Рассасывающиеся монофиламентные волокна на основе сополимера п-диоксанона и гликолида, обладающие сохранением прочности в среднесрочной перспективе после имплантации
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к рассасывающейся монофиламентной шовной нити, способу ее получения и хирургическому полотну на ее основе. Указанная шовная нить содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, в котором мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет 90-94, а мольный процент полимеризованного гликолида составляет 6-10, при этом сополимер имеет характеристическую вязкость (IV) 1,8-2,4 дл/г и получен с использованием моно- и двухфункционального инициаторов полимеризации при их мольном отношении 40/60-60/40. Предложенная нить характеризуется пределом прочности при прямом растяжении, по меньшей мере, 552 МПа, модулем Юнга менее 1379 МПа и сохранением прочности при разрыве, по меньшей мере, 50% через 3 недели после имплантации и, по меньшей мере, 30% через 4 недели после имплантации. Группа изобретений обеспечивает получение хирургической шовной нити, обладающей профилем сохранения прочности при разрыве в среднесрочной перспективе. 6 н. и 43 з.п. ф-лы, 6 пр., 7 табл., 3 ил.
Область техники, к которой относится изобретение
Область техники, к которой относится настоящее изобретение, представляет собой рассасывающиеся шовные нити, более конкретно рассасывающиеся монофиламентные хирургические шовные нити, полученные из рассасывающихся полимеров обладающих новыми свойствами, в том числе свойствами in vivo.
Предпосылки создания изобретения
Хирургические шовные нити и прикрепленные хирургические иглы хорошо известны из уровня техники для применения в ряде общепринятых хирургических процедур. Например, такие шовные нити могут применяться для аппроксимации ткани вблизи рассечений или разрывов в эпидермальных слоях и нижележащих фасциальных слоях, соединения концов кровеносных сосудов, прикрепления ткани к медицинским устройствам, таким как сердечные клапаны, восстановленным органам тела, восстановленной соединительной ткани и так далее. Общепринятые хирургические шовные нити могут быть получены из известных биологически совместимых материалов, в частности, синтетических и природных биологически совместимых полимерных материалов, которые могут быть нерассасывающимися или рассасывающимися. Примеры синтетических нерассасывающихся полимерных материалов, применимых для получения нерассасывающихся шовных нитей, включают в себя сложные полиэфиры, полиолефины, поливинилиденфториды и полиамиды. Примеры синтетических рассасывающихся полимерных материалов, применимых для получения рассасывающихся шовных нитей, включают в себя полимеры и сополимеры, полученные из лактонов, таких как лактиды, гликолид, п-диоксанон, ε-капролактон, и триметиленкарбоната. Термин «рассасывающийся» используется в качестве общего термина, который может также включать в себя следующие термины: биологически рассасывающийся, рассасываемый, биологически рассасываемый, разлагаемый или биологически разлагаемый.
Рассасывающиеся шовные нити являются предпочтительными для хирургов с целью применения в большинстве хирургических процедур за счет нескольких преимуществ и свойств, которыми обладают такие шовные нити. Рассасывающиеся шовные нити должны обладать способностью обеспечения необходимого предела прочности при растяжении in vivo в течение достаточного периода времени для обеспечения эффективного заживления тканей. Заживление раны зависит от природы конкретной ткани, а также характеристик заживления у отдельного лица, подвергающегося хирургической процедуре. Например, слабо васкуляризированная ткань, вероятно, заживает медленнее, чем сильно васкуляризированная ткань; аналогичным образом пациенты с диабетом и пациенты пожилого возраста также склонны к более медленному заживлению. Таким образом, существуют возможности для обеспечения материалов для шовной нити, которые могут соответствовать характеристикам заживления различных ран. Любой имплантат, такой как шовная нить, выступает в качестве инородного тела по отношению к иммунной системе пациента. При рассасывании рассасывающейся шовной нити полимерный материал, содержащий шовную нить, удаляется из организма, таким образом, обеспечивая, как полагают, улучшенный исход пациента. Исход может быть улучшен по многим причинам, включая уменьшение послеоперационной боли, снижение риска продолжительных инфекций и улучшение удобства пациента. Дополнительно, известно, что имплантируемые медицинские устройства, в том числе шовные нити, могут обеспечивать площадку для прикрепления бактерий и последующего образования бактериальных биопленок. Рассасывание и элиминация рассасывающихся шовных нитей может приводить к значительному снижению инфекций и сниженному образованию биопленок в области раны.
Рассасывающиеся шовные нити могут быть получены в виде монофиламентных шовных нитей или в виде плетеных мультифиламентных шовных нитей. Монофиламентные шовные нити представляют особы интерес за счет нескольких преимущественных свойств, включающих меньшее потенцирование инфекции, улучшенное скольжение узла, меньшее сопротивление перемещению ткани и в целом меньшие тканевые реакции, приходящиеся на меньшую общую площадь поверхности. Мультифиламентные шовные нити также объединяют преимущества, включающие гибкость или характеристики безопасности для рук и узла. Мультифиламентные шовные нити могут обладать недостатками в некоторых аспектах их применения. Один определенный выявленный недостаток плетеной мультифиламентной шовной нити заключается в склонности к впитыванию жидкостей по всей длине шовной нити. Как полагают некоторые, это связано с присутствием промежутков между плетеными филаментами, которые образуют путь для жидкости. Данный путь для жидкости может позволить бактериям легко перемещаться с помощью жидкостей по всей длине шовной нити, поскольку жидкости впитываются по данному пути для жидкости с возможностью перемещения инфекции по всей длине имплантированной шовной нити в области восстановления тканей. Другой недостаток заключается в том, что мультифиламентные шовные нити должны быть сплетены из волокон с меньшим диаметром, что добавляет еще одну технологическую стадию.
Следует понимать, что если рассасывающийся полимер может быть преобразован в полноценную мультифиламентную шовную нить, то он необязательно может быть преобразован в полноценную монофиламентную шовную нить. Монофиламентные шовные нити должны быть выполнены на основе полимеров, которые проявляют свойственную им мягкость; Данная характеристика часто отражается в низкой температуре стеклования (Tg). Таким образом, весьма полноценная мультифиламентная шовная нить на основе сополимера 10/90 (L-)-лактида и гликолида в целом не даст полноценную монофиламентную шовную нить, поскольку данный сополимер имеет температуру стеклования выше комнатной температуры, что делает монофиламентные волокна с любым значительным диаметром довольно жесткими.
В другом важном аспекте рассасывающегося полимера, если он преобразован в монофиламентную шовную нить, необходимо чтобы он имел стабильные размеры. Таким образом, по мере того как молекулярная ориентация полимера повышается при обработке волокна с повышением прочности, повышается движущая сила к усадке и деформации. Это является особенно проблематичным для полимеров с низкой температурой стеклования, применяемых для получения монофиламентных шовных нитей. Стабильность размеров шовной нити обеспечивается за счет быстрой кристаллизации полимера в ходе образования волокна. Соответственно, высокоориентированный полимер из прочной монофиламентной шовной нити препятствует усадке или деформации за счет присутствия данной структурной характеристики - достаточной кристалличности.
Рассасывающиеся шовные нити разработаны с достижением требуемых физических характеристик для обеспечения необходимого и эффективного характера in vivo. А именно, шовные нити должны иметь соответствующий предел прочности при растяжении в течение требуемого периода заживления; это, как правило, характеризуется сохранением прочности на разрыв. Несмотря на преимущества рассасывающихся шовных нитей, которые становятся все более признанными и приемлемыми, существует необходимость в шовных нитях, характеризующихся различными профилями сохранения прочности на разрыв, которые соответствуют различным требованиям в отношении тканей, предусмотренным в ряде хирургических процедур. С целью достижения необходимых конструктивных свойств необходимо получение рассасывающихся полимеров и способы получения, с помощью которых будут обеспечиваться рассасывающиеся шовные нити с требуемыми свойствами.
