной формулы 1, и не следует делать вывода о том, существует ли молекула в той таутомерной форме, в которой она изображена.

Молекулы формулы 1, как правило, характеризуются молекулярной массой приблизительно от 400 дальтон приблизительно до 1200 дальтон. Однако, как правило, предпочтительно, если молекулярная масса составляет приблизительно от 300 дальтон приблизительно до 1000 дальтон, и, как правило, еще более предпочтительно, если молекулярная масса составляет приблизительно от 400 дальтон приблизительно до 750 дальтон.

ПОЛУЧЕНИЕ ТИОБИУРЕТОВ

Раскрытые в настоящем документе тиобиуреты получали из соответствующего изоцианата, Ar1-Het-Ar2-L-NCO (1-2). Как правило, такие изоцианаты не выделяют, а вместо этого получают in situ из подходящего прекурсора и используют непосредственно при получении тиобиурета. Одним таким подходящим прекурсором является амин (1-1), который может быть преобразован до изоцианата с применением одного из нескольких общепринятых реагентов, таких как фосген, дифосген, трифосген или карбонилдиимидазол (схема 1, стадия a), в системе смешанных растворителей, таких как дихлорметан и вода или диэтиловый эфир и вода, в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия или триэтиламин, при температуре приблизительно от 10°C приблизительно до 50°C.

В качестве альтернативы, изоцианаты могут быть получены путем перегруппировки по Курциусу ацилазида, Ar1-Het-Ar2-L C(О)N3 (1-4), который в свою очередь получают из соответствующего прекурсора - карбоновой кислоты Ar1-Het-Ar2-L CО2H (1-3). Образование ацилазида (схема 1, стадия b) происходит при обработке кислоты либо этилхлорформиатом и азидом натрия в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, либо дифенилфосфорилазидом в присутствии основания - амина, такого как триэтиламин. Ацилазид затем подвергают перегруппировке Курциуса (которая может потребовать проведение термической индукции), что приводит к соответствующему изоцианату (1-3). В зависимости от природы конкретного ацилазида, такая перегруппировка может происходить самопроизвольно при температуре окружающей среды, или может потребоваться нагревание приблизительно от 40°C приблизительно до 100°C в подходящем растворителе, таком как толуол, или ацетонитрил, или эфирный растворитель, такой как диоксан или тетрагидрофуран. Азиды акрилуксусных кислот являются известными, хотя вследствие их реакционной способности их часто не выделяют в виде чистых твердых веществ. Соответственно, промежуточный ацилазид не всегда полностью охарактеризован, но может быть сразу легко нагрет без характеризации с образованием изоцианата.

Изоцианат Ar1-Het-Ar2-L-NCO (1-2) может быть сразу обработан N-арилтиомочевиной (2-1) в присутствии приблизительно от 0,1 приблизительно до 2 эквивалентов неорганического основания, такого как карбонат цезия или гидрид натрия, что приводит к образованию тиобиурета (2-2, схема 2). Реакция может быть проведена при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 100°C, предпочтительно, приблизительно от 20°C приблизительно до 80°C, в апротонном растворителе или смеси растворителей, выбранных из ацетонитрила, ацетона, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, дихлорметана или их смесей, но предпочтительным является применение ацетонитрила.

Полученные in situ тиобиуреты (2-2) могут быть преобразованы сразу без очистки в различные циклизованные аналоги (схема 3) или могут быть выделены из реакционной среды перед циклизацией. Циклизация может быть достигнута путем обработки α-галогензамещенным сложным эфиром, таким как метилбромацетат, с образованием 2-имино-1,3-тиазолин-4-онов (3-1, стадия a), незамещенных или моно или дизамещенных R5; вицинальными дигалогенидами, такими как 1-бром-2-хлорэтан или 1,2-дихлорэтан, с образованием 2-имино-1,3-тиазолинов (3-2, стадия b), незамещенных или монозамещенных R5 или R6; α-галогензамещенными кетонами, такими как хлорацетон, с образованием 2-имино-1,3-тиазолов (3-3, стадия c), незамещенных R5 или R6; или 1,3-дигалогенпропанами, такими как 1-бром-3-хлорпропан, с образованием 2-имино-1,3-тиазинанов (3-4, стадия d), незамещенных или монозамещенных R5 или R6 или незамещенных или моно или дизамещенных R7. На стадии a, предпочтительным является применение ацетата натрия в протонном растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре в диапазоне приблизительно от 20°C приблизительно до 70°C. На стадии b, предпочтительным является применение неорганического основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил или (предпочтительно) 2-бутанон, при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 80°C.

Альтернативный способ получения аналогов общей структуры 3-1' (схема 3) представлен на схеме 3a. Осуществляют взаимодействие промежуточного 2-иминотиазолидин-4-она (3-1 a, стадия a) непосредственно с изоцианатом (1-2) в присутствии приблизительно от 0,1 приблизительно до 2 эквивалентов неорганического основания, такого как карбонат цезия или гидрид натрия, с образованием циклизованного тиобиурета (3-1'). Реакция может быть проведена при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 100°C, предпочтительно, приблизительно от 20°C приблизительно до 80°C, в апротонном растворителе или смеси растворителей, выбранных из ацетонитрила, ацетона, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, дихлорметана или их смесей, но предпочтительным является применение ацетонитрила.

В качестве альтернативы, может быть осуществлено взаимодействие 2-иминотиазолидин-2-она (3-1a) с 4-нитрофенилхлорформиатом (стадия b) с образованием промежуточного 4-нитрофенилкарбамата (3-2a). Эту реакцию проводят с эквимолярными количествами имина и хлорформиата в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, и в присутствии приблизительно от 0,1 приблизительно до 2 эквивалентов неорганического основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, предпочтительно при комнатной температуре. Промежуточное соединение (3-2a) может быть выделено путем фильтрования из неорганических солей и выпаривания растворителя, или оно может быть сразу использовано на стадии с. На стадии c, обработка соединения 3-2a первичным алкиламином Ar1-Het-Ar2-L-NHR1, где R1 представляет собой H или алкил, может приводить к образованию циклизованного тиобиурета (3-1'). Стадия с также может проводиться в присутствии приблизительно от 0,1 приблизительно до 2 эквивалентов, предпочтительно приблизительно от 1 приблизительно до 1,2 эквивалентов, неорганического основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия; кроме того, удобнее всего ее проводить при комнатной температуре, хотя она может проводиться при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 100°C.

Тиобиуреты (2-2) также могут быть преобразованы в новые S алкилированные аналоги, как описано на схеме 3b. Например, реакция тиобиурета 2-2 с алкилйодидом (стадия a) в протонном растворителе, таком как этанол, и в присутствии основания, такого как ацетат натрия, при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 60°C, приводит к образованию S-R2 замещенного продукта (3-1b). В варианте реакционных условий, представленных на схеме 3, стадия c, применяют осторожный контроль реакционных условий с таким расчетом, чтобы температура не превышала 20°C. В таких условиях могут быть выделены 4-гидрокси-2-иминотиазолидины (3-2b, стадия b).

Схема 3b

Аналоги формулы 1, где R2 и R4 циклизованы с образованием 2 (R5)-4-(R3)-5-имино-1,2,4-тиадиaзолидин-3-она (3-4c), могут быть сконструированы, как описано на схеме 3c. Основываясь на работе, описанной Kaugers, et al. (J. Org. Chem 1992, 57, 1671), N-ариламино-1,2,3,4-тиатриазол (3-1c), полученный в одну стадию из соответствующего N3-арилтиосемикарбазона путем окисления нитритом натрия, обрабатывают алкилизоцианатом с получением соединения 3-2c. Обработка соединения 3-2c основанием, таким как метилат натрия, в метаноле при комнатной температуре (стадия b) приводит к расщеплению мочевинной связи и к образованию 2-(R5)-4-(R3)-5-имино-1,2,4-тиадиaзолидин-3-она (3-3c). Затем, этот имин может быть обработан изоцианатом в условиях, эквивалентных описанным на схеме 3a, стадия a, с получением соединения 3-4c.

ПОЛУЧЕНИЕ ТРИАРИЛЬНЫХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Молекулы формулы 1 могут быть получены путем получения триарильного промежуточного соединения, Ar1-Het-Ar2, с последующим связыванием его с соответствующим промежуточным соединением с образованием целевого соединения. Для получения молекул формулы 1 может быть использован широкий ряд триарильных промежуточных соединений при условии, что такие триарильные промежуточные соединения содержат подходящую функциональную группу на Ar2, к которой может быть присоединена оставшаяся часть целевой функциональной группы. Подходящие функциональные группы включают в себя амино, изоцианат, карбоксил или галоген (предпочтительно, бром или йод). Такие триарильные промежуточные соединения могут быть получены способами, описанными ранее в химической литературе, включая Crouse, et al., WO 2009102736 (полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Триарильные альдегиды, используемые в качестве прекурсоров при получении молекул формулы 1, могут быть получены способами, описанными у Crouse, et al., заявка на патент США № 2012/0202688 A1. Некоторые из описанных выше способов требуют применения галогенарильных промежуточных соединений, Ar1-Het-Ph-Br, которые являются новыми промежуточными соединениями. Они могут быть получены, как описано на схеме 4. 3-(4-Бромфенил)-1,2,4-триазол (4-2, стадия a) получали в две стадии из 4-бромбензамида (4-1) в описанных ранее условиях (Crouse, et al., WO 2009102736). Такой триазол затем может быть соединен с арилгалогенидом (R=C1 C6галогеналкокси), таким как 4-трифторметоксифенилбромбензол, в присутствии карбоната цезия или фосфата калия в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид. Такая реакция катализируется солью меди, такой как йодид меди (I), и хелатором, таким как 8-гидроксихинолин, которые оба присутствуют в количестве приблизительно от 0,05 приблизительно до 0,25 эквивалентов, при температуре в диапазоне приблизительно от 80°C приблизительно до 140°C, с образованием 1-арил-3-(4-бромфенил)триазола (4-4, стадия b).

ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ОДНОАТОМНЫМ ЛИНКЕРОМ

Молекулы формулы 1, где L представляет собой линкер с одним атомом углерода, могут быть получены из кислотных или аминовых промежуточных соединений, описанных на схеме 5 и схеме 6, соответственно. Прекурсоры - кислоты Ar1-Het-Ar2-L CО2H, незамещенные или моно- или дизамещенные R8, могут быть получены, как представлено на схеме 5. Бороновые сложные эфиры (5-2, стадия a) могут быть получены в условиях по Мияура из галогенфенильных сложных эфиров (5-1). Сочетание сложных боронатных эфиров с бром-гетероциклом (5-3, стадия b) может выполняться с использованием палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, фосфат калия или фторид цезия, в подходящей системе растворителей, такой как диоксан/вода, при температуре приблизительно от 50°C приблизительно до 120°C с образованием промежуточных триарильных сложноэфирных соединений (5-4, стадия c). Среди палладиевых катализаторов предпочтительным является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хотя могут быть использованы другие хорошо известные палладиевые катализаторы. Сапонификация сложного эфира может достигаться путем применения сильного основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, в метаноле или этаноле с добавлением или без добавления тетрагидрофурана/воды с получением целевой карбоновой кислоты (5-5, стадия c).

Прекурсоры - амины Ar1-Het-Ar2-L-NH2, незамещенные или моно- или дизамещенные R8, могут быть получены, как представлено на схеме 6. Галогенбензиламины (6-1) могут быть защищены с применением бензилхлорформиата в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно от 10°C приблизительно до 10°C с получением N-карбоксибензил(Cbz)-защищенных бензиламинов (6-2, стадия a). В качестве альтернативы, другие N-защитные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (BOC) или 9-флуоренилметилкарбонил (Fmoc), могут быть использованы на стадии a с использованием сходных условий, описанных выше для Cbz. Cbz-защищенный сложный бороновый эфир 6-3 может быть получен с использованием условий по Мияура (стадия b). Сочетание сложных боронатных эфиров с бром-гетероциклом (5-3) может выполняться с использованием палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, фосфат калия или фторид цезия, в подходящей системе растворителей, такой как диоксан/вода, при температуре приблизительно от 50°C приблизительно до 120°C с образованием N-защищенных аминоалкилфенильных промежуточных соединений (6-4, стадия c). Снятие Cbz-защитных групп может выполняться в кислых условиях при помощи сильной кислоты, такой как бромоводород, с последующим преобразованием до свободного основания при помощи основания, такого как бикарбонат натрия или гидроксид натрия, с получением свободных прекурсоров - аминов Ar-Het-Ar-L-NH2 (6-5, стадия d). Подобные способы могут быть использованы в отношении соединений, где L больше, чем линкер с одним атомом углерода.

ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ЭТИЛЬНЫМ ЛИНКЕРОВ

Получение соединений, где L представляет собой двухатомную группу, описано на схемах 7-9. Для получения сложных акриловых эфиров (7-2, стадия a), незамещенных или монозамещенных R9 и R10, может быть использована конденсация альдегида (7-1, R9=H) (описано в заявке на патент США № 2012/0202688 A1) такими реагентами, как этилдиэтилфосфоноацетат, или реагент Виттига, такой как этил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноат, или α-замещенные ацетаты, такие как этил-2-фторацетат или этил-2-цианоацетат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или н-бутиллитий, в апротонных растворителях, таких как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре приблизительно от 78°C приблизительно до 20°C. Сапонификация полученного в результате сложного эфира может достигаться с использованием сильного основания, такого как гидроксид натрия, в метаноле или этаноле с добавлением или без добавления тетрагидрофурана/воды с получением винилкарбоновой кислоты (7-3, стадия b). В некоторых случаях частичная конденсация альдегида (7-1, R9=H) может приводить к выходу спиртового промежуточного соединения (7-4, стадия c), особенно если R10 является электроноакцепторным. Замещением этого спирта нуклеофильными реагентами, такими как Deoxo-Fluor® (стадия d) с последующей сапонификацией, описанной выше (стадия e), можно получать в высокой степени замещенные этилкарбоновые кислоты (7-5), дополнительно замещенные R11, где значение R11 определено, как описанное выше для R8. Если предпочтительным является насыщенное связывание, то сложный акрилатный эфир (7-2) может быть преобразован до соответствующего циклопропана (7-6, стадия f), незамещенный или моно- или дизамещенный R12, с илидами серы, такими как образующиеся in situ из йодида триметилсульфония, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид или тетрагидрофуран. По аналогии, сложный акрилатный эфир (7-2) может быть восстановлен до исходного алкана (7-8, стадия h) с применением газообразного водорода и палладиевого катализатора. И циклопропан, и алкан могут быть гидролизованы в описанных выше основных условиях с образованием свободных карбоновых кислот 7-7 (стадия g) и 7-9 (стадия i), соответственно.

По аналогии, конденсацией кетона (7-1, R9=алкил) (описано в WO 2011017504 A1) либо этилдиэтилфосфоноацетатом, либо реагентом Виттига, таким как этил-2-(трифенилфосфоранилиден)-пропаноат, либо α-замещенными алкиловыми сложными эфирами, такими как этил-2-фторацетат или этил-2-цианоацетат, в условиях, подобных описанным выше, можно получать сложные α-алкилакрилатные эфиры 7-2 или спирты 7-4. Последующая обработка соединения 7-2 или 7-4, как описано выше для R9=H, может приводить либо к соответствующим ненасыщенным (7-3), либо насыщенным (7-5, 7-7, 7-9) карбоновым кислотам.

В качестве альтернативы, соединения, где L представляет собой линкер с двумя атомами углерода, также могут быть получены, как представлено на схеме 8. При использовании условий, впервые описанных Molander et al. Org. Lett., 2007, 9 (2), pp 203-206, сочетание бромида Ar1-Het-Ar2-Br (8-1, стадия a) с (2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)трифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II), и основания, такого как карбонат цезия, при температуре приблизительно от 80°C приблизительно до 120°C, приводит к образованию соответствующего 2-(трет-бутоксикарбонил)амино)-этилового производного 8-2. Дальнейшая обработка этого вещества приблизительно от 1 приблизительно до 5 эквивалентами кислоты, такой как трифторуксусная кислота или хлороводород, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диоксан, при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 50°C, приводит к отщеплению трет-бутоксикарбонильной группы и образованию трифторацетата амина Ar1-Het-Ar2-L-NH2 (8-3, стадия b).

Аминоалкильные прекурсоры Ar1-Het-Ar2-L-NH2 (где L содержит два атома углерода), моно- или дизамещенные R9, где значение R9 определено выше; и незамещенные или монозамещенные R10, где значение R10 определено выше, могут быть получены, как представлено на схеме 9. Галогенфенилкарбинолы 9-1, где X может быть выбран из Cl, Br или I, незамещенные по R9 и R10, являются коммерчески доступными. Карбинолы 9-1, которые являются моно- или дизамещенными по R9, могут быть получены из соответствующего галогенфенилацетата (9-I, стадия a) способом, подобным описанному Shin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, pp 4424-4427, с последующим восстановлением гидридом металла, таким как алюмогидрид лития, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре приблизительно около 0°C или ниже. И соединение 9-I, и соединение 9-II могут быть дополнительно монозамещены (стадия b или стадия c) R10 путем восстановления до соответствующего альдегида гидридом металла, таким как гидрид диизобутилалюминия, с последующей обработкой реактивом Гриньяра способом, подобным описанному Brimble et al. Org. Lett, 2012, 14 (23), pp 5820-5823. Карбинолы 9-1 могут быть обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 9-2 (стадия d). Галогенид может быть преобразован до сложного боронового эфира в условиях по Мияура с образованием сложных боронатных эфиров (9-3, стадия e). Сочетание сложных боронатных эфиров с бром-гетероциклом может выполняться с использованием палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в подходящей системе растворителей, такой как диоксан/вода, при температуре приблизительно от 50°C приблизительно до 120°C с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 9-4 (стадия f). Снятие защитных групп с применением гидразина и метанола или другого подходящего растворителя может приводить к образованию амина 9-5 (стадия g).

В качестве альтернативы, соединения, где L представляет собой двухатомный линкер, также могут быть получены, как представлено на схеме 9a. Олефинирование альдегида (7-1, R9=H, стадия a) может достигаться при помощи метилентрифенилфосфорана, который может быть получен из йодида метилтрифенилфосфония в присутствии основания, такого как гидрид натрия или 1,8-диазабициклоундец-7-ен, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре приблизительно от 78°C приблизительно до 40°C. Дополнительной обработкой такого вещества (9-2a) гидроборирующим реагентом, таким как 9-борабицикло(3.3.1)нонан, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим окислением окислителем, таким как пероксид водорода, может быть получен этиловый спирт 9-3a (стадия b). Карбинолы 9-3a могут быть обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 9-5a (стадия c), где R10=H. Снятие защитных групп с применением гидразина и метанола или другого подходящего растворителя может приводить к образованию амина 9-6a (стадия f). Кроме того, соединение 9-3a может быть дополнительно монозамещено (стадия d) R10, где значение R10 определено выше, путем окисления до соответствующего альдегида в условиях по Сверну с последующим добавлением реактива Гриньяра, как описано выше (схема 9). Карбинолы 9-4a могут быть затем обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу с образованием N-фталимидных промежуточных соединений (стадия e). Снятие защитных групп с применением гидразина и метанола или другого подходящего растворителя может приводить к образованию амина 9-6a (стадия f).

На схеме 9b представлен альтернативный путь конструирования аналогов, где L представляет собой двухатомный линкер. Катализированное медью арилирование 2,4-пентан-2,4-диона соединением 8-1 (JACS, 2010, 132, 8273.) может обеспечивать замещенное ацетоновое промежуточное соединение 9-1b (стадия a). путем восстановительного аминирования (стадия b) с применением любых из различных условий, известных специалисту в данной области техники, может быть получен амин 9-2b, который может быть преобразован до целевых молекул с использованием условий, описанных ранее на схеме 2. Если линкер содержит хиральный центр, как в случае промежуточного соединения 9-2b, то такие промежуточные соединения могут быть разделены на свои чистые изомерные формы или либо на хиральной колонке, либо посредством фракционной кристаллизации соли, полученной из хиральной кислоты, такой как (+) и (-) винная кислота.

Конструирование аналогов, где этильная линкерная группа является частью 6 членного кольца, также может быть осуществлено, с использованием бромида 8-1 в качестве исходного вещества. Сочетание соединения 8-1 с 2-циклогекс-1-енил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (схема 9b, стадия c) в стандартных условиях сочетания по Судзуки может приводить к алкену 9-3b. Эпоксидирование стандартными реагентами, такими как мета-хлорпероксибензойная кислота (стадия d), с последующей катализируемой кислотой перегруппировкой с использованием трихлорида индия (J. Org. Chem. 1998, 63(23), 8212) может приводить к кетону 9-5b. Восстановительное аминирование и преобразование до целевых молекул может выполняться с применением описанных выше условий.

ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ПРОПИЛЬНЫМ ЛИНКЕРОМ

Получение соединений, где L представляет собой трехатомную группу, описано на схемах 10 и 11. Аминоалкильные прекурсоры Ar1-Het-Ar2-L-NH2 (где L содержит 3 атома углерода), моно- или дизамещенные R9, где значение R9 определено выше; и незамещенные или монозамещенные R10, где значение R10 определено выше, могут быть получены, как представлено на схеме 10. Галогенфенилкарбинол 10-1, где X представляет собой Br, и R9 и R10 представляют собой H, является коммерчески доступным. Карбинолы 10-1, которые являются моно- или дизамещенными по R9, могут быть получены из соответствующего галогенфенилацетата (10-1, стадия a) способом, подобным описанному Shin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, pp 4424-4427, с последующим восстановлением гидридом металла, таким как алюмогидрид лития, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре приблизительно около 0°C или ниже. И соединение 10-1, и соединение 10-11 могут быть дополнительно монозамещены (стадия b или стадия c) R10 путем восстановления до соответствующего альдегида гидридом металла, таким как гидрид диизобутилалюминия, с последующей обработкой реактивом Гриньяра, таким как бромид метилмагния, способом, подобным описанному Brimble et al. Org. Lett, 2012, 14(23), pp 5820-5823. Карбинолы 10-1 могут быть обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 10-2 (стадия d).

Галогенид может быть преобразован до сложного боронового эфира в условиях по Мияура с образованием сложных боронатных эфиров (10-3, стадия e). Сочетание боронатных сложных эфиров с бром-гетероциклом может выполняться с применением палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в подходящей системе растворителей, такой как диоксан/вода, при температуре приблизительно от 50°C приблизительно до 120°C с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 10-4 (стадия f). Снятие защитных групп с применением гидразина и метанола или другого подходящего растворителя может приводить к образованию амина (стадия g).

В качестве альтернативы, соединения, где L представляет собой трехатомный линкер, также могут быть получены, как представлено на схеме 11. Бромид Ar1-Het-Ar2-Br (8-1) может быть сочетан с соответствующим алкиниловым спиртом (11-1, стадия a), незамещенным или монозамещенным R10, где значение R10 определено выше, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (II), йодида меди (I) и основания, такого как триэтиламин, при температуре приблизительно от 50°C приблизительно до 120°C с образованием соответствующих производных алкинильного спирта 11-2. Полученные в результате карбинолы 11-2 могут быть обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 11-3 (стадия b), которые могут быть преобразованы до амина (11-7, стадия e) с применением гидразина и метанола или другого подходящего растворителя. Карбинолы 11-2 могут быть восстановлены с применением катализатора, содержащего металл переходной валентности, такой как палладий, в атмосфере водорода с получением алкенильных или полностью насыщенных алкильных карбинолов 11-4, незамещенных по R10. Кроме того, карбинолы 11-2 могут быть обработаны гидридом металла, таким как алюмогидрид лития, с получением (Е)-алкенилкарбинола 11-4. По аналогии, карбинол 11-2 может быть защищен защитной группой, такой как трет-бутилдифенилсилан, и обработан гидрометиллирующим реагентом, таким как реагент Шварца, с последующим электрофильным тушением, например, элементарным йодом или NBS. В качестве альтернативы, карбинол 11-2 может быть обработан трансметиллирующим реагентом, таким как пинакола диборон, с последующим использованием в катализируемых металлами переходной валентности реакциях сочетания, таких как реакции по Судзуки или Негиши, с получением карбинолов 11-4, моно- или дизамещенных R9, где значение R9 определено выше (стадия c). После снятия защитных групп полученные карбинолы 11-4 могут быть обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 11-5 (стадия d), которые могут быть преобразованы до амина (11-6, стадия e) с применением гидразина и метанола или другого подходящего растворителя.

ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С БУТИЛЬНЫМ ЛИНКЕРОМ

Соединения, где L представляет собой четырехатомный линкер, могут быть получены, как представлено на схеме 12. Бромид Ar1-Het-Ar2-Br (8-1) может быть сочетан с соответствующим алкинильным спиртом (12-1, стадия a), незамещенным или монозамещенным R10, где значение R10 определено выше; моно- или дизамещенным R9, где значение R9 определено выше, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий, йодида меди(I) и основания, такого как триэтиламин, при температуре приблизительно от 50°C приблизительно до 120°C с образованием соответствующих производных алкинильного спирта 12-2. Полученные в результате карбинолы 12-2 могут быть обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу (стадия b) с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 12-3, которые могут быть преобразованы до амина (12-7, стадия e) с применением гидразина и метанола или других подходящих растворителей. Карбинолы 12-2 могут быть восстановлены с применением содержащего металл переходной валентности катализатора, такого как палладий, в атмосфере водорода с получением алкенильных или полностью насыщенных алкильных карбинолов 12-4 (стадия c), незамещенных по R13. Кроме того, карбинолы 12-2 могут быть обработаны гидридом металла, таким как алюмогидрид лития, с получением (Е)-алкенилкарбинолов 12-4 (стадия c). По аналогии, карбинол 12-2 может быть защищен защитной группой, такой как трет-бутилдифенилсилан, и обработан гидрометиллирующим реагентом, таким как реагент Шварца, с последующим электрофильным тушением, например, элементарным йодом или NBS. В качестве альтернативы, карбинол 12-2 может быть обработан трансметиллирующим реагентом, таким как пинакола диборон, с последующим использованием в катализируемых металлами переходной валентности реакциях сочетания, таких как реакции по Судзуки или Негиши, с получением карбинолов 12-4, моно- или дизамещенных R13, где значение R13 определено, как описано выше для R8 (стадия c).

После снятия защитных групп полученные карбинолы 12-4 могут быть обработаны фталимидом в условиях по Мицунобу (стадия d) с образованием N-фталимидных промежуточных соединений 12-5, которые могут быть преобразованы до амина (12-6, стадия e) с применением гидразина и метанола или другого подходящего растворителя.

ПОЛУЧЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОБИУРЕТОВ

2-Имино-1,3-тиазолин-4-оны (3-1) могут быть дополнительно функционализованы с применением целого ряда условий. При обработке Selectfluor® и 9-флуореноном в безводном ацетонитриле (JACS. 2013, 135, 17494.) молекулы формулы 3-1 могут быть преобразованы до монофторсодержащих аналогов (13-1).

Обработка молекулярным бромом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 30°C (стадия b) может приводить к монобромированию по тиазолиноновому кольцу (13-2). Алкилирование (стадия c) с использованием, по меньшей мере, 2 эквивалентов алкилирующего агента R5-l и сильного основания, такого как гидрид натрия или диизопропиламид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, может приводить к диалкилированному продукту (13-3). Обработка кетоном или альдегидом и неорганическим основанием, таким как карбонат калия или карбонат цезия, может приводить к образованию карбинола (13-4). Для аналогов соединений формулы 3-1, где L представляет собой CH2CH2- группу, свободно-радикальное бромирование с применением N-бромсукцинимида и инициатора свободно-радикальной полимеризации, такого как азобис(изобутиронитрил), в тетрахлориде углерода при температуре приблизительно от 30°C приблизительно до 77°C может приводить к монобромированному продукту (13-5), где бром включен в состав этилового линкера.

ПРИМЕРЫ

Примеры представлены с иллюстративными целями и не должны истолковываться как ограничивающие раскрытие изобретения лишь вариантами осуществления, раскрытыми в указанных примерах.

Исходные вещества, реагенты и растворители, которые были получены из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители приобретали в виде Sure/Seal™ производства Aldrich и использовали в состоянии поставки. Значения точки плавления получали на приборе для определения точки плавления капиллярным способом Thomas Hoover Unimelt или на автоматизированной системе для определения точки плавления OptiMelt производства Stanford Research Systems и не корректировали. Примеры с использованием «комнатной температуры» проводили в кондиционируемых лабораториях при температурах, варьирующих приблизительно от 20°C приблизительно до 24°C. Молекулам присваивали их известные названия, полученные в соответствии с программами присвоения имен в составе ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы были не способны присвоить название, то молекулу именовали с использованием общепринятых правил наименования. Если не указано иное, то данные 1H-ЯМР-спектроскопии представляли в м.д. (δ) и регистрировали при 300, 400 или 600 МГц, и данные 13C-ЯМР-спектроскопии представляли в м.д. (δ) и регистрировали при 75, 100 или 150 МГц.

Пример 1: Получение 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1)

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, оснащенную магнитным мешальником, добавляли йодид меди (I) (0,397 г, 2,08 ммоль), 3-бром-1H-1,2,4-триазол (4,62 г, 31,2 ммоль) и карбонат цезия (6,79 г, 20,83 ммоль) в виде твердых веществ. Указанные твердые вещества разбавляли безводным диметилсульфоксидом (34,7 мл). Затем, добавляли 1-йод-4-(трифторметокси)бензол (1,65 мл, 10,4 ммоль) в виде жидкости. Колбу помещали в атмосферу азота, и суспензию нагревали до внутренней температуры 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через слой Celite®, промывая избытком этилацетата (200 мл). Фильтрат вливали в солевой раствор (200 мл), и слои распределяли. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10-50% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,80 г, 54%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,06; ESIMS m/z 308, 310 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Получение 3-бром-1-(4-(пентафторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1a)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, с использованием 1-йод-4-пентафторэтоксибензола и выделяли в виде белого твердого вещества (1,60 г, 31%): т.пл. 72-74°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1H), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,94, -87,92; ESIMS m/z 357, 359 ([M+H]+).

Получение 3-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1b)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, с использованием 1-йод-4-трифторметилбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (2,32 г, 31%): т.пл. 104-105°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 7,81 (с, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,64; ESIMS m/z 292, 294 ([M+H]+).

Пример 2: Получение метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (C2)

В круглодонную колбу емкостью 200 мл, оснащенную магнитным мешальником, добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий (II) (0,799 г, 1,09 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (6,65 г, 26,2 ммоль) и ацетат калия (4,28 г, 43,7 ммоль) в виде твердых веществ. Указанные твердые вещества разбавляли диоксаном (100 мл). Колбу герметизировали, оснащали насосом и продували азотом. Затем, добавляли метил-2-(4-бромфенил)ацетат (5,00 г, 21,8 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до внутренней температуры 70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и вливали в солевой раствор, и распределяли слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×125 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-30% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости (4,93 г, 70%):1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68-7,58 (м, 2H), 7,35-7,23 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 1,29 (с, 12H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 171,29, 137,72, 134,45, 128,86, 83,56, 82,79, 51,68, 40,23, 24,62; EIMS m/z 276 ([M]+).

Пример 3: Получение метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетата (C3)

В круглодонную колбу емкостью 200 мл, оснащенную магнитным мешальником, добавляли 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C1) (3,45 г, 11,2 ммоль) и метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат (C2) (3,71 г, 13,4 ммоль). Указанные реагенты разбавляли диоксаном (45,0 мл) и водой (11,3 мл), и полученный раствор продували азотом в течение 10 минут. Добавляли три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (0,325 г, 1,12 ммоль), ацетат палладия (II) (0,126 г, 0,560 ммоль) и фторид цезия (3,40 г, 22,4 ммоль) в виде твердых веществ. Колбу герметизировали и помещали в атмосферу азота. Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 60°C. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и вливали в солевой раствор, и распределяли слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-10% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (3,45 г, 82%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,11-8,04 (м, 4H), 7,63 (ддт, J=7,9, 2,1, 1,1 Гц, 2H), 7,48-7,36 (м, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,64 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,02; ESIMS m/z 378 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 3.

Получение метил-2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетата (C4)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием 3-бром-1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1a) и метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (C2) и выделяли в виде белого твердого вещества (3,57 г, 59%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (с, 1H), 8,18-8,04 (м, 4H), 7,68-7,58 (м, 2H), 7,48-7,38 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,65 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,20 (д, J=2,9 Гц), -86,93; ESIMS m/z 428 ([M+H]+).

Получение метил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетата (C5)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 3, с использованием 3-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1b) и метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (C2) и выделяли в виде белого твердого вещества (2,3 г, 81%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,53 (с, 1H), 8,23-8,16 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,03-7,96 (м, 2H), 7,49-7,38 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,65 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,82; ESIMS m/z 362 ([M+H]+).

Пример 4: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусной кислоты (C6)

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, оснащенную магнитным мешальником, добавляли метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетат (C3) (3,45 г, 9,14 ммоль) и гидроксидгидрат лития (1,15 г, 27,4 ммоль) в виде твердых веществ. Указанные твердые вещества разбавляли тетрагидрофураном (24 мл), метанолом (24 мл) и водой (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, реакционную смесь концентрировали досуха. Затем, полученное твердое вещество разбавляли водой, и корректировали полученную суспензию до pH 2,9. Полученный осадок экстрагировали этилацетатом (5×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,27 г, 96%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,15-8,03 (м, 4H), 7,63 (дкв., J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 7,49-7,36 (м, 2H), 3,66 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 364 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 4.

Получение 2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусной кислоты (C7)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, с использованием метил-2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетата (C4) и выделяли в виде белого твердого вещества (3,4 г, 94%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,15-8,02 (м, 4H), 7,67-7,58 (м, 2H), 7,47-7,37 (м, 2H), 3,66 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,20, -86,92; ESIMS m/z 414 ([M+H]+).

Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусной кислоты (C8)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 4, с использованием метил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетата (C5) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,378 г, 98%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,42 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,25-8,16 (м, 2H), 8,11-8,04 (м, 2H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,47-7,39 (м, 2H), 3,66 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,79; ESIMS m/z 348 ([M+H]+).

Пример 5: Получение (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазида/2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианата (C9)

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оснащенной магнитным мешальником, 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусную кислоту (C6) (2,00 г, 5,51 ммоль) разбавляли толуолом (37 мл). Затем, добавляли триэтиламин (0,767 мл, 5,51 ммоль) и дифенилфосфоразидат (1,19 мл, 5,51 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-10% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,800 г, 37%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,21-7,99 (м, 4H), 7,69-7,57 (м, 2H), 7,57-7,38 (м, 2H), 4,70 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,99 (д, J=4,1 Гц); ESIMS m/z 361 ([M+H]+) (метилкарбамат).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 5. Физические свойства указывают на то, что выделенные продукты часто представляют собой смесь ацилазида и перегруппировавшегося изоцианата.

Получение 2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазида/2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианата (C10)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 5, с использованием 2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусной кислоты (C7) и выделяли в виде белого твердого вещества (1,45 г, 46%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46-9,32 (м, 1H), 8,19-7,97 (м, 4H), 7,68-7,36 (м, 4H), 4,70 (с, 1H), 4,34 (д, J=6,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -85,23 (д, J=9,8 Гц), -86,95 (д, J=8,0 Гц); ESIMS m/z 442 ([M+H]+) (метилкарбамат).

Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазида/2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианата (C11)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 5, с использованием 2-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусной кислоты (C8) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,082 г, 25%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,55 (с, 1H), 8,27-8,06 (м, 4H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,56-7,49 (м, 1H), 7,44 (дд, J=8,4, 6,9 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 3,87 (с, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,80 (д, J=2,9 Гц); ESIMS m/z 345 ([M+H]+).

Пример 6: Получение N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)дикарбонимидотионового диамида (F14)

Во флаконе емкостью 20 мл, оснащенном магнитным мешальником, (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазид/2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианат (C9) (0,200 г, 0,515 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (3,3 мл). Флакон закрывали крышкой, и нагревали суспензию при 80°C в течение 3 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, и загружали 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,110 г, 0,567 ммоль) и карбонат цезия (0,201 г, 0,618 ммоль) в виде твердых веществ. Эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через пористую стеклянную воронку. Фильтрат концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой (колонка C18) с использованием в качестве элюента 5-100% ацетонитрила в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,104 г, 36%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6.

Получение N-(4-{1-[4-(пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)-N-[2-(пропан-2-ил)фенил]дикарбонимидотионового диамида (F15)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6, с использованием 2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазида/2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианата (C10) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,102 г, 36%).

Получение N-[5-метил-2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-(4-{1-[4-(пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)дикарбонимидотионового диамида (F16)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6, с использованием 2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазида/2-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианата (C10) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,130 г, 44%).

Получение N-[5-метил-2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)дикарбонимидотионового диамида (F35)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6, с использованием (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазида/2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианата (C9) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,043 г, 15%).

Пример 7: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (F17)

В круглодонной колбе емкостью 50 мл, оснащенной магнитным мешальником, N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)дикарбонимидотионовый диамид (F14) (0,067 г, 0,12 ммоль) и ацетат натрия (0,012 г, 0,15 ммоль) разбавляли ацетонитрилом (1,2 мл), а затем добавляли метил-2-бромацетат (0,013 мл, 0,13 ммоль). Колбу оснащали обратным холодильником, и нагревали реакционную смесь при 70°C. Спустя 4 часа, добавляли дополнительное количество метил-2-бромацетата (0,013 мл, 0,13 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться дополнительно в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество метил-2-бромацетата (0,013 мл, 0,13 ммоль) и ацетата натрия (0,012 г, 0,15 ммоль), и оставляли реакционную смесь нагреваться дополнительно в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой (колонка C18) с использованием в качестве элюента 5-100% ацетонитрила в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,036 г, 49%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7.

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (F18)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 7, с использованием N-(4-{1-[4-(пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)-N'-[2-(пропан-2-ил)фенил]дикарбонимидотионового диамида (F15) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,043 г, 47%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (F19)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 7, с использованием N-[5-метил-2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-(4-{1-[4-(пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)дикарбонимидотионового диамида (F16) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,056 г, 46%).

Пример 8: Получение бензил-4-бромбензилкарбамата (C12)

В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оснащенной магнитным мешальником, хлорид (4-бромфенил)метанаминия (10,0 г, 44,9 ммоль) и гидроксид натрия (4,00 г, 100 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) и воде (80 мл). Раствор охлаждали на бане со льдом и водой, и по каплям добавляли бензилхлороформиат (7,06 мл, 49,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в солевой раствор и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14,8 г, 102%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,92 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,64-7,53 (м, 2H), 7,47-7,33 (м, 5H), 7,32-7,20 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,23 (д, J=6,2 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 156,33, 139,20, 137,05, 131,10, 129,22, 128,33, 127,72, 119,77, 65,42, 43,19; ESIMS m/z 320, 322 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 8.

Получение бензил-(1-(4-бромфенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамата (CB1)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 8, с использованием 1-(4-бромфенил)-2-метилпропан-2-амина и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (6,67 г, 81%): т.пл. 82-86°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43-7,27 (м, 7H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,47 (с, 1H), 2,94 (с, 2H), 1,27 (с, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 150,02, 136,77, 132,13, 131,02, 130,49, 128,54, 128,23, 128,15, 120,32, 69,73, 66,09, 53,02, 27,41; ESIMS m/z 363 ([M+H]+).

Получение бензил-(2-(4-бромфенил)-2-метилпропил)карбамата (CB2)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 8, с использованием 2-(4-бромфенил)-2-метилпропан-1-амина и выделяли в виде рыжеватого масла (7,83 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,40 (м, 2H), 7,40-7,27 (м, 5H), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,48 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,38 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,30 (с, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 156,51, 145,44, 136,42, 131,54, 128,53, 128,17, 128,13, 127,87, 120,27, 66,77, 52,39, 38,86, 26,36; ESIMS m/z 363 ([M+H]+).

Получение бензил-(1-(4-бромбензил)циклопропил)карбамата (CB3)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 8, с использованием 1-(4-бромбензил)циклопропанамина (Ukrorgsyntez Ltd) и выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (3,33 г, 81%): т.пл. 84-86°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,28 (м, 7H), 5,08 (с, 2H), 2,82 (с, 2H), 0,85-0,69 (м, 4H) (NH не наблюдали); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,85, 136,52, 131,43, 131,07, 128,73, 128,57, 128,51, 128,14, 120,39, 66,47, 40,93, 34,36, 13,54; ESIMS m/z 362 ([M+2]+).

Пример 9: Получение бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилкарбамата (C13)

В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оснащенной магнитным мешальником, бензил-4-бромбензилкарбамат (C12) (14,3 г, 44,7 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (12,5 г, 49,1 ммоль) и ацетат калия (8,77 г, 89,0 ммоль) разбавляли диоксаном (170 мл). Суспензию продували азотом в течение 10 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II) (1,63 г, 2,23 ммоль) в виде твердого вещества. Колбу помещали в атмосферу азота, и нагревали реакционную смесь до внутренней температуры 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в солевой раствор и экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-10% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (11,8 г, 69%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (т, J=6,2 Гц, 1H), 7,71-7,60 (м, 2H), 7,43-7,24 (м, 7H), 5,06 (с, 2H), 4,24 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,29 (с, 12H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 156,35, 143,18, 137,12, 134,45, 128,31, 127,69, 126,38, 83,51, 66,32, 65,37, 64,89, 43,83, 24,62; ESIMS m/z 368 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 9.

Получение метил-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (C13a)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием метил-3-(3-бромфенил)пропаноата и выделяли в виде рыжеватого твердого вещества (9,18 г, 75%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,56-7,47 (м, 2H), 7,35 (дт, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,86 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,29 (с, 12H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 172,57, 139,91, 134,28, 132,18, 131,32, 127,86, 83,54, 51,20, 34,88, 30,10, 24,63; EIMS m/z 290.

Получение 2-(4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (C13b)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием 2-(4-(3-бромфенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (C57a) и выделяли в виде рыжеватого твердого вещества (5,50 г, 62%):1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90-7,78 (м, 4H), 7,54-7,42 (м, 2H), 7,33-7,23 (м, 2H), 3,59 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,70-1,48 (м, 4H), 1,28 (с, 12H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 167,90, 141,32, 134,33, 131,83, 131,56, 131,40, 127,76, 122,93, 83,50, 37,17, 34,52, 28,49, 27,67, 24,64; ESIMS m/z 406 ([M+H]+).

Получение 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (CB4)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием 4-бром-2-метилбензальдегида и выделяли в виде прозрачного и бесцветного масла (0,623 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,31 (с, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,70 (с, 1H), 2,67 (с, 3H), 1,36 (с, 12H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 193,08, 139,40, 138,02, 135,89, 132,45, 130,86, 84,28, 24,87, 19,37; ИК (тонкая пленка) см-1 2978, 2927, 2728,1700, 1355, 1194.

Получение 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (CB5)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием 4-бром-2-фторбензальдегида и выделяли в виде белого твердого вещества (4,1 г, 67%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,40 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=7,6, 6,7 Гц, 1H), 7,67 (дт, J=7,6, 0,8 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=10,7, 0,9 Гц, 1H), 1,36 (с, 12H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -123,56.

Получение метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (CB6)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием метил-2-(3-бромфенил)ацетата и выделяли в виде белого твердого вещества (14,68 г, 97%, чистота 80%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,58 (дт, J=8,4, 1,7 Гц, 2H), 7,44-7,28 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 1,30 (с, 12H); ESIMS m/z 276 ([M]+).

Получение бензил-(2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамата (CB7)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием бензил-(1-(4-бромфенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамата (CB1) и выделяли в виде прозрачного масла (6,12 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,38 (д, J=5,6 Гц, 5H), 7,10 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,51 (с, 1H), 3,00 (с, 2H), 1,34 (с, 12H), 1,29 (с, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 152,73, 141,11, 136,77, 134,45, 129,95, 128,52, 128,10, 128,06, 83,71, 66,09, 54,47, 53,21, 27,43, 24,88; ESIMS m/z 410 ([M+H]+).

Получение бензил-(2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)карбамата (CB8)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием бензил-(2-(4-бромфенил)-2-метилпропил)карбамата (CB2) и выделяли в виде бледно-желтого масла (8,47 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81-7,73 (м, 2H), 7,32 (дтд, J=14,5, 7,4, 6,8, 2,7 Гц, 7H), 5,04 (с, 2H), 4,50-4,37 (м, 1H), 3,41 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,34 (с, 12H), 1,33 (с, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 156,56, 149,64, 136,52, 135,07, 131,54, 128,48, 128,06, 127,87, 125,34, 83,77, 66,66, 52,46, 39,15, 26,36, 24,86; ESIMS m/z 410 ([M+H]+).

Получение бензил-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)циклопропил)карбамата (CB9)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 9, с использованием бензил-(1-(4-бромбензил)циклопропил)карбамата (CB3) и очищали с использованием в качестве элюента этилацетата в гексанах; выделяли в виде белого твердого вещества (2,53 г, 67%): т.пл. 102-104°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79-7,63 (м, 2H), 7,51-7,28 (м, 5H), 7,16 (д, J=7,5 Гц, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,90 (с, 1H), 2,89 (с, 2H), 1,34 (с, 12H), 0,80 (с, 4H); ESIMS m/z 408 ([M+H]+).

Пример 10: Получение бензил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензилкарбамата (C14)

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, оснащенную магнитным мешальником, загружали 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C1) (1,0 г, 3,3 ммоль), бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилкарбамат (C13) (1,3 г, 3,6 ммоль), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (II) (0,120 г, 0,171 ммоль) и фосфат калия (1,38 г, 6,49 ммоль) в виде твердых веществ. Колбу герметизировали и помещали в атмосферу азота. Добавляли диоксан (17,3 мл) и воду (4,3 мл). Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 65°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в солевой раствор и экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,850 г, 56%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (с, 1H), 8,17-8,00 (м, 4H), 7,91 (т, J=6,2 Гц, 1H), 7,72-7,59 (м, 2H), 7,46-7,12 (м, 7H), 5,07 (с, 2H), 4,29 (д, J=6,1 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 469 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 10.

Получение бензил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензилкарбамата (C15)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 10, с использованием 3-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1b), бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилкарбамата (C13), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония, ацетата палладия (II) и фторида цезия и выделяли в виде белого твердого вещества (0,846 г, 36%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,53 (с, 1H), 8,28-8,14 (м, 2H), 8,16-8,04 (м, 2H), 8,04-7,95 (м, 2H), 7,92 (т, J=6,2 Гц, 1H), 7,49-7,13 (м, 7H), 5,07 (с, 2H), 4,29 (д, J=6,2 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,79; ESIMS m/z 453 ([M+H]+).

Получение метил-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CA1)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 10, с использованием 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1), метил-3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (C13a) и [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) при 80°C и выделяли в виде темно-оранжевого твердого вещества (9,86 г, 91%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (с, 1H), 8,12-8,03 (м, 2H), 8,01-7,91 (м, 2H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,49-7,40 (м, 1H), 7,34 (дт, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,95 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,01; ESIMS m/z 392 ([M+H]+).

Получение 2-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (CA2)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 10, с использованием 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1), 2-(4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (C13b) и [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) при 75°C и выделяли в виде темно-оранжевого твердого вещества (5,48 г, 82%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 7,96-7,89 (м, 2H), 7,88-7,77 (м, 4H), 7,67-7,57 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 1H), 7,31 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 3,69-3,53 (м, 2H), 2,70 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,64 (дкв., J=6,6, 3,1 Гц, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 507 ([M+H]+).

Получение 3-(2',3',4',5'-тетрадро-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB10)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 10, с использованием 3-(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C52), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания, и нагревания до 100°C в течение 3 часов; выделяли в виде оранжевого твердого вещества (2,18 г, 57%, чистота 79%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,15-8,06 (м, 2H), 7,80 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (ддд, J=8,0, 2,5, 1,3 Гц, 2H), 6,28-6,21 (м, 1H), 2,46 (ддт, J=6,3, 4,1, 2,0 Гц, 2H), 2,24 (дтд, J=6,3, 3,8, 1,8 Гц, 2H), 1,85-1,75 (м, 2H), 1,71-1,63 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -58,03; ESIMS m/z 386 ([M+H]+).

Получение метил-2-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетата (CB11)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 10, с использованием метил-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (CB6), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания, и нагревания до 75°C в течение 30 часов; выделяли в виде розового твердого вещества (4,96 г, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 2H), 8,05-7,98 (м, 2H), 7,61 (ддт, J=7,9, 2,0, 1,0 Гц, 2H), 7,47 (тд, J=7,6, 0,6 Гц, 1H), 7,38 (ддд, J=7,6, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,64 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,06; ESIMS m/z 378 ([M+H]+).

Пример 10a: Получение трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензилкарбамата (C15a)

Во флаконе емкостью 20 мл (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетилазид/2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метилизоцианат (C9) (0,205 г, 0,528 ммоль) разбавляли трет-бутанолом (10,0 мл, 105 ммоль). Раствор нагревали в течение ночи до 80°C. Реакционную смесь охлаждали, вливали в солевой раствор и экстрагировали этилацетатом (4×). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-40% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,0890 г, 39%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (с, 1H), 8,15-8,01 (м, 4H), 7,63 (дп, J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 7,47 (т, J=6,1 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 2H), 4,20 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 435 ([M+H]+).

Пример 11: Получение (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16)

В круглодонной колбе емкостью 200 мл, оснащенной магнитным мешальником, бензил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензилкарбамат (C14) (0,850 г, 1,82 ммоль) разбавляли раствором бромоводорода в уксусной кислоте (33 масс.%, 15,0 мл, 1,82 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Добавляли диэтиловый эфир (150 мл), и перемешивали реакционную смесь дополнительно в течение 30 минут. Полученный осадок собирали путем фильтрования и обрабатывали водным гидроксидом натрия. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,448 г, 74%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (с, 1H), 8,07 (дд, J=10,6, 8,6 Гц, 4H), 7,69-7,56 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESMIS m/z 318 ([M+H]+) (-NH2).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 11.

Получение (4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (CA3)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 11, из бензил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензилкарбамата (C15) и выделяли в виде рыжеватого твердого вещества (4,67 г, 79%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H).

