Формы и составы пиримидинилциклопентанового соединения, композиции и способы, относящиеся к ним

Изобретение относится к аморфному (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлориду. Технический результат: получен новый аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, а также фармацевтические составы на его основе, обладающие AKT протеинкиназной ингибирующей активностью и могут быть использованы для лечения рака. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 6 табл., 11 пр., 58 ил.

 

ПРИОРИТЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/648536, поданной 17 мая 2012 г. Полное содержание указанной предварительной заявки тем самым включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В настоящем изобретении предложены формы и составы пиримидинилциклопентанового соединения, обладающего терапевтической активностью в отношении заболеваний, таких как рак, и способы их получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Ферменты протеинкиназа B/Akt представляют собой группу серин/треонинкиназ, которые сверхэкспрессируются в некоторых опухолях у человека. В публикации международной заявки на патент № WO 2008/006040 и в патенте США №8063050 обсуждается ряд ингибиторов АКТ, в том числе соединение (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-он (GDC-0068), для которого были проведены клинические исследования в отношении лечения различных видов рака. Свободное основание и форма гидрохлоридной соли соединения GDC-0068, выделенные в примере 14 патента США №8063050, были гигроскопичными, и было сложно получить из них твердую лекарственную форму. Необходимы формы и составы GDC-0068 и его солей, обладающие улучшенными фармацевтическими свойствами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Один из аспектов настоящего изобретения включает аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (соединение формулы I), содержащие его фармацевтические композиции, составы и способы их получения.

[0005] Другой аспект включает мезоморфную форму (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)-пропан-1-она моногидрохлорида, содержащие ее фармацевтические композиции, составы и способы их получения.

[0006] Другой аспект включает конформационно-разупорядоченную (condis) кристаллическую форму (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, содержащие ее фармацевтические композиции, составы и способы их получения.

[0007] Другой аспект включает кристаллические формы (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, содержащие их фармацевтические композиции, составы и способы их получения.

[0008] Другой аспект включает композиции, содержащие (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)-пропан-1-она моногидрохлорид и растворитель, фармацевтические композиции, составы и способы их получения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция представляет собой твердую композицию.

[0009] Другой аспект включает композиции, содержащие сольваты (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, содержащие их фармацевтические композиции, составы и способы их получения.

[0010] Другой аспект включает способ получения аморфного (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, включающий распылительную сушку смеси, содержащей (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, или его сольват, и растворитель.

[0011] Другой аспект включает способ получения аморфного (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, включающий приведение смеси, содержащей (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид или его сольват в контакт с газом, например азотом и водой.

[0012] Другой аспект включает таблетку для пероральной доставки, содержащую аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0013] На фигурах 1A-B представлена физическая характеристика аморфной формы соединения формулы I. На фигуре 1A представлена дифрактограмма рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) для диффузного гало, типичного для аморфного материала. На фигуре 1B представлено изображение, полученное методом поляризационной микроскопии. Двойного лучепреломления обнаружено не было.

[0014] На фигуре 2 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) аморфного соединения формулы I, показывающий потерю массы (вследствие присутствия растворителя: воды и этанола) вплоть до 150°C.

[0015] На фигуре 3 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) аморфного соединения формулы I, из которого очевидно стеклование во втором цикле нагревания после удаления растворителя в первом цикле нагревания. Температура начала стеклования образца составляет 114°C.

[0016] На фигуре 4 представлен спектр комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье для аморфного соединения формулы I.

[0017] На фигуре 5 представлена дифрактограмма XRPD продукта согласно примеру 1, на которой показаны дифракционные пики и аморфное гало, обнаруженные посредством XRPD.

[0018] На фигуре 6 представлено изображение, полученное методом поляризационной световой микроскопии для продукта согласно примеру 1, где обнаружено двойное лучепреломление.

[0019] На фигуре 7 представлен анализ сорбции воды продукта согласно Примеру 1 с непрерывным профилем сорбции воды при 25°C и относительной влажности (ОВ) от 0 до 90% (точка растворения под действием влаги из воздуха находится при ~75% ОВ).

[0020] На фигуре 8 представлен спектр комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье для продукта согласно Примеру 1, наложенный на спектр аморфной формы соединения формулы I.

[0021] На фигуре 9 представлен профиль ДСК для продукта согласно примеру 1. Первая эндотерма показывает потерю растворителя (воды и этанола). Вторая эндотерма с острым пиком перекрывается с произошедшим «шаговым изменением» (изменением базовой линии). Для разделения данных двух событий использовали изменение температуры (±0,5°C за 80 сек), и было обнаружено, что эндотерма (со связанным изменением энтальпии 7-11 Дж/г) перекрывается с температурой стеклования (начало при ~130°C).

[0022] На фигуре 10 представлен измененный профиль ДСК второй эндотермы с фигуры 9.

[0023] На фигуре 11 представлены различные дифрактограммы XRPD в зависимости от температуры. Нагревание продукта согласно примеру 1 приводит к потере структуры (дифракционные пики начинают исчезать при температуре в диапазоне 100-160°C), и твердая форма становится аморфной.

[0024] На фигуре 12 представлены различные дифрактограммы XRPD в зависимости от действия водяного пара (относительной влажности, или ОВ) для продукта согласно примеру 1. При воздействии водяного пара при комнатной температуре (различные условия по ОВ/относительной влажности, созданные путем применения различных растворов солей) в течение 5-7 дней, исходный материал теряет кристалличность, что предполагается по уменьшению интенсивности дифракционного пика в зависимости от увеличивающейся ОВ. При сушке образец подвергали действию условий: 60% ОВ в течение 4 часов при пониженном давлении (самая верхняя дифрактограмма XRPD), кристалличность не восстанавливалась.

[0025] На фигуре 13 представлены иллюстративные дифрактограммы XRPD продукта согласно примеру 1 (внизу) по сравнению с гранулами аморфной формы соединения формулы I (полученной согласно способам, описанным в настоящем документе), которые хранили согласно руководству Международной конференции по гармонизации (ICH) в течение 12 недель. Дифракционные пики кристаллических областей не присутствуют на дифрактограммах гранул аморфной формы формулы I в составах, описанных в настоящем документе.

[0026] На фигуре 14 представлены профили ДСК для составов, содержащих аморфное соединение формулы I, полученное согласно описанию, приведенному в настоящем документе. Данные профили демонстрируют соответствующую Tg, составляющую 124-130°C (начало) в течение 12 недель выдерживания состава. Содержание воды в гранулах сохраняется в диапазоне 3,5-4,5% (содержание воды при T0=3,5-4%).

[0027] На фигуре 15 представлены профили XRPD двух сольватов соединения формулы I (в глицерилкаприле - сверху, в глицериллаурате - снизу).

[0028] На фигуре 16 представлены дифрактограммы XRPD глицерилкаприлата (сольват в Каприоле 90 (Capryol 90™)) соединения формулы I при различных температурах.

[0029] На фигуре 17 представлены дифрактограммы XRPD глицериллаурата (сольват в Лаурилгликоле 90 (Laurylglycol 90™)) соединения формулы I при различных температурах.

[0030] На фигуре 18 представлен анализ сорбции воды глицерилкаприлата соединения формулы I при 25°C.

[0031] На фигуре 19 представлен анализ сорбции воды глицериллауратным сольватом соединения формулы I при 25°C.

[0032] На фигуре 20 представлен профиль XRPD сольвата соединения формулы I в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ), полученного путем осаждения сольвата из МТБЭ или смеси МТБЭ с растворителем, например, хлороформом.

[0033] На фигуре 21 представлен профиль XRPD метилэтилкетонового (МЭК) сольвата соединения формулы I, полученного путем осаждения сольвата из МЭК или смеси МЭК с растворителем.

[0034] На фигуре 22 представлен профиль XRPD метилизобутилкетонового (МИБК) сольвата соединения формулы I, полученного путем осаждения сольвата из МИБК или смеси МИБК с растворителем.

[0035] На фигуре 23 представлен профиль XRPD толуольного сольвата соединения формулы I, полученного путем осаждения из толуола с растворителем.

[0036] На фигуре 24 представлены результаты XRPD партий соединения формулы I до измельчения и после измельчения, полученных путем прямого влажного гранулирования композиции, содержащей частично кристаллическое соединение формулы I. Превращение частично кристаллической формы в аморфную форму при лекарственной нагрузке 33%, а также при лекарственной нагрузке 43%, происходит без опосредованного раствором осаждения.

[0037] На фигуре 25 представлена изотерма сорбции влаги из партии соединения формулы I после измельчения, полученной путем прямого влажного гранулирования композиции, содержащей частично кристаллическое соединение формулы I при лекарственной нагрузке 43%, на которой показано, что гигроскопичность соединения минимизируется путем применения аморфного/коллоидного диоксида кремния в качестве внутреннего осушителя, и то, как происходит сорбция влаги, сравнимо с сорбцией влаги из гранул, полученных при опосредованном раствором осаждении соединения формулы I.

[0038] На фигуре 26 представлена программа динамической сорбции пара (ДСП) для продукта согласно примеру 10.

[0039] На фигуре 27 представлен профиль XRPD для продукта согласно примеру 10.

[0040] На фигуре 28 представлен профиль ДСК для продукта согласно примеру 10.

[0041] На фигуре 29 представлена монокристаллическая структура кристаллической решетки продукта согласно примеру 11.

[0042] На фигурах 30A-B представлены профили XRPD для продуктов согласно примеру 11.

[0043] На фигурах 31A-C представлены профили XRPD для продуктов согласно примеру 12 (подвергнутого распылительной сушке аморфного соединения формулы I).

[0044] На фигуре 32 представлен профиль XRPD этилацетатного сольвата соединения формулы I.

[0045] На фигуре 33 представлены профили XRPD этилацетатного сольвата соединения формулы I при изменяющихся условиях сушки. Профиль 1 относится к сольвату, анализ которого проводили в полугерметичном держателе образцов; профиль 2 относится к сольвату, анализ которого проводили в держателе, открытом для доступа воздуха; профиль 3 относится к сольвату, анализ которого проводили после нагревания до 75°C в вакуумной печи в течение 1 часа; и профиль 4 относится к сольвату, нагретому до 75°C в вакуумной печи в течение 5 часов.

[0046] На фигуре 34A представлена монокристаллическая структура в этилацетатного сольвата соединения формулы I, а на фигуре 34B представлен расчетный профиль рентгеновской дифракции монокристалла.

[0047] На фигуре 35 представлен профиль XRPD этилбензольного сольвата соединения формулы I.

[0048] На фигуре 36 представлен профиль XRPD орто-ксилольного сольвата соединения формулы I.

[0049] На фигуре 37 представлен профиль XRPD мета-ксилольного сольвата соединения формулы I.

[0050] На фигуре 38 представлен профиль XRPD пара-ксилольного сольвата соединения формулы I.