Сохранение механических свойств после имплантации часто является очень важной и решающей характеристикой рассасывающегося медицинского устройства. Устройство должно сохранять механическую целостность до заживления тканей в достаточной мере. В некоторых тканях тела заживление происходит медленнее, требуя более длительного сохранения механической целостности. Как упоминалось ранее, это часто связано с тканями, имеющими слабую васкуляризацию. Аналогичным образом, существуют другие ситуации, при которых конкретный пациент может иметь предрасположенность к медленному заживлению, например, если он болен диабетом. Однако существует множество ситуаций, при которых происходит быстрое заживление и которые требуют применения быстро рассасывающихся медицинских устройств, таких как шовные нити; это часто связано с отличной васкуляризацией. Примеры случаев, когда можно использовать такие быстро рассасывающиеся шовные нити, включают в себя, без ограничения, определенные операции в детской хирургии, стоматологические операции, восстановление брюшины после эпизиотомии и ушивание неглубокой раны.
Когда происходит быстрое заживление, профиль сохранения механических свойств медицинского устройства может отражать более быструю потерю свойств. Сопутствующей этому характеристикой является скорость рассасывания (биоабсорбции или резорбции), то есть время, необходимое для исчезновения медицинского устройства из послеоперационной раны.
С целью получения улучшенных рассасывающихся шовных нитей в уровне техники были раскрыты рассасывающиеся полимеры для применения в рассасывающихся шовных нитях и способы получения для таких шовных нитей.
Bezwada, et al. в U.S. 4653497 описывают кристаллические сополимеры п-диоксанона и гликолида и хирургических устройств из них.
Проблему низких скоростей кристаллизации в гликолид-содержащих сополимерах решали в U.S. 6794 484 и U.S. 6831149. В этих патентах раскрывают применение конкретных отношений моно- к двухфункциональным инициаторам для получения сополимеров, которые будут характеризоваться значительно более высокими скоростями образования центров кристаллизации по сравнению с сополимерами, полученным либо лишь из монофункциональных, либо двухфункциональных инициаторов. Среди других композиций на основе гликолид-содержащего сополимера описывали сополимер 92/8 п-диоксанона и гликолида (PDO/Gly), полученный из додеканола и диэтиленгликоля при молярном отношении 50:50. Раскрывали медицинские устройства, включающие шовные нити, полученные из таких сополимеров.
В U.S. 8262963 раскрывают способ получения рассасывающихся филаментов из сополимеров гликолида и алкиленкарбоната, такого как триметиленкарбонат.
В пуб. США № U.S. 2007/0035061 раскрывают способ получения рассасывающихся микротрубок из биологически рассасывающихся полимеров и сополимеров.
Несмотря на то, что существующие рассасывающиеся шовные нити являются достаточными для их применения в некоторых хирургических процедурах, в уровне техники существует необходимость в новых хирургических шовных нитях, обладающих улучшенными свойствами, в частности, рассасывающихся монофиламентных шовных нитях, которые обеспечивают высокий предел прочности при растяжении при более низком модуле упругости Юнга, сохранение прочности при разрыве (BSR), подходящий для хирургических применений в среднесрочной перспективе, превосходное скольжение узла и безопасный характер узла, при этом все еще обладающих хорошими свойствами пластичности/технологическими свойствами.
Теперь будет рассмотрена необходимость в уровне техники в новых рассасывающихся монофиламентных шовных нитях, проявляющих сохранение прочности на разрыв (BSR), подходящих для хирургических применений в среднесрочной перспективе. Существуют монофиламентные шовные нити, примером которых является шовная нить MONOCRYL™, которая является коммерчески доступной от Ethicon, Inc. (Сомервилл, Нью-Джерси), которые теряют свою прочность за довольно короткий промежуток времени, примерно три недели. Существует множество реконструктивных хирургических вмешательств, которые заживают в пределах данных временных рамок, и при этом они представляют собой весьма применимый класс продуктов. Однако для ткани, для которой требуется очень длительный период заживления, должна быть предусмотрена поддержка продолжительного заживления раны. Для необходимости очень длительной фиксации существует коммерчески доступная монофиламентная шовная нить на основе гомополимера п-диоксанона PDS II™ (Ethicon, Inc., Сомервилл, Нью-Джерси). Данный продукт теряет свой предел прочности при растяжении в течение от приблизительно 14 до 16 недель после имплантации для размеров шовной нити от 4/0 до 2/0. Сегодня не существует монофиламентной шовной нити, обладающей профилем BSR в среднесрочной перспективе, при котором вся прочность терялась в течение от приблизительно 4 недель до приблизительно 10 недель после имплантации. Необходимы новые шовные нити, обладающие такими свойствами, для удовлетворения этих потребностей.
Также существует потребность в новых способах получения таких новых монофиламентных шовных нитей. Такие шовные нити могут быть применимы как в существующих хирургических процедурах, при которых применяют рассасывающиеся шовные нити, а также могут быть показаны для других хирургических процедур и у пациентов, где общепринятые рассасывающиеся шовные нити не так полезны. Такие хирургические ситуации включают в себя ткани с замедленным заживлением, пациентов с иммунодефицитом, пациентов с диабетом и пожилых пациентов.
Сущность изобретения
Соответственно, раскрывают новые рассасывающиеся монофиламентные шовные нити. Шовные нити характеризуются пределом прочности при прямом растяжении по меньшей мере 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм), модулем упругости Юнга менее чем 1379 МПа (200 тыс. фунтов на кв. дюйм) и профилем сохранения прочности при разрыве (BSR) по меньшей мере 50% через три недели после имплантации и по меньшей мере 30% через четыре недели после имплантации. Шовные нити изготавливают из сополимера п-диоксанона и гликолида. Мольный процент полимеризованного п-диоксанона в сополимере составляет от приблизительно 90 мольных процентов до приблизительно 94 мольных процентов, и мольный процент полимеризованного гликолида в сополимере составляет от приблизительно 6 мольных процентов до приблизительно 10 мольных процентов. Сополимер изготавливают с использованием смеси монофункционального инициатора и двухфункционального инициатора при мольном отношении монофункционального к двухфункциональному инициатору от приблизительно 40/60 до приблизительно 60/40.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой новый способ получения новых рассасывающихся монофиламентных шовных нитей, обладающих улучшенными свойствами, где способ включает стадии:
a) обеспечение рассасывающегося сополимера, причем сополимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 94, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от 6 до 10, при этом сополимер получен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при мольном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40;
b) плавление сополимера в экструдере, содержащем фильеру, и осуществление экструзии сополимера в виде монофиламентного волокна при температурах экструдера и фильеры в диапазоне от 100°C до 130°C;
c) поддержание воздушного зазора между фильерой и поверхностью воды водяной бани, установленного от 0,64 см до 10 см (от ¼ʺ до 4ʺ);
d) направление волокна через водяную баню с температурой от 5°C до 30°C;
e) перемещение волокна на первый комплект прядильных дисков;
f) перемещение волокна на второй комплект прядильных дисков;
g) перемещение волокна в нагретую печь, с температурой от 100°C до 120°C;
h) перемещение частично вытянутого волокна на третий комплект прядильных дисков;
i) перемещение полностью вытянутого волокна во вторую нагретую печь с температурой от 100°C до 120°C;
j) перемещение полностью вытянутого волокна на четвертый комплект прядильных дисков;
k) сбор волокна;
l) отжиг волокна; и
m) обеспечение релаксации волокна от 5% до 10%,
где указанная шовная нить имеет предел прочности при прямом растяжении, по меньшей мере, 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм), модуль Юнга менее чем 1379 МПа (200 тыс. фунтов на кв. дюйм) и сохранение прочности при разрыве (BSR), по меньшей мере, 50% через 3 недели после имплантации и, по меньшей мере, 30% через 4 недели после имплантации.