Пример 12: Получение N-[5-метил-2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}бензил)дикарбонимидотионового диамида (F35)

В круглодонной колбе емкостью 200 мл, оснащенной магнитным мешальником, (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамин (C16) (0,448 г, 1,34 ммоль) разбавляли тетрагидрофураном (9,0 мл). К суспензии добавляли трифосген (0,398 г, 1,34 ммоль) и триэтиламин (0,374 мл, 2,68 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Путем UPLC-анализа погашенной метанолом аликвоты обнаруживали смесь метилкарбамата и изоцианата. К реакционной смеси добавляли 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевину (0,279 г, 1,34 ммоль) и карбонат цезия (0,480 г, 1,47 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины (0,279 г, 1,34 ммоль) и карбоната цезия (0,480 г, 1,47 ммоль), и нагревали реакционную смесь до внутренней температуры 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой (колонка C18) с использованием в качестве элюента 5-100% ацетонитрила в воде, а затем методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,007 г, 0,9%).

Пример 13: Получение (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (C17)

В высушенную в печи трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, оснащенную магнитным мешальником, добавляли гидрид натрия (60% иммерсия в масле, 7,20 г, 180 ммоль) в виде твердого вещества, которое предварительно взвешивали во флаконе емкостью 25 мл. В атмосфере азота разбавляли безводным тетрагидрофураном (1 л), и перемешивали раствор на бане со льдом. В течение 20 минут по каплям порциями добавляли этил-2-(диэтоксифофорил)-ацетат (30,0 мл, 151 ммоль), и дополнительно перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 2 часов. В течение 20 минут порциями добавляли твердый 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегид (50,0. г, 150 ммоль), и реакционную смесь становилась оранжевой. После перемешивания в течение 30 минут, баню со льдом удаляли, и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (500 мл) и оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Двухфазную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью этилацетат/гексаны=1/1 (3×). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (61,4 г, 100%): т.пл. 135-137°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85-7,77 (м, 2H), 7,73 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,51 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,29 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 404 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 13.

Получение (E)-этил-3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (C18)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13, из 4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида и выделяли в виде белого твердого вещества (2,08 г, 100%): т.пл. 149-153°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,32-8,16 (м, 2H), 7,89-7,77 (м, 2H), 7,73 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,68-7,58 (м, 2H), 7,47-7,35 (м, 2H), 6,51 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,29 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,89, -87,85, -87,86; ESIMS m/z 454 ([M+H]+).

Получение (E)-этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноата (CA4)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13, из 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанона (C25) и этил-2-(диэтоксифосфорил)пропаноата и выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,480 г, 27%): т.пл. 68-70°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,22-8,13 (м, 2H), 7,86-7,77 (м, 2H), 7,40 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 7,31-7,25 (м, 2H), 4,28 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,29 (кв., J=1,5 Гц, 3H), 1,80 (кв., J=1,5 Гц, 3H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,91, 163,24, 148,37, 144,86, 144,66, 141,54, 135,56, 129,10, 127,77, 126,57, 125,32, 122,42, 121,18, 60,45, 22,94, 17,45, 14,32; ESIMS m/z 432 ([M+H]+).

Получение (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (CA5)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13, из 4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида и выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (4,02 г, 100%): т.пл. 135-140°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,95-7,88 (м, 2H), 7,81 (дт, J=8,3, 0,7 Гц, 2H), 7,73 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,69-7,56 (м, 2H), 6,51 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,29 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,41-1,31 (м, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,50; ESIMS m/z 388 ([M+H]+).

Получение (E)-этил-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (CB12)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13, из 2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида (CB35) и выделяли в виде белого твердого вещества (1,16 г, 98%): т.пл. 157-160°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,10-7,96 (м, 3H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 2H), 6,44 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,29 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 418 ([M+H]+).

Получение (E)-этил-3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (CB13)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13, из 2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида (CB36) и выделяли в виде светло-оранжевого твердого вещества (1,1 г, 92%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,03-7,91 (м, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,29 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 422 ([M+H]+).

Получение (E/Z)-этил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензилиден)бутаноата (CB14)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13, из 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида и этил-2-(диэтоксифосфорил)бутаноата; выделяли в виде желтого твердого вещества (4,36 г, 102%) в виде смеси E и Z изомеров: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,53 (м, 1H), 8,29-8,10 (м, 2H), 7,86-7,66 (м, 3H), 7,58-7,48 (м, 2H), 7,44-7,31 (м, 2H), 4,23 (дкв., J=53,7, 7,1 Гц, 2H), 2,70-2,42 (м, 2H), 1,42-1,09 (м, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 432 ([M+H]+).

Пример 14: Получение этил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбоксилата (C19)

В высушенную в печи круглодонную колбу добавляли гидрид натрия (60% иммерсия в масле, 0,380 г, 9,50 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (30 мл). Происходило выделение газа, и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли йодид триметилсульфоксония (2,10 г, 9,54 ммоль), горлышко колбы смачивали безводным диметилсульфоксидом (5 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилат (C17) (3,22 г, 7,98 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем гасили добавлением воды и экстрагировали смесью этилацетат/гексаны=1/1 (2×). Объединенные органические слои промывали водой (3×), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,50 г, 41%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=6,6, 5,9 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,19 (дт, J=14,0, 7,0 Гц, 2H), 2,64-2,52 (м, 2H), 1,97 (ддд, J=8,5, 5,3, 4,2 Гц, 1H), 1,71-1,61 (м, 1H), 1,42-1,32 (м, 1H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 418 ([M+H]+).

Пример 15: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (C20)

К этил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбоксилату (C19) (1,50 г, 3,59 ммоль) в метаноле (24 мл) добавляли гидроксид натрия (2н, 7,20 мл, 14,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкисляли добавлением хлороводорода (2н), и выпаривали метанол в условиях вакуума. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2×), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,62 г, 98%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,13-8,08 (м, 2H), 7,83-7,77 (м, 3H), 7,40 (т, J=5,9 Гц, 4H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 2,65 (ддд, J=6,7, 5,3, 2,8 Гц, 2H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,76-1,66 (м, 2H), 1,47 (ддд, J=8,4, 6,6, 4,7 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 390 ([M+H]+).

Пример 16: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21)

К 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбоновой кислоте (C20) (2,49 г, 6,40 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли триэтиламин (2,20 мл, 16,0 ммоль), а затем дифенилфосфоразидат (1,70 мл, 8,00 ммоль). Желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением воды и насыщенного водного бикарбоната натрия, экстрагировали смесью этилацетат/гексаны=1/1 (2×), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенное соединение сорбировали на силикагеле и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,94 г, 73%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,16-8,03 (м, 2H), 7,83-7,72 (м, 2H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,70 (ддд, J=9,3, 6,8, 4,1 Гц, 1H), 1,98 (ддд, J=8,4, 5,3, 4,1 Гц, 1H), 1,78 (дт, J=9,4, 5,0 Гц, 1H), 1,53 (ддд, J=8,3, 6,8, 4,7 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03.

Пример 17: Получение N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F22)

Раствор (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21) (0,250 г, 0,600 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) нагревали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли 2-(изопропилфенил)тиомочевину (0,129 г, 0,660 ммоль) и карбонат цезия (0,443 г, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение наносили на картридж с Celite® с дихлорметаном и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-40% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,108 г, 31%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 17.

Получение N-(2-пропилфенил)-N’-[(2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F23)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 17, с использованием (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21) и 1-(2-пропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,059 г, 18%).

Получение N-(2-этил-6-метилфенил)-N’-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F24)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 17, с использованием (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,105 г, 33%).

Получение N-(2,6-диметилфенил)-N'-[(2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F25)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 17, с использованием (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21) и 1-(2,6-диметилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,105 г, 29%).

Получение N-(4-метокси-2-метилфенил)-N'-[(2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F26)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 17, с использованием (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого маслянистого твердого вещества (0,009 г, 3%).

Получение N-(2-этил-5-метилфенил)-N’-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F27)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 17, с использованием (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21) и 1-(2-этил-5-метилфенил)тиомочевины (CA41) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,069 г, 22%).

Пример 18: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропил)мочевины (F29)

Раствор N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F22) (0,082 г, 0,14 ммоль), метил-2-бромацетата (0,020 мл, 0,21 ммоль) и ацетата натрия (0,027 г, 0,33 ммоль) в этаноле (1,8 мл) нагревали при 65°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, наносили на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-40% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,061 г, 68%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 18.

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(2-пропилфенил)тиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропил)мочевины (F30)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, из N-(2-пропилфенил)-N’-[(2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F23) и выделяли в виде не совсем белого маслянистого твердого вещества (0,026 г, 68%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропил)мочевины (F31)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, из N-(2-этил-6-метилфенил)-N’-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F24) и выделяли в виде масла (0,006 г, 8%).

Получение (Z)-1-(3-(2,6-диметилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропил)мочевины (F32)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, из N-(2,6-диметилфенил)-N’-[(2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F25) и выделяли в виде масла (0,006 г, 7%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропил)мочевины (F33)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 18, из N-(2-этил-5-метилфенил)-N’-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F27) и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 71%).

Пример 19: Получение N-[5-метил-2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)циклопропил]дикарбонимидотионового диамида (F28) и (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)тиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропил)мочевины (F34)

Раствор (2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклопропанкарбонилазида (C21) (0,210 г, 0,510 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мл) нагревали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевину (0,127 г, 0,610 ммоль) и карбонат цезия (0,345 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×), органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с Celite® с дихлорметаном и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (F28) в виде белого твердого вещества (0,025 г, 8%) и указанного в заголовке соединения (F34) в виде желтого масла (0,028 г, 8%).

Пример 20: Получение (E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриловой кислоты (C22)

К (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилату (C17) (1,95 г, 4,83 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли гидроксид натрия (2н, 10 мл, 20,0 ммоль), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривали в условиях пониженного давления, реагенты разбавляли ацетонитрилом, и дополнительно добавляли гидроксид натрия (2н, 20 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем подкисляли добавлением хлороводорода (2н). Белый осадок подвергали вакуумному фильтрованию с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,72 г, 94%): т.пл. 239-241°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12-8,05 (м, 2H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69-7,59 (м, 3H), 6,61 (д, J=16,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 376 ([M+H]+).

Пример 21: Получение (E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилоилазида (C23)

К (E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриловой кислоте (C22) (1,72 г, 4,59 ммоль) в изопропаноле (15,3 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (1,3 мл, 6,03 ммоль) и триэтиламин (0,96 мл, 6,89 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Белый осадок фильтровали, промывали изопропанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,46 г, 78%): т.пл. 106°C (с разл.); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,86-7,73 (м, 3H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,52 (т, J=14,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 401 ([M+H]+).

Пример 22: Получение N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-[(E)-2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этенил]дикарбонимидотионового диамида (F11)

(E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилоилазид (C23) (0,175 г, 0,440 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,2 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,110 г, 0,570 ммоль) и карбонат цезия (0,214 г, 0,660 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-40% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,0800 г, 32%).

Пример 23: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-((E)-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)стирил)мочевины (F12)

К N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N’-[(E)-2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этенил]дикарбонимидотионовому диамиду (F11) (0,056 г, 0,099 ммоль) и ацетату натрия (0,020 г, 0,24 ммоль) в этаноле (0,86 мл) добавляли метил-2-бромацетат (0,012 мл, 0,12 ммоль), и нагревали раствор при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь наносили непосредственно на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,052 г, 84%).

Пример 24: Получение 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанола (C24)

К 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегиду (8,49 г, 25,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (102 мл) на бане с сухим льдом в ацетоне добавляли метилмагнийбромид (1 M в бутиловом эфире, 25,5 мл, 25,5 ммоль). Раствор затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли до pH 2 добавлением хлороводорода (2н, 10 мл), разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой жидкости (8,80 г, 94%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,27-8,11 (м, 2H), 7,90-7,68 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,98 (кв., J=6,5 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 350 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 24.

Получение 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-ола (CA6)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 24, из 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида и этилмагнийбромида и выделяли в виде желтого масла (5,00 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,39 (дкв., J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 4,68 (т, J=6,5 Гц, 1H), 1,93-1,75 (м, 2H), 1,59 (с, 1H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 364 ([M+H]+).

Пример 25: Получение 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанона (C25)

К 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанолу (C24) (8,80 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (168 мл) и диметилсульфоксиде (84 мл) добавляли триэтиламин (17 мл), и перемешивали на бане со льдом. Двумя порциями добавляли пиридин/триоксид серы (16,0 г, 101 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3 часов, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водный слой однократно дополнительно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сорбировали на силикагеле. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6,71 г, 73%): т.пл. 140-141,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,61 (с, 1H), 8,33-8,27 (м, 2H), 8,11-8,05 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,41 (дд, J=9,0, 0,8 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,01; ESIMS m/z 348 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 25.

Получение 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-она (CA7)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-ола (CA6) и выделяли в виде белого твердого вещества (4,1 г, 63%, чистота 75%):1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,32-8,25 (м, 2H), 8,11-8,05 (м, 2H), 7,82 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 2H), 7,41 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 2H), 3,06 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 362 ([M+H]+).

Пример 26: Получение (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноата (C26) и (Z)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноата (C27)

В высушенную в печи круглодонную колбу добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, 0,880 г, 1,53 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (36 мл), и перемешивали раствор в атмосфере азота на бане со льдом. По каплям добавляли этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетат (3,4 мл, 17,3 ммоль), и перемешивали в течение 30 минут на бане со льдом. К раствору порциями добавляли твердый 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанон (C25) (5,00 г, 14,4 ммоль), после чего раствор становился желтым. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с Celite® и дихлорметаном, и сушили картридж в вакуумной печи. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде получали указанное в заголовке соединение (C26) в виде белого твердого вещества (4,06 г, 67%): т.пл. 109-110,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,28-8,16 (м, 2H), 7,88-7,77 (м, 2H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,45-7,34 (м, 2H), 6,22 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,24 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,62 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 418 ([M+H]+), и указанное в заголовке соединение (C27) в виде белого твердого вещества (1,08 г, 18%): т.пл. 83-86°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,22-8,15 (м, 2H), 7,86-7,76 (м, 2H), 7,39 (дд, J=9,0, 0,8 Гц, 2H), 7,36-7,31 (м, 2H), 5,95 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,02 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (д, J=1,4 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 418 ([M+H]+).

Пример 27: Получение (E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еновой кислоты (C28)

К (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноату (C26) (1,30 г, 3,10 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид натрия (2н, 12,3 мл, 24,6 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество гидроксида натрия (2н), и нагревали реакционную смесь до 50°C в течение 3 суток. Реакционную смесь подкисляли добавлением хлороводорода (2н), и собирали белый осадок путем вакуумного фильтрования с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,16 г, 95%): т.пл. 234-238°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,32 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,09 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,68-7,53 (м, 2H), 6,22 (д, J=1,3 Гц, 1H), 2,54 (д, J=1,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 390 ([M+H]+).

Пример 28: Получение (E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноилазида (C29)

К (E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еновой кислоте (C28) (1,14 г, 2,93 ммоль) в изопропаноле (9,8 мл) добавляли триэтиламин (0,53 мл, 3,81 ммоль) и дифенилфосфоразидат (0,68 мл, 3,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Белый осадок подвергали вакуумному фильтрованию и сушили вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,978 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,25-8,19 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,44-7,37 (м, 2H), 6,16 (д, J=1,3 Гц, 1H), 2,68 (д, J=1,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 387 ([M+H]+) (изоцианат).

Пример 29: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-((E)-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)проп-1-ен-1-ил)мочевины (F13)

(E)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноилазид (C29) (0,28 г, 0,68 ммоль) в ацетонитриле (3,4 мл) нагревали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,14 г, 0,74 ммоль) и карбонат цезия (0,28 г, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой пены. К неочищенному веществу (0,39 г) добавляли ацетат натрия (0,082 г, 1,0 ммоль), этанол (3,4 мл) и метил-2-бромацетат (0,10 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение наносили на картридж с Celite® и дихлорметаном и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой липкой смолы (0,16 г, 37%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 29.

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB7)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, с использованием 3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB20) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и нагревания до температуры 60°C после добавления метил-2-бромацетата; очищали методом хроматографии с обращенной фазой и выделяли в виде розового твердого вещества (0,033 г, 17%).

Получение (Z)-1-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)-3-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)мочевины (FB9)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, с использованием 3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB21) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и нагревания до температуры 60°C после добавления метил-2-бромацетата; очищали методом хроматографии с обращенной фазой и выделяли в виде розового твердого вещества (0,023 г, 11%).

Пример 30: Получение этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (C30)

Смесь (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (C17) (1,08 г, 2,68 ммоль) и палладированного угля (10%, 0,285 г, 0,270 ммоль) в этилацетате (10,7 мл) перемешивали при комнатной температуре. Из реакционной колбы удаляли воздух в условиях вакуума, заполняли азотом, снова удаляли воздух в условиях вакуума, а затем заполняли подаваемым из баллона водородом (~1 атм). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем фильтровали через слой Celite® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде серого масла, которое отверждалось до воска при отстаивании при комнатной температуре (0,999 г, 87%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,14 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,02 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,67 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 406 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 30.

Получение этил-3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (C31)

Указанное в заголовке соединение получали из (E)-этил-3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (C18) и выделяли в виде не совсем белого рыхлого твердого вещества (2,00 г, 97%): т.пл. 109-110,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,14-8,08 (м, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,35-7,29 (м, 2H), 4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,02 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,67 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,90, -87,85; ESIMS m/z 456 ([M+H]+).

Получение этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноата (CA8)

Указанное в заголовке соединение получали из (E)-этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноата (CA4) и выделяли в виде желтого масла (0,495 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 2H), 7,83-7,73 (м, 2H), 7,38 (дкв., J=8,0, 1,1 Гц, 2H), 7,34-7,29 (м, 2H), 3,94 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,11 (дкв., J=8,8, 7,1 Гц, 1H), 2,69 (дд, J=8,6, 6,9 Гц, 1H), 1,31 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 434 ([M+H]+).

Получение этил-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CA9)

Указанное в заголовке соединение получали из (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (CA5) и выделяли в виде белого твердого вещества (3,88 г, 96%): т.пл. 81-84°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,91 (дт, J=8,2, 0,8 Гц, 2H), 7,83-7,74 (м, 2H), 7,33 (дд, J=8,0, 0,7 Гц, 2H), 4,14 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,02 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,67 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 2H), 1,35 (тд, J=7,1, 0,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,50; ESIMS m/z 390 ([M+H]+).

Получение этил-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CB15)

Указанное в заголовке соединение получали из (E)-этил-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (CB12) и выделяли в виде серого твердого вещества (1,14 г, 98%): т.пл. 109-111°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=7,8, 2,0, 0,7 Гц, 1H), 7,83-7,77 (м, 2H), 7,38 (дкв., J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 7,26 (с, 1H), 4,15 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=8,9, 7,0 Гц, 2H), 2,69-2,55 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 420 ([M+H]+).

Получение этил-3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CB16)

Указанное в заголовке соединение получали из (E)-этил-3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (CB13) с использованием гидроксида палладия на угле и этанола в качестве растворителя; выделяли в виде рыжеватого твердого вещества (0,871 г, 67%, чистота 85%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 7,92-7,82 (м, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,32 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,14 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,03 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,67 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H),; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ (376 МГц, CDCl3) δ -58,03, -117,98; ESIMS m/z 423 ([M]+).

Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)бутановой кислоты (CB17)

Указанное в заголовке соединение получали из (E/Z)-этил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензилиден)бутаноата (CB14) и выделяли в виде коричневого твердого вещества (1,15 г, 28%): т.пл. 149-150°C; 1H ЯМР (400 МГц,CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,13-8,02 (м, 2H), 7,82-7,74 (м, 2H), 7,38 (дкв., J=8,9, 0,9 Гц, 2H), 7,35-7,28 (м, 2H), 3,04 (дд, J=13,7, 8,3 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=13,8, 6,6 Гц, 1H), 2,75-2,61 (м, 1H), 1,77-1,60 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H) (OH не наблюдали); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ (376 МГц, CDCl3) δ -58,03, -117,98; ESIMS m/z 406 ([M+H]+).

Пример 31: Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (C32)

К этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноату (C30) (0,975 г, 2,41 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли гидроксид натрия (2н, 12,0 мл, 24,1 ммоль), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи. Метанол удаляли в условиях вакуума, и подкисляли остаток добавлением хлороводорода (2н). Белый осадок подвергали вакуумному фильтрованию и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,945 г, 99%): т.пл. 145°C (с разл.); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (с, 1H), 8,04 (дд, J=21,4, 8,7 Гц, 4H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 378 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 31.

Получение 3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (C33)

Указанное в заголовке соединение получали из этил-3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (C31) и выделяли в виде белого твердого вещества (2,25 г, 100%): т.пл. 142-144°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (с, 1H), 8,05 (дд, J=24,5, 8,6 Гц, 4H), 7,62 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -74,86, -85,19, -86,92; ESIMS m/z 428 ([M+H]+).

Получение 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутановой кислоты (CA10)

Указанное в заголовке соединение получали из этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноат (CA8) и выделяли в виде желтого масла (0,370 г, 33%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,15-8,03 (м, 2H), 7,83-7,73 (м, 2H), 7,40-7,27 (м, 4H), 3,18 (п, J=7,2 Гц, 1H), 2,76 (дкв., J=8,3, 7,0 Гц, 1H), 1,35-1,29 (м, 3H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 406 ([M+H]+).

Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CA11)

Указанное в заголовке соединение получали из этил-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CA9) и выделяли в виде белого твердого вещества (2,85 г, 79%): т.пл. 155-157°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,26-8,12 (м, 2H), 8,12-7,86 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,79; ESIMS m/z 362 ([M+H]+).

Получение 3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CB18)

Указанное в заголовке соединение получали из этил-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CB15) и выделяли в виде белого твердого вещества (1,039 г, 96%): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 2H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,99 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,61 (дд, J=8,5, 7,2 Гц, 2H), 2,42 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -59,68; ESIMS m/z 391 ([M]+).

Получение 3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CB19)

Неочищенное указанное в заголовке соединение получали из этил-3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CB16), выделяли в виде белого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,14 (с, 1H), 8,01 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,93-7,83 (м, 1H), 7,80 (дд, J=11,4, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,00 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,64 (т, J=7,6 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -55,72, -116,16; ESIMS m/z 395 ([M]+).

Пример 32: Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (34) и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a)

К 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоте (C32) (0,70 г, 1,9 ммоль) в безводном толуоле (12 мл) добавляли триэтиламин (0,26 мл, 1,9 ммоль) и дифенилфосфоразидат (0,40 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, наносили непосредственно на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,37 г, 50%). Данные 1H-ЯМР-спектроскопии соответствовали смеси ацилазида (34) и перегруппировавшегося изоцианата (34a): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (сс, всего=1H), 8,20-8,07 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,44-7,27 (м, 4H), 3,59 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,00 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,72 (д, J=7,2 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 403 ([M+H]+) (ацилазид).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 32.

Получение 3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C35)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (C33) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,416 г, 57%): т.пл. 68°C (с разл.): Данные 1H-ЯМР-спектроскопии соответствовали смеси ацилазида и перегруппированного изоцианата: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,64-8,53 (м, 1H), 8,23-8,06 (м, 2H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 2H), 3,59 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,00 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,70 (д, J=7,2 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -85,90, -87,85; ESIMS m/z 453 ([M+H]+).

Получение 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноилазида/3-(4-(3-изоцианатобутан-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C35a)

Указанные в заголовке соединения получали из 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутановой кислоты (CA10) и выделяли в виде прозрачного масла (азид/изоцианат=3/1, 0,246 г, 67%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,83-7,73 (м, 2H), 7,42-7,28 (м, 4H), 3,77 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 1,39 (дд, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (дд, J=6,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 431 ([M+H]+).

Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида/3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C35b)

Указанные в заголовке соединения получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CA11) и выделяли в виде прозрачного масла (смесь азид/изоцианат, 0,595 г, 57%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,21-8,10 (м, 2H), 7,91 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,38-7,29 (м, 2H), 3,59 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,00 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,72 (д, J=7,2 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,49.

Получение 3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB20)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CB18) с использованием ацетонитрила в качестве сорастворителя и выделяли в виде белого твердого вещества (0,636 г, 57%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,00 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,98-7,94 (м, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,39 (ддт, J=7,9, 2,0, 1,0 Гц, 2H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,06-2,90 (м, 2H), 2,75-2,59 (м, 2H), 2,41 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,04; ESIMS m/z 389 ([M+H]-N2+).

Получение 3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB21)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CB19) с использованием ацетонитрила в качестве сорастворителя и выделяли в виде белого твердого вещества (0,084 г, 29%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 7,94-7,83 (м, 2H), 7,83-7,75 (м, 2H), 7,39 (ддд, J=7,7, 1,9, 0,9 Гц, 2H), 7,35-7,29 (м, 1H), 3,10-2,96 (м, 2H), 2,81-2,66 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03, -117,86.

Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)бутаноилазида (CB22)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)бутановой кислоты (CB17) и выделяли в виде прозрачного масла (0,512 г, 56%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,84-7,74 (м, 2H), 7,39 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 7,36-7,29 (м, 2H), 3,68 (тдд, J=8,3, 5,3, 4,4 Гц, 1H), 2,98-2,77 (м, 2H), 1,76-1,64 (м, 1H), 1,61-1,51 (м, 1H), 1,05 (т, J=7,4 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03, -117,86; ESIMS m/z 431 ([M+H]+).