[0051] На фигуре 39 представлен профиль XRPD кумольного сольвата соединения формулы I.

[0052] На фигуре 40 представлен профиль XRPD тетралинового сольвата соединения формулы I.

[0053] На фигуре 41 представлен профиль XRPD МЭК-сольвата соединения формулы I.

[0054] На фигуре 42 представлен профиль XRPD МИБК-сольвата соединения формулы I.

[0055] На фигуре 43 представлен профиль XRPD метилбутилкетонового (МБК) сольвата соединения формулы I.

[0056] На фигуре 44 представлен профиль XRPD диизобутилкетонового сольвата соединения формулы I.

[0057] На фигуре 45 представлен профиль XRPD метилацетатного сольвата соединения формулы I.

[0058] На фигуре 46 представлен профиль XRPD пропилацетатного сольвата соединения формулы I.

[0059] На фигуре 47 представлен профиль XRPD изопропилацетатного сольвата соединения формулы I.

[0060] На фигуре 48 представлен профиль XRPD изобутилацетатного сольвата соединения формулы I.

[0061] На фигуре 49 представлен профиль XRPD трет-бутилацетатного сольвата соединения формулы I.

[0062] На фигуре 50 представлен профиль XRPD сольвата соединения формулы I в простом этиловом эфире.

[0063] На фигуре 51 представлен профиль XRPD амилацетатного сольвата соединения формулы I.

[0064] На фигуре 52 представлен профиль XRPD глицерилтриацетатного сольвата соединения формулы I.

[0065] На фигуре 53 представлен профиль XRPD гидрата сольвата соединения формулы I в простом этиловом эфире этанола.

[0066] На фигуре 54 представлен профиль XRPD сольвата соединения формулы I в метил-трет-бутиловом эфире.

[0067] На фигуре 55 представлен профиль XRPD диметоксиэтанового сольвата соединения формулы I.

[0068] На фигуре 56 представлен профиль XRPD диэтоксиэтанового сольвата соединения формулы I.

[0069] На фигуре 57 представлен профиль XRPD диметоксипропанового сольвата соединения формулы I.

[0070] На фигуре 58 представлен профиль XRPD 2-метилтетрагидрофуранового сольвата соединения формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0071] Термины в единственном числе означают «один или более».

[0072] Указание «примерно», относящееся к значению или параметру, в настоящем описании включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся к самому указанному значению или параметру, и в одном из вариантов реализации - плюс или минус 20% от заданного значения. Например, описание, относящееся к «примерно X», включает описание «X».

[0073] «Фармацевтически приемлемые соли» включают как кислотно-, так и основно-аддитивные соли. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, иодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. В фармацевтически приемлемых солях может быть задействовано включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Указанный противоион может представлять собой любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд на исходном соединении.

[0074] Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, указанные соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, которые могут быть выбраны из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, салициловая кислота и т.п.

[0075] «Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли» включают соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. В частности, основно-аддитивные соли представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. В частности, органические нетоксичные основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

[0076] Соединения согласно настоящему изобретению, если не указано иное, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения согласно настоящему изобретению, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий или тритий, или один или более атомов углерода заменены на атом углерода 13C или 14C, или один или более атомов азота заменены на атом азота 15N, или один или более атомов серы заменены на атом серы 33S, 34S или 36S, или один или более атомов кислорода заменены на атом кислорода 17O или 18O, входят в объем настоящего изобретения.

[0077] Было неожиданно обнаружено, что выделение (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида (соединения формулы I) из конкретных растворителей позволяет получить различные физические формы данного соединения, и что указанные различные формы имеют различные фармацевтические свойства. Было обнаружено, что некоторые формы обладают улучшенными свойствами, подходящими для приготовления указанного соединения в виде стабильных лекарственных форм для лечения заболеваний, таких как рак.

[0078] Один из аспектов настоящего изобретения включает твердую композицию, содержащую соединение формулы I и растворитель. Другой аспект включает кристаллическую твердую композицию, содержащую соединение формулы I и растворитель. Примеры растворителей для указанной твердой композиции включают каприолгликоль, лаурилгликоль, МЭК, МИБК, МТБК, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, толуол, хлорбензол, этилбензол, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-дихлорэтан, орто-ксилол, мета-ксилол, пара-ксилол, анизол, метилацетат, кумол, тетралин, пропилацетат, изопропилацетат, диизобутилкетон, изобутилацетат, трет-бутилацетат, амилацетат, триацетат глицерина, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, 2,2-диметоксипропан, простой этиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, воду и их смеси (включая смесь эфира и этанола). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения твердая композиция содержит различное количество растворителя. В некоторых вариантах твердая композиция содержит растворитель, в котором сольватировано соединение формулы I. Примеры сольватов для твердой композиции включают канальные или слоистые сольваты. В один из примеров твердая композиция содержит соединение формулы I, полностью замещенное растворителем, такое как сольват с молярным отношением 1:1. В другом примере твердая композиция содержит соединение формулы I, частично замещенное растворителем, например, при отношении масс./масс. % (растворитель : соединение формулы I) в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 20%, в альтернативном варианте от примерно 1% до примерно 15%. В одном конкретном примере твердая композиция содержит соединение формулы I и этилацетат в отношении от примерно 16% до примерно 1% этилацетата.

[0079] Другой аспект включает мезоморфную форму соединения формулы I, имеющую промежуточный порядок, которая получена в результате кристаллизации соединения формулы I из смеси растворителей, содержащей антирастворитель.

[0080] Другой аспект включает конформационно-разупорядоченную кристаллическую форму соединения формулы I, имеющую промежуточный порядок, которая получена в результате кристаллизации из смеси растворителей, содержащей антирастворитель.

[0081] Другой аспект включает аморфную форму соединения формулы I, которая получена в результате выделения из растворителя. Данная аморфная форма обладает некоторыми улучшенными фармацевтическими свойствами и может быть приготовлена в виде стабильных лекарственных форм для лечения заболеваний, таких как рак.

[0082] Таким образом, один из аспектов включает аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (соединение формулы I).

[0083] Другой аспект включает заключенный в капсулу жидкий состав соединения формулы I, содержащий соединение формулы I и жидкий растворитель-заполнитель. Жидкие растворители-заполнители для применения в жидких заключаемых в капсулу составах включают растворители, которые содержат липидную (например, C3-20алкильную) группу и гидроксильную группу. В одном из примеров, жидкие растворители-заполнители представляют собой сложные моноэфиры, сложные диэфиры и сложные триэфиры жирных кислот (C3-20алкильных или C8-18алкильных) и глицерина, этиленгликоля, пропиленгликоля или полиэтиленгликоля. Примеры включают липиды, такие как глицерилстеараты, например сложные эфиры природных жирных, стеариновой и пальмитиновой кислот с глицерином, и алкилгликолькаприлаты и т.п. Другие примеры включают монокаприлат пропиленгликоля типа II (Капроил 90 (Capryol 90™)), ПЭГ-32-глицериллаурат (Гелуцир (Gelucire®) 44/14), монокаприлат полипропиленгликоля типа I (Имвитор 792 (Imwitor 792)), ПЭГ-6-глицерилолеат (Лабрафил (Labrafil®) М 1944CS), ПЭГ-6-глицериллинолеат (Лабрафил (Labrafil®) М 2125 CS), монолаурат пропиленгликоля типа II (Лаурогликоль 90 (Лаурилгликоль 90)), Полоксамер 188 (Лутрол F68NF (Lutrol F68NF)), Полоксамер 407 (Лутрол F127 NF (Лутрол F127 NF)), полиэтиленгликоль (ПЭГ) 1500, пропиленгликоль, глицерол (глицерин), d-альфа-токоферил-ПЭГ-1000-сукцинат (витамин E-TPGS), ПЭГ-8-каприловые/каприновые глицериды (Лабразол (Labrasol®)) и сложные эфиры каприловой или каприновой жирных кислот и глицерина или пропиленгликоля (например, Миглиол 81 ON (Miglyol 810N) или Миглиол 812N (Miglyol 812N)).

[0084] В другом примере жидкие растворители-заполнители представляют собой растворители, для которых значения критической концентрации мицеллообразования (ККМ, CMC) составляют более чем примерно 0,9 г/г для соединения формулы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный жидкий растворитель-заполнитель представляет собой каприлат пропиленгликоля (в одном из примеров данный продукт представляет собой продукт, имеющийся в продаже под коммерческим названием Каприол 90 (Capryol 90™), Gattefosse). Жидкий растворитель-заполнитель может присутствовать в диапазоне от примерно 36,5% масс./масс., до примерно 60% масс./масс., в зависимости от величины дозировки, то есть количества соединения формулы I. В другом примере жидкий растворитель-заполнитель представляет собой растворитель, в котором соединение формулы I может быть растворено в концентрациях от примерно 0,7 до 1 г/г, включая монокаприлаты пропиленгликоля (например, типы I и II), ПЭГ-8-каприловые/каприновые глицериды, глициллаурат (например, лаурогликоль (лаурилгликоль™)), глицерин, пропиленгликоль и ПЭГ-8-каприловые/каприновые глицериды.

[0085] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения жидкий растворитель-заполнитель выбран из жидких растворителей-заполнителей, описанных в настоящем документе, которые также совместимы с гидроксипропилметилцеллюлозой и твердыми желатиновыми капсулами, такими как монокаприлат пропиленгликоля типа II (Каприол 90 (Capryol 90™)) и Лаурогликоль (Лаурилгликоль™) 90.

[0086] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения жидкий заключаемый в капсулу состав дополнительно содержит антиоксидант. Антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту, метионин, бутилированный гидроксианизол (БГА) и бутилированный гидрокситолуол (БГТ). В одном из примеров указанный антиоксидант содержит БГА. В одном из примеров указанный антиоксидант содержит БГТ. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный жидкий заключаемый в капсулу состав содержит примерно 0,1% масс./масс., антиоксиданта.

[0087] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный жидкий заключаемый в капсулу состав дополнительно содержит добавки, препятствующие кристаллизации. В одном из примеров указанная добавка представляет собой полимер поливинилпирролидона (ПВП).

[0088] Жидкий заключаемый в капсулу состав обеспечивает неожиданно высокие концентрации соединения формулы I, что позволяет получать единые дозированные единицы с высокой дозировкой: от 100 мг до 400 мг. Такие высокие дозы обычно не могут быть достигнуты при помещении активных фармацевтических ингредиентов в липидоподобные жидкие заключаемые в капсулу системы растворителей. Например, было неожиданно обнаружено, что соединение формулы I является поверхностно-активным в присутствии каприлата пропиленгликоля, что предоставляет возможность получения жидких заключаемых в капсулу составов с высокими концентрациями. Было установлено, что критическая концентрация мицеллообразования для GDC-0068 в каприлате пропиленгликоля (например, Каприола 90 (Capryol 90™)) составляет 0,945 г/г.