При осуществлении указанного нового способа второй комплект прядильных дисков может быть нагрет до температуры от 40°C до 80°C.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой новую рассасывающуюся монофиламентную шовную нить, полученную с помощью нового способа в соответствии с настоящим изобретением, где способ включает стадии:
a) обеспечение рассасывающегося биологически разлагаемого сополимера, причем сополимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 94, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от 6 до 10, при этом сополимер получен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при мольном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40;
b) плавление сополимера в экструдере, содержащем фильеру, и осуществление экструзии сополимера в виде монофиламентного волокна при температурах экструдера и фильеры в диапазоне от 100°C до 130°C;
c) поддержание воздушного зазора между фильерой и поверхностью воды водяной бани, установленного от 0,64 см до 10 см (от ¼ʺ до 4ʺ);
d) направление волокна через водяную баню с температурой от 5°C до 30°C;
e) перемещение волокна на первый комплект прядильных дисков;
f) перемещение волокна на второй комплект прядильных дисков;
g) перемещение волокна в нагретую печь с температурой от 100°C до 120°C;
h) перемещение частично вытянутого волокна на третий комплект прядильных дисков;
i) перемещение полностью вытянутого волокна во вторую нагретую печь с температурой от 100°C до 120°C;
j) перемещение полностью вытянутого волокна на четвертый комплект прядильных дисков;
k) сбор волокна;
l) отжиг волокна; и
m) обеспечение релаксации волокна от 5% до 10%,
где указанная шовная нить имеет предел прочности при прямом растяжении, по меньшей мере, 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм), модуль Юнга менее чем 1379 МПа (200 тыс. фунтов на кв. дюйм) и сохранение прочности при разрыве (BSR), по меньшей мере, 50% через 3 недели после имплантации и, по меньшей мере, 30% через 4 недели после имплантации.
Данные и другие аспекты и преимущества в соответствии с настоящим изобретением станут более понятными после изучения следующего описания и прилагаемых графических материалов.
Краткое описание графических материалов
ФИГ. 1 представляет собой блок-схему нового способа в соответствии с настоящим изобретением, применимого для получения новых монофиламентных шовных нитей в соответствии с настоящим изобретением.
На ФИГ. 2 проиллюстрирован способ из уровня техники. Экструзия описывается как двухступенчатый процесс с дополнительным элементом(-ами) перед стадией вытягивания (первой стадией) для улучшения уровня кристаллизации экструдата перед вытягиванием.
ФИГ. 3 представляет собой график данных сохранения прочности на разрыв (BSR) in vitro в фунтах как функция от времени (37°C/pH=7,4) для монофиламентов в соответствии с настоящим изобретением и сравнительных монофиламентов на основе 92/8 PDO/Gly.
Подробное описание изобретения
Для рассасывающихся полимеров, применимых при практическом осуществлении настоящего изобретения, предусмотрена быстрая кристаллизация, низкая температура стеклования (ниже 20°C) сополимеров п-диоксанона и гликолида при молярном отношении от приблизительно 90/10 до приблизительно 94/6. Особенно предпочтительно применение сополимеров полученных с применением нескольких инициаторов, раскрытых в патентах США № 6794484 и 6831149, которые включены посредством ссылки. Рассасывающиеся сополимеры, применимые при практическом осуществлении настоящего изобретения, будут иметь характеристическую вязкость (IV), как правило, в диапазоне от приблизительно 1,2 дл/г до приблизительно 2,4 дл/г, и предпочтительно от приблизительно от 1,4 дл/г до приблизительно 2,2 дл/г, наиболее предпочтительно от 1,8 дл/г до приблизительно 2,0 дл/г. Следует понимать, что термины «монофиламентная шовная нить» и «монофиламентное волокно» применяют в данном документе взаимозаменяемо. Рассасывающиеся монофиламентные волокна в соответствии с настоящим изобретением, как правило, будут иметь характеристическую вязкость (IV) немного ниже, чем сополимер, из которого они получены, находящуюся в диапазоне, как правило, от приблизительно 1,0 дл/г до приблизительно 2,2 дл/г, предпочтительно от приблизительно 1,3 дл/г до приблизительно 2,1 дл/г, наиболее предпочтительно от 1,7 дл/г до приблизительно 2,0 дл/г. Сополимеры, применимые в новых шовных нитях в соответствии с настоящим изобретением, как правило, будут содержать от приблизительно 90 мол. % до приблизительно 94 мол. % полимеризованного п-диоксанона, предпочтительно приблизительно 92 мол. %. Сополимеры, применимые в новых шовных нитях в соответствии с настоящим изобретением, как правило, будут содержать от приблизительно 6 мол. % до приблизительно 10 мол. % полимеризованного гликолида, предпочтительно приблизительно 8 мол. %. Особенно предпочтительно применение блок-сополимера 92/8 п-диоксанона/гликолида (PDO/Gly).
Сополимеры PDO/Gly, применимые в шовных нитях настоящего изобретения, будут обеспечивать монофиламентные шовные нити, имеющие предел прочности при прямом растяжении, по меньшей мере, приблизительно 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм), модуль упругости Юнга менее чем приблизительно 1379 МПа (200 тыс. фунтов на кв. дюйм), сохранение прочности при разрыве, по меньшей мере, на приблизительно 50% через 3 недели после имплантации и, по меньшей мере, на приблизительно 30% через 4 недели после имплантации.
Сополимеры, применимые для получения новых рассасывающихся шовных нитей в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены следующим образом. Блок-сополимеры п-диоксанона и гликолида могут быть получены посредством полимеризации с раскрытием кольца в традиционном корпусе реактора, оснащенном подходящим перемешивающим устройством, с применением катализатора (например, октоата олова) при мольном отношении мономера-к-катализатору приблизительно 30000:1, с использованием мольных отношений 50:50 монофункционального инициатора, например, додеканола (DD), 1-гексанола, 1-гептанола, к двухфункциональному инициатору, например, диэтиленгликолю (DEG), триэтиленгликолю, 1,6-гександиолу, 1,4-бутандиолу, 1,5-пентандиолу. Величина отношения мономера-к-общему количеству инициатора определяет конечную молекулярную массу сополимера, при этом для цели настоящего изобретения сополимеры 92/8 PDO/Gly изготавливали при отношении мономера-к-общему количеству инициатора от приблизительно 800:1 до приблизительно 900:1. Следует понимать, что изменение уровня катализатора и отношения мономера-к-общему количеству инициатора может быть выполнено без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
Способ полимеризации, который может применяться при получении сополимеров PDO/Gly, применимых в новых монофиламентных рассасывающихся шовных нитях в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой двухстадийную полимеризацию, предусматривающую первую стадию гомополимеризации с применением 100% п-диоксанона и вторую стадию блок-сополимеризации с добавленной мономерной композицией на основе 100 мол. % гликолида. Первую стадию гомополимеризации, как правило, проводят при температурах от приблизительно 100°C до приблизительно 120°C в течение приблизительно 4-6 часов. Вторую стадию сополимеризации, как правило, проводят при приблизительно 130°C-150°C в течение дополнительных 1-2 часов. После второй стадии непрореагировавшие мономеры п-диоксанона и гликолида (как правило, от 10% до 20%) могут быть удалены с помощью процедуры вакуумной сушки. Общий конечный состав высушенных образцов, как определено с помощью 1H ЯМР-анализа, предусматривает сополимер из приблизительно 92 мол. % полимеризованного п-диоксанона и приблизительно 8 мол. % полимеризованного гликолида. С целью достижения данного необходимого химического состава исходная загрузка мономера будет немного больше по мономеру п-диоксанона: приблизительно 94 мол. % PDO и приблизительно 6 мол. % гликолида.
Новые рассасывающиеся монофиламентные шовные нити по настоящему изобретению могут иметь степень кристалличности, по меньшей мере, 35%.
В качестве альтернативы, выгруженная смола, полученная и описанная выше, может быть помещена в печь с продувкой азотом и нагрета в твердом состоянии в течение от приблизительно 48 часов до приблизительно 80 часов при температурах примерно 80°C. Данную стадию могут проводить с целью дополнительного повышения конверсии мономера или/и повышения молекулярной массы смолы. После обработки посредством полимеризации в твердом состоянии смола может быть обработана с применением идентичных процедур, описанных для смолы, полученной сразу из реактора.
Новый способ образования волокна в соответствии с настоящим изобретением в виде диаграммы проиллюстрирован на блок-схеме ФИГ. 1. Рассасывающуюся полимерную композицию 10, применимую для получения новых шовных нитей в соответствии с настоящим изобретением, подают в питатель 22 с продувкой азотом экструдера 20. Полимер 10 затем нагревают, плавят и обрабатывают с помощью экструдера 20 так, что он переходит в текучее состояние. Расплавленный полимер 10 затем выгружают через выходное отверстие 25 экструдера 20 в форме экструдата 30 в виде монофиламентного волокна.