Пример 32a: Получение 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a)

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л оснащали механической мешалкой, термопарой и холодильником. Добавляли тетрагидрофуран (120 мл). После его охлаждения до 3°C добавляли этилкарбонохлоридат (3,16 мл, 33,2 ммоль) и триэтиламин (4,64 мл, 33,2 ммоль). Порциями добавляли 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановую кислоту (C32) (11,4 г, 30,2 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°C. Реакционная смесь быстро превращалась в белую суспензию. Методом LC-MS обнаруживали отсутствие исходного вещества спустя 1 час. Медленно добавляли раствор азида натрия (2,16 г, 33,2 ммоль) в воде (44 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 2°C. Реакционную смесь перемешивали при 2°C в течение 2 часов. К реакционной смеси очень медленно добавляли холодную воду (200 мл) при перемешивании при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут после добавления. Образовавшийся белый осадок фильтровали, пока он был холодный. Твердое вещество сушили в условиях вакуума под струей азота при комнатной температуре в течение 48 часов с получением изоцианата в виде рыжеватого твердого вещества (10,5 г, 86%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,20-8,11 (м, 2H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,47-7,30 (м, 4H), 3,59 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,97 (т, J=6,9 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 375,2 ([M+H]+).

Пример 33: Получение N-[2-изопропилфенил]-N’-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионового диамида (F2)

3-(4-(1-(4-(Трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазид (C34) (0,19 г, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (2,3 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,11 г, 0,55 ммоль) и карбонат цезия (0,20 г, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом (2×). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и наносили на картридж с Celite® и дихлорметаном. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,097 г, 36%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 33.

Получение N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионового диамида (F3)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C34) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,158 г, 43%).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[2-метил-4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (FB1)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB20) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли без очистки в виде белого твердого вещества (0,180 г, 79%, чистота 88%).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метоксифенил)карбамотиоил]-3-[2-[2-метил-4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (FB2)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB20) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли без очистки в виде желтого твердого вещества (0,165 г, 75%).

Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[2-метил-4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (FB5)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB20) и 1-(2-этилфенил)тиомочевины и выделяли без очистки в виде желтого твердого вещества (0,144 г, 83%).

Пример 34: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F1), способ A

К N-[2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионовому диамиду (F2) (0,030 г, 0,053 ммоль) и ацетату натрия (0,016 г, 0,20 ммоль) в этаноле (0,5 мл) добавляли метил-2-бромацетат (0,01 мл, 0,10 ммоль), и нагревали раствор при 65°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и наносили непосредственно на картридж с Celite®. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,016 г, 49%).

Пример 35: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F1), способ B

3-(4-(1-(4-(Трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазид (C34) (0,24 г, 0,59 ммоль) в ацетонитриле (2,9 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли карбонат цезия (0,29 г, 0,88 ммоль) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,14 г, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Методом LC/MS обнаруживали завершение формирования тиобиурета. Реакционную смесь разбавляли этанолом (2,9 мл) и ацетатом натрия (0,19 г, 2,4 ммоль), и добавляли метил-2-бромацетат (0,12 мл, 1,2 ммоль). Раствор нагревали при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и наносили на картридж с Celite® и дихлорметаном. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде рыжеватого масла (0,22 г, 62%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примерах 34 или 35.

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F5)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 34, с использованием N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионового диамида (F3) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде бледно-розового твердого вещества (0,114 г, 29%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F6)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C34) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (0,075 г, 35%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F9)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, с использованием 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и 3-(4-(1-(4-(перфторэтокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C35) и выделяли в виде коричневой смолы (0,146 г, 43%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-2-ил)мочевины (P66, P353)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, с использованием 1-(2-изопропил-5-метилфенил)-тиомочевины и 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноилазида/3-(4-(3-изоцианатобутан-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C35a) и выделяли в виде не совсем белого порошка (0,146 г, 39%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P52)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида/3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C35b) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде рыжеватой стекловидной пены (0,132 г, 46%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P53)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида/3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C35b) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли в виде коричневой пены (0,040 г, 30%).

Получение (Z)-1-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)-3-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)мочевины (FB8)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, с использованием 3-(2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)-фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (CB21) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины при температуре 60°C, а затем хроматографии с обращенной фазой; выделяли в виде оранжевого масла (0,028 г, 13%).

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB50)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида/3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C35b) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) при температуре 60°C; выделяли в виде прозрачного масла (0,019 г, 12%).

Пример 35a: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F5)

В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли ацетонитрил (100 мл). Одной порцией добавляли 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (34a) (11,0 г, 29,4 ммоль). К полученному раствору добавляли 1-(2-изопропил-5-метилфенил)-тиомочевину (6,73 г, 32,3 ммоль) и карбонат цезия (9,57 г, 29,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. К смеси добавляли этанол (100 мл). Затем, добавляли мети-2-бромацетат (8,99 г, 58,8 ммоль) и ацетат натрия (9,64 г, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов с формированием оранжевой суспензии. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через фильтровальную бумагу, и промывали твердые вещества этилацетатом (2×100 мл). Оранжевый фильтрат концентрировали. Твердый остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10-20% дихлорметана в B (где B представляет собой этилацетат/ацетон=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде слегка оранжевой пены (8,60 г, 45%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 35a.

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P26)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде коричневого масла (0,121 г, 47%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-3-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P27)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-изопропил-3-метилфенил)тиомочевины и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде желтого масла (0,075 г, 31%).

Получение (Z)-1-(3-(5-метил-2-пропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P29)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-метил-2-пропилфенил)тиомочевины (CA38) и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде бледно-розового твердого вещества (0,113 г, 43%).

Получение (Z)-1-(3-(2-(трет-бутил)фенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P30)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-(трет-бутил)фенил)тиомочевины и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде розового твердого вещества (0,076 г, 31%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P31)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-этил-4-метилфенил)тиомочевины (CA42) и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде розового твердого вещества (0,114 г, 47%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P44)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 35a, с использованием 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 49%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P49)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-этил-5-метилфенил)тиомочевины (CA41) и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде розового твердого вещества (0,099 г, 43%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P50)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39) и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,076 г, 33%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P47)

Указанное в заголовке соединение получали from1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиомочевины и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде желтого масла (0,055 г, 23%).

Получение (Z)-1-(3-(3-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P51)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-изопропилфенил)тиомочевины и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде темно-коричневого масла (0,094 г, 37%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P28)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде коричневой пены (0,151 г, 37%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-5-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P57)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины, 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и метил-2-бромпропаноата и выделяли в виде прозрачного липкого масла (0,192 г, 49%).

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB40)

Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и выделяли в виде коричневой стекловидной пены (0,173 г, 48%).

Пример 36: Получение (E)-этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (C36)

4-(1-(4-(Трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегид (7,56 г, 22,7 ммоль) и этил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноат (9,87 г, 27,2 ммоль) в безводном толуоле (30 мл) нагревали при 110°C в течение 16 часов. Затем, добавляли дополнительное количество этил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноата (2,40 г, 6,06 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 110°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в условиях вакуума, и наносили на силикагель. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах, а затем методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,92 г, 62%): т.пл. 126-127,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,27-8,17 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,29 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,17 (д, J=1,5 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 418 ([M+H]+).

Пример 37: Получение этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (C37)

Из колбы с (E)-этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилатом (C36) (0,96 г, 2,3 ммоль) и палладированным углем (10 масс.%, 0,24 г, 0,23 ммоль) в этилацетате (10 мл), удаляли воздух в условиях вакуума, заполняли колбу азотом, удаляли воздух в условиях вакуума, а затем заполняли подаваемым из баллона водородом (~1 атм). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов, реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г, 100%): т.пл. 73-75°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2H), 7,86-7,76 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,10 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,22-2,99 (м, 1H), 2,75 (дкв., J=13,3, 7,5 Гц, 2H), 1,24-1,15 (м, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 420 ([M+H]+).

Пример 38: Получение 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (C38)

К этил-2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноату (C37) (0,986 г, 2,35 ммоль) в метаноле (7,8 мл) добавляли гидроксид натрия (2н, 5,9 мл, 11,8 ммоль), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкисляли добавлением хлороводорода (2н), белый осадок подвергали вакуумному фильтрованию с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,865 г, 93%): т.пл. 142-144°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,19 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-7,95 (м, 4H), 7,71-7,55 (м, 2H), 7,42-7,27 (м, 2H), 3,04-2,89 (м, 1H), 2,75-2,62 (м, 2H), 1,07 (д, J=6,2 Гц, 3H), 19F ЯМР (376 МГц, ацетон-D6) δ -58,03; ESIMS m/z 392 ([M+H]+).

Пример 39: Получение 3-(4-(2-изоцианатопропил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C39)

К 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоте (0,84 г, 2,2 ммоль) в толуоле (21,6 мл) добавляли триэтиламин (0,33 мл, 2,4 ммоль) и дифенилфосфоразидат (0,47 мл, 2,2 ммоль), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,53 г, 58%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,21-8,11 (м, 2H), 7,88-7,77 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,94-3,80 (м, 1H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,35 (д, J=6,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 389 ([M+H]+).

Пример 40: Получение N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-[1-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)пропан-2-ил]дикарбонимидотионового диамида (F4)

3-(4-(2-Изоцианатопропил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C39) (0,17 г, 0,41 ммоль) в ацетонитриле (2,1 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов для достоверно полного преобразования в изоцианат. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 1-(2-изопропилфенил)тиомочевину (0,83 г, 0,43 ммоль) и карбонат цезия (0,17 г, 0,53 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,25 г, 95%).

Пример 41: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (F7)

К N-[2-(пропан-2-ил)фенил]-N'-[1-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)пропан-2-ил]дикарбонимидотионовому диамиду (F4) (0,20 г, 0,34 ммоль) и ацетату натрия (0,056 г, 0,68 ммоль) в этаноле (2,3 мл) добавляли метил-2-бромацетат (0,05 мл, 0,51 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с силикагелем и дихлорметаном и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетат в B (где B представляет собой смесь дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке в виде белого твердого вещества (0,070 г, 33%).

Пример 42: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (F8)

3-(4-(2-Изоцианатопропил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C39) (0,17 г, 0,41 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов для достоверно полного преобразования в изоцианат. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевину (0,095 г, 0,46 ммоль) и карбонат цезия (0,20 г, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли этанолом (2,5 мл), и добавляли ацетат натрия (0,064 г, 0,78 ммоль) и метил-2-бромацетат (0,05 мл, 0,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,054 г, 20%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 42.

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (P33)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C39) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,183 г, 60%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (P42)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C39) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,117 г, 39%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (P45)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C39) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,224 г, 65%).

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (FB42)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C39) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и выделяли в виде коричневого масла (0,110 г, 46%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-2-ил)мочевины (FB43) 12412827

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)бутаноилазида (CB22) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде персиковой стекловидной пены (0,122 г, 53%).

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-2-ил)мочевины (FB44)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)бутаноилазида (CB22) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и выделяли в виде рыжеватой стекловидной пены (0,132 г, 60%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (FB47)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C39) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли в виде коричневого масла (0,146 г, 42%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (FB48)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C39) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде коричневого масла (0,130 г, 47%).

Пример 43: Получение этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноата (C40)

Из колбы с (E)-этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-2-еноатом (C26) (1,80 г, 4,31 ммоль) и палладированным углем (10 масс.%, 0,46 г, 0,43 ммоль) в этилацетате (14,5 мл) удаляли воздух, обратно заполняли ее азотом, затем удаляли воздух и заполняли подаваемым из баллона водородом (~1 атм). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем фильтровали через Celite® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжеватой жидкости (1,79 г, 98%):1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,17-8,07 (м, 2H), 7,87-7,75 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,36-7,31 (м, 2H), 4,08 (кв.д, J=7,1, 0,8 Гц, 2H), 3,35 (дд, J=14,6, 7,2 Гц, 1H), 2,62 (кв.д, J=15,1, 7,6 Гц, 2H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 420 ([M+H]+).

Пример 44: Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутановой кислоты (C41)

К этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноату (C40) (1,78 г, 4,24 ммоль) в метаноле (14 мл) добавляли гидроксид натрия (2н, 12,7 мл, 25,4 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкисляли добавлением хлороводорода (2н), и концентрировали метанол в условиях вакуума. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3×). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной смолы (0,470 г, 28%):1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,38 (с, 1H), 8,11-8,05 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,21 (дд, J=14,4, 7,1 Гц, 1H), 2,56 (д, J=7,4 Гц, 2H), 1,26 (д, J=7,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 392 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 44.

Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентановой кислоты (CA12)

Указанное в заголовке соединение получали из этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентаноата (CA48) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,927 г, 36%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,05 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,17-7,94 (м, 4H), 7,73-7,51 (м, 2H), 7,46-7,25 (м, 2H), 2,96 (ддд, J=14,7, 8,7, 6,0 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=15,5, 6,6 Гц, 1H), 2,55-2,49 (м, 1H), 1,79-1,49 (м, 2H), 0,74 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,99; ESIMS m/z 406 ([M+H]+).

Пример 45: Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноилазида (C42)

К 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутановой кислоте (C41) (1,77 г, 4,52 ммоль) в толуоле (18 мл) добавляли триэтиламин (0,82 мл, 5,88 моль) и дифенилфосфоразидат (1,05 мл, 4,98 ммоль), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (0,223 г, выход 12%): Спектр 1H-NMR соответствует смеси карбонилазида и изоцианата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,28-8,03 (м, 2H), 7,88-7,66 (м, 2H), 7,48-7,30 (м, 4H), 3,60-3,40 (м, 2H), 3,08 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 2,81-2,49 (м, 1H), 1,37 (дд, J=10,4, 7,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 417 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 45.

Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентаноилазида/3-(4-(1-изоцианатобутан-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C42a)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентановой кислоты (CA12) в виде смеси азида и изоцианата (0,723 г, 72%):1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (сс, 1H), 8,20-8,15 (м, 2H), 7,85-7,74 (м, 2H), 7,39 (дт, J=9,0, 1,0 Гц, 2H), 7,34-7,29 (м, 2H), 3,62-3,38 (м, 2H), 2,77-2,59 (м, 1H), 1,93-1,59 (м, 2H), 0,94-0,83 (м, 3H).

Пример 46: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (F10)

3-(4-(1-(4-(Трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноилазид (C42) (0,22 г, 0,52 ммоль) в ацетонитриле (2,6 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевину (0,12 г, 0,57 ммоль) и карбонат цезия (0,20 г, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли ацетат натрия (0,093 г, 1,1 ммоль), метил-2-бромацетат (0,07 мл, 0,78 ммоль) и этанол (2,6 мл), и нагревали реакционную смесь при 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,12 г, 35%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 46.

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P364)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентаноилазида/3-(4-(1-изоцианатобутан-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C42a) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде розового твердого вещества (0,110 г, 43%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P683)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентаноилазида/3-(4-(1-изоцианатобутан-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C42a) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли в виде коричневой пены (0,091 г, 47%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P209)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентаноилазида/3-(4-(1-изоцианатобутан-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C42a) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде коричневой пены (0,041 г, 30%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P1163)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентаноилаазида/3-(4-(1-изоцианатобутан-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C42a) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде коричневой пены (0,072 г, 30%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P679)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 46, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноилазида (C42) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,118 г, 54%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P205)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноилазида (C42) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,105 г, 43%).

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (FB49)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутаноилазида (C42) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и выделяли в виде коричневого масла (0,055 г, 22%).

Пример 47: Получение 1-(4-(трифторметокси)фенил)-3-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (C43)

Метилтрифенилфосфония бромид (32,2 г, 90,0 ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ен (14,9 мл, 99,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (260 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Добавляли 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегид (15,0 г, 45,0 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 65°C в течение 5 часов. Раствор охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали гексанами. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-70% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,4 г, 67%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58-7,47 (м, 2H), 7,39 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,77 (дд, J=17,6, 10,9 Гц, 1H), 5,84 (дд, J=17,6, 0,8 Гц, 1H), 5,32 (дд, J=10,9, 0,8 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 332 ([M+H]+).

Пример 48: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанола (C44)

К 1-(4-(трифторметокси)фенил)-3-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазолу (C43) (2,0 г, 6,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 9-борабицикло(3.3.1)нонан (24 мл, 12,1 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Добавляли гидроксид натрия (3 N, 4,0 мл, 12,0 ммоль), а затем пероксид водорода (30 масс.%, 1,5 мл, 15,1 ммоль). Светло-зеленый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением светло-зеленого масла. Неочищенное соединение очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,5 г, 69%): т.пл. 85-98°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,37 (с, 1H), 8,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=9,2, 1,0 Гц, 2H), 7,41-7,30 (м, 2H), 4,69 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,65 (тд, J=7,0, 5,1 Гц, 2H), 2,79 (т, J=6,9 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 162,18, 147,08, 143,70, 141,45, 135,72, 129,39, 128,23, 127,93, 125,96, 122,57, 121,10, 61,90, 61,90; 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 349 ([M+H]+).

Пример 49: Получение этил-2,3-дифтор-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (C45)

Стадия 1. В сухую высушенную в печи круглодонную колбу добавляли гидрид натрия (60% иммерсия в масле, 0,48 г, 12 ммоль) и помещали в атмосферу азота. Добавляли диэтиловый эфир (9 мл), а затем абсолютный этанол (0,05 мл), и охлаждали реакционную смесь на бане со льдом. По каплям добавляли этил-2-фторацетат (0,87 мл, 9,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут на бане со льдом (выделение газа прекращалось). Порциями добавляли твердый 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегид (2,2 г, 6,5 ммоль). Раствор медленно менял цвет до золотисто-желтого. Спустя 1 час баню со льдом удаляли и нагревали до комнатной температуры, дополнительно перемешивали в течение 2 часов, после чего реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония, разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Двухфазный раствор разбавляли солевым раствором и экстрагировали этилацетатом (2×). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой жидкости. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде с получением промежуточного продукта, этил-2-фтор-3-гидрокси-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)-фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата в виде неочищенного соединения (0,11 г).

Стадия 2. К неочищенному этил-2-фтор-3-гидрокси-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноату (0,11 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (1,7 мл) при 0°C добавляли Deoxo-fluor® (0,05 мл, 0,28 ммоль), и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь наносили на картридж с Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-60% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,054 г, 47%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,32-8,14 (м, 2H), 7,87-7,73 (м, 2H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,11-5,76 (м, 1H), 5,52-4,90 (м, 1H), 4,27 (дкв.д, J=23,6, 7,1, 2,1 Гц, 2H), 1,27 (дт, J=19,4, 7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,04, -187,64, -187,68, -192,41, -192,44, -202,56, -202,60, -204,97, -205,00; ESIMS m/z 442 ([M+H]+).

Пример 50: Получение (Z)-этил-2-циан-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилата (C46)

К 4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегиду (3,0 г, 9,0 ммоль) в этаноле (11,5 мл) добавляли этил-2-цианацетат (0,95 мл, 8,9 ммоль) и пирролидин (0,97 мл, 12 ммоль). Сразу формировался желтый осадок, и добавляли дополнительное количество этанола (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем концентрировали нанесением на Celite®. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетат в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,1 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,61 (с, 1H), 8,36-8,31 (м, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85-7,79 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,41 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,46, 162,24, 154,18, 141,89, 135,36, 134,76, 132,41, 131,53, 127,22, 122,47, 121,33, 115,51, 103,28, 62,82, 14,19; ESIMS m/z 429 ([M+H]+).

Пример 51: Получение (Z)-2-циан-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акриловой кислоты (C47)

К (Z)-этил-2-циан-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)акрилату (C46) (2,5 г, 5,8 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (3/2/1, 42 мл) добавляли гидроксид лития (2,5 мл, 7,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, охлаждали на бане со льдом и подкисляли добавлением хлороводорода (2н). Осадок фильтровали и промывали холодной водой с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (2,2 г, 82%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,18 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,13-8,08 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H); ESIMS m/z 401 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 51.

Получение 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CA13)

Указанное в заголовке соединение получали из метил-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноата (CA1) и выделяли в виде рыжеватого твердого вещества (9,09 г, 94%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 7,98 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,94 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 2,93 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,99; ESIMS m/z 378 ([M+H]+), 376 ([M-H]-).

Получение 2-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусной кислоты (CB23)

Указанное в заголовке соединение получали из метил-2-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)ацетата (CB11) и выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества (4,28 г, 88%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 2H), 8,06-7,96 (м, 2H), 7,63 (дкв., J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 7,47 (тд, J=7,6, 0,6 Гц, 1H), 7,38 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 364 ([M+H]+), 362 ([M-H]-).

Пример 52: Получение трет-бутил-4-бромфенэтилкарбамата (C48)

К перемешанному раствору 4-диметиламинопиридина (0,19 г, 1,5 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (2,6 г, 12 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли 4-бромфенэтиламин (1,6 мл, 10 ммоль), и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь сорбировали непосредственно на силикагеле и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-40% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,68 г, 22%): т.пл. 58-59°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,51 (с, 1H), 3,43-3,27 (м, 2H), 2,75 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,43 (с, 9H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,79, 137,97, 131,62, 130,55, 120,25, 77,21, 41,58, 35,65, 28,39; EIMS m/z 301 ([M]+).

Пример 53: Получение трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенэтилкарбамата (C49)

Смесь трет-бутил-4-бромфенэтилкарбамата (C48) (0,68 г, 2,3 ммоль), бис(пинаколато)диборана (0,89 г, 3,5 ммоль), ацетата калия (0,69 г, 7,0 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) (0,10 г, 0,14 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0,075 г, 0,14 ммоль) в безводном диоксане (7 мл) нагревали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение сорбировали на силикагеле и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-60% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (0,86 г, 104%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,23-7,17 (м, 2H), 4,51 (с, 1H), 3,46-3,28 (м, 2H), 2,81 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,34 (с, 12H); ESIMS m/z 348 ([M+H]+).

Пример 54: Получение трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамата (C50

Смесь 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1) (0,55 г, 1,8 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенэтилкарбамата (C49) (0,63 г, 1,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,21 г, 0,18 ммоль) и бикарбоната натрия (0,33 г, 3,9 ммоль) в смеси диоксан/вода (16 мл, 3/1) во флаконе емкостью 20 мл закрывали крышкой и нагревали при 140°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator® с внешним ИК-датчиком температур со стороны сосуда. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водные слои экстрагировали этилацетатом (2×), объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на картридж Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетат в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,48 г, 60%): т.пл. 149-151°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,42-7,35 (м, 2H), 7,31 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,55 (с, 1H), 3,51-3,34 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 449 ([M+H]+).

Пример 55: Получение 3-(4-бромфенил)-1H-1,2,4-триазола (C51)

4-Бромбензамид (28,0 г, 0,140 моль) суспендировали в 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамине (50 мл, 420 ммоль), раствор перемешивали и нагревали до 90°C в течение 2 часов. Затем, раствор охлаждали до температуры окружающей среды, и добавляли диэтиловый эфир (150 мл). Раствор охлаждали до 0°C в течение ночи и фильтровали с получением (E)-4-бром-N-((диметиламино)метилен)бензамида в виде бесцветного твердого вещества (25,6 г). Затем, это вещество растворяли в уксусной кислоте (50 мл), и медленно добавляли гидразин (3,50 г, 110 ммоль) (экзотермично) к перемешанному раствору, который отверждался. Смесь нагревали до 90°C, и добавляли магнитный мешальник. Твердое вещество медленно растворяли в течение 8 часов, а затем охлаждали до температуры окружающей среды, и раствор разбавляли водой (35 мл). Полученное белое твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (19,8 г, 88%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,91 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,01-7,93 (м, 2H), 7,73-7,67 (м, 2H; ESIMS m/z 224, 226 ([M+H]+).

Пример 56: Получение 3-(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C52)

К раствору 1-йод-4-(трифторметокси)бензола (15,0 г, 52,0 ммоль) в диметилформамиде (90 мл) и воде (10 мл) добавляли 3-(4-бромфенил)-1H-1,2,4-триазол (C51) (11,0 г, 49,0 ммоль), карбонат цезия (34,0 г, 104 ммоль), йодид меди (I) (2,80 г, 14,7 ммоль) и 8-гидроксихинолин (2,20 г, 15,0 ммоль), и нагревали раствор при 140°C в течение 8 часов. Охлажденный раствор декантировали со слоя твердого вещества, разбавляли раствором гидроксида аммония (1н, 100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали, и элюировали твердое вещество через короткую колонку с силикагелем с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-рыжеватого твердого вещества (9,50 г, 50%): т.пл. 111-113°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H); ESIMS m/z 384 ([M+H]+).

Получение 3-(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C53)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, с использованием 1-йод-4-(трифторметил)бензола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,21 г, 64%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 2H); ESIMS m/z 368, 370 ([M+H]+).

Пример 57: Получение трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамата (C50)

К раствору 3-(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C52) (0,13 г, 0,32 ммоль) в толуоле (4 мл) и воде (1 мл) добавляли (2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-трифторборат калия (0,082 г, 0,33 ммоль), ацетат палладия (II) (0,027 г, 0,027 ммоль), карбонат цезия (0,33 г, 1,0 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (0,016 г, 0,034 ммоль), и перемешивали раствор в атмосфере азота и нагревали до 95°C в течение 8 часов. Затем, раствор охлаждали, разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл) и сорбировали на предколонке с силикагелем. Методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде светло-рыжеватого твердого вещества (0,095 г, 63%): т.пл. 149-153°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,18-8,10 (м, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,49-3,34 (м, 1H), 2,87 (т, J=7,0 Гц, 1H),1,44 (с, 9H); ESIMS m/z 449 ([M+H]+).