[0089] Кроме того, для некоторых соединений с известной высокой растворимостью в воде, а также с низкой растворимостью в воде было проведено определение их максимального количества, которое может раствориться в Каприоле 90 (Capryol 90™). Исследуемыми соединениями с высокой растворимостью в воде были аскорбиновая кислота, метформин, ацетилсалициловая кислота и ацетаминофенол. Исследуемыми соединениями с низкой растворимостью в воде были гризеофульвин, индометацин и напроксен. Ни одно из исследованных соединений не растворялось в Каприоле 90 (Capryol 90™) в концентрации, превышающей 10% масс./масс.

[0090] Таким образом, другой аспект настоящего изобретения включает жидкий заключаемый в капсулу состав соединения формулы I, содержащий от примерно 100 мг до примерно 400 мг соединения формулы I (из расчета на свободное основание), от примерно 36,5% масс./масс. до примерно 60% масс./масс. каприлата пропиленгликоля и примерно 0,1% масс./масс. антиоксиданта. В одном из примеров антиоксидант представляет собой БГА. В одном из примеров жидкий заключаемый в капсулу состав содержит 100 мг соединения формулы I. В одном из примеров жидкий заключаемый в капсулу состав содержит 400 мг соединения формулы I. В одном из примеров указанный состав дополнительно содержит капсулу.

[0091] Другой аспект настоящего изобретения включает таблетированный состав, содержащий аморфное соединение формулы I и наполнитель. В одном из примеров состав содержит аморфное соединение формулы I и диоксид кремния. В другом примере указанный состав дополнительно содержит ингибиторы кристаллизации, такие как ПВП или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), и необязательно дополнительно содержит антиоксидант, такой как БГТ или БГА.

[0092] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения таблетка содержит примерно 33% масс./масс. аморфного соединения формулы I, примерно 15% масс./масс. диоксида кремния (в одном из примеров продукт продается под коммерческим названием Карб-о-сил (Cab-o-sil), Cabot, Corp.), примерно 43% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы, примерно 5% масс./масс. кроскармеллозы натрия, примерно 2,5% масс./масс. ПВП, примерно 0,1% масс./масс. БГА и примерно 1% масс./масс. стеариновой кислоты.

[0093] Другой аспект включает способ получения аморфного соединения формулы I, включающий приведение соединения формулы I в контакт с растворителем и удаление растворителя с получением аморфного соединения формулы I.

[0094] В альтернативном варианте способ получения аморфного соединения формулы I включает удаление растворителя из сольвата соединения формулы I, такое как сушка или приведение сольвата в контакт с влажным азотом или другим инертным газом.

[0095] В альтернативном варианте способ получения аморфного соединения формулы I включает распылительную сушку раствора соединения формулы I с получением аморфного материала. В одном из примеров распылительной сушки материал (например, кристаллический или мезоморфный материал) растворяют в растворителе и подвергают распылительной сушке с получением аморфного соединения формулы I. Примеры растворителей для использования в процессе распылительной сушки, включают воду и этанол. Исходный материал может представлять собой любую форму соединения формулы I, например сольват соединения формулы I, такой как этилацетатный сольват, или материал, полученный в соответствии с примером 1. В одном из примеров подвергнутый распылительной сушке аморфный продукт содержит от примерно 0,01 до примерно 2,5% остаточного растворителя. В одном из примеров подвергнутый распылительной сушке аморфный продукт содержит от примерно 0,01 до примерно 1,0% остаточного растворителя. В одном из примеров этилацетатный сольват приводят в контакт с водой и подвергают распылительной сушке с получением аморфного соединения формулы I, содержащего менее чем примерно 1,0% масс./масс. воды и примерно 0,25% масс./масс. или менее этилацетата. В другом примере этилацетатный сольват приводят в контакт с этанолом и подвергают распылительной сушке с получением аморфного соединения формулы I, содержащего менее чем примерно 1,0% масс./масс. воды, примерно 2,5% масс./масс. или менее этанола и примерно 0,25% масс./масс. или менее этилацетата. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает сушку подвергнутого распылительной сушке аморфного материала для дальнейшего снижения количества воды и растворителя. В одном из примеров подвергнутое дополнительной сушке подвергнутое распылительной сушке аморфное соединение формулы I содержит менее чем примерно 0,5% растворителя.

[0096] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения приведение соединения формулы I в контакт с растворителем дополнительно включает растворение соединения формулы I в растворителе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель содержит этанол. В одном из примеров растворитель содержит воду. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель содержит смесь этанол : вода, например, в соотношении 1:1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель дополнительно содержит добавки, например, ингибиторы кристаллизации, такие как полимеры, например поливинилпирролидон (ПВП) и другие добавки, такие как антиоксиданты или консерванты, например БГА или БГТ.

[0097] Другой аспект включает фармацевтический состав, содержащий аморфное соединение формулы I.

[0098] Другой аспект включает способ получения таблетированного состава, содержащего аморфное соединение формулы I, включающий приведение соединения формулы I в контакт с растворителем, содержащим этанол, с получением смеси; приведение указанной смеси в контакт с наполнителем, содержащим кристаллическую целлюлозу; и удаление растворителя с получением фармацевтического состава, содержащего аморфное соединение формулы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель дополнительно содержит воду. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель дополнительно содержит стабилизатор, например, полимер ПВП, и антиоксидант, например БГА или БГТ.

[0099] Другой аспект включает способ получения таблетированного состава, включающего приведение в контакт мезоморфной формы соединения формулы I, целлюлозы и диоксида кремния (например, аморфного или коллоидного диоксида кремния). Способ включает приведение мезоморфной формы, целлюлозы и диоксида кремния в контакт со смесью растворителей этанола и воды и удаление смеси растворителей путем сушки смеси с образованием аморфный формы соединения формулы I, которое заключено в указанную смесь. Было неожиданно обнаружено, что такое прямое влажное гранулирование позволяет получить аморфную форму лекарственного вещества формулы I. Гигроскопичности конечного состава, полученного таким прямым влажным гранулированием, и состава, полученного путем опосредованного раствором осаждения одного соединения формулы I, неожиданно оказались схожими.

[00100] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ получения таблетки включает (а) растворение антиоксиданта и стабилизатора в смеси (50:50) с растворителем, содержащим этанол и необязательно дополнительно содержащим воду, с получением смеси; (b) растворение соединения формулы I в смеси с получением раствора; (с) гранулирование раствора с наполнителем с образованием гранул; (d) сушку гранул; и (е) прессование гранул с получением таблетки. В одном из примеров указанный способ дополнительно включает перед стадией (е): смешивание дополнительных ингредиентов с получением смеси.

[00101] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ гранулирования дополнительно включает гранулирование раствора с наполнителем, содержащим кристаллическую целлюлозу, с высоким усилием сдвига. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения наполнитель дополнительно содержит коллоидный аморфный диоксид кремния и необязательно дополнительно содержит кроскармеллозу натрия. В одном из примеров наполнитель содержит высокопористую микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния.

[00102] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения сушка гранул дополнительно включает сушку при повышенной температуре. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения температура для сушки гранул находится в диапазоне примерно от 50°C до 60°C.

[00103] Прогнозирование и контролирование величины кристалличности в лекарственной форме важно по нескольким причинам, включая обеспечение предсказуемой биодоступности и контроль качества при производстве. Также важно иметь стабильные лекарственные формы гигроскопичных лекарственных веществ для предотвращения изменения кристаллической структуры лекарственных форм. Мезоморфные формы соединения формулы I, например, конформационно-разупорядоченная кристаллическая форма соединения формулы I, могут иметь аналитически различные уровни кристалличности и являются гигроскопичными. Описанный в настоящем документе способ получения таблеток позволяет превратить образец соединения формулы I из мезоморфной формы, и в одном варианте реализации конформационно-разупорядоченной кристаллической формы, в лекарственный продукт, содержащий аморфное соединение формулы I, и снижает проблемы гигроскопичности (то есть растворения под действием влаги из воздуха) путем адсорбции соединения формулы I в структуре высокопористого наполнителя (например, коллоидного диоксида кремния) и тем самым защищая соединение формулы I от впитывания влаги.

[00104] В другом аспекте настоящего изобретения предложена твердая единичная пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая аморфное соединение формулы I в количестве от 100 мг до 400 мг из расчета на форму свободного основания, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, стабилизатор или вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная твердая единичная пероральная фармацевтическая лекарственная форма содержит аморфное соединение формулы I в количестве 100 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная твердая единичная пероральная фармацевтическая лекарственная форма содержит аморфное соединение формулы I в количестве 400 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку.

[00105] Другой аспект включает мезоморфную форму соединения формулы I. Другой аспект включает конформационно-разупорядоченную кристаллическую форму соединения формулы I.

[00106] Другой аспект включает способ получения мезоморфной формы соединения формулы I, включающий приведение соединения формулы I в контакт с растворителем, содержащим антирастворитель, например этилацетат, и удаление растворителя с получением мезоморфного соединения формулы I. В одном из примеров указанная мезоморфная форма представляет собой конформационно-разупорядоченную кристаллическую форму. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный растворитель дополнительно содержит спирт, например изопропанол. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель содержит этилацетат : изопропанол в смеси 1:1.

[00107] Антирастворители для соединения формулы I включают жидкости, в которых соединение формулы I имеет растворимость меньше, чем примерно 20 мг/мл. В одном из примеров антирастворители включают пентан, гексан, циклогексан, гептан, этилацетат, изопропилацетат, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ) и метил-изобутилкетон.

[00108] Растворители для соединения формулы I включают жидкости, в которых соединение формулы I имеет растворимость, превышающую примерно 20 мг/мл. В одном из примеров растворители включают воду, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, 2-бутанол, трет-бутанол и 2-метоксиэтанол, полярные простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 2-метилтетрагидрофуран, толуол, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и ацетон.

[00109] Другой аспект включает фармацевтический состав, содержащий твердую композицию, содержащую соединение формулы I и растворитель. Другой аспект включает фармацевтический состав, содержащий мезоморфную форму соединения формулы I. Другой аспект включает фармацевтический состав, содержащий конформационно-разупорядоченную кристаллическую форму соединения формулы I.

[00110] Другой аспект включает способ получения фармацевтического состава, содержащего мезоморфное соединение формулы I, включающий приведение соединения формулы I в контакт с растворителем, содержащим антирастворитель, например этилацетат, с получением мезоморфного соединения формулы I.

[00111] Другой аспект включает способ получения фармацевтического состава, содержащий конформационно-разупорядоченное кристаллическое соединение формулы I, включающий приведение соединения формулы I в контакт с растворителем, содержащим антирастворитель, например этилацетат, с получением конформационно-разупорядоченного кристаллического соединения формулы I.