Экструдат 30 в виде волокна вводят в баню 40 для охлаждения, содержащую охлажденную воду 45; Несмотря на то, что в бане для охлаждения может использоваться широкий диапазон температур, температура 20°C является особенно предпочтительной. «Воздушный зазор» 27, который находится на расстоянии между нижней частью выходного отверстия 25 экструдера и поверхностью 48 воды в бане 40 для охлаждения, будет, как правило, находиться в диапазоне от приблизительно 0,64 сантиметра до приблизительно 10,2 сантиметров (от приблизительно 0,25 дюйма до приблизительно 4,0 дюймов). Воздушный зазор может составлять от 3,8 до 10 см (от 1,5ʺ до 4ʺ), воздушный зазор от приблизительно 2,5 см до приблизительно 7,6 см (от приблизительно 1ʺ до приблизительно 3ʺ) является особенно предпочтительным. Экструдат 30 в виде волокна располагают в водной среде 45 в бане 40 для охлаждения в течение достаточного периода времени для эффективного достижения требуемой полимерной структуры, в частности, образования центров кристаллизации, полимерных цепей экструдата 30 в виде волокна. Время пребывания экструдата 30 в виде волокна в водной среде 45 в бане 40 для охлаждения регулируют по линейной скорости экструдата 30 в виде волокна и длине пути экструдата 30 в виде волокна в водной среде 45. Время пребывания экструдата 30 в виде волокна в водной среде 45 в бане 40 для охлаждения, как правило, составляет от приблизительно 1 секунды до нескольких минут (например, приблизительно 3 минуты), более типично от приблизительно 30 секунд до нескольких минут. Степень кристалличности волокна 30 после выхода из бани 40 для охлаждения должна быть довольно низкой, то есть достаточно низкой, для обеспечения максимальной степени вытягивания, по меньшей мере, 7,5 в ходе последующих стадий вытягивания. Если степень кристалличности волокна 30, выходящего из бани 40, слишком высокая, то волокно рвется при попытке достижения более высокой степени вытягивания, что ограничивает молекулярную ориентацию и таким образом предел прочности при растяжении волокна. Экструдат 30 в виде волокна затем перемещают на вальцы прядильного диска 60 и затем на вальцы прядильного диска 70; относительная линейная скорость вальцов прядильного диска 70 по отношению к таковой для прядильного диска 60 больше или равна приблизительно 5,5. Волокно 31, подвергающееся вытягиванию между прядильным диском 60 и прядильным диском 70, таким образом, вытягивают до степени больше или равной приблизительно 5,5. Прядильные диски 60 и 70 необязательно могут быть нагреты (например, от приблизительно 30°C до 90°C) для обеспечения более мягкого вытягивания. Необязательно филамент подвергают дополнительным технологическим стадиям с целью облегчения вытягивания волокна для повышения процентного выражения кристалличности и обеспечения стабильности размеров. Как показано на ФИГ. 1, филамент 32 затем перемещают в необязательную первую канальную сушильную печь 80, где его нагревают до достаточно эффективной температуры (от приблизительно 100°C до 130°C) в течение достаточно эффективного времени пребывания с целью достижения достаточного роста кристаллов в волокне 33. Время пребывания в канальной сушильной печи 80 регулируют по линейной скорости волокна 32/33 и длине пути волокна в канальной сушильной печи 80. Волокно 32, направляемое на вальцы прядильного диска 70, в дополнение к необязательному подверганию тепловой обработке в канальной сушильной печи 80 может также подвергаться дополнительному вытягиванию посредством использования прядильного диска 90. Степень вытягивания между прядильным диском 90 и прядильным диском 60, как правило, будет составлять приблизительно 7,5 или больше. Необязательно вальцы прядильного диска 90 могут быть нагреты (от приблизительно 30°C до 90°C) для обеспечения более легкого вытягивания. Филамент 34, выходящий с вальцов необязательного прядильного диска 90, затем перемещают во вторую канальную сушильную печь 100, снова нагревают до достаточно эффективной температуры (от приблизительно 100 до 130°C) в течение достаточно эффективного времени пребывания с целью достижения оптимальной полимерной структуры, что приводит в результате к вытянутому волокну 35. Волокно 34, направляемое на вальцы прядильного диска 90, в дополнение к необязательному подверганию тепловой обработке в канальной сушильной печи 100 может также подвергаться дополнительному вытягиванию или релаксации посредством использования прядильного диска 110, что снова приводит в результате к вытянутому волокну 35. Степень вытягивания между прядильным диском 90 и прядильным диском 110, как правило, будет составлять от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,2. Полученный в результате филамент 36 затем перемещают на намоточное устройство 120, где филамент собирают на вальце 125. Филамент 36, собранный на вальце 125, можно хранить в азотной или вакуумной камере до последующего применения.
С целью выдерживания полимерной структуры с еще большим повышением стабильности размеров и возможного снижения уровня остаточного мономера филаменты или части филамента на вальце 125 необязательно могут помещать в стойку для отжига и вставлять в нагретую печь, оснащенную продувкой азотом, для дополнительной стадии отжига при достаточно эффективной температуре отжига. Температура отжига для волокон в соответствии с настоящим изобретением может находиться в диапазоне от приблизительно 60°C до приблизительно 95°C в течение достаточно эффективного времени, например, в течение времени пребывания приблизительно шесть часов. Предпочтительно необходима определенная степень релаксации волокна (5%-10%) для снижения модуля упругости Юнга волокна с целью дополнительного улучшения пластичности и способности к обработке полученной в результате шовной нити. С другой стороны исходное напряжение растянутого волокна можно регулировать с целью предупреждения потери молекулярной ориентации (0% релаксации).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что промежуток времени между стадией ориентации волокна и стадией отжига волокна может быть важным при достижении низкого модуля упругости Юнга в конечном продукте. Было отмечено, что проведение стадии отжига не позднее приблизительно 48 часов после стадии ориентации приводит в результате к более мягкому волокну (более низкому модулю упругости Юнга), что волокно хорошо отжигается после данного временного интервала. В качестве примера, монофиламентное волокно в соответствии с настоящим изобретением с размером 2/0 проявляет модуль упругости Юнга 1034 МПа (150000 фунтов на кв. дюйм) перед отжигом. Если ориентированное волокно отжигали в стойке [при 85°C в течение 6 часов с применением 5% релаксации] после продолжительного времени хранения (9 месяцев при комнатной температуре под вакуумом), модуль упругости отожженного волокна повышается до приблизительно 1724 МПа (250000 фунтов на кв. дюйм). Если ориентированное волокно отжигали в стойке при тех же условиях отжига, но не позднее приблизительно 48 часов после стадии ориентации, модуль упругости Юнга, наблюдаемый для отожженного волокна, составлял менее чем 1034 МПа (150000 фунтов на кв. дюйм), и волокно ощущалось более мягким, что представляет собой преимущественный результат. Отожженное волокно может иметь степень кристалличности, составляющую, по меньшей мере, 35%.
Для сравнения с новым способом в соответствии с настоящим изобретением последовательность технологических операций способа, описанного патенте с номером US 4653497 из предшествующего уровня техники, проиллюстрирована в виде диаграммы на ФИГ. 2. Она предусматривает дополнительную нагретую воздушную камеру, расположенную сразу после водяной бани, которая обеспечивает большую кристалличность в экструдате перед первой стадией вытягивания. Если кристалличность волокна перед вытягиванием слишком низкая, это приводит к волокну, которое не может выдержать большую нагрузку для эффективного вытягивания и дополнительной кристаллизации, или провисанию на волоконной линии, или прямому разрыву. Также возможна усадка в значительной степени на более поздних стадиях способа с потерей его молекулярной ориентация и, следовательно, его предела прочности при растяжении. Способ из предшествующего уровня техники, описанный на ФИГ.2, содержит вторую стадию повторного вытягивания и релаксации для достижения необходимых конечных свойств вытянутого волокна. Перед второй стадией повторного вытягивания/релаксации волокно со стадии 1 помещали в вакуумную камеру на 16 часов. Напортив, последовательность технологических операций для способа получения сополимеров в соответствии с настоящим изобретением исключает данную вторую стадию вытягивания/релаксации.