Пример 58: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (C55)

К перемешанному и охлажденному (0°C) раствору трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамата (C50) (0,35 г, 0,77 ммоль) в дихлорметане (2,6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,060 мл, 0,78 ммоль), и оставляли раствор медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 18 часов, добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,060 мл, 0,78 ммоль). Спустя 24 часа, добавляли третью аликвоту трифторуксусной кислоты (0,060 мл, 0,78 ммоль). Спустя еще 24 часа, раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества (0,325 г, 88%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,08 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 4H), 7,87 (с, 2H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,17-3,06 (м, 2H), 2,99-2,89 (м, 2H); ESIMS m/z 349 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 58.

Получение N-метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (CB24)

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-метил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB63), нейтрализовали добавлением водного бикарбоната натрия и выделяли в виде желтого восковидного твердого вещества с избытком трифторуксусной кислоты (5,73 г, 111%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (дд, J=9,0, 1,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,23-3,12 (м, 2H), 3,05 (дд, J=9,4, 6,3 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 1,29-1,22 (м, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,04, -75,71; ESIMS m/z 363 ([M+H]+).

Получение N-этил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (CB25)

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилэтил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB64), нейтрализовали добавлением водного бикарбоната натрия и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (0,167 г, 98%, чистота 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,17-8,06 (м, 2H), 7,87-7,63 (м, 2H), 7,37 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 7,34-7,28 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 3,14-2,97 (м, 4H), 1,84 (с, 1H), 0,87 (ддд, J=12,0, 8,9, 6,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,04; ESIMS m/z 377 ([M+H]+).

Получение N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)проп-2-ен-1-амина (CB26)

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилаллил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB65), нейтрализовали добавлением водного бикарбоната натрия и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,124 г, 90%): т.пл. 110 120°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2H), 7,81-7,73 (м, 2H), 7,42-7,34 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 2H), 5,92 (ддт, J=16,9, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,43-5,22 (м, 2H), 3,49 (дт, J=6,6, 1,2 Гц, 2H), 3,19-2,92 (м, 5H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,04; ESIMS m/z 389 ([M+H]+).

Получение N-(циклопропилметил)-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (CB27)

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-(циклопропилметил)(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB66), нейтрализовали добавлением водного бикарбоната натрия и выделяли в виде белого твердого вещества (0,125 г, 100%): т.пл. 162-166°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,15-8,09 (м, 2H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,38 (дкв., J=8,9, 0,9 Гц, 2H), 7,34-7,29 (м, 2H), 3,22 (дд, J=10,2, 6,0 Гц, 2H), 3,09 (дд, J=10,0, 6,1 Гц, 2H), 2,84 (д, J=7,3 Гц, 2H), 1,11 (ддд, J=12,7, 8,1, 4,8 Гц, 1H), 0,86 (дд, J=12,8, 5,8 Гц, 1H), 0,69-0,58 (м, 2H), 0,37-0,29 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 403 ([M+H]+).

Пример 58a: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (CA51)

К перемешанному и охлажденному (0°C) раствору трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамата (C50) (0,10 г, 0,22 ммоль) в дихлорметане (1,6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,19 мл, 0,25 ммоль), раствор оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, поглощали гексанами и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатаом натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×). Объединенные органические слои промывали насыщенным бикарбонатаом натрия. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,075 г, 97%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,18-8,07 (м, 2H), 7,83-7,74 (м, 2H), 7,41-7,29 (м, 4H), 3,02 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,81 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,45-1,29 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,04.

Пример 59: Получение 2-(3-(4-бромфенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (C56)

В круглодонной колбе емкостью 500 мл, оснащенной мешальником, впуском азота и капельной воронкой, к 3-(4-бромфенил)пропан-1-олу (4,70 г, 21,9 ммоль), изоиндолин-1,3-диону (3,54 г, 24,0 ммоль) и трифенилфосфину (6,88 г, 26,2 ммоль) при охлаждении на бане со льдом и водой добавляли диизопропилазодикарбоксилат (5,10 мл, 26,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение уикенда. Реакционную смесь сорбировали на Celite®. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 5-20% этилацетата в гексанах получали твердое вещество, которое сушили в течение ночи при 50°C в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,51 г, 87%): т.пл. 88-90°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,79 (м, 2H), 7,71 (дд, J=5,5, 3,0 Гц, 2H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,11-7,04 (м, 2H), 3,73 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,68-2,59 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 2H); ESIMS m/z 346 [(M+2)+].

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 59.

Получение 2-(3-бромфенэтил)изоиндолин-1,3-диона (C57)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-бромфенил)этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,92 г, 81%): т.пл. 100-104°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88-7,81 (м, 2H), 7,76-7,69 (м, 2H), 7,43-7,39 (м, 1H), 7,35 (дт, J=7,4, 1,8 Гц, 1H), 7,22-7,13 (м, 2H), 3,94-3,87 (м, 2H), 2,99-2,92 (м, 2H); ESIMS m/z 332 ([M+2]+).

Получение 2-(4-(3-бромфенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (C57a)

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-бромфенил)бутан-1-ола (C86) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,68 г, 62%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91-7,78 (м, 4H), 7,40 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,28-7,15 (м, 2H), 3,59 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,72-1,45 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 167,92, 144,86, 134,30, 131,57, 131,00, 130,34, 128,57, 127,41, 122,94, 121,55, 37,10, 34,08, 28,08, 27,50; EIMS m/z 357,359.

Получение 2-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (CA14)

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-ола (CA45) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (4,49 г, 81). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (с, 1H), 8,18-8,02 (м, 2H), 7,96 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,87-7,76 (м, 4H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 3,65 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,97 (п, J=7,5 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 493 ([M+H]+).

Получение 2-(4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (CA15)

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-ола (CA24), дополнительно очищали путем растирания с диэтиловым эфиром в гексанах и выделяли в виде белого твердого вещества (0,372 г, 76%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (с, 1H), 8,15-8,06 (м, 2H), 7,94-7,87 (м, 2H), 7,87-7,81 (м, 2H), 7,81-7,77 (м, 2H), 7,71 (дд, J=5,5, 3,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,73 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,82-1,65 (м, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,48; ESIMS m/z 491 ([M+H]+).

Получение 2-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (CA16)

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-ола (CA25) и выделяли в виде белого твердого вещества (2,39 г, 59%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,12-8,06 (м, 2H), 7,84 (дд, J=5,4, 3,0 Гц, 2H), 7,83-7,77 (м, 2H), 7,75-7,66 (м, 2H), 7,38 (дд, J=9,2, 1,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,73 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,72 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,85-1,61 (м, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 507 ([M+H]+).

Получение 2-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (CA17)

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-ола (CA23) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,393 г, 74%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,88 (дд, J=5,5, 3,1 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,73 (дд, J=5,5, 3,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,00 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,86 (т, J=7,0 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 503 ([M+H]+).

Пример 60: Получение 2-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (C58)

В круглодонной колбе емкостью 200 мл, оснащенной мешальником и впуском азота, к 2-(3-(4-бромфенил)пропил)изоиндолин-1,3-диону (C56) (6,46 г, 18,8 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолану) (7,15 г, 28,2 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладию (II) (0,831 г, 1,13 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцену (0,624 г, 1,13 ммоль) добавляли ацетат калия (II) (5,53 г, 56,3 ммоль), а затем диоксан (56,9 мл). Из реакционной смеси удаляли воздух, и продували ее азотом. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 5-20% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (7,41 г, 101%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (дд, J=5,4, 3,0 Гц, 2H), 7,72-7,67 (м, 4H), 7,23-7,17 (м, 2H), 3,74 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,75-2,65 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 2H), 1,33 (с, 12H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168,38, 144,40, 134,93, 133,84, 132,09, 127,73, 123,17, 83,62, 60,40, 37,81, 33,42, 29,71, 24,85; ESIMS m/z 392 ([M+H]+).

Пример 61: Получение 2-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (C59)

Во флаконе для обработки ультразвуком емкостью 10 20 мл, оснащенном мешальником, к 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазолу (C1) (0,50 г, 1,6 ммоль), 2-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диону (C58) (0,64 г, 1,6 ммоль), бикарбонату натрия (0,27 г, 3,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладию (0) (0,19 г, 0,16 ммоль) добавляли диоксан (12 мл) и воду (4,1 мл). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали при 140°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator® с внешним ИК-датчиком температуры, расположенным со стороны сосуда. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-30% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали твердое вещество, которое сушили в условиях низкого вакуума в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (0,42 г, 53%): т.пл. 145-148°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,84 (ддд, J=5,5, 3,0, 0,8 Гц, 2H), 7,82-7,77 (м, 2H), 7,69 (ддд, J=5,5, 3,0, 0,8 Гц, 2H), 7,38 (дт, J=9,0, 1,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,79-2,71 (м, 2H), 2,08 (п, J=7,5 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 493 ([M+H]+).

Пример 62: Получение 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60)

Во флаконе емкостью 25 мл, оснащенный мешальником, колонной Вигро и впуском азота, к 2-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диону (C59) (0,373 г, 0,758 ммоль) добавляли метанол (7,58 мл), а затем моногидрат гидразина (0,110 мл, 2,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C до завершения согласно методу LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2×). Органические слои промывали гидроксидом натрия (1н, 4×), пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали. Полученное твердое вещество сушили в условиях вакуума в течение 72 часов при 50°C с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,262 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,38 (с, 1H), 8,10-8,04 (м, 2H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,69-2,63 (м, 2H), 2,56 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,74-1,59 (м, 2H), (NH2 не наблюдали); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 363 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 62.

Получение 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 62, с использованием 2-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (CA14) и выделяли в виде прозрачного масла (3,49 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (с, 1H), 8,12-8,04 (м, 2H), 8,00-7,88 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 2,71 (кв., J=9,0, 7,9 Гц, 2H), 2,57 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,74-1,62 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,01; ESIMS m/z 364 ([M+H]+).

Получение 4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA19)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 62, с использованием 2-(4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (CA15), дополнительно очищали на колонке SCX и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,215 г, 79%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,82-1,65 (м, 6H), 1,54 (д, J=8,1 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,48; ESIMS m/z 361 ([M+H]+).

Получение 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 62, с использованием 2-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (CA16) и выделяли в виде белого твердого вещества (1,76 г, 99%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,38 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 2H), 7,33-7,27 (м, 2H), 2,78-2,65 (м, 4H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,58-1,45 (м, 2H), 1,08 (уш.с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 377 ([M+H]+).

Получение 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 62, с использованием 2-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона (CA2) и выделяли в виде светло-коричневого остатка (1,94 г, 47%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (с, 1H), 8,13-8,05 (м, 2H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,67-7,56 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 2,67 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,57 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,64 (тт, J=9,2, 6,8 Гц, 2H), 1,40 (п, J=7,1 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 378 ([M+H]+).

Получение 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-амина (CA22)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 62, с использованием 2-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (CA17), дополнительно очищали с использованием колонки SCX и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,304 г, 104%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,16-8,09 (м, 2H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,44-7,34 (м, 2H), 2,95 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,59 (т, J=6,3 Гц, 2H), (NH2 не наблюдали); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 373 ([M+H]+).

Пример 63: Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (F21)

Во флаконе емкостью 25 мл, оснащенном мешальником и впуском азота, к 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амину (C60) (0,231 г, 0,639 ммоль) добавляли дихлорметан (4,3 мл), воду (2,1 мл) и бикарбонат натрия (0,161 г, 1,92 ммоль). Одной порцией добавляли трифосген (0,0760 г, 0,255 ммоль), и энергично перемешивали реакционную смесь до преобразования исходного вещества согласно методу LCMS. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (6,0 мл) в круглодонной колбе емкостью 100 мл, оснащенном мешальником и впуском азота. К нему добавляли карбонат цезия (0,229 г, 0,702 ммоль) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевину (0,133 г, 0,639 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-30% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали смешанные фракции. Фракции объединяли, повторно очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-30% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1), и сушили полученное твердое вещество в условиях вакуума при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,145 г, 38%). Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 63

Получение 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC92)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(орто-толил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,061 г, 21%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1H), 10,06 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-7,99 (м, 3H), 7,63 (дт, J=7,3, 1,3 Гц, 3H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,33-7,14 (м, 4H), 7,09 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,17 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,92-1,74 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 555 ([M+H]+), 553 ([M-H]-).

Получение 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC105)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,119 г, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,79 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,16-7,98 (м, 4H), 7,70-7,57 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 3H), 7,08 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,16 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,70 (дд, J=8,5, 6,7 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,81 (п, J=7,2 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 585 ([M+H]+), 583 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC93)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(2-этилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,112 г, 37%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,16-7,98 (м, 4H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,31-7,19 (м, 3H), 7,10 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,17 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,91-1,71 (м, 2H), 1,17-1,11 (м, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 569 ([M+H]+), 567 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC101)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39). Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,146 г, 47%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,59 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-8,00 (м, 4H), 7,68-7,59 (м, 2H), 7,45-7,33 (м, 2H), 7,23-7,02 (м, 4H), 3,17 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,51 (п, J=1,9 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,90-1,73 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 583 ([M+H]+), 581 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC94)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,161 г, 31%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,97 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,13-7,99 (м, 4H), 7,68-7,58 (м, 2H), 7,49-7,31 (м, 4H), 7,24 (дтд, J=24,9, 7,4, 1,6 Гц, 2H), 7,09 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,17 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 3,01 (п, J=6,8 Гц, 1H), 2,70 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,82 (п, J=7,3 Гц, 2H), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 583 ([M+H]+), 581 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC102)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,101 г, 32%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,87 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-7,99 (м, 4H), 7,71-7,55 (м, 2H), 7,46-7,33 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,04-6,95 (м, 1H), 3,17 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,96 (п, J=6,8 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=8,6, 6,6 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,81 (п, J=7,3 Гц, 2H), 1,16 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 597 ([M+H]+), 595 ([M-H]-).

Получение 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC103)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,116 г, 36%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,15-7,97 (м, 4H), 7,63 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 3H), 7,16 (дд, J=10,4, 3,0 Гц, 1H), 7,12-6,97 (м, 2H), 3,26-3,11 (м, 2H), 3,05-2,89 (м, 1H), 2,70 (дд, J=8,6, 6,7 Гц, 2H), 1,92-1,71 (м, 2H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97 , -114,39; ESIMS m/z 601 ([M+H]+), 599 ([M-H]-).

Получение 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC99)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (C60) и 1-(5-метил-2-пропилфенил)тиомочевины (CA38). Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,111 г, 35%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,14-7,98 (м, 4H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45-7,33 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 3,17 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,49-2,41 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,81 (дт, J=13,7, 6,7 Гц, 2H), 1,50 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 597 ([M+H]+), 595 ([M-H]-).

Получение 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC118)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(орто-толил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,075 г, 24%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,12-8,04 (м, 2H), 8,01-7,92 (м, 2H), 7,68-7,57 (м, 3H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,24-7,13 (м, 2H), 7,10 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,93-1,74 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 555 ([M+H]+), 553 ([M-H]-).

Получение 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC131)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,103 г, 31%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,67-7,57 (м, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 2H), 7,08 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,17 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,93-1,72 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 585 ([M+H]+), 583 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC119)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(2-этилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,175 г, 55%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,55 (дт, J=6,5, 3,7 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,31-7,24 (м, 1H), 7,21 (дд, J=5,8, 3,5 Гц, 2H), 7,15-7,06 (м, 1H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,90-1,74 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 569 ([M+H]+), 567 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC127)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39). Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,154 г, 47%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,59 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13-8,05 (м, 2H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,62 (дт, J=7,8, 1,1 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 7,14-7,04 (м, 3H), 3,18 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 2,83-2,67 (м, 2H), 2,48 (д, J=2,6 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,92-1,76 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 583 ([M+H]+), 581 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC120)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,131 г, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,97 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 8,01-7,93 (м, 2H), 7,62 (ддд, J=7,9, 2,0, 1,0 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,27 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,20 (тд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,11 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 3,00 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 2,73 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,93-1,75 (м, 2H), 1,16 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 583 ([M+H]+), 581 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC128)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,123 г, 37%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,87 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,12-8,04 (м, 2H), 8,02-7,91 (м, 2H), 7,61 (ддд, J=7,9, 2,0, 1,0 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,09 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,04-6,97 (м, 1H), 3,17 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,95 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 2,82-2,64 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,91-1,77 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 597 ([M+H]+), 595 ([M-H]-).

Получение 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC129)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,140 г, 41%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 8,02-7,92 (м, 2H), 7,61 (дкв., J=7,8, 1,0 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,31 (м, 2H), 7,15 (дд, J=10,4, 3,0 Гц, 1H), 7,10 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,03 (тд, J=8,5, 3,0 Гц, 1H), 3,26-3,10 (м, 2H), 2,97 (pd, J=6,9, 1,6 Гц, 1H), 2,73 (дд, J=8,5, 6,7 Гц, 2H), 1,90-1,76 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97 , -114,41; ESIMS m/z 601 ([M+H]+), 599 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC124)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины. Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,118 г, 35%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,91 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=4,9, 3,0 Гц, 2H), 7,15-7,03 (м, 2H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,95 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 2,73 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,90-1,76 (м, 2H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 597 ([M+H]+), 595 ([M-H]-).

Получение 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC125)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CA18) и 1-(5-метил-2-пропилфенил)тиомочевины (CA38). Вместо бикарбоната натрия использовали ацетат натрия. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,134 г, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,14-8,04 (м, 2H), 8,03-7,92 (м, 2H), 7,68-7,57 (м, 2H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,11 (т, J=7,1 Гц, 2H), 7,01 (ддд, J=7,9, 1,7, 0,8 Гц, 1H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,73 (дд, J=8,7, 6,6 Гц, 2H), 2,45 (дд, J=8,6, 6,6 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,91-1,75 (м, 2H), 1,55-1,41 (м, 2H), 0,84 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,98; ESIMS m/z 597 ([M+H]+), 595 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC159)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA19) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,101 г, 37%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,86 (уш.с, 1H), 9,77 (уш.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,19-8,03 (м, 2H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85-7,72 (м, 2H), 7,40-7,20 (м, 5H), 5,68 (уш.с, 1H), 3,29 (д, J=17,5 Гц, 2H), 3,13-2,94 (м, 1H), 2,69 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,69 (с, 2H), 1,56 (с, 2H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,48; ESIMS m/z 595 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC150)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,153 г, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,91 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,11-8,00 (м, 4H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,12-7,05 (м, 1H), 7,05-6,98 (м, 1H), 3,17 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,94 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 2,75-2,64 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,73-1,59 (м, 2H), 1,58-1,43 (м, 2H), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 611 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бут-3-инил]мочевины (PC160)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-амина (CA22) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,183 г, 39%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,90 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,09 (м, 4H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,25-7,18 (м, 3H), 7,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,40 (кв., J=6,4 Гц, 2H), 2,96 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 2,68 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 607 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC146)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,091 г, 38%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,95 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,10-7,97 (м, 4H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,44-7,29 (м, 4H), 7,29-7,14 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 3,23-3,11 (м, 2H), 3,04-2,90 (м, 1H), 2,67 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,71-1,56 (м, 2H), 1,56-1,42 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 597 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC145)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2-этилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,111 г, 48%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,09-7,98 (м, 4H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (дд, J=5,6, 3,7 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30-7,23 (м, 1H), 7,19 (дд, J=5,8, 3,5 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 3,22-3,11 (м, 2H), 2,73-2,63 (м, 2H), 2,52 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 1,15-1,04 (м, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 583 ([M+H]+).

Получение 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC151)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(5-метил-2-пропилфенил)тиомочевины (CA38) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,110 г, 45%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,03 (м, 4H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,05-6,92 (м, 2H), 3,16 (кв., J=6,3 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,72-1,56 (м, 2H), 1,56-1,38 (м, 4H), 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 611 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC154)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,100 г, 41%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,84 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,11-7,96 (м, 4H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,15 (кв., J=6,3 Гц, 2H), 3,00-2,83 (м, 1H), 2,66 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,72-1,55 (м, 2H), 1,55-1,42 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 611 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC153)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,141 г, 59%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,59 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,12-7,98 (м, 4H), 7,66-7,54 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,24-7,13 (м, 1H), 7,11 (д, J=2,9 Гц, 2H), 7,00 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,75-2,61 (м, 2H), 2,49-2,44 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,65 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 1,52 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,11 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 597 ([M+H]+).

Получение 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC144)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(орто-толил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,097 г, 43%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,14-7,90 (м, 4H), 7,66-7,54 (м, 3H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,31-7,23 (м, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 3,23-3,12 (м, 2H), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,70-1,59 (м, 2H), 1,57-1,44 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 569 ([M+H]+).

Получение 1-[(2,6-диметилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC152)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2,6-диметилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,122 г, 53%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,53 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,11-8,00 (м, 4H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,09 (кв., J=5,2 Гц, 3H), 6,99 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,15 (с, 6H), 1,66 (п, J=7,5 Гц, 2H), 1,51 (п, J=6,9 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 583 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метоксифенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC156

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,114 г, 46%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,13-7,97 (м, 4H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,92 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 2,68 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,65 (п, J=7,6 Гц, 2H), 1,51 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 627 ([M+H]+).

Получение 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC155)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,089 г, 36%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,11-7,99 (м, 4H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44-7,31 (м, 3H), 7,14 (дд, J=10,4, 2,9 Гц, 1H), 7,09-6,96 (м, 2H), 3,18 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 3,03-2,90 (м, 1H), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,56-1,44 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97, -114,40; ESIMS m/z 615 ([M+H]+).

Получение 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC170)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(орто-толил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,102 г, 35%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,03 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,11-8,05 (м, 2H), 7,98 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,94 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,67-7,57 (м, 3H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,23-7,13 (м, 2H), 7,03 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,19 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,74-1,60 (м, 2H), 1,52 (п, J=6,9 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 569 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC171)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(2-этилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,113 г, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,05 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 2H), 8,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,56 (дд, J=5,6, 3,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 2H), 7,05 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,21 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,59-2,53 (м, 2H), 1,69 (тт, J=9,0, 6,6 Гц, 2H), 1,54 (п, J=6,9 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 583 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC179)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,143 г, 47%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,62 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,12-8,06 (м, 2H), 8,00 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,64 (ддт, J=7,8, 1,9, 0,9 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,22-7,15 (м, 1H), 7,10 (дкв., J=6,3, 1,8 Гц, 2H), 7,02 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,21 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,48 (тд, J=7,5, 1,9 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,69 (п, J=7,6 Гц, 2H), 1,62-1,48 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 597 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC172)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,072 г, 24%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2H), 8,00 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,64 (д кв., J=7,7, 1,0 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=7,8, 3,3, 1,6 Гц, 2H), 7,28 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (тд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,21 (кв., J=6,4 Гц, 2H), 3,00 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,69 (п, J=7,8 Гц, 2H), 1,54 (п, J=7,0 Гц, 2H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 597 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC180)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,139 г, 45%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,89 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2H), 8,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,64 (дкв., J=7,8, 1,0 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,0, 0,9 Гц, 1H), 7,07-6,97 (м, 2H), 3,20 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,95 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,68 (п, J=7,3 Гц, 2H), 1,61-1,47 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 611 ([M+H]+).

Получение 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC181)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,114 г, 36%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,87 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2H), 8,00 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,69-7,61 (м, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,16 (дд, J=10,4, 3,0 Гц, 1H), 7,05 (тд, J=8,3, 2,9 Гц, 2H), 3,20 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 3,05-2,90 (м, 1H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,61-1,48 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96 , -114,42; ESIMS m/z 615 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC176)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,119 г, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,93 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2H), 8,00 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13-7,07 (м, 1H), 7,04 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,20 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,95 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,78-1,62 (м, 2H), 1,61-1,46 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 611 ([M+H]+).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метоксифенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC182)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,141 г, 44%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,12-8,04 (м, 2H), 7,98 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,94 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (ддд, J=7,7, 1,9, 1,0 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,03 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,18 (кв., J=6,4 Гц, 2H), 2,91 (п, J=6,8 Гц, 1H), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,67 (п, J=7,7 Гц, 2H), 1,52 (п, J=6,9 Гц, 2H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 627 ([M+H]+).

Получение 1-[(2,4-диметилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (FB16)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA20) и 1-(2,4-диметилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,106 г, 46%).

Получение 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (FB36)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,082 г, 27%).

Получение 1-[(5-хлор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (FB37)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 63, с использованием 4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-амина (CA21) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,098 г, 31%).

Пример 64: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (F20)

Во флаконе емкостью 25 мл, оснащенном мешальником и колонной Вигро, к 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевине (F21) (0,110 г, 0,184 ммоль) добавляли ацетат натрия (0,0600 г, 0,735 ммоль), этанол (2 мл) и метилбромацетат (0,0250 мл, 0,276 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли дихлорметаном. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой дихлорметаном. Органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-30% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали твердое вещество, которое сушили в течение ночи при 50°C в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,0791 г, 68%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 64.

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(орто-толил)тиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P92)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC92) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,036 г, 72%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P105)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC105) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,085 г, 75%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P93, P510)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC93) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,057 г, 54%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P101)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC101) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,059 г, 41%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P94, P197)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC94) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,071 г, 80%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P102)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC102) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,070 г, 75%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P103, P1150)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC103) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,084 г, 77%).