[00112] Другой аспект включает кристаллический сольват соединения формулы I, в котором соединение формулы I образует кристаллический сольват с растворителем, выбранным из глицерилкаприлата, лаурата гликоля, метилэтилкетона (МЭК), метилизобутилкетона (МИБК), метил-трет-бутилкетона (МТБК), хлороформа, дихлорметана, этилацетата, толуола, тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (2-МеТГФ), 1,2-дихлорэтана, мета-ксилола, анизола, метилацетата, кумола, изопропилацетата, диизобутилкетона, изобутилацетата, амилацетата и их смесей (включая смесь эфира с этанолом). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения сольват дополнительно содержит воду. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вода образует гидрат с соединением формулы I или с сольватированным соединением формулы I, например гидрат сольвата в хлороформе или гидрат этанол-эфирного сольвата.

[00113] Другой аспект включает кристаллический сольват соединения формулы I, в котором соединение формулы I образует кристаллический сольват с растворителем, выбранным из каприолгликоля, лаурилгликоля, МЭК, МИБК, МТБК, хлороформа, дихлорметана, этилацетата, толуола, хлорбензола, этилбензола, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-дихлорэтана, орто-ксилола, мета-ксилола, пара-ксилола, анизола, метилацетата, кумола, тетралина, пропилацетата, изопропилацетата, диизобутилкетона, изобутилацетата, трет-бутилацетата, амилацетата, триацетата глицерина, 1,2-диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана, 2,2-диметоксипропана, простого этилового эфира, метил-трет-бутилового эфира и их смесей (включая смесь эфира с этанолом). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения сольват дополнительно содержит воду. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вода образует гидрат с соединением формулы I или с сольватированным соединением формулы I, например гидрат хлороформного сольвата и гидрат сольвата.

[00114] Другой аспект включает твердые композиции, содержащие соединение формулы I и растворитель, выбранный из каприолгликоля, лаурилгликоля, МЭК, МИБК, МТБК, хлороформа, дихлорметана, этилацетата, толуола, ТГФ, 2-метилТГФ, 1,2-дихлорэтана, мета-ксилола, анизола, метилацетата, кумола, изопропилацетата, диизобутилкетона, изобутилацетата, амилацетата и их смесей (в том числе смеси эфира с этанолом). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, содержащие сольват, дополнительно содержат воду. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вода образует гидрат с соединением формулы I или с сольватированным соединением формулы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель сольватирован с соединением формулы I.

[00115] Другой аспект включает композиции, содержащие соединение формулы I и растворитель, выбранный из каприолгликоля, лаурилгликоля, МЭК, МИБК, МТБК, хлороформа, дихлорметана, этилацетата, толуола, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-дихлорэтана, мета-ксилола, анизола, метилацетата, кумола, изопропилацетата, диизобутилкетона, изобутилацетата, амилацетата, хлорбензола, этилбензола, орто-ксилола, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-дихлорэтана, орто-ксилола, мета-ксилола, пара-ксилола, тетралина, пропилацетата, трет-бутилацетата, триацетата глицерина, 1,2-диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана, 2,2-диметоксипропана, простого этилового эфира, метил-трет-бутилового эфира и их смесей (включая смесь эфира с этанолом). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции, содержащие сольват, дополнительно содержат воду. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вода образует гидрат с соединением формулы I или с сольватированным соединением формулы I. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения растворитель сольватирован с соединением формулы I.

[00116] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы I образует кристаллический сольват с растворителем, выбранным из каприолгликоля и лаурилгликоля.

Пример 1

(S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид

[00117] В реактор вместимостью 500 мл добавляли трет-бутил-((S)-2-(4-хлорфенил)-3-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)(изопропил)карбамат (49 г) и изопропилацетат (IPA) (196 мл) и нагревали реактор до 50°C. Добавляли раствор HCl в 2-пропаноле (3М, 90 мл) с поддержанием температуры в диапазоне 50-70°C. Раствор выдерживали при 60°C в течение 19 часов, и охлаждали смесь до 0-5°C. Смолу Амберлист А-21 (Amberlyst А-21) (60,5 г) промывали водой (50 мл) и продували N2 в течение 5 мин для удаления избытка воды. Далее указанную смолу промывали 2-пропанолом (50 мл) и продували N2 в течение 5 мин для удаления избытка 2-пропанола. Реакционную смесь повторно пропускали через уложенный слой смолы в течение по меньшей мере 2 часов до достижения pH 3,55-7,0. Слой смолы продували N2 в течение 5 мин, собирая все фильтраты. Смолу промывали 2-пропанолом (294 мл) и продували азотом в течение 5 мин, объединяя все фильтраты. К объединенному раствору добавляли уголь для обесцвечивания (20 г), и полученную смесь перемешивали при 15-25°C в течение 1-2 часов. Далее уголь отфильтровывали через диатомовую землю, и полученный раствор перегоняли под вакуумом при 25-35°C. Добавляли этилацетат (333,0 мл) с получением соотношения ~87,5:12,5 EtOAc:IPA. В реактор добавляли затравочную суспензию (1 г) (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида в EtOAc:IPA (~6 мл, 87,5:12,5), и полученную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 часа. Суспензию переводили в постоянный объем растворителя EtOAc при 20-30°C до достижения соотношения EtOAc:IPA≥97:3. Реактор охлаждали до 0-10°C, и фильтровали суспензию. Отфильтрованный осадок промывали EtOAc (115 мл). Проводили сушку под вакуумом при 85°C в течение 16 часов с получением (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида в виде твердого вещества грязно-белого цвета: 41,9 г (выход 94%).

[00118] В нижеприведенной таблице 1 и на фигуре 5 представлены характеристические пики и дифрактограмма XRPD для выделенного (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.

[00119] Таким образом, другой аспект включает форму (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, характеризующуюся дифрактограммой рентгеновской дифракции, которая содержит характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (+/-0,2), при 7,1. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения дифрактограмма указанной формы также содержит один или более характеристических пиков при 8,4, 8,8, 10,5, 12,7, 13,7, 13,9, 17,4, 21,1 и 22,3.

Пример 2

Заключенная в жидкость капсула

[00120] Жидкие заключаемые в капсулу составы, содержащие 47,5% масс./масс. (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, получали как в каприоле 90, так и в лаурогликоле 90 с получением капсулы с дозировкой соединения 300 мг.

Каприол 90

[00121] В лабораторном сосуде с рубашкой нагревали Каприол 90 (Capryol 90) (55,06 г) приблизительно до 60°C при перемешивании посредством миксера, перемешивающего сверху вниз, при 300 об/мин. К Каприолу 90 (Capryol 90) добавляли БГА (149,9 мг). К полученному раствору медленно добавляли (S)-2-(4-Хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (49,96 г) в течение периода, составлявшего приблизительно 10 минут. Скорость лопастной мешалки увеличивали до 1000 об/мин, и перемешивали раствор в течение приблизительно 80 минут до достижения растворения всех твердых веществ. Далее раствор обрабатывали ультразвуком приблизительно в течение 5 минут для дегазирования и затем позволяли раствору остыть до комнатной температуры, после чего им заполняли капсулы. Смешанную жидкость (700 мг) помещали в белые желатиновые капсулы размера 0 с помощью пипетки прямого вытеснения. Все капсулы держали в вертикальном положении в лотках для заполнения до их запаивания. Используя желатиновый раствор для запаивания, содержащий примерно 22% желатина и 1% полисорбата 80 в воде (% масс./масс.), все капсулы запаивали с применением автоматизированного устройства для запаивания капсул (запаиватель лабораторный Schaefer Technologies). Было приготовлено достаточное количество раствора для получения 150 капсул. После смешивания и заполнения капсул получили в общем 140 капсул. После заполнения или запаивания забракованных капсул не было. Общий выход составил 93%.

Лаурилгликоль 90

[00122] В лабораторном сосуде с рубашкой лаурилгликоль 90 (55,07 г) нагревали приблизительно до 60°C при перемешивании с применением мешалки, работающей сверху вниз, при 400 об/мин. К лаурилгликолю 90 добавляли БГА (150,2 г). К полученному раствору медленно добавляли (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (49,97 г) в течение периода, составлявшего примерно 10 минут. Увеличивали скорость лопастной мешалки до 1000 об/мин, и раствор перемешивали приблизительно в течение 100 минут до достижения растворения всех твердых веществ. Далее раствор обрабатывали ультразвуком приблизительно в течение 20 минут для дегазирования и затем позволяли раствору остыть до комнатной температуры, после чего им заполняли капсулы. Смешанную жидкость (700 мг) помещали в белые капсулы из ГПМЦ размера 0 с помощью пипетки прямого вытеснения. Все капсулы держали в вертикальном положении в лотках для заполнения до их запаивания. Используя желатиновый раствор для запаивания, содержащий примерно 22% желатина и 1% полисорбата 80 в воде (% масс./масс.), все капсулы запаивали с применением автоматизированного устройства для запаивания капсул (запаиватель лабораторного масштаба Schaefer Technologies). Было приготовлено достаточное количество раствора для получения 150 капсул. После смешивания и заполнения капсул получили в общем 135 капсул, что соответствовало общему выходу 90%. В процессе запаивания 5 капсул были забракованы. После того, как запаянные капсулы были охлаждены в течение ночи, и обследованы, было забраковано еще 7 капсул. Всего было получено 123 приемлемых капсул, что соответствовало выходу 82%.

Пример 3

Таблетированный состав, содержащий плотный диоксид кремния

[00123] (S)-2-(4-Хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (соединение формулы I) пропускали через сито #30 для разбивки больших частиц. БГА и ПВП растворяли в этанольно-водном растворе (смесь 50:50 с получением общего количества 15 мл). К полученному раствору медленно добавляли соединение формулы I при интенсивном перемешивании. Добавляли небольшие количества увеличивающимися порциями с обеспечением полного растворения. В резервуаре для гранулирования Diosna вместимостью 0,5 л порционные количества микрокристаллической целлюлозы, Силоида 244 (Syloid 244) и кроскармеллозы натрия смешивали в течение 2 минут в грануляторе с высоким усилием сдвига с применением лопастной мешалки для перемешивания в сухом состоянии с получением однородной смеси. После этого по каплям добавляли раствор, содержащий соединение формулы I, при постоянном перемешивании слоя порошка в грануляторе с высоким усилием сдвига. После добавления всего раствора резервуар опрыскивали примерно 2 мл воды, которую добавляли по каплям в гранулируемую смесь при перемешивании с обеспечением таким образом включения всей порции раствора в грануляцию. После этого проводили стадию окончательного опрыскивания примерно 1 мл этанола, также добавляемого при перемешивании. После окончания добавления опрыскивателя увеличивали скорость лопастной мешалки и включали измельчающую лопасть для осуществления замеса или грануляции влажной массы и обеспечения роста частиц. Примерно через 2 минуты замеса наблюдалось четкое визуальное увеличение размера частиц, и завершение грануляции могло быть подтверждено тестом на сжатие гранул. Гранулы сушили в лотковой печи в течение примерно 4,5 часов для удаления этанола и воды. Конечная потеря массы гранул при сушке, по данным измерения, составила менее 3% масс./масс., что предполагало сухую грануляцию. Используя сухие гранулы и пересчитывая точное количество кроскармеллозы натрия и стеариновой кислоты, необходимой для данной партии, предварительно просеянную стеариновую кислоту по каплям добавляли к партии и перемешивали в турбулентной мешалке. Конечную гранулированную смесь со смазкой прессовали на гидравлическом прессе Carver с использованием пресс-формы, выполненной по форме гранул, с получением таблеток с дозировкой 300 мг при массе прессованной таблетки 1000 мг.