Технологическое оборудование, которое может применяться в способах в соответствии с настоящим изобретением, будет представлять собой обычное оборудование, которое является коммерчески полностью доступным. Пример экструдера, который может применяться при практическом осуществлении настоящего изобретения, представляет собой экструдер Davis-Standard, модель № 22450, доступный от Davis-Standard, Сидар Гров, Нью-Джерси, США. Пример прядильных дисков, применимый при практическом осуществлении настоящего изобретения, представляет собой прядильный диск J J Jenkins, модель № 9397, доступный от J J Jenkins, Inc., Мэтьюз, Северная Каролина, США. Пример канальной сушильной печи, применимый при практическом осуществлении настоящего изобретения, представляет собой печь J J Jenkins, модель № 74DM1115-3, доступную от J J Jenkins, Inc., Мэтьюз, Северная Каролина, США. Пример намоточного устройства, применимый при практическом осуществлении настоящего изобретения, представляет собой намоточное устройство Georg Sahm, модель № 283 E, полученное Georg Sahm GmbH, Эшвеге, Германия.
Монофиламентные шовные нити в соответствии с настоящим изобретением могут содержать при необходимости медицинские приемлемые вещества. Медицинские приемлемые вещества могут быть включены в шовные нити или на них различными традиционными способами, включающими составление смеси, нанесение покрытия, распыление, погружение, разбрызгивание и подобные. Хирургу монофиламентные шовные нити в соответствии с настоящим изобретением могут быть предоставлены в различной длине. Предпочтительно традиционные хирургические иглы прикрепляют с одного конца или с обоих концов шовных нитей (то есть с одного плеча или с двух плеч), несмотря на это, шовные нити могут быть и без прикрепленных хирургических игл.
Медицинские приемлемые вещества, которые могут быть включены в хирургические шовные нити в соответствии с настоящим изобретением, включают противомикробные препараты, терапевтические средства, антибиотики и другие компоненты или средства.
При необходимости монофиламентные шовные нити или волокна в соответствии с настоящим изобретением могут содержать другие традиционные медицинские приемлемые компоненты и средства. Другие компоненты, добавки или средства будут присутствовать для обеспечения дополнительных необходимых характеристик монофиламентных шовных нитей в соответствии с настоящим изобретением, включая без ограничения противомикробные характеристики, контролируемое высвобождение лекарственного средства, терапевтические аспекты, рентгеноконтрастность и улучшенную остеоинтеграцию.
Хирургические шовные нити также могут включать другие общепринятые добавки, в том числе красители, рентгеноконтрастные средства, факторы роста и подобные. Краситель в целом должен быть приемлемым для клинического применения с рассасывающимися полимерами; такие красители включают в себя, без ограничений, D&C Violet № 2 и D&C Blue № 6 и их аналогичные комбинации. Дополнительные красители, которые могут быть применены, включают общепринятые красители, применимые с рассасывающимися полимерами, в том числе D&C Green № 6 и D&C Blue № 6.
Терапевтические средства, которые можно применять в полимерных смесях в соответствии с настоящим изобретением, чрезвычайно разнообразны. В целом терапевтические средства, которые могут вводиться посредством композиций в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства.
Другие такие компоненты вводят в количестве, достаточном для эффективного достижения необходимых эффектов или характеристик. Как правило, количество других вспомогательных веществ будет составлять от приблизительно 0,1 вес. % до приблизительно 20 вес. %, чаще от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 10 вес. %, и предпочтительно от приблизительно 2 вес. % до приблизительно 5 вес. %.
Примеры противомикробных средств, применимых с шовными нитями в соответствии с настоящим изобретением, включают полихлорфеноксифенолы, такие как 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол (также известный как триклозан). Примеры рентгеноконтрастных средств включают сульфат бария, при этом примеры остеоинтегрирующих средств включают трикальцийфосфат.
Разнообразие терапевтических средств, которые можно применять в шовных нитях в соответствии с настоящим изобретением, огромно. Терапевтические средства, которые можно применять в шовных нитях в соответствии с настоящим изобретением, чрезвычайно разнообразны. В целом терапевтические средства, которые можно вводить посредством фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства; анальгетики и анальгетические комбинации; анорексики; антигельминтики; противоревматические средства; противоастматические средства; средства для предотвращения спаек; антиконвульсивные средства; антидепрессанты; антидиуретические средства; противодиарейные средства; антигистаминовые препараты; противовоспалительные средства; противомигренозные препараты; противозачаточные средства; противорвотные препараты; антинеопластические препараты; лекарства от болезни Паркинсона; средства для снятия зуда; антипсихотические средства; жаропонижающие средства, спазмолитические средства; антихолинергические средства; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые препараты, включающие в себя блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, такие как пиндолол, и антиаритмические препараты; антигипертензивные средства; диуретики; сосудорасширяющие средства, включая общие коронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; средства от насморка и кашля, включая противоотечные средства; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероидные гормоны, включая кортикостероиды; снотворные средства; иммуноподавляющие препараты; мышечные релаксанты; парасимпатолитические вещества; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; полученные из естественных источников или с помощью генетической инженерии белки, полисахариды, гликопротеины или липопротеины; олигонуклеотиды, антитела, антигены, холинергики, химиотерапевтические препараты, кровоостанавливающие препараты, противотромбозные средства, радиоактивные вещества и цитостатические препараты. Терапевтически эффективные дозировки можно определить способами in vitro или in vivo. Для каждой конкретной добавки можно провести независимые определения для подбора оптимальной необходимой дозировки. Определение эффективных уровней дозировки для достижения необходимых результатов находится в компетенции специалистов в данной области. Скорость высвобождения добавок также может варьироваться в пределах знаний специалиста в данной области для определения преимущественного профиля высвобождения средства в зависимости от терапевтических условий, на которые он направлен.
Подходящие стекла или керамические материалы, которые могут быть включены в шовные нити в соответствии с настоящим изобретением включают без ограничений фосфаты, такие как гидроксиапатиты, замещенные апатиты, тетракальцийфосфат, альфа- и бета-трикальцийфосфат, октакальцийфосфат, брушит, монетит, метафосфаты, пирофосфаты, фосфатные стекла, карбонаты, сульфаты и оксиды кальция и магния, а также их комбинации.
Современные хирургические шовные нити по существу имеют диапазон от размера 5 (тяжелая плетеная шовная нить для ортопедии) до размера 11/0 (например, тонкая монофиламентная шовная нить для офтальмологии). Фактический диаметр нити для заданного Фармакопеей США размера изменяется в зависимости от класса материала шовной нити. Диаметры шовных нитей из класса синтетических рассасывающихся шовных нитей приведены в Фармакопее США (USP), а также Европейской Фармакопее. Чаще всего используют стандарт USP. Новые шовные нити в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены с различными размерами, включая общепринятые размеры шовной нити. Размеры шовной нити монофиламентных шовных нитей в соответствии с настоящим изобретением будут находиться в диапазоне от 10-0 до 5. Монофиламентные волокна в соответствии с настоящим изобретением при применении для конструирования других медицинских устройств, таких как сетки и так далее, будут, как правило, иметь значения диаметра в диапазоне от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,2 мм (от приблизительно 1 до приблизительно 8 мил). Мультифиламентные шовные нити при конструировании из волокон в соответствии с настоящим изобретением будут иметь достаточно эффективную плотность в денье на филамент (dpf) для обеспечения необходимых свойств, как правило, dpf от приблизительно 0,5 до приблизительно 5.
Новые монофиламентные шовные нити в соответствии с настоящим изобретением могут быть упакованы в традиционные упаковки шовных нитей, включающих полимерный лоток с канавками, фальцевальные ножи и так далее, с внешней оберткой из полимера и/или фольги, с помощью которой его герметично запечатывают и которая является непроницаемой для влаги и микробов. Шовные нити будут стерилизовать предпочтительно в их упаковках с применением традиционных способов стерилизации медицинских устройств, таких как применение этиленоксида, облучение, автоклавирование и так далее. Специалисту в данной области техники будет понятно, что выбранный оптимальный способ стерилизации не будет отрицательно влиять на характеристики рассасывающихся полимерных шовных нитей.