Получение (Z)-1-(3-(5-метил-2-пропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P99, P830)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC99) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,075 г, 72%).

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(орто-толил)тиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P118)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC118) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,051 г, 80%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P131)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC131) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,074 г, 89%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P119)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC119) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,071 г, 83%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P127)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC127) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,061 г, 43%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P120)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC120) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,091 г, 80%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P128)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC128) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,091 г, 84%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P129)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC129) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,095 г, 81%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P124)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC124) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,077 г, 80%).

Получение (Z)-1-(3-(5-метил-2-пропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (P125)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[3-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]пропил]мочевины (PC125) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,097 г, 86%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P159)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC159) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,063 г, 70%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-ил)мочевины (P160)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бут-3-инил]мочевины (PC160) и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,122 г, 74%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P150, P363)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC150) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,068 г, 78%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P146, P208)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC146) выделяли в виде белого твердого вещества (0,063 г, 80%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P145, P522)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC145) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,084 г, 83%).

Получение (Z)-1-(3-(5-метил-2-пропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P151, P842)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC151) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,081 г, 81%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P154)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC154) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,070 г, 82%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P153)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC153) и выделяли в виде белой пены (0,059 г, 52%).

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(орто-толил)тиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P144)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC144) и выделяли в виде белой пены (0,070 г, 76%).

Получение (Z)-1-(3-(2,6-диметилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P152, P1481)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2,6-диметилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC152) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,078 г, 72%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P156, P682)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метоксифенил)-карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC156) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,089 г, 82%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P155, P1162)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC155) и выделяли в виде белой пены (0,075 г, 88%).

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(орто-толил)тиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P170)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил])-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC170) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,061 г, 72%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P171)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC171) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,078 г, 77%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P179)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC179) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,048 г, 37%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P172)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC172) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,048 г, 80%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P180)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC180) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,086 г, 66%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P181)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC181) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,058 г, 57%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P176)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC176) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,076 г, 74%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (P182)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метоксифенил)карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (PC182) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,064 г, 58%).

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(орто-толил)тиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P74)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC74) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,076 г, 77%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P87)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC87) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,079 г, 84%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P75)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC75) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,071 г, 73%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P83)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этил-6-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC83) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,042 г, 34%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P76)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC76) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,026 г, 72%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P84)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC84) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,056 г, 77%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P85)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC85) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,063 г, 77%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P81)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC81) и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,014 г, 68%).

Получение (Z)-1-(3-(5-метил-2-пропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P80)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(5-метил-2-пропилфенил)-карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC80) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,076 г, 74%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB3)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[2-[2-метил-4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (FB1) при температуре 60°C с последующей хроматографией с обращенной фазой; выделяли в виде желтого воска (0,016 г, 10%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метоксифенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)-фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB4)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метоксифенил)-карбамотиоил]-3-[2-[2-метил-4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (FB2) при температуре 60°C с последующей хроматографией с обращенной фазой; выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,034 г, 19%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB6)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[2-метил-4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (FB5) при температуре 60°C с последующей хроматографией с обращенной фазой; выделяли в виде розового твердого вещества (0,010 г, 7%).

Получение (Z)-1-(3-(2,4-диметилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (FB17)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2,4-диметилфенил)карбамотиоил]-3-[4-[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (FB16) и выделяли в виде белой пены (0,078 г, 83%).

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(орто-толил)тиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB27)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB18) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,090 г, 68%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB28)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-метокси-2-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB19) и выделяли в виде светло-оранжевого твердого вещества (0,042 г, 88%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB29)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB20) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,078 г, 57%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-6-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB30)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-этил-6-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FA21) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,035 г, 17%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB31)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FA22) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,115 г, 57%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB32)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB23) и выделяли в виде светло-оранжевого твердого вещества (0,144 г, 70%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB33)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB24) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,097 г, 44%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB34)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB25) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,091 г, 56%).

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (FB35)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(5-хлор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB26) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,095 г, 62%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (FB38)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(4-метокси-2-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (FB36) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,048 г, 67%).

Получение (Z)-1-(3-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутил)мочевины (FB39)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 64, с использованием 1-[(5-хлор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил]-3-[4-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]бутил]мочевины (FB37) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,060 г, 58%).

Пример 65: Получение 4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-ола (C61)

Во флаконе емкостью 25 мл, оснащенном мешальником и крышкой с септой, к 3-(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазолу (C53) (0,50 г, 1,4 ммоль) добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,019 г, 0,027 ммоль), йодид меди (I) (0,0026 г, 0,014 ммоль) и триэтиламин (8,5 мл), а затем бут-3-ин-1-ол (0,12 мл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение ночи. Реакцию останавливали, и охлаждали смесь до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали 50% этилацетатом в воде. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали твердое вещество, которое сушили в течение ночи при 50°C в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества. Согласно расчетам на основании данных 1H-ЯМР, оно было смешано с исходным бутинолом (8%), (0,38 г, 71%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 8,20-8,11 (м, 2H), 7,94-7,88 (м, 2H), 7,83-7,76 (м, 2H), 7,56-7,50 (м, 2H), 3,85 (кв., J=6,3 Гц, 2H), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,83 (т, J=6,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,51; ESIMS m/z 358 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 65.

Получение 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-ола (CA23)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 65, с использованием 3-(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C52), дополнительно очищали путем растирания с диэтиловым эфиром/гексанами и выделяли в виде белого твердого вещества (5,46 г, 66%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,19-8,08 (м, 2H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,57-7,49 (м, 2H), 7,39 (дкв., J=8,8, 0,9 Гц, 2H), 3,85 (кв., J=6,3 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,83 (т, J=6,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 374 ([M+H]+).

Пример 66: Получение 4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-ола (CA24)

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оснащенной мешальником и крышкой с септой, к 4-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-олу (C61) (0,376 г, 0,967 ммоль) добавляли этилацетат (9,67 мл), а затем палладированный уголь (0,103 г, 0,0970 ммоль). Из реакционной смеси удаляли воздух при помощи вакуума, и продували ее водородом (баллон) (2×) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, промывали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,363 г, 104%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1H), 8,15-8,08 (м, 2H), 7,94-7,88 (м, 2H), 7,80 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 2H), 7,34-7,28 (м, 2H), 3,74-3,66 (м, 2H), 3,66-3,60 (м, 1H), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,81-1,71 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62,48; ESIMS m/z 362 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 66.

Получение 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бутан-1-ола (CA25)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием 4-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бут-3-ин-1-ола (CA23) и выделяли в виде белого твердого вещества (3,03 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,86-7,76 (м, 2H), 7,39 (дкв., J=9,0, 0,9 Гц, 2H), 7,33-7,27 (м, 2H), 3,73-3,59 (м, 3H), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,82-1,70 (м, 2H), 1,70-1,59 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 378 ([M+H]+).

Получение 5-метил-2-пропиланилина (CA26)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием 1-аллил-4-метил-2-нитробензола (CA30) и выделяли в виде желтой жидкости (1,39 г, 93%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,92 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 3,55 (с, 2H), 2,47-2,37 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,69-1,53 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 143,91, 136,52, 129,46, 123,83, 119,49, 116,29, 33,05, 22,10, 21,05, 14,19; EIMS m/z 149 ([M]+).

Получение 2-изопропил-5-метоксианилина (CA27)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием 4-метокси-2-нитро-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (CA43) и выделяли в виде желтой жидкости (2,23 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 2,83 (п, J=6,8 Гц, 1H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H); EIMS m/z 165 ([M]+).

Получение 2-этил-5-метиланилина (CA28)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием 4-метил-2-нитро-1-винилбензола (CA31) и выделяли в виде желтой жидкости (0,926 г, 88%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 3,56 (с, 2H), 2,48 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 143,80, 136,48, 128,32, 125,22, 119,59, 116,15, 23,67, 21,03, 13,24; EIMS m/z 135 ([M]+).

Получение 2-этил-4-метиланилина (CA29)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием 5-метил-2-нитро-1-винилбензола (CA32) и выделяли в виде коричневой жидкости (1,07 г, 88%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,88 (с, 1H), 6,86-6,82 (м, 1H), 6,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 2,50 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 141,35, 129,09, 128,25, 128,01, 127,19, 115,56, 24,05, 20,55, 13,17; EIMS m/z 135 ([M]+).

Получение 5-хлор-2-изопропиланилина (CB27)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием 4-хлор-2-нитро-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (CB33) и выделяли в виде коричневой жидкости (1,82 г, 84%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,31 (м, 1H), 7,22-7,16 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,83-6,77 (м, 2H), 2,90 (п, J=6,8 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 126,91, 126,83, 126,51, 121,34, 120,07, 116,37, 27,44, 22,34; EIMS m/z 169 ([M]+).

Получение 2-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амина (CB28)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием бензил(2-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамата (CB67) и метанола в качестве растворителя; выделяли в виде желтой смолы (0,775 г, 92%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=9,1, 1,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,05 (с, 2H), 1,16 (с, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 377 ([M+H]+).

Получение 2-метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CB29)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием бензил(2-метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)карбамата (CB68) и метанола в качестве растворителя; выделяли в виде прозрачного масла (0,427 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,39 (дт, J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 2,85 (с, 2H), 1,78 (с, 2H), 1,36 (с, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 377 ([M+H]+).

Получение 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)циклопропанамина (CB30)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 66, с использованием бензил(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)-фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)циклопропил)карбамата (CB69) и выделяли в виде рыжеватого масла (0,392 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,49 (м, 1H), 8,19-8,06 (м, 2H), 7,84-7,72 (м, 2H), 7,44-7,29 (м, 4H), 3,49 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 0,73-0,59 (м, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 375 ([M+H]+).

Пример 67: Получение 1-аллил-4-метил-2-нитробензол (CA30)

В двух реакционных флаконах емкостью 25 мл к 1-хлор-4-метил-2-нитробензолу (2,00 г, 11,7 ммоль), аллилтрибутилстаннану (5,79 г, 17,5 ммоль) и дихлориду бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,818 г, 1,17 ммоль) добавляли 1,2-дихлорэтан (20 мл). Флаконы закрывали крышками и нагревали при 120°C в течение 45 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator® с внешним ИК-датчиком температуры со стороны сосуда. Реакционную смесь наносили на картридж с Celite®. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в гексанах, а затем методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде. Объединенные ацетонитрильные/водные фракции концентрировали, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (1,76 г, 84%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,96 (ддт, J=16,6, 10,1, 6,4 Гц, 1H), 5,08 (ddq, J=18,5, 17,0, 1,5 Гц, 2H), 3,64 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 149,09, 137,62, 135,35, 133,81, 131,81, 131,72, 124,94, 116,81, 36,62, 20,72; EIMS m/z 176 ([M]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 67.

Получение 4-метил-2-нитро-1-винилбензола (CA31)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 67, с использованием 1-хлор-4-метил-2-нитробензола и трибутил(винил)станнана, а затем очищали методами колоночной флэш-хроматографии и хроматографии с обращенной фазой и выделяли в виде желтой жидкости (1,26 г, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,35 (м, 1H), 7,13 (дд, J=17,3, 11,0 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=17,3, 0,9 Гц, 1H), 5,43 (дд, J=11,0, 0,9 Гц, 1H), 2,42 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 147,71, 138,91, 133,92, 132,31, 130,52, 128,22, 124,63, 118,10, 20,88; EIMS m/z 163 ([M]+).

Получение 5-метил-2-нитро-1-винилбензола (CA32)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 67, с использованием 1-хлор-4-метил-2-нитробензола и трибутил(винил)станнана, а затем очищали методами колоночной флэш-хроматографии и хроматографии с обращенной фазой и выделяли в виде желтой жидкости (1,46 г, 75%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=11,0, 9,9, 8,2 Гц, 2H), 5,71 (дд, J=17,3, 1,0 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=11,0, 1,0 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 145,56, 144,31, 133,64, 133,05, 129,08, 128,98, 124,68, 118,52, 21,49; EIMS m/z 163 ([M]+).

Пример 68: Получение N-((5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил)бензамида (CA33)

К 5-метил-2-пропиланилину (CA26) (1,38 г, 9,22 ммоль) и бензоилизотиоцианату (1,24 мл, 9,22 ммоль) добавляли ацетон (13 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Полученное масло сушили вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (3,26 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,20 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 7,92 (дт, J=8,5, 1,7 Гц, 2H), 7,71-7,60 (м, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 2,66-2,55 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,72-1,57 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 179,64, 166,90, 136,22, 135,72, 134,57, 133,74, 131,68, 129,79, 129,22, 128,64, 127,55, 127,24, 33,28, 23,58, 21,01, 13,98; ESIMS m/z 313 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 68.

Получение N-((2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил)бензамида (CA34)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 68, с использованием 2-этил-6-метиланилина и выделяли в виде желтой жидкости (6,41 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,88 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,02-7,85 (м, 2H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,20-7,14 (м, 2H), 2,75-2,57 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H); ESIMS m/z 299 ([M+H]+).

Получение N-((2-изопропил-5-метоксифенил)карбамотиоил)бензамида (CA35)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 68, с использованием 2-изопропил-5-метоксианилина (CA27) и выделяли в виде желтой жидкости (4,63 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,23 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 7,98-7,82 (м, 2H), 7,74-7,61 (м, 1H), 7,61-7,51 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 2H), 6,89 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,10 (п, J=6,9 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H); ESIMS m/z 329 ([M+H]+).

Получение N-((2-этил-5-метилфенил)карбамотиоил)бензамида (CA36)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 68, с использованием 2-этил-5-метиланилина (CA28) и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (2,10 г, 97%): т.пл. 105-107°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,18 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 7,92 (дт, J=8,6, 1,7 Гц, 2H), 7,73-7,60 (м, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 1,24 (т, J=7,6 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 179,72, 166,94, 136,22, 136,13, 135,53, 133,75, 131,65, 129,23, 128,88, 128,86, 127,53, 127,23, 24,26, 20,98, 14,56; ESIMS m/z 299 ([M+H]+).

Получение N-((2-этил-4-метилфенил)карбамотиоил)бензамида (CA37)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 68, с использованием 2-этил-4-метиланилина (CA29) и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (2,46 г, 100%): т.пл. 103°C (с разл.); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,16 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 7,95-7,86 (м, 2H), 7,68-7,60 (м, 1H), 7,60-7,51 (м, 4H), 7,15-7,05 (м, 2H), 2,66 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 179,89, 166,97, 138,94, 137,88, 133,75, 133,20, 131,67, 129,77, 129,23, 127,55, 127,15, 126,71, 24,63, 21,27, 14,52; ESIMS m/z 299 ([M+H]+).

Получение N-((5-хлор-2-изопропилфенил)карбамотиоил)бензамида (CB31)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 68, с использованием 5-хлор-2-изопропиланилина (CB27), а затем очищали методом колоночной флэш-хроматографии и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (16,3 г, 98%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,32 (с, 1H), 11,76 (с, 1H), 8,07-7,95 (м, 2H), 7,72-7,63 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 3H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 3,08 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 181,12, 168,37, 142,95, 137,03, 133,18, 131,93, 129,67, 128,75, 128,40, 127,61, 127,55, 127,52, 27,63, 22,84; ESIMS m/z 333 ([M+H]+).

Пример 69: Получение 1-(5-метил-2-пропилфенил)тиомочевины (CA38)

К N-((5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил)бензамиду (C72) (3,21 г, 10,3 ммоль) в метаноле (80 мл) добавляли гидроксид натрия (2н, 10,3 мл, 20,5 ммоль), нагревали при 50°C в течение 2 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение уикенда. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через фазовый сепаратор, концентрировали и сушили вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества (1,80 г, 83%): т.пл. 143-145°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,84 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 5,99 (д, J=254,5 Гц, 2H), 2,57 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,59 (дкв., J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 181,96, 137,53, 136,74, 134,00, 130,69, 129,72, 127,85, 32,90, 23,66, 20,80, 13,93; ESIMS m/z 209 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 69.

Получение 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 69, с использованием N-((2-этил-6-метилфенил)-карбамотиоил)бензамида (CA34), дополнительно очищали путем растирания с водой и выделяли в виде белого твердого вещества (3,46 г, 83%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (с, 1H), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22-7,11 (м, 2H), 6,13 (уш.с, 1H), 5,33 (уш.с, 1H), 2,77-2,55 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H); ESIMS m/z 195 ([M+H]+).

Получение 1-(2-изопропил-5-метоксифенил)тиомочевины (CA40)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 69, с использованием N-((2-изопропил-5-метоксифенил)карбамотиоил)бензамида (CA35) и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (2,65 г, 83%): т.пл. 134-139°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,10 (п, J=6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 225 ([M+H]+).

Получение 1-(2-этил-5-метилфенил)тиомочевины (CA41)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 69, с использованием N-((2-этил-5-метилфенил)-карбамотиоил)бензамида (CA36) и выделяли в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,26 г, 94%): т.пл. 143-147°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 2,61 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 182,13, 138,27, 137,53, 133,74, 129,95, 129,93, 127,84, 24,00, 20,79, 14,77; ESIMS m/z 195 ([M+H]+).

Получение 1-(2-этил-4-метилфенил)тиомочевины (CA42)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 69, с использованием N-((2-этил-4-метилфенил)-карбамотиоил)бензамида (CA37) и выделяли в виде рыжеватого твердого вещества (1,40 г, 86%): т.пл. 153-155°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 7,14 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,08 (дт, J=8,1, 4,8 Гц, 2H), 5,85 (д, J=184,3 Гц, 2H), 2,62 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 182,32, 141,33, 139,33, 131,29, 130,75, 128,15, 127,36, 24,36, 21,18, 14,74; ESIMS m/z 195 ([M+H]+).

Получение 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 69, с использованием N-((5-хлор-2-изопропилфенил)-карбамотиоил)бензамида (CB31) и выделяли в виде липкой коричневой смолы (1,38 г, 93%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H), 7,34 (д, J=1,4 Гц, 2H), 7,24 (т, J=1,3 Гц, 1H), 5,97 (с, 2H), 3,27-3,10 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H); ESIMS m/z 229 ([M+H]+).

Пример 70: Получение 4-метокси-2-нитро-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (CA43)

К 1-хлор-4-метокси-2-нитробензолу (5,03 г, 26,8 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолану (5,41 г, 32,2 ммоль), хлориду бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,50 г, 2,15 ммоль) и карбонату натрия (3,41 г, 32,2 ммоль) добавляли смесь диоксан/вода (4/1, 100 мл/25 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (3×), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-5% этилацетата в гексанах, а затем сушки в вакуумной печи, получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (2,74 г, 53%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 5,24-4,75 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,19-1,88 (м, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,79, 148,61, 142,53, 131,41, 131,32, 119,24, 115,20, 108,64, 55,84, 23,38; EIMS m/z 193 ([M]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 70.

Получение 4-хлор-2-нитро-1-(проп-1-ен-2-ил)бензола (CB33)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 70, с использованием 1-бром-4-хлор-2-нитробензола, нагревали в течение ночи и выделяли в виде светло-оранжевой жидкости (10,73 г, 84%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,24 (п, J=1,5 Гц, 1H), 4,95 (п, J=1,0 Гц, 1H), 2,07 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 148,37, 140,83, 136,10, 132,62, 132,45, 131,63, 123,50, 115,98, 22,60; EIMS m/z 197 ([M]+).

Пример 71: Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC2)

К двухфазному раствору бис(трихлорметил)карбоната (0,107 г, 0,359 ммоль) и ацетата натрия (0,221 г, 2,69 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) и воде (2,0 мл) по каплям медленно добавляли тонкодисперсную суспензию (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16) (0,300 г, 0,897 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 минут. Реакционную смесь пропускали через фазовый сепаратор, промывали дополнительным количеством дихлорметана, и концентрировали органический слой. Полученный остаток разбавляли ацетонитрилом (4,0 мл), и добавляли 1-(2-этилфенил)тиомочевину (0,178 г, 0,987 ммоль) и карбонат цезия (0,351 г, 1,08 ммоль) в виде твердых веществ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой и пропускали через фазовый сепаратор. Органический слой концентрировали нанесением на Celite® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой (C18) с использованием в качестве элюента 20-100% ацетонитрила в воде с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,100 г, 16%) с примесью ~20% димера мочевины: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,40 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,18-8,03 (м, 6H), 7,63 (дддд, J=9,2, 4,3, 2,0, 1,0 Гц, 3H), 7,54 (ддд, J=12,1, 7,0, 4,8 Гц, 2H), 7,50-7,38 (м, 3H), 7,35-7,26 (м, 1H), 7,26-7,20 (м, 2H), 4,44 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,56 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,6 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 541 ([M+H]+), 539 ([M-H]-).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 71.

Получение 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC3)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,157 г, 30%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,15-8,03 (м, 4H), 7,63 (ддт, J=7,8, 1,9, 0,9 Гц, 2H), 7,58-7,44 (м, 3H), 7,39 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=10,3, 3,0 Гц, 1H), 7,05 (тд, J=8,5, 3,0 Гц, 1H), 4,44 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,05-2,93 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96 , -114,33; ESIMS m/z 573 ([M+H]+), 571 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC5)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,110 г, 21%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,83 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,17-8,05 (м, 4H), 7,63 (дкв., J=8,9, 0,9 Гц, 2H), 7,56-7,44 (м, 3H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 4,44 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,97 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 569 ([M+H]+), 567 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-этил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC7)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16) и 1-(2-этил-5-метилфенил)тиомочевины (CA41) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,092 г, 18%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,94 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,41 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,18-8,04 (м, 4H), 7,63 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,57-7,44 (м, 3H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 4,44 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,51 (дт, J=3,6, 1,9 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,14-1,08 (м, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 555 ([M+H]+), 553 ([M-H]-).

Получение 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC8)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16) и 1-(5-метил-2-пропилфенил)тиомочевины (CA38) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,079 г, 15%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 4H), 7,69-7,61 (м, 2H), 7,56-7,44 (м, 3H), 7,39 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 1H), 4,44 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,49-2,43 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,50 (h, J=7,3 Гц, 2H), 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 569 ([M+H]+), 567 ([M-H]-).

Получение 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC6)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,076 г, 15%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,76 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,11-8,04 (м, 5H), 7,69-7,58 (м, 3H), 7,58-7,35 (м, 5H), 6,90-6,82 (м, 1H), 6,77 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,18 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESMIS m/z 557 ([M+H]+), 555 ([M-H]-).

Получение 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC1)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (C16) и 1-(орто-толил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,116 г, 24%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,00 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,18-8,06 (м, 4H), 7,64 (дп, J=7,8, 0,9 Гц, 3H), 7,55 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,27-7,17 (м, 2H), 4,46 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 527 ([M+H]+), 525 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC14)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (CA3) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,088 г, 17%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,94 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,19-8,13 (м, 2H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 2H), 7,45 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,30 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 4,47 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,05 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,79; ESIMS m/z 539 ([M+H]+), 537 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC15)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (CA3) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,073 г, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,84 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,19-8,12 (м, 2H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,54 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,07-7,01 (м, 1H), 4,47 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,00 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,79; ESIMS m/z 553 ([M+H]+), 551 ([M-H]-).

Получение 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC16)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 71, с использованием (4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метанамина (CA3) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,033 г, 6%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,17 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,15-8,06 (м, 2H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=5,9, 2,9 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,11 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -60,79; ESIMS m/z 541 ([M+H]+), 539 ([M-H]-).

Пример 72: Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P3, P1172)

Во флакон емкостью 20 мл добавляли 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевину (PC3) (0,092 г, 0,16 ммоль), ацетат натрия (0,040 г, 0,48 ммоль), метил-2-бромацетат (0,084 мл, 0,80 ммоль) и ацетонитрил (2,0 мл). Флакон герметизировали, и нагревали реакционную смесь в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и дихлорметаном и пропускали через фазовый сепаратор. Органический слой концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10-80% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,058 г, 58%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 72.

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P7)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-[(2-этил-5-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC7) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,034 г, 44%).

Получение (Z)-1-(3-(5-метил-2-пропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P8, P852)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC8) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,018 г, 25%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P6)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC6) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,041 г, 46%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P5)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC5) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,012 г, 25%).

Получение (Z)-1-(3-(2-этилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P2, P532)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC2) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,031 г, 28%).

Получение (Z)-1-(4-оксо-3-(орто-толил)тиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P1)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC1) и этанола в качестве растворителя и выделяли в виде белого твердого вещества (0,086 г, 79%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P14)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC14) и этанола в качестве растворителя и выделяли в виде белого твердого вещества (0,055 г, 69%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P15)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 72, с использованием 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)-карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (PC15) и этанола в качестве растворителя и выделяли в виде белого твердого вещества (0,049 г, 80%).

Пример 73: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-метилтиазол-2(3H)-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)мочевины (P20)

Во флакон емкостью 20 мл добавляли 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[4-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевину (PC5) (0,044 г, 0,077 ммоль), ацетат натрия (0,019 г, 0,23 ммоль), 1-хлорпропан-2-он (0,0092 мл, 0,12 ммоль) и ацетонитрил (1,5 мл). Флакон герметизировали и нагревали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и дихлорметаном и пропускали через фазовый сепаратор. Органический слой концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10-80% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,010 г, 21%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,38 (с, 1H), 8,14-8,01 (м, 4H), 7,70 (с, 1H), 7,62 (дкв., J=7,7, 1,0 Гц, 2H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,15 (т, J=1,3 Гц, 2H), 6,66 (кв., J=0,9 Гц, 1H), 4,47-4,28 (м, 2H), 2,73-2,62 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,10 (д, J=1,1 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 607 ([M+H]+).