Пример 4

Масштабированный способ получения таблеток

[00124] Представленный выше состав обрабатывали в резервуаре для гранулирования Diosna вместимостью 4 л. ПВП-K-30 (25 г) и БГА (1 г) растворяли в смеси 75 мл этанола (крепостью 200) и 75 мл воды. (S)-2-(4-Хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (соединение формулы I) пропускали через сито #30 меш и медленно добавляли в резервуар, содержащий раствор БГА и ПВП в смеси этанола с водой. Соединение формулы I растворяли при перемешивании с высокой скоростью, чтобы избежать комкования. Лопасть в резервуаре для растворения вращалась со скоростью 1000 об/мин до получения прозрачного раствора. В резервуаре для гранулирования Diosna вместимостью 4 л порционные количества микрокристаллической целлюлозы, КарбоСила (CaboSil) (коллоидного диоксида кремния) и кроскармеллозы натрия смешивали в течение 2 минут в грануляторе с высоким усилием сдвига с применением лопастной мешалки для перемешивания в сухом состоянии с получением однородной смеси. Устанавливали перистальтический насос для диспергирования соединения формулы I и гранулируемой текучей среды с регулируемой скоростью. Скорость 12 грамм/минуту обеспечивала стабильный поток гранулируемого раствора, содержащего соединение формулы I, добавляемого в слой при поддержании скорости лопастной мешалки гранулятора 150-об/мин. После добавления гранулируемой текучей среды и опрыскивающего раствора, составляющих вместе примерно 35% масс./масс. смеси этанол-вода по отношению к размеру партии, наблюдалось заметное увеличение размера частиц, что также отслеживалось по увеличению потребления мощности гранулирующим устройством. Это характеризовало окончание процесса гранулирования. В конце проводили грануляцию влажной массы при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости измельчителя 500 об/мин для достижения однородности гранул. Гранулы сушили в сушилке с кипящим слоем при температуре входящего воздуха 50°C и потоке воздуха 35 кубических футов в минуту. Гранулы сушили до влажности менее 3% масс./масс. при уравновешивании температуры продукта при 42°C. Далее высушенные гранулы рассеивали в измельчителе (Quadro-Comill) с получением необходимого размера частиц с применением сита #16 меш, сита #18 и сита #20 для определения оптимального размера сита. Указанные измельченные гранулы перемешивали с дополнительно гранулированной частью кроскармеллозы натрия и далее смазывали стеариновой кислотой. Таблетки, содержащие дозировки соединения формулы I 100 мг и 300 мг, прессовали на таблеточном прессе Piccola с применением круглого инструмента диаметром 10 мм для дозировки 100 мг. Профили растворения на приведенных далее фигурах позволяют предположить, что размер отверстий сита при измельчении не влияет на протекание растворения, и может быть использовано любое сито.

Пример 5

Масштабирование таблетированного состава до 3 кг с использованием процесса тонкоизмельчающего распыления для гранулирования

[00125] Представленный выше состав обрабатывали в резервуаре для гранулирования VG-25L Glatt вместимостью 25 л. ПВП-K-30 (75 г) и БГА (3 г) растворяли в смеси 489 мл этанола (крепостью 200) и 489 мл воды. (S)-2-(4-Хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (соединение формулы I) медленно добавляли в резервуар, содержащий раствор БГА и ПВП в смеси этанола с водой. Соединение формулы I растворяли при перемешивании с высокой скоростью, чтобы избежать комкования. Лопасть в резервуаре для растворения вращалась со скоростью 1000 об/мин до получения прозрачного раствора. В резервуаре для гранулирования VG-25L Glatt вместимостью 25 л порционные количества микрокристаллической целлюлозы, Аэросила 200 (Aerosil 200) (коллоидный диоксид кремния) и кроскармеллозы натрия смешивали в течение 2 минут в грануляторе с высоким усилием сдвига с применением лопастной мешалки для перемешивания в сухом состоянии с получением однородной смеси. Устанавливали перистальтический насос для диспергирования соединения формулы I и гранулируемой текучей среды с регулируемой скоростью, и распыляли раствор на слой порошка целлюлозы и диоксида кремния с использованием насадки для распыления (Spray Systems) при давлении распыления примерно 20,6 кПа (3 psi). Скорость 91 грамм/минуту обеспечивала хороший профиль распыления для распределения гранулируемого раствора, содержащего соединение формулы I, по слою порошка, при поддержании скорости лопастной мешалки гранулятора на уровне 100 об/мин. После добавления гранулирующей текучей среды и опрыскивающего раствора (примерно 207 грамм), что в общем составляло примерно 41% масс./масс. смеси этанола с водой в отношении размера партии, наблюдалось заметное увеличение размера частиц, что также отслеживалось по увеличению потребления мощности гранулирующим устройством. Это характеризовало окончание процесса гранулирования. В конце проводили грануляцию влажной массы при скорости лопастной мешалки 140 об/мин и скорости измельчителя 500 об/мин для достижения однородности гранул. Гранулы сушили в сушилке с кипящим слоем при температуре входящего воздуха 50°C и потоке воздуха 65 кубических футов в минуту. Гранулы сушили в сушилке с кипящим слоем до влажности менее 3% масс./масс. при уравновешивании температуры продукта при 42°C. Далее высушенные гранулы рассеивали в измельчителе (Fitz-mill с ножами впереди) с получением необходимого размера частиц с применением сита #16 меш, сита #18 и сита #20 для определения оптимального размера сита. Указанные измельченные гранулы перемешивали с дополнительно гранулированной частью кроскармеллозы натрия и далее смазывали стеариновой кислотой. Таблетки, содержащие дозировки соединения формулы I 100 мг и 300 мг прессовали на таблеточном прессе Piccola с применением круглого инструмента диаметром 10 мм для дозировки 100 мг и плоского инструмента по форме капсул с размерами капсулы 0,3437''×0,7500'' для таблеток с дозировкой 300 мг.

На фигуре 24 показано, что (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид включен в состав в аморфной форме.

Пример 6

Приготовление таблеток с применением метода прямого влажного гранулирования для получения аморфной формы (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида

[00126] БГА и ПВП растворяли в этанольно-водном растворе (смесь 50:50 с получением общего количества 30 г). В резервуаре для гранулирования Diosna вместимостью 1,0 л порционные количества (S)-2-(4-Хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида (соединения формулы I), микрокристаллической целлюлозы, Карбосила М5Р (Cabosil М5Р) и кроскармеллозы натрия смешивали в течение 2 минут в грануляторе с высоким усилием сдвига с применением лопастной мешалки для перемешивания в сухом состоянии с получением однородной смеси. После этого по каплям добавляли раствор, содержащий БГА и ПВП, растворенные в этаноле и воде, при постоянном перемешивании слоя порошка в грануляторе с высоким усилием сдвига. После добавления всего раствора резервуар опрыскивали примерно 30 граммами смеси этанол/вода, которую по каплям добавляли в гранулируемую смесь при перемешивании с обеспечением таким образом включения всей порции раствора в грануляцию. После этого проводили стадию окончательного опрыскивания примерно 20 граммами смеси этанол/вода, также добавляемой при перемешивании. После окончания добавления опрыскивателя, увеличивали скорость лопастной мешалки и включали измельчающую лопасть для осуществления замеса или грануляции влажной массы и обеспечения роста частиц. Примерно через 2 минуты замеса наблюдался четкое визуальное увеличение размера частиц, и конец грануляции мог быть подтвержден тестом на сжатие гранул. Гранулы сушили в лотковой печи в течение примерно 4,5 часов для удаления этанола и воды. Конечная потеря массы гранул при сушке, по данным измерения, составила менее 3% масс./масс., что предполагало сухую грануляцию. Используя сухие гранулы и пересчитывая точное количество кроскармеллозы натрия и стеариновой кислоты, необходимой для данной партии, предварительно просеянную стеариновую кислоту по каплям добавляли к партии и перемешивали в турбулентной мешалке. Конечную гранулированную смесь со смазкой прессовали на гидравлическом прессе Carver с использованием пресс-формы, выполненной по форме гранул, с получением таблеток с дозировкой 300 мг при массе прессованной таблетки 1000 мг. Дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции для гранулированной смеси позволяют предположить, что соединение (S)-2-(4-Хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид (соединение формулы I) переходит в аморфное состояние при использовании данного метода гранулирования, поскольку в процессе гранулирования его подвергают действию водной среды, и удаление этанола и воды, вероятно и неожиданно, удаляет остаточную кристаллическую структуру, присутствующую в данном материале.

Пример 7

Масштабирование приготовления таблеток с применением метода прямого влажного гранулирования для получения аморфной формы (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида

[00127] БГА и ПВП растворяли в этанольно-водном растворе (смесь 50:50 с получением общего количества 300 грамм). В резервуаре для гранулирования Diosna вместимостью 4,0 л порционные количества (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида (соединение формулы I), микрокристаллической целлюлозы, Кабосила М5Р (Cabosil М5Р) и кроскармеллозы натрия смешивали в течение 2 минут в грануляторе с высоким усилием сдвига с применением лопастной мешалки для перемешивания в сухом состоянии с получением однородной смеси. После этого добавляли раствор, используя перистальтический насос со скоростью накачивания 20 грамм в минуту, с получением стабильного потока текучей среды для гранулирования, содержащей БГА и ПВП, растворенные в этаноле и воде, при постоянном перемешивании слоя порошка в грануляторе с высоким усилием сдвига при 170 об/мин. После добавления всего раствора резервуар опрыскивали примерно 30 граммами смеси этанол/вода, которую по каплям добавляли в гранулируемую смесь при перемешивании с обеспечением таким образом включения всей порции раствора в грануляцию. После окончания добавления опрыскивателя, увеличивали скорость лопастной мешалки до 200 об/мин и включали измельчающую лопасть для осуществления замеса или грануляции влажной массы и обеспечения роста частиц. Примерно через 2 минуты замеса наблюдался четкое визуальное увеличение размера частиц, и конец грануляции мог быть подтвержден тестом на сжатие гранул. Гранулы сушили в сушилке с кипящим слоем до влажности менее 3% масс./масс. при уравновешивании температуры продукта при 42°C. Высушенные гранулы рассеивали в измельчителе (измельчитель Fitz с ножами впереди) с получением необходимого размера частиц с применением сита #16 меш, сита #18 и сита #20 для определения оптимального размера сита. Указанные измельченные гранулы перемешивали с дополнительно гранулированной частью кроскармеллозы натрия и далее смазывали стеариновой кислотой. Таблетки с дозировкой 100 мг и 300 мг соединения формулы I прессовали на таблеточном прессе Piccola с применением круглого инструмента диаметром 10 мм для дозировки 100 мг и плоского инструмента по форме капсул с размерами капсулы 0,3437''×0,7500'' для таблеток с дозировкой 300 мг.