Новые рассасывающиеся шовные нити в соответствии с настоящим изобретением, которые получены из новых рассасывающихся полимерных филаментов, являются предпочтительно применимыми в качестве монофиламентных хирургических шовных нитей. Однако филаменты могут применяться в других традиционных медицинских устройствах, включая без ограничения волокнистые устройства, такие как шовные нити на основе мультифиламентов, и хирургические полотна, включая сетки, тканые полотна, нетканые полотна, вязаные полотна, волокнистые пучки, веревки, подложки для культивирования тканей и подобные. Хирургические сетки могут быть получены с применением традиционных способов, включая вязание, ткачество, воздушную укладку и так далее.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение состоит из рассасывающейся мультифиламентной шовной нити, полученной из сополимера п-диоксанона и гликолида в соответствии с настоящим изобретением, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от приблизительно 90 до приблизительно 94, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от приблизительно 6 мольных процентов до приблизительно 10 мольных процентов, при этом сополимер получен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при мольном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40, где указанная шовная нить имеет предел прочности при прямом растяжении по меньшей мере 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм). Например, рассасывающаяся мультифиламентная шовная нить имеет dpf (плотность в денье на филамент) от приблизительно 0,5 до приблизительно 5.
При необходимости монофиламентные шовные нити из шовной нити в соответствии с настоящим изобретением могут быть обработаны с получением зазубрин. Такие зазубрины могут быть внедрены или встроены традиционным способом, включающим вырезку, формовку, предварительное формование, формование, прикрепление и так далее. Пример способа формования зазубрины раскрыт в патенте США № 8216497 «Tissue Holding Devices and Methods for Making the Same», который включен в данный документ посредством ссылки. Альтернативный способ получения шовных нитей с зазубринами представляет собой способ вырезки. Пример способа вырезки зазубрины раскрыт в патенте США № 7913365 «Method of Forming Barbs on a Suture and Apparatus for Performing Same», который включен в данный документ посредством ссылки.
Следующие примеры иллюстрируют принципы и способы реализации настоящего изобретения, хотя не являются ограничивающими.
Пример 1
Синтез блок-сополимера 92/8 PDO/Gly, применяемого в настоящем изобретении
Ряд блок-сополимеров PDO/Gly получали посредством полимеризации с раскрытием кольца в чистом, сухом, выполненном из нержавеющей стали реакторе с масляным обогревом, с рубашкой, оснащенном механическим перемешивающим устройством, с применением октоата олова (общее содержание олова 29% вес/вес) при мольном отношении мономера-к-катализатору 30000:1, с использованием мольных отношений 50:50 монофункционального инициатора, додеканола (DD), к двухфункциональному инициатору, диэтиленгликолю (DEG). Величина отношения мономера-к-общему количеству инициатора определяет конечную молекулярную массу сополимера. Будут описаны два сополимера 92/8 PDO/Gly: a) пример 1A, с отношением мономера-к-общему количеству инициатора 825:1, и b) пример 1B, с отношением мономера-к-общему количеству инициатора 900:1.
Способ полимеризации, применяемый при получении сополимеров PDO/Gly, представлял собой двухстадийную полимеризацию, предусматривающую первую стадию гомополимеризации с применением 100% п-диоксанона и вторую стадию блок-сополимеризации с добавленной мономерной композицией на основе 100 мол. % гликолида. На первой стадии типичной полимеризации PDO/Gly точно определенное количество п-диоксанона, раствора катализатора октоата олова (в толуоле), DD и DEG (мольное отношение 50/50 DD/DEG) и красителя (D&C Violet № 2, 0,04 вес. %) загружали при продувке азотом в чистый, сухой, выполненный из нержавеющей стали реактор с масляным обогревом, с рубашкой, оснащенный механическим перемешивающим устройством. После загрузки реактора первая стадия заключалась в понижении давления до менее 0,1 Па (один Торр) в течение приблизительно 20 минут, после чего вводили газообразный азот для повышения давления немного выше атмосферного. Процесс вакуумирования/продувки азотом повторяли с применением 25-минутного периода поддержания вакуума. Составляющие нагревали при постоянном перемешивании до 110°C и затем поддерживали при данной температуре в течение приблизительно четырех часов и получаса.
Затем на второй стадии температуру масла, поступающего во внешнюю рубашку реактора, повышали до 135°C. Гликолидный мономер предварительно расплавляли в емкости для расплавления при 115°C и переносили в реактор, содержащий полимеризованный PDO, при продувке азотом. Скорость мешалки повышали до 20 об./мин. в течение первых 15 минут второй стадии с улучшением перемешивания ингредиентов. Полимеризацию продолжали, как правило, в течение приблизительно одного часа и пятнадцати минут. Полученный в результате блок-сополимер выгружали в лотки с алюминиевым или тефлоновым покрытием. Когда сополимер полностью выгрузили, лотки помещали в вулканизационную печь с продувкой азотом, установленную от комнатной температуры до охлаждения в течение ночи. На следующий день смолу помещали в мешки для хранения, взвешивали и перемещали в холодильник. Замороженный полимер затем измельчали с применением 0,48 см (3/16ʺ) сита и затем просеивали с применением просеивающей машины с ситом № 18. Затем сополимер сушили под вакуумом при повышенной температуре. В общем, остаточный гликолидный мономер во всех высушенных сополимерах обычно находился в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мольного процента, как показал 1H ЯМР, при этом концентрация остаточного п-диоксанонового мономера обычно находилась в диапазоне от приблизительно 0,20 до приблизительно 0,80 мольного процента, как снова показал 1H ЯМР.
Процедуру высушивания проводили в циркуляционной сушилке Паттерсона-Келли. После загрузки смолы сушилку закрывали и понижали давление до менее чем 27 Па (200 мТорр). После снижения давления до менее чем 27 Па (200 мТорр), запускали вращение сушилки со скоростью 10 об./мин. без подогрева в течение 10 часов. После периода продолжительностью 10 часов температуру масляной рубашки установили на 65°C и продолжали сушку при этой температуре в течение 4 часов. Температуру масла снова повысили, на этот раз до 75°C; этот период длился 4 часа. Последний период нагрева использовали при 85°C в течение 24 часов. В конце последнего периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение 2 часов при продолжающемся вращении и вакууме. Полимер выгружали из сушилки посредством нагнетания в сосуд азота, открывая выпускной клапан и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для продолжительного хранения. Общий конечный состав высушенных образцов, как определено с помощью 1H ЯМР-анализа, предусматривал сополимер из приблизительно 92 мол. % полимеризованного п-диоксанона и приблизительно 8 мол. % полимеризованного гликолида. С целью достижения данного необходимого химического состава исходная загрузка мономера была немного больше по мономеру п-диоксанона: 94 мол. % PDO и приблизительно 6 мол. % гликолида. Вследствие высокой чувствительности таких сополимеров к гидролитическому расщеплению материалы хранили под вакуумом и тестировали в жестких сухих условиях с продувкой азотом.
Конечные выбранные свойства высушенных смол на основе сополимера 92/8 PDO/Gly, которые изготавливали в соответствии с данным примером (и применяли в примерах 3A и 3B), показаны в таблице 1.
|
Таблица 1
Выбранные свойства высушенных сополимеров 92/8 PDO/Gly в соответствии с настоящим изобретением |
|||||||
| ID сополимера | IV* (дл/г) | Mw** (г/моль) | MI*** (г/10 мин.) | Полимеризованный PDO (мол. %) |
Полимеризованный Gly (мол. %) |
Мономер PDO (мол. %) |
Гликолидный мономер (мол. %) |
| Пример 1A |
1,63 | 60k | 0,212 | 91,7 | 7,5 | 0,7 | 0,2 |
| Пример 1B |
1,95 | 74k | 0,099 | 91,6 | 7,7 | 0,6 | 0,1 |
| * Характеристическую вязкость определяли в растворе гексафторизопропанола (HFIP) при 25°C при концентрации 0,1г/дл. ** Средневесовая молекулярная масса определена с помощью GPC *** Измерения индекса расплава (MT987 Extrusion Plastometer, Tinius Olsen, Уиллоу Гров, Пенсильвания, США) проводили при 150°C с применением диска весом 6600 г. Диаметр фильеры составлял 0,0660 сантиметра (0,0260 дюйма), при этом длина фильеры составляла 0,800 сантиметра (0,315 дюйма). |
Пример 2
Синтез блок-сополимера 92/8 PDO/Gly с одним инициатором - сравнительный пример
Схема полимеризации данного сравнительного примера была идентична таковой для примера 1 за исключением того, что применяемый инициатор представлял собой лишь DEG. Отношение мономера к инициатору составляло 900:1. Конечная высушенная смола на основе сополимера PDO/Gly обладала следующими свойствами, показанными в таблице 2.