Пример 74: Получение 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44)

В круглодонной колбе емкостью 200 мл к суспензии 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановой кислоты (CA13) (3,0 г, 8,0 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8,0 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (1,7 мл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали нанесением на Celite®. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в гексанах получали бледно-желтое (1,8 г), которое хранили в течение ночи. Масло, которое согласно данным 1H-ЯМР было определено как смесь ацилазида и изоцианата, со временем отверждалось и хранилось в течение еще одной ночи в условиях вакуума. Полученное твердое вещество растворяли в 1,2-дихлорэтане (50 мл) и нагревали при 60°C в течение 3 часов. Растворитель концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 59%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 2H), 8,06-7,98 (м, 2H), 7,63 (дкв., J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 7,49 (тд, J=7,6, 0,6 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 3,66 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,99 (т, J=6,7 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97.

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 74.

Получение 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 74, с использованием 2-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)уксусной кислоты (CB23) и выделяли в виде белого твердого вещества (2,41 г, 48%, чистота 85%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43 (с, 1H), 8,17-8,03 (м, 4H), 7,65-7,44 (м, 4H), 4,73 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,00; ESIMS m/z 361 ([M+H]+).

Пример 75: Получение 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC74)

Во флакон емкостью 20 мл в виде твердых веществ загружали 1-(орто-толил)тиомочевину (0,096 г, 0,58 ммоль) и карбонат цезия (0,22 г, 0,68 ммоль). Затем, добавляли 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (CA44) (0,20 г, 0,52 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через фазовый сепаратор. Фильтрат очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-50% этилацетата в гексанах, а затем методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10-50% этилацетат в B (где B представляет собой смесь дихлорметан/гексаны=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,11 г, 37%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,13-8,05 (м, 2H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,66-7,54 (м, 3H), 7,54-7,46 (м, 1H), 7,39 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,24-7,14 (м, 2H), 7,03 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,46 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 2,96-2,84 (м, 2H), 2,20 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 541 ([M+H]+), 539 ([M-H]-).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 75.

Получение 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC87)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,105 г, 34%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,78 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,13-8,05 (м, 2H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,01 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,85-6,81 (м, 1H), 6,76 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,45 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 2,89 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 517 ([M+H]+), 569 [(M-H)+].

Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC75)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(2-этилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,104 г, 35%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,15-8,05 (м, 2H), 8,05-7,96 (м, 2H), 7,67-7,57 (м, 2H), 7,56-7,45 (м, 2H), 7,39 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,33-7,25 (м, 1H), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,09-6,96 (м, 1H), 3,47 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,89 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,58-2,51 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 555 ([M+H]+), 553 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC83)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,137 г, 45%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,58 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,16-8,05 (м, 2H), 8,05-7,96 (м, 2H), 7,62 (ддд, J=7,9, 2,0, 1,0 Гц, 2H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,21-7,12 (м, 1H), 7,13-7,05 (м, 2H), 7,00 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,47 (кв., J=6,7 Гц, 2H), 2,90 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,47 (дд, J=7,6, 2,9 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,14-1,08 (м, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 569 ([M+H]+), 567 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC76)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,033 г, 11%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,95 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,14-8,05 (м, 2H), 8,05-7,94 (м, 2H), 7,68-7,57 (м, 2H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (дкв., J=7,8, 1,5 Гц, 2H), 7,34 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,26 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,20 (тд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,03 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,47 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 2,98 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,89 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 569 ([M+H]+), 567 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC84)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,077 г, 25%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,15-8,05 (м, 2H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,61 (ддд, J=7,9, 2,0, 1,0 Гц, 2H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,11 (м, 1H), 7,05-6,96 (м, 2H), 3,46 (кв., J=6,7 Гц, 2H), 2,91 (дт, J=17,9, 6,9 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 583 ([M+H]+), 581 ([M-H]-).

Получение 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC85)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде белого твердого вещества (0,085 г, 27%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,83 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,14-8,05 (м, 2H), 8,05-7,95 (м, 2H), 7,68-7,58 (м, 2H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,31 (м, 2H), 7,15 (дд, J=10,3, 3,0 Гц, 1H), 7,03 (тд, J=8,3, 2,9 Гц, 2H), 3,47 (кв., J=6,6 Гц, 2H), 3,01-2,82 (м, 3H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97 , -114,40; ESIMS m/z 587 ([M+H]+), 585 ([M-H]-).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC81)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,019 г, 6%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,89 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,14-8,05 (м, 2H), 8,05-7,96 (м, 2H), 7,62 (ддд, J=7,8, 1,9, 0,9 Гц, 2H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,12-7,05 (м, 1H), 7,02 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,52-3,42 (м, 2H), 2,91 (дт, J=14,1, 6,9 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 583([M+H]+), 581 ([M-H]-).

Получение 1-[(5-метил-2-пропилфенил)карбамотиоил]-3-[2-[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]этил]мочевины (PC80)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CA44) и 1-(5-метил-2-пропилфенил)тиомочевины (CA38) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,107 г, 34%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,14-8,05 (м, 2H), 8,05-7,95 (м, 2H), 7,61 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 2H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07-6,97 (м, 2H), 3,46 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 2,89 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,48-2,39 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,54-1,42 (м, 2H), 0,84 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,96; ESIMS m/z 583 ([M+H]+), 581 ([M-H]-).

Получение 1-(орто-толилкарбамотиоил)-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB18)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(орто-толил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,148 г, 37%).

Получение 1-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB19)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,212 г, 50%).

Получение 1-[(2-этилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB20)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(2-этилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,152 г, 37%).

Получение 1-[(2-этил-6-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB21)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(2-этил-6-метилфенил)тиомочевины (CA39) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,212 г, 50%).

Получение 1-[(2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB22)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,213 г, 47%).

Получение 1-[(2-изопропил-4-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB23)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,216 г, 50%).

Получение 1-[(4-фтор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB24)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,242 г, 56%).

Получение 1-[(2-изопропил-5-метилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB25)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,181 г, 42%).

Получение 1-[(5-хлор-2-изопропилфенил)карбамотиоил]-3-[[3-[1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метил]мочевины (FB26)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 75, с использованием 3-(3-(изоцианатометил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB34) и 1-(5-хлор-2-изопропилфенил)тиомочевины (CB32) и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,170 г, 38%).

Пример 76: Получение 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-ола (CA45)

В круглодонной колбе емкостью 500 мл 3-(3-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропановую кислоту (CA13) (5,68 г, 15,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (151 мл). Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и водой и помещали в атмосферу инертного газа. По каплям добавляли алюмогидрид лития (2,0 M в тетрагидрофуране, 15,8 мл, 31,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, для гашения избытка алюмогидрида лития по каплям добавляли воду (1,2 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 часа. Затем, по каплям добавляли гидроксид натрия (15 масс.%, 1,2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Затем, добавляли воду (3,6 мл). Полученный осадок удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества (5,20 г). Твердое вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-60% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,01 г, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,40 (с, 1H), 8,18-8,04 (м, 2H), 7,99-7,89 (м, 2H), 7,68-7,57 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 4,51 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,45 (тд, J=6,4, 5,1 Гц, 2H), 2,71 (дд, J=8,8, 6,7 Гц, 2H), 1,87-1,70 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -56,97; ESIMS m/z 364 ([M+H]+).

Пример 77: Получение 1-бром-3-(бут-3-ен-1-ил)бензола (CA46)

К раствору 1-бром-3-(бромметил)бензола (10,0 г, 40,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере инертного газа добавляли аллилмагнийбромид (1,0 M в диэтиловом эфире, 40,0 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением серной кислоты (2 M, 45 мл). Полученный двухфазный раствор распределяли. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 100% гексанов с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости (7,51 г, 71%, чистота ~80%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,42 (ддд, J=2,1, 1,4, 0,7 Гц, 1H), 7,37 (дт, J=7,1, 2,1 Гц, 1H), 7,28-7,18 (м, 2H), 5,81 (ддт, J=16,9, 10,2, 6,5 Гц, 1H), 5,09-4,90 (м, 2H), 2,67 (дд, J=8,6, 6,8 Гц, 2H), 2,32 (тдт, J=7,7, 6,5, 1,5 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) δ 144,35, 137,61, 131,05, 130,28, 128,62, 127,44, 121,53, 115,37, 34,59, 33,91; EIMS m/z 210 ([M]+).

Пример 78: Получение 4-(3-бромфенил)бутан-1-ола (CA47)

К раствору 1-бром-3-(бут-3-ен-1-ил)бензола (CA46) (7,51 г, 35,6 ммоль) в гексанах (80 мл) добавляли (1S,5S)-9-борабцикло[3.3.1]нонан (0,5 M в тетрагидрофуране, 74,7 мл, 37,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. К полученному прозрачному раствору по каплям добавляли гидроксид натрия (6,0 M, 5,93 мл, 35,6 ммоль). Реакционную смесь помещали на баню со льдом и водой, и добавляли пероксид водорода (13,8 мл, 135 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до внутренней температуры 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Двухфазный раствор распределяли, и промывали органический слой бисульфитом натрия и солевым раствором. Объединенные водные слои подщелачивали добавлением насыщенного карбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Жидкость наносили на силикагель и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-40% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости (7,50 г, 90%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,40 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,37 (дт, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 2H), 4,39 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,40 (тд, J=6,5, 5,2 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,65-1,51 (м, 2H), 1,49-1,35 (м, 2H); EIMS m/z 228 ([M]+).

Пример 79: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-метилтиазол-2(3H)-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P65)

К N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионовому диамиду (F3) (0,23 г, 0,40 ммоль) в бутаноне (4 мл) добавляли триэтиламин (0,060 мл, 0,43 ммоль) и хлорацетон (0,035 мл,0,44 ммоль) и нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном (2×) и фильтровали через фазовый сепаратор. Органический слой концентрировали и наносили на картридж с Celite® и дихлорметаном. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) с последующей сушкой в вакуумной печи получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (0,085 г, 34%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 79.

Получение (Z)-1-(4-гидрокси-3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB67)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 79, с использованием N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)-этил]дикарбонимидотионового диамида (F3) и ацетата натрия в качестве основания при комнатной температуре; очищали методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде и выделяли в виде прозрачного масла (0,036 г, 33%).

Пример 80: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-1,3-тиазинан-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P59)

К N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионовому диамиду (F3) (181 мг, 0,31 ммоль) и карбонату натрия (0,064 г, 0,47 ммоль) в бутаноне (3,1 мл) добавляли 1-бром-3-хлорпропан (0,050 мл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном (2×) и фильтровали через фазовый сепаратор. Органический слой концентрировали, наносили на картридж с Celite® и дихлорметаном. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1), а затем методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде, и сушки в вакуумной печи получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,032 г, 16%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 80.

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P58)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 80, с использованием N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионового диамида (F3) и 1,2-дибромпропана при 80°C и выделяли в виде желтого масла (0,050 г, 26%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-5-метил-1,3-тиазинан-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (P64)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 80, с использованием N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионового диамида (F3) и 1-бром-3-хлор-2-метилпропана и выделяли в виде белого твердого вещества (0,061 г, 14%).

Пример 80a: Получение (Z)-1-(3-(2-этил-5-метилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB55)

3-(4-(2-Изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C34a)(0,16 г, 0,42 ммоль), 1-(2-этил-5-метилфенил)тиомочевину (CA41) (0,081 г, 0,42 ммоль) и карбонат цезия (0,13 г, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (1,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли бутаноном (2 мл), и добавляли карбонат калия (0,12 г, 0,83 ммоль) и 1,2-дибромпропан (0,090 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (2×), органические слои фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,034 г, 13%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 80a.

Получение (Z)-1-(3-(2-этил-4-метилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB56)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 80a, с использованием 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и 1-(2-этил-4-метилфенил)тиомочевины (CA42) выделяли в виде желтого масла (0,040 г, 16%).

Получение (Z)-1-(3-(4-фтор-2-изопропилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB57)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 80a, с использованием 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и 1-(4-фтор-2-изопропилфенил)тиомочевины и выделяли в виде желтого масла (0,056 г, 22%).

Получение (Z)-1-(3-(4-метокси-2-метилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB58)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 80a, с использованием 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и 1-(4-метокси-2-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде желтого масла (0,054 г, 21%).

Получение (Z)-1-(3-(2,6-диметилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB59)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 80a, с использованием 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и 1-(2,6-диметилфенил)тиомочевины и выделяли в виде прозрачного масла (0,044 г, 18%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-4-метилфенил)-4-метилтиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB60)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 80a, с использованием 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) и 1-(2-изопропил-4-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде желтой пены (0,047 г, 17%).

Пример 81: Получение этил-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пентаноата (CA48)

Гидрид натрия (60% иммерсия в масле, 0,32 г, 7,9 ммоль) взвешивали в высушенной в печи трехгорлой круглодонной колбе. Колбу помещали в атмосферу азота, и добавляли тетрагидрофуран (44 мл). Перемешанную смесь помещали на баню со льдом. Добавляли триэтилфосфоноацетат (1,4 мл, 6,9 ммоль), и перемешивали смесь в течение 2 часов. Добавляли 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-он (CA7) (2,4 г, 6,5 ммоль) в виде твердого вещества, и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью этилацетат/гексаны (1/1, 2×). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К неочищенному остатку добавляли палладированный уголь (10 масс.%, 0,70 г, 0,66 ммоль) и растворяли в этилацетате (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (2,7 г, 90%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,1, 6,0 Гц, 2H), 7,83-7,76 (м, 2H), 7,38 (дкв., J=7,9, 1,0 Гц, 2H), 7,35-7,27 (м, 2H), 4,24-4,14 (м, 1H), 4,04 (кв.д, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 3,13-2,99 (м, 1H), 2,74-2,55 (м, 2H), 1,79-1,61 (м, 2H), 1,38-1,24 (м, 3H), 1,06 (дт, J=72,0, 7,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 434 ([M+H]+).

Пример 82: Получение пара-толуолсульфоната (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F5A)

К (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевине (F5) (4,82 г, 7,46 ммоль) в круглодонной колбе емкостью 250 мл добавляли изопропанол (50 мл). Суспензию нагревали до 50°C и перемешивали в течение 20 минут. Добавляли ацетон (50 мл). Гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (1,42 г, 7,46 ммоль) растворяли в ацетоне (20 мл) и по каплям добавляли к полученному выше раствору. Полученный прозрачный светло-коричневый раствор концентрировали при 50°C. Полученный остаток сушили в вакуумной печи при 50°C в течение ночи. Коричневую пену переносили в круглодонную колбу емкостью 500 мл и растворяли в ацетоне (200 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. Раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-серой пены (5,90 г, 95%).

Пример 83: Получение 2-имино-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тиазолидин-4-она (CA49)

Способ A. К (1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевине (0,20 г, 0,96 ммоль) в этаноле (8,0 мл) добавляли метилбромацетат (0,17 мл, 1,9 ммоль) и ацетат натрия (0,23 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×), органические фазы сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества (0,24 г, 93%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,85 (д, J=0,9 Гц, 2H), 3,03 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,31 (т, J=0,7 Гц, 4H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 248 ([M]+).

Способ B, стадия 1. В круглодонную колбу при перемешивании в атмосфере азота загружали 2-изопропил-5-метиланилин (286 г, 1,91 моль) и бикарбонат натрия (270 г, 3,22 моль) и охлаждали до 0-5°C. При 0-5°C в течение 1 часа по каплям добавляли 2 хлорацетилхлорид (218 г, 1,93 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа. После завершения реакции, добавляли очищенную воду (2,86 л), и перемешивали при 25-30°C в течение 15 минут. Затем, разделяли слои. Органический слой промывали водой (2×2,86 л) и солевым раствором (1,43 л). Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом (1,43 л). Органические слои сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 50-55°C в условиях вакуума (500-600 мм рт. ст.) до 2/5 объема. Добавляли гексаны (2,86 л), и перемешивали смесь при 25-30°C в течение 1 часа. Твердое вещество фильтровали, промывали гексанами (1,43 л) и сушили при 45-50°C в условиях вакуума (500-600 мм рт. ст.) с получением 2-хлор-N-(2-изопропил-5-метилфенил)ацетамида в виде не совсем белого твердого вещества (270 г, 66%): т.пл. 97-99°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,27 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,95 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,89 Гц, 1H), 4,25 (с, 2H), 2,99 (кв., J=6,78 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,84 Гц, 6H); 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 164,07, 137,28, 136,33, 132,95, 127,35, 125,62, 124,46, 43,21, 27,86, 22,98, 21,00; ESIMS m/z 226 ([M+H]+).

Стадия 2. В круглодонную колбу при перемешивании в атмосфере азота загружали 2 хлор-N-(2-изопропил-5-метилфенил)ацетамид (290 г, 1,28 моль) и ацетон (1,60 л). Порциями в течение 30 минут добавляли тиоцианат калия (250 г, 2,57 моль), поддерживая температуру 15-20°C. Реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение 10 минут, после чего температуру медленно поднимали до 53 55°C и поддерживали при 53-55°C в течение 3 часов. Затем, реакционную смесь охлаждали до 20-25°C, добавляли карбонат цезия (20,9 г, 0,0641 моль), и перемешивали реакционную смесь при 20-25°C в течение 30 минут. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через Celite®, промывали ацетоном (1,45 л), и собирали фильтрат. Фильтрат концентрировали при 40-45°C в условиях вакуума (500-600 мм рт. ст.) с получением сиропа. Сироп растворяли в этилацетате (2,90 л), промывали водой (2×2,90 л) и солевым раствором (1,45 л). Органические слои сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 50-55°C в условиях вакуума (500-600 мм рт. ст.) с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого сиропа (345 г, 99%).

Пример 84: Получение (Z)-4-нитрофенил-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50)

В круглодонную колбу загружали 2-имино-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тиазолидин-4-он (CA49) (1,30 г, 5,23 ммоль), 4-нитрофенилхлороформиат (1,06 г, 5,23 ммоль) и карбонат цезия (1,71 г, 5,23 ммоль) и растворяли в ацетонитриле (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и сорбировали на силикагеле. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде темно-красного твердого вещества (1,88 г, 86%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31-8,18 (м, 2H), 7,39-7,27 (м, 4H), 6,92-6,83 (м, 1H), 4,14-4,00 (м, 2H), 2,61 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,36 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,30-1,10 (м, 6H); ESIMS m/z 414 ([M+H]+).

Пример 85: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F5)

Способ A. К 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамину (CA51) (0,030 г, 0,086 ммоль) и карбонату цезия (0,028 г, 0,086 ммоль) в безводном ацетонитриле в атмосфере азота по каплям добавляли (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамат (CA50) (0,039 г, 0,095 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Неочищенную смесь концентрировали в условиях вакуума. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10-60% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевой пены (0,036 г, 67%).

Способ B. К раствору 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C34a) (3,00 г, 8,01 ммоль) в толуоле (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,261 г, 0,801 ммоль). К этой смеси добавляли 2-имино-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тиазолидин-4-он (CA49) (1,99 г, 8,01 ммоль) в ацетонитриле (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, после чего реакционную смесь концентрировали. Добавляли ацетон (200 мл), и фильтровали твердое вещество. Фильтрат концентрировали с получением красного твердого вещества. Красное твердое вещество растворяли в ацетоне, и добавляли гексаны до формирования осадка. Твердое вещество фильтровали, и концентрировали фильтрат. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-20% ацетона в дихлорметане получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (3,10 г, 62%).

Способ C. В круглодонную колбу при перемешивании в атмосфере азота загружали 3-(4-(2-изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C34a) (432 г, 1,15 моль) и ацетонитрил (1,51 л). Раствор 2-имино-3-(2-изопропил-5-метилфенил)тиазолидин-4-она (CA49) (320 г, 1,29 моль) в ацетонитриле (1,43 л) добавляли при 25-30°C. Реакционную смесь перемешивали при 25-30°C в течение 20 часов. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом (2,16 л), гептаном (464 мл) и сушили при 50-55°C в условиях вакуума (500 600 мм рт. ст.) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (540 г, 75%).

Пример 86: Получение 2-метил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида (CB35)

3-Бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C1) (0,30 г, 1,0 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид (CB4) (0,25 г, 1,0 ммоль), бикарбонат натрия (0,25 г, 2,9 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,17 г, 0,15 ммоль), диоксан (3,9 мл) и воду (0,97 мл) закрывали крышкой во флаконе емкостью 0,5 2,0 мл и нагревали при 140°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator® с внешним ИК-датчиком температуры со стороны сосуда. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-20% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,19 г, 57%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,33 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,19 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,13 (т, J=1,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,86-7,78 (м, 2H), 7,45-7,37 (м, 2H), 2,77 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,01; ESIMS m/z 348 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 86.

Получение 2-фтор-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензальдегида (CB36)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 86, с использованием 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1) и 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (CB5) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,569 г, 47%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,42 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,12 (ддд, J=8,1, 1,5, 0,8 Гц, 1H), 8,05-7,95 (м, 1H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H); ESIMS m/z 352 ([M+H]+).

Пример 87: Получение N-(2-этилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB37)

К перемешанной и охлажденной смеси N-(2-этилфенил)-гидразинкарботиоамида (0,500 г, 2,56 ммоль) и уксусной кислоты (2,00 мл, 17,5 ммоль) добавляли нитрит натрия (0,177 г, 2,56 ммоль) в воде (1 мл). После добавления смесь становилась желтой, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество фильтровали и получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (0,389 г, 73%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 7,42-7,28 (м, 4H), 2,76 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,69, 137,90, 130,38, 128,28, 128,14, 121,60, 24,73, 14,79; ESIMS m/z 179 ([M+H]-N2+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 87.

Получение N-(2-изопропил-4-метоксифенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB38)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 87, с использованием N-(2-изопропил-4-метоксифенил)-гидразинкарботиоамида (CB53) и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (0,531 г, 67%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,17 (дкв., J=13,7, 6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,18, 146,49, 131,57, 128,24, 126,34, 113,46, 112,61, 55,95, 28,88, 23,81.

Получение N-(5-фтор-2-изопропилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB39)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 87, с использованием N-(5-фтор-2-изопропилфенил)-гидразинкарботиоамида и выделяли в виде красного твердого вещества (0,520 г, 64%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (дд, J=8,7, 6,2 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=8,7, 7,9, 2,7 Гц, 1H), 3,19 (дт, J=13,7, 6,9 Гц, 2H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -113,32; ESIMS m/z 237 ([M-H]-).

Получение N-(4-фтор-2-изопропилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB40)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 87, с использованием N-(4-фтор-2-изопропилфенил)-гидразинкарботиоамида и выделяли в виде красного твердого вещества (0,520 г, 64%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (400 МГц, CDCl3) δ 8,63 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,7, 5,2 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,8, 3,0 Гц, 1H), 7,00 (ддд, J=8,7, 7,5, 2,9 Гц, 1H), 3,20 (pd, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -111,20; ESIMS m/z 238 ([M]+).

Получение N-(2-изопропилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB41)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 87, с использованием N-(2-изопропилфенил)-гидразинкарботиоамида и выделяли в виде горчично-желтого твердого вещества (0,574 г, 71%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,63 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,34-7,29 (м, 1H), 3,21 (п, J=6,7 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 179,95, 143,24, 138,10, 128,78, 128,17, 127,56, 122,85, 28,54, 23,73.

Пример 88: Получение (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(2-этилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB42)

N-(2-Этилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амин (CB37) (0,350 г, 1,70 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли этилизоцианат (0,121 мл, 1,53 ммоль) и триэтиламин (5 капель). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,484 г, 89%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,36 (м, 2H), 7,36-7,29 (м, 1H), 7,19 (дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 5,54-5,43 (м, 1H), 3,68 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,26 (кв.дд, J=7,3, 5,9, 4,8 Гц, 2H), 2,51 (кв.д, J=7,6, 2,9 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,12 (т, J=7,3 Гц, 3H); ESIMS m/z 320 ([M]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 88.

Получение (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(2-изопропил-4-метоксифенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB43)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 88, с использованием N-(2-изопропил-4-метоксифенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB38) и выделяли в виде темно-коричневого масла (0,693 г, 82%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 5,48 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,67 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,08 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 2,70 (п, J=6,9 Гц, 1H), 1,34 (дт, J=10,0, 7,3 Гц, 3H), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 6H), 1,12 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 167,43, 165,14, 161,07, 148,57, 144,62, 129,93, 126,14, 113,06, 112,28, 55,82, 46,36, 39,68, 36,02, 29,31, 24,01, 15,31, 14,56; ESIMS m/z 364 ([M]+).

Получение (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(5-фтор-2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB44)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 88, с использованием N-(5-фтор-2-изопропилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB39) и выделяли в виде темно-коричневого масла (0,316 г, 37%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (дд, J=8,8, 6,0 Гц, 1H), 7,21-7,13 (м, 1H), 6,92 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 5,46 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,75-3,56 (м, 2H), 3,36-3,15 (м, 2H), 2,72 (п, J=6,8 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,18 (дд, J=10,9, 6,9 Гц, 6H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -115,44; ESIMS m/z 352 ([M]+).