На фигуре 25 показано, что (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид включен в состав в аморфной форме даже после масштабирования процесса в 5 раз (5Х).

Пример 8

Приготовление таблеток с применением метода прямого влажного гранулирования для получения аморфной формы (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида в таблетках с дозировкой 400 мг

[00128] БГА и ПВП растворяли в этанольно-водном растворе (смесь 50:50 с получением общего количества 30 грамм). В резервуаре гранулятора Diosna вместимостью 1,0 л порционные количества (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида (соединения формулы I), микрокристаллической целлюлозы, Карбосила М5Р (Cabosil М5Р) и кроскармеллозы натрия смешивали в течение 2 минут в грануляторе с высоким усилием сдвига с применением лопастной мешалки для перемешивания в сухом состоянии с получением однородной смеси. После этого по каплям добавляли раствор, содержащий БГА и ПВП, растворенные в этаноле и воде, при постоянном перемешивании слоя порошка в грануляторе с высоким усилием сдвига при 150 об/мин. После добавления всего раствора резервуар опрыскивали примерно 30 граммами смеси этанол/вода, которую добавляли по каплям в гранулируемую смесь при перемешивании с обеспечением таким образом включения всей порции раствора в грануляцию. После этого проводили стадию окончательного опрыскивания примерно 30 граммами смеси этанол/вода, также добавляемой при перемешивании. После окончания добавления опрыскивателя увеличивали скорость лопастной мешалки и включали измельчающую лопасть для осуществления замеса или грануляции влажной массы и обеспечения роста частиц. Примерно через 2 минуты замеса наблюдалось четкое визуальное увеличение размера частиц, и завершение грануляции могло быть подтверждено тестом на сжатие гранул. Гранулы сушили в лотковой печи в течение примерно 4,5 часов для удаления этанола и воды. Конечная потеря массы гранул при сушке, по данным измерения, составила менее 3% масс./масс., что предполагало сухую грануляцию. Используя сухие гранулы и пересчитывая точное количество кроскармеллозы натрия и стеариновой кислоты, необходимой для данной партии, предварительно просеянную стеариновую кислоту по каплям добавляли к партии и перемешивали в турбулентной мешалке. Конечную гранулированную смесь со смазкой прессовали на гидравлическом прессе Carver с использованием пресс-формы, выполненной по форме гранул, с получением таблеток с дозировкой 400 мг при массе прессованной таблетки 1000 мг.

Пример 9

Каприолатный или лаурилгликолятный сольват (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида

Каприолатный сольват

[00129] 47,5% масс./масс. (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида растворяли в 52,5% масс./масс. Каприола 90 (Capryol 90) с повторяющейся обработкой ультразвуком (с помощью ультразвуковой ванны и подвесного ультразвукового аппарата), перемешиванием и нагреванием до 60-70°C. Получали прозрачный раствор с белым осадком, появляющимся через 2 месяца выдерживания при комнатной температуре. Осадок был охарактеризован как каприоловый сольват.

[00130] В нижеприведенной таблице 2 представлены характеристические пики XRPD указанного кристаллического сольвата.

Лаурилгликолевый сольват

[00131] 47,5% масс./масс. (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида растворяли в 52,5% масс./масс. лаурилгликоля с повторяющейся обработкой ультразвуком (с помощью ультразвуковой ванны и подвесного ультразвукового аппарата), перемешиванием и нагреванием до 60-70°C. Получали прозрачный раствор с белым осадком, появляющимся через 4 недели выдерживания при 25°C / ОВ 60%. Осадок был охарактеризован как лаурилгликолятный сольват.

[00132] В нижеприведенной таблице 3 представлены характеристические пики XRPD указанного кристаллического сольвата.

[00133] XRD при различной температуре показала, что оба сольвата были стабильными до температуры 80°C. При температурах ≥80°C наблюдалась значительная потеря кристалличности. Оба образца, как предполагалось, были, по данным рентгена, аморфными при 90°C и выше (вследствие плавления растворителя и в нем растворения твердой фазы, что было подтверждено посредством высокотемпературной микроскопии). Для обоих образцов анализ сольватов показал, что они имеют высокую кристалличность, являются стабильными, негигроскопичными, содержат в себе связанный растворитель в количестве примерно 18-22% в кристаллической решетке и при комнатной температуре имеют почти в 2 раза меньшую растворимость в соответствующих растворителях, чем вещество из примера 1.

Пример 10

Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид

[00134] Вещество согласно примеру 1 растворяли в 10 объемах этанола. Добавляли перемешивающее устройство в колбу роторного испарителя и выпаривали растворитель при пониженном давлении на роторном испарителе с получением пены. Пену сбивали и продолжали сушку до получения сыпучего твердого вещества. Образец продукта (4,70 мг) помещали в предварительно взвешенный алюминиевый тигель и помещали в печь на ТА Instruments Q5000SA анализатора сорбции пара. Образец нагревали до 50°C в токе сухого азота и уравновешивали. Увеличивали относительную влажность до 50% при 50°C и проводили выдерживание образца при ней в течение 2 часов. Влажность затем снижали до ОВ 0%, при этом температуру поддерживали на уровне 50°C и выдерживали при ней в течение 2 часов. Затем образец анализировали посредством XRPD (фигура 27) и модифицированной ДСК (фигура 28). Программа для динамической сорбции пара (ДСП) графически показана на фигуре 26. ДСК осуществляли посредством модифицированной ДСК со скоростью 2°C/мин с модуляцией ±1°C каждые 60 секунд с помощью слегка извитого тигля, который позволяет избежать потери растворителя при проведении ДСК.

Пример 11

Толуольный сольват (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида

[00135] К веществу, полученному в примере 1 (20 мг), добавляли толуол, 5 мл. Суспензию нагревали до 50°C в перемешивающей установке в течение 1 дня. Растворяли большую часть твердого вещества, и далее осаждали малое количество из раствора при 50°C. Большую часть жидкости удаляли, и суспензии позволяли остыть до комнатной температуры. Получали кристаллы, подходящие для определения структуры. Данные кристаллы содержали 0,64 молей толуола на соль соединения формулы I.

[00136] Был получен монокристалл со следующими характеристиками: формула C55H74C14N10O4, масса соединения по формуле 1081,04, пространственная группа P 21 21 21 (No. 19), а, Å 14,074(2), b, Å 16,621(2), с, Å 24,363(3), α 90 градусов, β 90 градусов, γ 90 градусов, V, Å 3 5699,0(14), Z 4, dрасч., г см-3 1,260, температура, излучение K 100 (длина воны, Å) Cu Kα (1,54184), дифрактометр Bruker APEX-II CCD', диапазон h, k, l: от -16 до 16, от -19 до 20 от -29 до 29, диапазон θ: 3,29-68,397 градусов, использованные программы: SHELXTL 2013, собрано данных: 10425, уникальных данных: 9646, R(F0) 0,076, 0,2010, критерий соответствия 1,41, данный кристалл представлен на ФИГ. 29.

[00137] Аморфное соединение формулы I растворяли в смеси толуола, 1 мл, и тетрагидрофурана, 600 мкл. Раствор помещали в десикатор для медленного выпаривания. Крышку десикатора периодически открывали для выхода паров растворителя. Через 7 дней из оставшегося раствора выделяли кристаллы (ФИГ. 30A). Продукт сушили при 50°C и 50 торр в течение 1 часа с получением частично десольватированного толуольного сольвата. Результаты XRPD сольвата и частично десольватированного сольвата представлены на ФИГ. 30A и 30B, соответственно.

Примеры 12A-C

Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, полученный посредством распылительной сушки

[00138] Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид получали посредством распылительной сушки растворов различных форм (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида. Условия и результаты нескольких экспериментов представлены ниже в таблице 4 (см. фигуры 31A для 12A, 31B для 12B и 31C для 12C).

Пример 11

Этилацетатный сольват (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида

[00139] В визуально чистый цилиндрический резервуар с рубашкой вместимостью 10 л в атмосфере азота загружали GDC-0068⋅HCl (500 г) и этилацетат (5 л). Полученную суспензию нагревали до 60°C в течение 72 часов и отбирали аликвоты для контроля превращения в EtOAc-сольват посредством XRPD-анализа. Полученную суспензию охлаждали до 5°C, фильтровали и сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 5 мин.

Альтернативная методика

[00140] Насыщенный раствор вещества из примера 1 получали путем суспендирования вещества из примера 1 в этилацетате при 50°C в течение ночи и затем фильтровали через нагретый до 50°C шприцевый фильтр, снабженный фильтром с порами 0,45 мкм, пока суспензия была еще горячая. Полученный раствор оставляли остывать до комнатной температуры в плотно закрытом флаконе и выдерживали его в течение 2 недель. Были получены кристаллы в количестве, достаточном для определения структуры (см. фигуру 34), и данные представлены в нижеприведенной таблице 5.

[00141] Дополнительные сольваты: хлорбензольный сольват: хлорбензол, приблизительно 2 мл, добавляли к 66 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в перемешивающей установке в течение 1 дня. Твердое вещество растворялось. Раствор охлаждали до комнатной температуры, помещали в морозильную камеру приблизительно при -18 С и выдерживали в течение 24 дней. Появлялось твердое вещество. Раствор декантировали, пока он был еще холодным, в результате чего удаляли большую часть растворителя с получением кристаллов хлорбензольного сольвата.

[00142] Этилбензольный сольват: Этилбензол, 5 мл, добавляли к 29 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в перемешивающей установке в течение 2 дней. Суспензии позволяли остыть до комнатной температуры, и выдерживали ее в течение 1 недели с получением этилбензольного сольвата соединения формулы I. Твердые вещества собирали путем фильтрования и анализировали, пока они были увлажнены растворителем.