|
Таблица 2
Выбранные свойства высушенных сополимеров 92/8 PDO/Gly, полученных с применением одного инициатора |
|||||||
| Сополимера ID |
IV* (дл/г) |
Mw (г/моль) |
MI** (г/10 мин.) |
Полимеризованный PDO (мол. %) |
Полимери-зованный Gly (мол. %) |
PDO мономер (мол. %) |
Гликолидный мономер (мол. %) |
| Пример 2 | 1,75 | 65k | 0,149 | 91,4 | 7,5 | 0,9 | 0,1 |
| * Характеристическую вязкость определяли в растворе HFIP при 25°C при концентрации 0,1г/дл. ** Средневесовая молекулярная масса определена с помощью GPC *** Измерения индекса расплава (MT987 Extrusion Plastometer, Tinius Olsen, Уиллоу Гров, Пенсильвания, США) проводили при 150°C с применением диска весом 6600 г. Диаметр фильеры составлял 0,0660 сантиметра (0,0260 дюйма), при этом длина фильеры составляла 0,800 сантиметра (0,315 дюйма). |
Пример 3
Экструзия монофиламента из блок-сополимера 92/8 PDO/Glys
Циклы экструзии монофиламента на основе блок-сополимеров PDO/Gly из примеров 1A и 1B, применимых при практическом осуществлении настоящего изобретения, проводили с применением экструдера размером два с половиной сантиметра (один дюйм) Davis-Standard с длиной цилиндра 24:1, оснащенного одним желобообразным питательным отверстием. Блок-сополимеры обрабатывали в соответствии со способом, описанным ранее в данном документе и проиллюстрированным на ФИГ. 1. Использовали емкость для водяной бани, выполненную с возможностью нагревания до приблизительно 50°C, три комплекта прядильных дисков для ориентационного вытягивания (с возможностью нагревания) с одним дополнительным прядильным диском для релаксация на конце линии перед катушкой для приема. Между вторым и третьим прядильным диском, а также между третьим прядильным диском и последним прядильным диском для релаксации находились две печи для отжига, применяемые для нагревания волокон с целью улучшения их полимерной структуры. В зависимости от определенного цикла (в соответствии с настоящим изобретением относительно сравнительного) необязательно применяли воздушную камеру с возможностью нагревания до 60°C. Данный элемент оборудования размещали между водяной баней и первым прядильным диском с целью развития достаточной кристалличности в материале перед начальной стадией вытягивания. Если степень кристалличности в смоле слишком низкая в данной точке, волокно будет рваться или проявлять очень низкую прочность в конце экструзии. Диаметр волокна измеряли на линии с применением Mitutoyo Lasermac (лазерного микрометра), расположенного непосредственно перед катушкой для приема.
В данном примере для каждого цикла с применением сополимера температуру бани устанавливали при 20ºC, при этом передаточные числа прядильных дисков приведены ниже. Монофиламентные шовные нити имели размер шовной нити 2/0, что соответствует диаметру волокна приблизительно 0,36 миллиметра (14,2 мил).
Экструдированные монофиламенты в соответствии с настоящим изобретением затем собирали на катушки и хранили в вакуумной камере. С целью обеспечения стабильности размеров выбранные монофиламенты на основе 92/8 PDO/Gly отжигали в стойке при 85°C в течение шести часов с применением 5% релаксации для достижения конечной длины волокна, составляющей 95% ее исходной длины.
Выбранные условия экструзии с физическими свойствами при растяжении для различных вытянутых и отожженных монофиламентов приведены в таблицах 3A-B.
|
Таблица 3A
Выбранные условия экструзии для монофиламентов на основе 92/8 PDO/Gly с размером 2-01,2 |
||||||
| Образец ID |
Описание полимерной смолы | Воздушный зазор (сантиметры (дюйм)) |
Темп. фильеры (°C) | Воздушная камера Темп. (°C/число проходов (°F)/ число проходов) |
Темп. канальной сушильной печи Один и два (°C) |
2ой валец прядильного диска Темп. (°C) |
| Пример 3A-1 - в соответствии с настоящим изобретением | Пример 1A, IV=1,63 дл/г | 0,64 см (¼ʺ) | 130 | Не применяли | 110 и 110 | Не нагревали |
| Пример 3B-1 - сравнительный | Пример 1B IV=1,95 дл/г |
0,64 см (¼ʺ) | 125 | 66/1 (150/1) | 115 и 110 | 60 |
| Пример 3B-2 - сравнительный | Пример 1B IV=1,95 дл/г |
0,64 см (¼ʺ) | 125 | RT/1 | 110 и 110 | Не нагревали |
| Пример 3B-2B - сравнительный | Пример 1B IV=1,95 дл/г |
0,64 см (¼ʺ) | 115 | Не применяли | 100 и 110 | 65 |
| Пример 3B-3 - в соответствии с настоящим изобретением | Пример 1B IV=1,95 дл/г |
5,1 см (2,0ʺ) | 130 | Не применяли | 115 и 120 | 60 |
| Пример 3B-4 - в соответствии с настоящим изобретением | Пример 1B IV=1,95 дл/г |
8,9 см (3,5ʺ) | 125 | Не применяли | 115 и 120 | 60 |
| Пример 3C-5 - сравнительный-1 | Пример 2 IV=1,73 дл/г |
1,3 см (0,5ʺ) | 120 | 29/1 (85/1) | 90 и 90 | Не нагревали |
| Пример 3C-5-сравнительный-2 | Пример 2 IV=1,73 дл/г |
2,5 см (1,0ʺ) | 150 | 29/1 (85/1) | 90 и 90 | Не нагревали |
|
1 размер фильеры для каждого цикла составлял 70/1 2 водяную баню для каждого цикла устанавливали при 20°C |
|
Таблица 3B
Условия экструзии, физические свойства и связанные с ними наблюдения для вытянутых монофиламентов с размером 2-0 из примера 3 |
|||
| Образец ID |
Максимальное вытягивание / значения общей степень вытягивания |
Прямое растяжение Н/удлин. (%) ((фунты) /удлин. (%)) |
Наблюдения |
| Пример 3A-1 - в соответствии с настоящим изобретением | 7,50/6,45 | 64,5/43% (14,5/43%) | Хорошее волокно d=0,36 миллиметра (14,34 мил), прочность узла, KS=7,0; Скорость прядильного диска № 2=0,66 м/с (130 фт./мин.); Модуль упругости Юнга, YM=1103 Мпа (160 тыс. фунтов на кв. дюйм) |
| Пример 3B-1 - сравнительный | 5,50/4,68 | 45,8/36% (10,3/36%) | Линия постоянно рвется, прочность более низкая при более высокой T камеры; KS=23 Н (5,2 фунтов); YM=655 Мпа (95 тыс. фунтов на кв. дюйм) |
| Пример 3B-2 - сравнительный | 5,75/4,89 | 36,0/32% (8,10/32%) | Отведение теплоты из камеры, скорость прядильного диска № 2=95, но линия рвется на 2ом прядильном диске; YM=689 Мпа (100 тыс. фунтов на кв. дюйм) |
| Пример 3B-2B - сравнительный | 6,00/4,80 | 44,9/48% (10,1/48%) | Воздушная камера отсутствует, скорость прядильного диска № 2=95, но линия рвется на 2ом - все еще слишком высокая кристалличность |
| Пример 3B-3 - в соответствии с настоящим изобретением | 7,50/6,30 | 67,6/40% (15,2/40%) | Хорошее волокно d=0,36 миллиметра (14,13 мил), KS=7,0; Скорость прядильного диска № 2=0,58 м/с (115 фт./мин.); YM=1034 МПа (150 тыс. фунтов на кв. дюйм) |
| Пример 3B-4 - в соответствии с настоящим изобретением | 8,00/6,72 | 77,0/40% (17,3/40%) | Хорошее прочное волокно d=0,36 миллиметра (14,13 мил), KS=7,6; Скорость прядильного диска № 2=0,61 м/с (120 фт./мин.); YM=1138 МПа (165 тыс. фунтов на кв. дюйм) |
| Пример 3C-5 - сравнительный-1 | 6,50/5,55 | 6,06/24% | Очень слабое волокно, d=0,36 миллиметра (14,20 мил) Скорость прядильного диска № 2=0,5 м/с (90 фт./мин.); YM=1076 МПа (156 тыс. фунтов на кв. дюйм) |
| Пример 3C-5-сравнительный-2 | Н/Д | Н/Д | Очень эластичные клейкие волокна, нет возможности продеть через воздушную камеру вследствие боковой намотки |
Внезапно и неожиданно было обнаружено, что для более высоких IV смол, применимых при практическом осуществлении настоящего изобретения (IV=1,95 дл/г), необходимы значительно более высокие значения воздушного зазора (до 8,9 см (3,5ʺ)) для вытягивания волокна с высокой молекулярной ориентацией и, следовательно, более высоким пределом прочности при растяжении. Как показано в таблицах 3A-B, для смолы на основе 92/8 PDO/Gly с IV 1,95 дл/г воздушный зазор менее чем 5 см (2ʺ) не может обеспечить получение подходящей полимерной структуры для волокон, подлежащих вытягиванию при более высокой молекулярной ориентации (см., например, свойства для примера 3B-2B-сравнительного в таблицах 3A-B). Важно подчеркнуть, что из противопоставленного источника US 2007/0035061 A1, в которой описывается образование рассасывающихся микротрубок, не следует применение воздушного зазора более чем 1,3 см (0,5ʺ) из-за высоких стандартных отклонений наружного диаметра. Однако для способов получения монофиламентов в соответствии с настоящим изобретением, предусматривающих смолу на основе 92/8 PDO/Gly с IV 1,95 дл/г, был определен предпочтительный воздушный зазор в диапазоне от 5 до 10 см (от 2 до 4ʺ). Было обнаружено, что воздушный зазор больше чем 10 см (4ʺ) не подходит из-за более высокой неустойчивости диаметра волокна, полученного в ходе обработки.