Получение (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB45)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 88, с использованием N-(4-фтор-2-изопропилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB40) и выделяли в виде красного масла (0,340 г, 44%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,18-7,08 (м, 2H), 7,00 (ддд, J=8,7, 7,6, 2,9 Гц, 1H), 5,46 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,67 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,36-3,17 (м, 2H), 2,72 (тд, J=6,8, 1,8 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,22-1,07 (м, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -111,31; ESIMS m/z 352 ([M]+).

Получение (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB46)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 88, с использованием N-(2-изопропилфенил)-1,2,3,4-тиатриазол-5-амина (CB41) и выделяли в виде красного масла (0,788 г, 87%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,44 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,19-7,15 (м, 1H), 3,68 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,34-3,19 (м, 3H), 2,75 (п, J=6,9 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20 (дд, J=7,8, 6,8 Гц, 6H), 1,12 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 167,07, 165,09, 152,63, 147,13, 133,37, 130,65, 128,95, 127,37, 127,30, 46,36, 39,67, 36,01, 29,08, 24,07, 15,32, 14,56; ESIMS m/z 334 ([M]+).

Пример 89: Получение 2-этил-4-(2-этилфенил)-5-имино-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB47)

(Z)-1-Этил-3-(2-этил-4-(2-этилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевину (CB42) (0,484 г, 1,51 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл). Медленно добавляли гидроксид натрия (3,36 г, 84,0 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Спустя 4 часа раствор концентрировали до 1/2 объема, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,249 г, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,32 (м, 2H), 7,30 (дд, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 3,65 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,39-3,19 (м, 1H), 2,73 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,26-1,13 (м, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,32, 165,49, 141,20, 135,74, 130,42, 129,31, 127,67, 126,01, 39,50, 24,79, 15,22, 14,93; ESIMS m/z 250 ([M]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 89.

Получение 2-этил-5-имино-4-(2-изопропил-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB48)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 89, с использованием (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(2-изопропил-4-метоксифенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB43) и выделяли в виде красного масла (0,442 г, 63%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,68-3,57 (м, 2H), 3,24-3,13 (м, 2H), 1,20 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 9H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 165,84, 160,88, 148,76, 129,20, 126,94, 126,13, 113,50, 112,05, 55,90, 39,44, 28,90, 23,87, 15,23; ESIMS m/z 293 ([M]+).

Получение 2-этил-4-(5-фтор-2-изопропилфенил)-5-имино-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB49)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 89, с использованием (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(5-фтор-2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB44) и выделяли в виде красного твердого вещества (0,145 г, 56%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,28 (м, 1H), 7,06-6,94 (м, 2H), 3,64 (кв., J=7,1 Гц, H), 3,18 (п, J=6,8 Гц, 1H), 1,30-1,05 (м, 10H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -115,44; ESIMS m/z 281 ([M]+).

Получение 2-этил-4-(4-фтор-2-изопропилфенил)-5-имино-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB50)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 89, с использованием (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB45) и выделяли в виде желтого масла (0,110 г, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,25 (м, 1H), 7,08 (дд, J=9,9, 2,9 Гц, 1H), 6,92 (ддд, J=8,7, 7,6, 2,9 Гц, 1H), 3,75-3,57 (м, 3H), 3,32-3,13 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -110,83; ESIMS m/z 281 ([M]+).

Получение 2-этил-5-имино-4-(2-изопропилфенил)-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB51)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 89, с использованием (Z)-1-этил-3-(2-этил-4-(2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)мочевины (CB46) и выделяли в виде красного масла (0,421 г, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,34 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,22 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,65 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,34-3,13 (м, 1H), 1,21 (м, 9H); ESIMS m/z 263 ([M]+).

Пример 90: Получение (Z)-1-(2-этил-4-(2-этилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB10)

Раствор 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C34) (0,100 г, 0,249 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли 2-этил-4-(2-этилфенил)-5-имино-1,2,4-тиадиазолидин-3-он (CB47) (0,0660 г, 0,265 ммоль) в тетрагидрофуране и триэтиламин (3 капли). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические фазы экстрагировали, сушили и концентрировали. Путем очистки методом препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-90% ацетонитрила в воде (0,1% уксусной кислоты) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,045 г, 26%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 90.

Получение (Z)-1-(2-этил-4-(2-изопропил-4-метоксифенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB11)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 90, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C34) и 2-этил-5-имино-4-(2-изопропил-4-метоксифенил)-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB48) и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,016 г, 7%).

Получение (Z)-1-(2-этил-4-(5-фтор-2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB12)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 90, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C34) и 2-этил-4-(5-фтор-2-изопропилфенил)-5-имино-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB49) и выделяли в виде желтого масла (0,068 г, 40%).

Получение (Z)-1-(2-этил-4-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB13)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 90, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C34) и 2-этил-4-(4-фтор-2-изопропилфенил)-5-имино-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB50) и выделяли в виде желтого масла (0,018 г, 14%).

Получение (Z)-1-(2-этил-4-(2-изопропилфенил)-3-оксо-1,2,4-тиадиазолидин-5-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB14)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 90, с использованием 3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропаноилазида (C34) и 2-этил-5-имино-4-(2-изопропилфенил)-1,2,4-тиадиазолидин-3-она (CB51) и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,047 г, 23%).

Пример 91: Получение N-(2-этил-4-метоксифенил)гидразинкарботиоамида (CB52)

Стадия 1. К раствору 2-этил-4-метоксианилина (4,5 г, 30 ммоль) и триэтиламина (6,0 г, 60 ммоль) в дихлорметане (31 мл) при 0°C по каплям в течение 1 часа добавляли тиофосген (3,4 г, 30 ммоль). После завершения, реакционную смесь вливали в воду со льдом (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3×200 мл) и промывали водой со льдом (2×100 мл), а затем солевым раствором (2×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-10% этилацетата в гексанах получали 2-этил-1-изотиоцианато-4-метоксибензол в виде желтого масла (4,9 г, 25 ммоль), которое сразу переносил на следующую стадию.

Стадия 2. К раствору 2-этил-1-изотиоцианато-4-метоксибензола (4,9 г, 25 ммоль) в этаноле (22 мл) медленно добавляли гидразингидрат (1,3 г, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в условиях пониженного давления, разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали водой (2×50 мл), а затем солевым раствором (2×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в условиях пониженного давления. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-40% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,9 г, 86%): т.пл. 113-115°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,19 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,20-7,19 (м, 1H), 6,77-6,71 (м, 2H), 4,71 (уш.с, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,52-2,47 (м, 2H), 1,13-1,08 (м, 3H); ESIMS m/z 224 ([M-H]-).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 91.

Получение N-(2-изопропил-4-метоксифенил)гидразинкарботиоамида (CB53)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 88, с использованием 2-изопропил-4-метоксианилина и выделяли в виде белого твердого вещества (9,5 г): т.пл. 153-156°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,19 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,20-7,19 (м, 1H), 6,77-6,71 (м, 2H), 4,71 (уш.с, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,52-2,47 (м, 2H), 1,13-1,08 (м, 3H); ESIMS m/z 224 ([M-H]-).

Пример 92: Получение 3-(4-(7-оксабицикло[4.1.0]гептан-1-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB54)

К раствору 3-(2',3',4',5'-тетрадро-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB10) (3,11 г, 8,07 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) при 0°C медленно добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (70%; 2,79 г, 11,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры, а затем продолжали перемешивание в течение 18 часов. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром, промывали бикарбонатом натрия, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой и снова экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,5 г, 77%), которое использовали без дополнительной защиты: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,20-8,11 (м, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,39 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 3,12 (дд, J=3,1, 1,7 Гц, 1H), 2,34 (ддд, J=14,9, 8,5, 5,3 Гц, 1H), 2,09-1,95 (м, 2H), 1,74-1,45 (м, 4H), 1,42-1,28 (м, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 402 ([M+H]+).

Пример 93: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклогексанон (CB55)

В колбе емкостью 100 мл к перемешанному раствору хлорида индия (1,259 г, 5,69 ммоль) в 15 мл безводного THF добавляли раствор 3-(4-(7-оксабицикло[4.1.0]гептан-1-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (CB54) (1,14 г, 2,85 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Продолжали перемешивание в атмосфере азота в течение 24 часов, а затем раствор разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и промывали водой, сушили и концентрировали в условиях вакуума. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-60% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,566 г, 35%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,16 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 2H), 7,83-7,72 (м, 2H),7,43-7,33 (м, 2H), 7,30-7,21 (м, 2H), 3,68 (дд, J=12,2, 5,4 Гц, 1H), 2,61-2,41 (м, 2H), 2,37-2,24 (м, 1H), 2,23-1,92 (м, 3H), 1,85-1,60 (м, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 402 ([M+H]+).

Пример 94: Получение 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклогексанамина (CB56)

В сухую колбу добавляли раствор 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклогексанона (CB55) (0,98 г, 2,4 ммоль) в безводном метаноле (30 мл). Из колбу удаляли воздух, обратно заполняли ее азотом, добавляли ацетат аммония (2,6 г, 34 ммоль), а затем цианборгидрид натрия (0,18 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,42 г, 34%): методом 1H-ЯМР обнаруживали присутствие 2 изомеров, которые не разделяли. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (cc, 1H), 8,14-8,03 (м, 4H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,53-7,40 (м, 2H), 3,47-3,16 (br s, 2H), 3,29 (тд, J=11,0, 3,8 Гц, 1H), 2,59 (тд, J=11,6, 11,1, 3,7 Гц, 1H), 2,17-2,04 (м, 1H), 1,86-1,68 (м, 3H), 1,68-1,30 (м, 4H); ESIMS m/z 402 ([M]+).

Пример 95: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклогексил)мочевины (FB15)

Во флаконе 2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)циклогексанамин (CB56) (0,200 г, 0,497 ммоль) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамат (CA50) (0,205 г, 0,497 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли карбонат цезия (0,162 г, 0,497 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 25 часов. Раствор сорбировали на силикагеле. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде получали указанное в заголовке соединение в виде красного масла (0,020 г, 6%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 95.

Получение (Z)-3-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-1-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB51)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 95, с использованием N-метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (CB24) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50), очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) и выделяли в виде бледно-оранжевой пены (0,160 г, 63%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (FB52)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 95, с использованием 2-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амина (CB28) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50), очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) и выделяли в виде коричневого масла (0,018 г, 9%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(2-метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)мочевины (FB53)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 95, с использованием 2-метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-1-амина (CB29) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50), очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) и выделяли в виде коричневой стекловидной пены (0,084 г, 46%).

Получение (Z)-1-этил-3-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB54)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 95, с использованием N-этил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (CB25) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50), очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) и выделяли в виде красного твердого вещества (0,075 г, 56%).

Получение (Z)-1-аллил-3-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB61)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 95, с использованием N-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)проп-2-ен-1-амина (CB26) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50), очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) и выделяли в виде коричневого масла (0,040 г, 43%).

Получение (Z)-1-(циклопропилметил)-3-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB62)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 95, с использованием N-(циклопропилметил)-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этанамина (CB27) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50), очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) и выделяли в виде красно-оранжевого масла (0,127 г, 60%).

Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)циклопропил)мочевины (FB63)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 95, с использованием 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)циклопропанамина (CB30) и (Z)-4-нитрофенил(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)карбамата (CA50), очищали методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) и выделяли в виде красного масла (0,104 г, 37%).

Пример 96: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксо-1,3-тиазинан-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB41)

3-(4-(2-Изоцианатоэтил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C34a) (0,18 г, 0,47 ммоль), 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевину (0,10 г, 0,50 ммоль) и карбонат цезия (0,21 г, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (2,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в бутаноне (2,3 мл), а затем добавляли акрилоилхлорид (0,045 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1), с последующей сушкой в вакуумной печи, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,13 г, 44%).

Пример 97: Получение 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-она (CB57)

В круглодонной колбе емкостью 500 мл в диметилсульфоксиде (120 мл) растворяли 3-(4-бромфенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол (C52) (11 г, 29 ммоль), йодид меди (I) (0,55 г, 2,9 ммоль), фосфат калия (18 г, 86 ммоль) и пентан-2,4-дион (8,9 мл, 86 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 19 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили добавлением хлороводорода (2н). Избыток основания удаляли путем гравитационного фильтрования, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органические фазы промывали водой, экстрагировали, сушили и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием 0-30% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде ярко-оранжевого твердого вещества (3,7 г, 35%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 2H), 7,33 (дд, J=8,1, 0,6 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 2,19 (с, 3H); ESIMS m/z 361 ([M]+).

Пример 98: Получение 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амина (CB58)

1-(4-(1-(4-(Трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-он (CB57) (1,0 г, 2,8 ммоль) и ацетат аммония (1,7 г, 22 ммоль) объединяли в безводном метаноле (22 мл) и перемешивали при комнатной температуре, добавляя при этом в течение 30 минут цианборгидрид натрия (0,17 г, 2,7 ммоль) 3 равными порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между водным карбонатом калия и диэтиловым эфиром. Слои разделяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой (C18) с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде получали указанное в заголовке соединение в виде рыжеватого твердого вещества (1,0 г, 38%): т.пл. 140-160°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDOD3) d 9,13 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 7,43 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,40-3,33 (м, 1H), 2,86 (т, J=6,7 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=13,3, 7,3 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H) (NH2 не наблюдали); ESIMS m/z 363 ([M+H]+).

Пример 99: Получение (R)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амин(2S,3S)-2,3-дигидроксисукцината (CB59)

К 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амину (CB58) (0,60 г, 1,7 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли (2S,3S)-2,3-дигидроксиянтарную кислоту (0,25 г, 1,7 ммоль). Полученное твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе в течение ночи: т.пл. 182-185°C. Твердое вещество повторно растворяли в метаноле (10 мл) и нагревали с обратным холодильником (~65°C). Раствор охлаждали до комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение ночи. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,40 г, 46%): т.пл. 191-194°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDOD3) d 9,16 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,02 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=9,2, 1,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,59 (дт, J=8,1, 6,2 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=13,6, 6,1 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=13,6, 8,3 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,5 Гц, 3H) (OH и NH2 не наблюдали).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 99.

Получение (S)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амин-(2R,3R)-2,3-дигидроксисукцината (CB60)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 99, с использованием 1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амина (CB58) и (2R,3R)-2,3-дигидроксиянтарной кислоты и выделяли в виде белого твердого вещества (0,70 г, 49%): т.пл. 187-191°C 1H ЯМР 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 9,40 (с, 1H), 8,08 (дд, J=8,6, 3,6 Гц, 4H), 7,63 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 2H), 7,49 7,32 (м, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,47 (дт, J=8,5, 6,2 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=13,4, 5,5 Гц, 1H), 2,74 (дд, J=13,4, 8,7 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3H) (OH и NH2 не наблюдали).

Пример 100: Получение (R)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амина (CB61)

Приготавливали взвесь (R)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амин-(2S,3S)-2,3-дигидроксисукцината (CB59) (0,35 г, 0,68 ммоль) в метаноле (20 мл) и силикагеле SCX (2 г). Раствор перемешивали в течение 3 часов, фильтровали и промывали метанолом (20 мл). Соединение элюировали с силикагеля SCX с использованием гидроксида аммония (5% в MeOH, 25 мл). Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,22 г, 87%): т.пл. 84-88°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,56 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 7,35 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,29 3,15 (м, 1H), 2,78 (дд, J=13,2, 5,4 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=13,2, 8,0 Гц, 1H), 1,49 (с, 2H), 1,15 (д, J=6,3 Гц, 3H).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 100.

Получение (S)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амина (CB62)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 100, с использованием (S)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)-фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амин-(2R,3R)-2,3-дигидроксисукцината (CB60) и выделяли в виде белого твердого вещества (0,40 г, 94%): т.пл. 84-86°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,56 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 7,35 (м, 2H), 7,35 7,28 (м, 2H), 3,29 3,16 (м, 1H), 2,78 (дд, J=13,2, 5,3 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=13,2, 8,0 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,3 Гц, 3H) (NH2 не наблюдали).

Пример 101: Получение (R,Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (FB45)

К (R)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амину (CB61) (0,12 г, 0,32 ммоль) и бикарбонату натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) в смеси дихлорметан/вода (2/1, 3,1 мл) на бане со льдом добавляли трифосген (0,052 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь гасили добавлением нескольких капель воды и разбавляли дихлорметаном. Реакционную смесь фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл), и добавляли по одной порции 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины (0,069 г, 0,33 ммоль) и карбоната цезия (0,14 г, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительные порции 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины (0,070 г, 0,33 ммоль) и карбоната цезия (0,070 г, 0,21 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Добавляли этанол (4 мл), метил-2-бромацетат (0,10 мл, 0,96 ммоль) и ацетат натрия (0,079 г, 0,96 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение уикенда. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Органические слои сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,039 г, 19%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 101.

Получение (S,Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)мочевины (FB46)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 101, с использованием (S)-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)-фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-амина (CB62) и 1-(2-изопропил-5-метилфенил)тиомочевины и выделяли в виде не совсем белой пены (0,045 г, 24%).

Пример 102: Получение трет-бутил-метил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB63)

К трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамату (C50) (0,021 г, 0,047 ммоль) в безводном диметилформамиде (0,023 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,012 г, 0,30 ммоль), перемешивали на бане со льдом в течение 5 минут, добавляли йодметан (0,013 г, 0,094 ммоль), и желтый раствор немедленно становился белым. Спустя 10 минут, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,022 г, 97%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (дт, J=8,0, 1,0 Гц, 2H), 7,37-7,20 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,86 (с, 2H), 1,57 (с, 3H), 1,44 (д, J=13,7 Гц, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 463 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 102.

Получение трет-бутилэтил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB64)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 102, с использованием трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамата (C50) и йодэтана и выделяли в виде желтого масла (0,175 г, 100%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,16-8,06 (м, 2H), 7,89-7,73 (м, 2H), 7,45-7,36 (м, 2H), 7,31 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,23 (т, J=35,4 Гц, 2H), 2,96-2,84 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,08 (с, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 477 ([M+H]+).

Получение трет-бутил-аллил(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB65)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 102, с использованием трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамата (C50) и аллилбромида и выделяли в виде желтого масла (0,144 г, 99%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,15-8,08 (м, 2H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,39 (дкв., J=7,8, 1,0 Гц, 2H), 7,30 (с, 2H), 5,76 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,76 (д, J=45,8 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,89 (д, J=0,7 Гц, 2H), 1,47 (с, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 489 ([M+H]+).

Получение трет-бутил-(циклопропилметил)(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамата (CB66)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 102, с использованием трет-бутил-4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтилкарбамата (C50) и циклопропилметилбромида и выделяли в виде прозрачного масла (0,155 г, 96%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,16-8,07 (м, 2H), 7,84-7,77 (м, 2H), 7,39 (дкв., J=8,0, 0,9 Гц, 2H), 7,31 (с, 2H), 3,50 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,17-2,86 (м, 4H), 1,48 (с, 9H), 0,87 (ддд, J=11,2, 9,0, 6,7 Гц, 1H), 0,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 0,21 (с, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 503 ([M+H]+).

Пример 103: Получение бензил(2-метил-1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамата (CB67)

Смесь 3-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазола (C1) (4,28 г, 13,9 ммоль), бензил(2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ил)карбамата (CB7) (6,12 г, 15,0 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (0,390 г, 1,40 ммоль), ацетата палладия (II) (0,150 г, 0,680 ммоль) и фторида цезия (4,34 г, 28,6 ммоль) в смеси диоксан/вода (4/1, 90 мл) нагревали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли солевым раствором и экстрагировали этилацетатом (2×). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (1,16 г, 15%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,44-7,32 (м, 7H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,56 (с, 1H), 3,05 (с, 2H), 1,33 (с, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,02; ESIMS m/z 511 ([M+H]+).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 103.

Получение бензил(2-метил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пропил)карбамата (CB68)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 103, с использованием бензил(2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)карбамата (CB8) и выделяли в виде прозрачного масла (0,045 г, 24%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (с, 1H), 8,18-8,10 (м, 2H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,39 (дкв., J=9,0, 0,9 Гц, 2H), 7,31 (кв., J=6,8, 6,4 Гц, 5H), 5,06 (с, 2H), 4,52 (с, 1H), 3,45 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,38 (с, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 511 ([M+H]+).

Получение бензил(1-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)циклопропил)карбамата (CB69)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 103, с использованием бензил(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)циклопропил)карбамата (CB9) и выделяли в виде рыжеватого твердого вещества (2,19 г, 68%): т.пл. 156-158°C; 1H ЯМР (400 МГц,CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,84-7,73 (м, 2H), 7,42-7,30 (м, 6H), 7,26-7,25 (м, 3H), 5,10 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 2,94 (с, 2H), 0,85 (с, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,03; ESIMS m/z 509 ([M+H]+).

Пример 104: Получение (Z)-1-(5-фтор-3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB64)

К (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевине (F5) (0,050 г, 0,080 ммоль) и 2-флуоренону (0,0080 г, 0,044 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,80 мл) добавляли Selectfluor® (0,062 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,033 г, 63%).

Пример 105: Получение (Z)-метил N-(2-изопропил-5-метилфенил)-N'-((4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамоил)карбамимидотиоата (FB65)

К N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионовому диамиду (F3) (0,15 г, 0,26 ммоль) и ацетату натрия (0,053 г, 0,65 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли йодметан (0,020 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, и декантировали воду с получением белого твердого вещества, которое сушили в условиях вакуума в течение 3 часов. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в B (где B представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1) получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,081 г, 49%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 105.

Получение (Z)-этил-N-(2-изопропил-5-метилфенил)-N'-((4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)карбамоил)карбамимидотиоата (FB66)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 105, с использованием N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионового диамида (F3) и йодэтана, очищали методом колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве элюента 0-100% ацетонитрила в воде, и выделяли в виде прозрачного масла (0,050 г, 43%).

Пример 106: Получение (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-5,5-диметил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB68)

В сухой флакон емкостью 2 драмма, оснащенный магнитной мешалкой, добавляли (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевину (F5) (0,10 г, 0,16 ммоль) и безводный диметилформамид (0,5 мл). К этому раствору добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,0064 г, 0,16 ммоль), а затем йодметан (0,022 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой пены (0,054 г, 52%).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 106.

Получение (Z)-1-(6-(2-изопропил-5-метилфенил)-7-оксо-4-тиа-6-азаспиро[2.4]гептан-5-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB69)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 106, с использованием N-[5-метил-2-изопропилфенил]-N'-[2-(4-{1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}фенил)этил]дикарбонимидотионового диамида (F3) и 1,2-дибромэтана и выделяли в виде белой пены (0,023 г, 22%).

Пример 107: Получение (Z)-1-(5-бром-3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB70)

В сухой флакон емкостью 2 драмма, оснащенный магнитной мешалкой, добавляли (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (F5) (0,20 г, 0,32 ммоль) и безводный дихлорметан (0,5 мл). К этому раствору добавляли бром (0,033 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветного масла (0,041 г, 18%).

Пример 108: Получение (Z)-1-(2-бром-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)этил)-3-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)мочевины (FB71)

В круглодонную колбу (20 мл), оснащенную магнитной мешалкой и обратным холодильником, добавляли (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевину (F5) (0,20 г, 0,32 ммоль), тетрахлорид углерода (1 мл), N-бромсукцинимид (0,057 г, 0,32 ммоль) и азобисизобутиронитрил (0,0053 г, 0,032 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 0-100% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,049 г, 21%).

Пример 109: Получение (Z)-1-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевины (FB72)

К (Z)-1-(3-(2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксотиазолидин-2-илиден)-3-(4-(1-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенэтил)мочевине (F5) (0,40 г, 0,64 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов, охлаждали и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили и концентрировали. Путем очистки методом колоночной флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 100-40% A в B (где A представляет собой дихлорметан/гексаны=1/1, и B представляет собой этилацетат/ацетон=3/1) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,095 г, 19%).

С использованием методик, описанных в настоящем документе, может быть получен следующий перечень возможных молекул, характеризующихся структурой в соответствии с формулой 1 (Таблица P-1, см. в конце описания).

Кроме того, с использованием методик, описанных в настоящем документе, может быть получен следующий перечень возможных молекул, характеризующихся структурой в соответствии с формулой 1 (Таблица P-2, см. в конце описания).

Пример A: Биотестирование на совке малой (Spodoptera exigua) («BAW») и совке капустной(Trichoplusia ni) («CL»)

Существует несколько эффективных в отношении BAW паразитов, заболеваний или хищников, которые снижают ее популяцию. BAW поражает многие сорняки, деревья, травы, бобовые растения и полевые культуры. В различных местностях, среди прочих растений она экономически затрагивает спаржу, хлопок, кукурузу, сою, табак, люцерну, сахарную свеклу, перец, томаты, картофель, лук, горох, подсолнечник и цитрусовые. Совка капустная является представителем семейства мотыльков Noctuidae. Она встречается во всем мире. Она нападает на капусту, цветную капусту, брокколи, брюссельскую капусту, томаты, огурцы, картофель, кольраби, турнепс, горчицу, перец, баклажаны, арбузы, дыни, тыквы, мускусные дыни, горох, бобы, листовую капусту, латук, шпинат, сельдерей, петрушку, свеклу, горох, люцерну, сою и хлопок. Эти виды являются очень губительными для растений вследствие ненасытного потребления ими листьев. Однако в случа