[00143] Орто-ксилольный сольват: Орто-ксилол, 4 мл, добавляли к 66 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней и затем охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью и выдерживали в течение 6 дней при комнатной температуре. Твердые вещества извлекали из суспензии и анализировали, не высушивая. Суспензию выдерживали в течение примерно 1 месяца. Второй образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ полученного твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением орто-ксилольного сольвата соединения формулы I.

[00144] Мета-ксилольный сольват: Мета-ксилол, 3 мл, добавляли к 64 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней и затем охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью и выдерживали в течение 12 дней при комнатной температуре. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ полученного твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением мета-ксилольного сольвата соединения формулы I. Мета-ксилол, 5 мл, добавляли к 24 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°С в течение 2 дней и затем охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью и выдерживали в течение 15 дней при комнатной температуре. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ полученного твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением мета-ксилольного сольвата соединения формулы I.

[00145] Пара-ксилольный сольват: Пара-ксилол, 4 мл, добавляли к 81 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней и затем охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью и выдерживали в течение 6 дней при комнатной температуре. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ полученного твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением пара-ксилольного сольвата соединения формулы I.

[00146] Кумольный сольват: Кумол, 2 мл, добавляли к 64 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней и затем охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью и выдерживали в течение 11 дней при комнатной температуре. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ полученного твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением кумольного сольвата соединения формулы I.

[00147] Тетралиновый сольват: Тетралин, 3 мл, добавляли к 64 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней, а затем охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью и выдерживали в течение 12 дней при комнатной температуре. Образец собирали путем удаления твердого вещества из суспензии при помощи шпателя, проводя анализ полученного твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением тетралинового сольвата соединения формулы I.

[00148] Метилэтилкетоновый сольват: Метилэтилкетон (1 мл) добавляли к аморфному веществу (222,7 мг). Полученное вещество обрабатывали ультразвуком при 28°C в течение 5 минут. Полученное вещество почти полностью растворялось через 2 минуты. Образец извлекали из ультразвуковой ванны, и он становился мутным, после чего он превратился в твердую массу с отсутствием видимого количества растворителя. К полученному аморфному материалу добавляли метилэтилкетон (100 мкл) (22,2 мг). Твердое вещество растворялось. Добавляли гептан (100 мкл) и затравку аморфного вещества. Полученное вещество суспендировали в течение 4 дней, и выделяли полученное твердое вещество, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением МЭК-сольвата.

[00149] Метилизобутилкетоновый сольват: Метилизобутилкетон, 1 мл, добавляли к 32,3 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней в перемешивающей установке и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 15 дней. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением метилизобутилкетонового сольвата соединения формулы I.

[00150] Метилбутилкетоновый сольват: Метилбутилкетон, 3 мл, добавляли к 63 мг вещества из примера 1. Твердое вещество растворялось. Раствор помещали в морозилку приблизительно при -18°C и выдерживали его в течение 25 дней. Появлялось твердое вещество. Раствор декантировали при поддержании в холодном состоянии с удалением большей части растворителя с получением кристаллов метилбутилкетонового сольвата. Полученное твердое вещество сначала анализировали путем отбора аликвоты твердого вещество из суспензии посредством шпателя. Данное твердое вещество повторно анализировали путем отбора твердого вещества посредством фильтрования, и анализ твердого вещества проводили, пока оно было увлажнено растворителем.

[00151] Диизобутилкетон: Раствор диизобутилкетона и изопропанола (соотношение 90:10 об.:об.) добавляли к соли HCl в концентрации 50 мг соли HCl к растворителю. Твердые вещества растворяли и добавляли дополнительное количество соли HCl с получением суспензии. После перемешивания при комнатной температуре пастообразное твердое вещество выделяли. Полученное вещество сушили под вакуумом при 50°C (50-100 торр) с получением диизобутилкетонового сольвата.

[00152] Гидрат хлороформного сольвата: Соль HCl (2,63 мг) обрабатывали смесью гептана (2 мл) и хлороформа (0,5 мл). Суспензию нагревали до 60°C. Во флаконе наблюдался кластер из твердых частиц, игл. Флакон выдерживали в течение 23 дней, в результате чего большая часть растворителя испарилась. Во флаконе была обнаружена большая пластинчатая структура, которая была подходящей для определения кристаллической структуры монокристалла. Было обнаружено, что гидрат хлороформного сольвата является частично десольватированным и содержит примерно 1 моль хлороформа и 0,25 моль воды на молекулу АФИ.

[00153] Метилацетатный сольват: Метилацетат, 4 мл, добавляли к 24 мг вещества из примера 1. Твердое вещество растворялось. Раствор фильтровали и помещали во флакон вместимостью 4 мл, крышку удаляли. Данный флакон помещали в сцинтилляционный флакон вместимостью 20 мл, содержащий гептан и на флакон вместимостью 20 мл помещали крышку. Флаконы не трогали. Растворителям позволяли диффундировать из одного флакона в другой. Были получены кристаллы, подходящие для определения структуры. Полученный кристалл содержал 0,71 моля метилацетата на моль соединения формулы I, и растворитель был разупорядочен. Метилацетатный сольват: Метилацетат, 2,5 мл, добавляли к 111 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение ночи в перемешивающей установке и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 1 недели. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением метилацетатного сольвата соединения формулы I.

[00154] Пропилацетатный сольват: Пропилацетат, 6 мл, добавляли к 31 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в перемешивающей установке и затем позволяли ей остыть до комнатной температуры. Получали кристаллы, подходящие для определения структуры. Пропилацетат, 2 мл, добавляли к веществу из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение ночи и выдерживали в течение 1 недели. Твердое вещество собирали посредством вакуумного фильтрования и отбирали твердое вещество, пока оно еще было увлажнено жидкостью с получением пропилацетатного сольвата.

[00155] Изопропилацетатный сольват: Изопропилацетат, 1 мл, добавляли к 55 мг вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней и затем охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 15 дней при комнатной температуре. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ полученного твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением изопропилацетата соединения формулы I.

[00156] Изобутилацетатный сольват: Изобутилацетат, 2 мл, добавляли к 68 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней в перемешивающей установке, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение 2 недель. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением метилизобутилкетонового сольвата соединения формулы I.

[00157] трет-Бутилацетатный сольват: трет-Бутилацетат, 2 мл, добавляли к 63 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней в перемешивающей установке, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение 2 недель. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением метилизобутилкетонового сольвата соединения формулы I.

[00158] Сольват в простом этиловом эфире: (69659-50). Вещество из примера 1 растворяли в этаноле, и растворитель удаляли при пониженном давлении на роторном испарителе с получением аморфного вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в течение 22 дней при комнатной температуре. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением сольвата соединения формулы I в простом этиловом эфире.

[00159] Амилацетатный сольват: Раствор амилацетата и изопропанола (соотношение 95:5 об.:об.) добавляли к соли HCl, содержащейся во флаконе 1 мл при концентрации 60 мг HCl соли к растворителю. Полученное вещество нагревали до 100°C при скорости 0,3°C/минуту и затем охлаждали до комнатной температуры с той же скоростью. Видимое содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при 50°C под вакуумом (50-100 торр).

[00160] Глицерилтриацетатный сольват: Триацетилглицерин (0,2 мл) добавляли к 19,5 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию перемешивали в перемешивающей установке при 25°C в течение 2 месяцев. Полученное твердое вещество выделяли путем центрифугирования в ультрацентрифуге при 1400 об/мин с применением фильтра с размером пор 0,45 мкм с получением твердого вещества белого цвета, которое было идентифицировано как глицерилтриацетатный сольват.

[00161] Гидрат сольвата в смеси простого этилового эфира с этанолом: Вещество из примера 1 растворяли в этаноле и удаляли растворитель при пониженном давлении на роторном испарителе с получением аморфного вещества. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане во флаконе вместимостью 4 мл, и данный флакон помещали внутрь флакона большей вместимости, 20 мл, содержащий диэтиловый эфир. Удаляли крышку с маленького флакона и закрывали крышкой большой флакон. Растворителям позволяли диффундировать из одного флакона в другой путем диффузии пара. Были получены большие кристаллы, которые были подходящими для определения структуры. Проводили идентификацию структуры, и было обнаружено, что данная структура представляет собой гидрат сольвата соединения формулы I в смеси диэтилового эфира с этанолом.

[00162] Метил-трет-бутиловоэфирный сольват в: Метил-трет-бутиловый эфир, 5 мл, добавляли к 26 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней в перемешивающей установке и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 15 дней. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением метил-трет-бутиловоэфирного сольвата соединения формулы I.

[00163] 1,2-Диметоксиэтановый сольват: 1,2-Диметоксиэтан, 0,5 мл, добавляли к 27 мг твердого вещества из примера 1. Твердое вещество растворялось. Раствор фильтровали и помещали во флакон вместимостью 4 мл, крышку снимали. Данный флакон помещали внутрь сцинтилляционного флакона вместимостью 20 мл, содержащего октан, и на данный флакон вместимостью 20 мл помещали крышку. Флаконы не трогали. Позволяли растворителям диффундировать из одного флакона в другой. Были получены кристаллы, которые были подходящими для определения структуры. Полученные кристаллы содержали 0,32 молей 1,2-диметоксиэтана на соль соединения формулы I.

[00164] 1,2-Диэтоксиэтановый сольват: 1,2-Диэтоксиэтан, 5 мл, добавляли к 21,9 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней в перемешивающей установке и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 8 дней. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением 1,2-диэтоксиэтанового сольвата соединения формулы I.

[00165] 2,2-Диметоксипропановый сольват: 2,2-Диметоксипропан, 5 мл, добавляли к 30,5 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней в перемешивающей установке и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 8 дней. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением 2,2-диметоксипропанового сольвата соединения формулы I.

[00166] 2-Метилтетрагидрофурановый сольват: 2-Метилтетрагидрофуран, 3 мл, добавляли к 92,2 мг твердого вещества из примера 1. Суспензию нагревали до 50°C в течение 2 дней в перемешивающей установке и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 15 дней. Образец собирали путем фильтрования суспензии, проводя анализ твердого вещества, пока оно еще было увлажнено растворителем, с получением 2-метилтетрагидрофуранового сольвата соединения формулы I.

[00167] Количества растворителя, присутствующего в сольватах соединения формулы I, проанализированы и представлены ниже в Таблице 6.

[00168] Дополнительные варианты реализации изобретения

[00169] Вариант реализации 1. Фармацевтический состав, содержащий аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид.

[00170] Вариант реализации 2. Состав согласно варианту реализации 1, дополнительно содержащий антиоксидант.

[00171] Вариант реализации 3. Состав согласно варианту реализации 2, в котором указанный антиоксидант представляет собой БГА или БГТ.

[00172] Вариант реализации 4. Состав согласно варианту реализации 1, где указанный состав представляет собой заполненную жидкостью капсулу для пероральной доставки.

[00173] Вариант реализации 5. Состав согласно варианту реализации 4, дополнительно содержащий жидкий растворитель-заполнитель, выбранный из монокаприлата пропиленгликоля, ПЭГ-32-глицериллаурата, ПЭГ-6-глицерилолеата, ПЭГ-6-глицериллинолеата, монолаурата пропиленгликоля, Полоксамера 188, Полоксамера 407, полиэтиленгликоля 1500, пропиленгликоля, глицерола (глицерина), d-альфа-токоферила-ПЭГ-1000-сукцината и ПЭГ-8-каприлового/капринового глицеридов.

[00174] Вариант реализации 6. Состав согласно варианту реализации 5, содержащий от 100 до 400 мг (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она.

[00175] Вариант реализации 7. Состав согласно варианту реализации 1, содержащий (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, жидкий растворитель-заполнитель, выбранный из каприола 90 (capryol 90) и лаурогликоля 90 (lauroglycol 90), и антиоксидант, выбранный из БГТ или БГА.

[00176] Вариант реализации 8. Состав согласно варианту реализации 1, где указанный состав представляет собой таблетку для пероральной доставки.

[00177] Вариант реализации 9. Состав согласно варианту реализации 8, дополнительно содержащий поливинилпирролидон.

[00178] Вариант реализации 10. Состав согласно варианту реализации 9, дополнительно содержащий безводный диоксид кремния (осажденный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/аморфный диоксид кремния) и микрокристаллическую целлюлозу.

[00179] Вариант реализации 11. Состав согласно варианту реализации 9, дополнительно содержащий коллоидный диоксид кремния (fumed silica) и микрокристаллическую целлюлозу.

[00180] Вариант реализации 12. Состав согласно варианту реализации 10, дополнительно содержащий антиоксидант, выбранный из БГА и БГТ или пропилгаллата.

[00181] Вариант реализации 13. Состав согласно варианту реализации 11, содержащий от 100 до 400 мг (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она.

[00182] Вариант реализации 14. Состав согласно варианту реализации 1, содержащий аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, поливинилпирролидон, бутилированный гидроксиланизол, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу и стеариновую кислоту.

[00183] Вариант реализации 15. Кристаллический пропиленгликольмонокаприлатный сольват (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.

[00184] Вариант реализации 16. Кристаллический пропиленгликольмонолауратный сольват (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.

1. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид.

2. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, выделенный из этанола.

3. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 1 или 2, имеющий начало Tg в диапазоне около 124-130°C.

4. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 3, где указанное начало Tg является стабильным в течение по меньшей мере около 12 недель.

5. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 1 или 2, имеющий содержание воды в диапазоне 3,5-4,5%.

6. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 1 или 2, дополнительно содержащий воду, где указанное содержание воды сохраняется в диапазоне 3,5-4,5% в течение по меньшей мере 12 недель.

7. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 1 или 2, который показывает стеклование в спектре дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где стеклование проявляется во втором цикле нагревания.

8. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 10, где температура начала стеклования образца составляет около 114°C.

9. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 1 или 2, который показывает стеклование в спектре модифицированной дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

10. Аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид по п. 12, где температура начала стеклования образца составляет около 124-134°C и модифицированная дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) имеет скорость около 2°С/мин с модуляцией ± 1°С каждые 60 секунд.

11. Фармацевтический состав, обладающий АКТ протеинкиназной ингибирующей активностью, содержащий аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид в эффективном количестве.

12. Состав по п. 11, дополнительно содержащий коллоидный диоксид кремния или аморфный диоксид кремния.

13. Состав по п. 12, дополнительно содержащий микрокристаллическую целлюлозу.

14. Состав по п. 13, дополнительно содержащий антиоксидант бутилированный гидроксианизол (БГА).

15. Состав по п. 14, дополнительно содержащий поливинилпирролидон.

16. Состав по п. 11, содержащий от около около 108,6 мг, или около 110 мг, или около 144,8 мг, или около 330 мг, или около 325,7 мг, или около 434,3 мг (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.

17. Состав по п. 11, где указанный состав представляет собой таблетку для пероральной доставки.

18. Состав по п. 11, дополнительно содержащий поливинилпирролидон, бутилированный гидроксиланизол, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу и стеариновую кислоту.

19. Способ получения аморфного (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида, включающий распылительную сушку смеси, содержащей (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, или его сольват, и растворитель, где растворитель представляет собой воду или этанол.

20. Способ по п. 19, где растворитель представляет собой этанол.

21. Способ по п. 19, где подвергнутый распылительной сушке аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид содержит от около 0,01 до около 2,5% остаточного растворителя.

22. Способ по п. 19, где сольват представляет собой этилацетатный сольват, растворитель представляет собой воду и подвергнутый распылительной сушке аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид содержит менее чем около 1,0% мас./мас. воды и около 0,25% мас./мас. или менее этилацетата.

23. Способ по п. 19, дополнительно включающий сушку подвергнутого распылительной сушке аморфного (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.

24. Способ по п. 23, где подвергнутый распылительной сушке аморфный (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид содержит менее чем около 0,5% растворителя после сушки.

25. Способ получения аморфного (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид, включающий приведение смеси, содержащей (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорид или его сольват, в контакт с газом.

26. Способ по п. 25, где указанный газ включает азот и воду.

27. Таблетка для пероральной доставки для лечения рака, содержащая около 108,6 мг, или около 110 мг, или около 144,8 мг, или около 330 мг, или около 325,7 мг, или около 434,3 мг аморфного (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.

28. Таблетка по п. 27, содержащая около 108,6 мг или около 110 мг (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.

29. Таблетка по п. 27, содержащая около 434,3 мг (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она моногидрохлорида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному 2,4-замещенного фенилен-1,5-диамина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью ингибитора в отношении тирозинкиназы EGFR.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН; при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N; X3 представляет собой C(R) или N; и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил.

Изобретение относится к 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановым кислотам общей формулы I R=NO2 (Ia - 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота; R=OCH3 (Iб - 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота; R=СН3 (Iв - 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота; R=Н (Iг - 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил-3-фенилмочевины формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру или фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой галоген или водород; R2 представляет собой галоген, С1-8 алкил, OR9, CN или SR15; R3 представляет собой водород или С6-10 арил; R4 представляет собой С1-8 алкил, , , , , , С3-8 циклоалкил или вместе с R5 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R5 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный фенилом, который необязательно замещен Cl, F, ОН, F и ОН, -(СООМе) или -СООН; фураном, метилфураном, тиофеном, пиридином, индолом или ОН; С3-8 циклоалкил, этилиндол или вместе с R4 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R6 представляет собой галоген или водород; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой галоген или водород; R9 представляет собой С1-8 алкил; R15 представляет собой С1-8 алкил; R17 представляет собой водород, С6-10 арил или С1-8 алкил, необязательно замещенный метоксифенилом; R18 представляет собой водород или С1-8 алкил, замещенный ОН, CO2t-Bu, СООН или CONH2; R19 представляет собой С1-8 алкил, замещенный ОН; каждый R20 независимо выбран из водорода или С1-8 алкила; R21 представляет собой водород; n равен 1 или 2; m равен 1 или 2; и включая следующие соединения: и ;при условии, что соединение формулы I не имеет структуры, указанные в п.1 формулы.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы I и его солей. Соединения формулы I могут быть использованы для получения соединений, обладающих свойствами ингибитора АКТ киназы и предназначенных для лечения таких заболеваний, как рак.

Изобретение относится к 3-(азол-1-ил)-6-аминозамещенным 1,2,4,5-тетразинам формулы: где Het = имидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ia); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ib); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ic); Het = индазол-1-ил, NHR = аллиламино (Id); Het = имидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ie); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (If); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ig); Het = индазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ih).

Изобретение относится к форзициазида сульфату и его производным, представленным следующей формулой, где R представляет собой Na+, K+ или NH+, и способу их получения, а также к противовирусному лекарственному средству на их основе и его применению.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложен способ получения соединения формулы III или его соли .Приводят соединение формулы II или его соль в контакт с ферментом кеторедуктазой или алкогольдегидрогеназой. .Изобретение позволяет стереоселективно восстанавливать соединение формулы II или его соль до соединения формулы III или его соли, которые пригодны для дальнейшего синтеза ингибиторов активности протеинкиназы АКТ.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она, который может быть использован для синтеза биологически активных соединений, в частности лекарственного вещества ипидакрина, способного регулировать нервно-мышечную передачу.

Изобретение относится к новой комбинации а) соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли и b) абиратерона или его фармацевтически приемлемой соли, взятых в терапевтически активном количестве.

Изобретение относится к новому соединению, соответствующему формуле I, и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора протеинкиназы АКТ.

Изобретение относится к новым гидроксилированным пиримидилциклопентанам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойствами селективных ингибиторов АКТ протеинкиназы.

Изобретение относится к соединениям формулы I а также к его энантиомерам и солям, где R1 и R1a выбирают, независимо, из Н, Me, Et, СН=СН2, CH2OH, СF3, СНF 2 или СН2F; R2 и R2a выбирают, независимо, из H или F; R5 представляет собой Н, Me, Et или СF3; А представлен формулой где G, R6, R7, R a, Rb, Rc, Rd, R8 , m, n и р представлены в п.

Изобретение относится к селективнм противотуберкулезным агентам, представляющим собой замещенные 7-арил(гетерил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы А или Б или фармацевтически приемлемые аддитивные натриевые или калиевые соли соединения Б где в формуле A R1 = атом водорода; R2 = арил, выбранный из возможно замещенного фенила или гетерил, выбранный из тиенила, пиридила, индолила, пирролила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей метокси-, нитро-, гидроксигруппу, а в формуле Б R1 = атом водорода, С1-С12 алкил или С1-С12тиоалкил; R2 = арил, выбранный из возможно замещенного фенила или гетерила, выбранного из тиенила, пиридила, индолила, пирролила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей метилендиоксигруппу, гидроксигруппу, нитро, бром, C1-С6алкил, C1-С6 алкокси, а в замещенном гетериле заместитель выбирается из брома, C1-С6алкокси, C1-С6 алкила.

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новому 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметилен-пиримидин-4-ону формулы (I): или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов фермента Lp-PLA2 и могут быть использованы для лечения или предотвращения болезненного состояния, ассоциированного активностью указанного фермента.

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к аморфному -2--1--7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-пропан-1-она моногидрохлориду. Технический результат: получен новый аморфный -2--1--7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-пропан-1-она моногидрохлорид, а также фармацевтические составы на его основе, обладающие AKT протеинкиназной ингибирующей активностью и могут быть использованы для лечения рака. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 6 табл., 11 пр., 58 ил.

Наверх