Кроме того, данные указали на то, что вытягивание волокон до более высокой степени на первых стадиях вытягивания (5,5x и более) приводит к волокнам с высоким пределом прочности при растяжении.
Наконец, в таблицах 3A-B показано, что сополимер 92/8 PDO/Gly, полученный с применением лишь одного инициатора (пример 2) не обеспечивает достижение лучших свойств волокна по сравнению с волокнами в соответствии с настоящим изобретением независимо от использования широкого диапазона условий обработки, включая применение воздушной камеры. Смола на основе сополимера из примера 2 образует центры и кристаллизуется слишком медленно в ходе обработки, предотвращая «фиксацию» необходимой полимерной структуры волокна с сохранением молекулярной ориентации при более высоком уровне.
Смолы на основе сополимера в соответствии с настоящим изобретением, полученные с применением подхода смешанного инициатора (комбинации моно- и двухфункциональных инициаторов), могут быть проверены на предмет присутствия конкретных инициаторов следующим образом. Сначала рассасывающийся сополимер может быть помещен в буферный раствор, а затем обеспечивают полный гидролиз сополимера. Чтобы ускорить процесс, можно применять более высокие температуры или более высокие значения рН раствора среды. Затем конечные продукты гидролиза можно проверить с применением стандартных и общепринятых аналитических способов, включая ЯМР, ИФ, масс-спектроскопию и так далее. С применением таких способов тип и концентрация инициаторов, применяемых в синтезе, могут быть просто и легко определены.
Пример 4
Физические свойства вытянутых и отожженных монофиламентов на основе 92/8 PDO/Gly с размером 2-0
Выбранные волокна, физические свойства и условия экструзии которых описаны в таблицах 3A-B, отжигали при точно определенных условиях, и проверяли их механические свойства при растяжении с применением устройства для испытания на растяжение Instron. Устройство для испытания Instron (Instron Corporation, модель 5944, Норвуд, Массачусетс, США), работало при скорости ползуна 30 сантиметров/минуту (12 дюймов/минуту) с расчетной длиной 13 сантиметров (5 дюймов), с весом 204 кг (450 фунтов). Свойства показаны в таблице 4.
|
Таблица 4
Механические свойства при растяжении выбранных вытянутых и отожженных монофиламентов на основе PDO/Gly с размером 2-0 |
|||||||
| ID образца | Описание | Диам. (миллиметры (мил)) | Предел прочности при растяжении (фунты) | Предел прочности при растяжении (МПа (тыс. фунтов на кв. дюйм)) |
Удлинение (%) |
Узел (фунты) | Модуль упругости Юнга (МПа (тыс. фунтов на кв. дюйм)) |
| Пример 3A-1 - отожженный |
Отожженное при 85°C в течение 6 ч. при 5% релаксации в стойке | 0,37 (14,5) | 14,4 | 601 (87,2) | 50,9 | 6,8 | 1000 (145) |
| Пример 3B-3 - отожженный |
Отожженное при 85°C в течение 6 ч. при 5% релаксации в стойке | 0,36 (14,2) | 15,2 | 662 (96,0) | 46,6 | 6,9 | 1131 (164) |
| Пример 3B-4 - отожженный |
Отожженное при 85°C в течение 6 ч. при 5% релаксации в стойке | 0,36 (14,2) | 16,5 | 717 (104) | 41,1 | 7,6 | 1241 (180) |
| Примечание: Модуль упругости Юнга волокон на основе 90/10-97/3 PDO/Gly согласно источнику Bezwada находился в диапазоне1034-2068 МПа (150-300 тыс. фунтов на кв. дюйм). |
Пример 5
Термическая устойчивость смолы в соответствии с настоящим изобретением
Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) смолы на основе 92/8 PDO/Gly (пример 1A), вытянутого волокна, полученного из примера 1A перед отжигом (пример 3A-1 - в соответствии с настоящим изобретением) и после стадии отжига (пример 3A-1 - отожженный), показаны в таблице 5. Применяемый дифференциальный сканирующий калориметр представлял собой TA Instruments (Нью-Касл, Делавэр, США), модель Q20, оснащенный пятипозиционным роботизированным автоматическим пробоотборником.
|
Таблица 5
Характеристика выбранной смолы, неотожженного и отожженного волокна |
||||||||
| ID полимера | ЯМР всего остаточного мономера (мол. %) | Первое нагревание* | Второе нагревание** | |||||
| Tg1 (°C) | Tm1 (°C) | ΔHm (Дж/г) | Tg2 (°C) | Tm2 (°C) | TC (°C) | ΔHC (Дж/г) | ||
| Пример 1A, высушенная смола с более низкой IV | 0,9 | -1,5 | 102,0 | 79,6 | -6,0 | 102,0 | 61,0 | 42,0 |
| Пример 2A-1 - в соответствии с настоящим изобретением Неотожженное волокно из примера 1A |
1,0 | 3,8 | 101,0 | 72,0 | -6,8 | 100,5 | 57,4 | 46,7 |
| Пример 2A-1 - отожженный Отожженное волокно из примера 1A |
0,7 | 6,5 | 101,2 | 72,5 | -6,3 | 100,4 | 58,5 | 44,5 |
| * измерения DSC при первом нагревании проводили при скорости нагревания 10°C/мин. ** сначала материал плавили при 140°C, затем охлаждали (при скорости -60°C/мин.) до -60°C с последующим нагреванием при скорости 10°C/мин. |
Из таблицы 5 очевидно, что сополимер 92/8 PDO/Gly, применяемый в новых рассасывающихся монофиламентных шовных нитях в соответствии с настоящим изобретением, не подвергается значительным структурным изменениям (разложению, переэтерификации и так далее) в ходе различных стадий термической обработки. Это включает способность материала к быстрой кристаллизации, которая продемонстрирована с помощью данных DSC при втором нагревании в таблице 5. Быстрая кристаллизация важна для предоставления полноценного и надежного способа получения с обеспечением проявления очень высокой прочности, проявляемой волокнами в соответствии с настоящим изобретением, а также обеспечения высокой степени сохранения механической прочности как функции от времени после имплантации.
Пример 6
Данные сохранения прочности на разрыв (BSR) вытянутых и отожженных монофиламентов на основе 92/8 PDO/Gly с размером 2-0
In vitro измерения BSR для примера 3A-1 - отожженного, примера 3B-3 - отожженного, и примера 3B-4 - отожженного, проводили при условиях, соответствующих физиологическим условиям in vitro: буферный раствор с pH 7,27 поддерживали при температуре 37°C. Данные применяли для оценок BSR в фунтах и долях в процентах. Тестировали точно определенные моменты времени, предел прочности при растяжении образцов с применением машины для испытания материалов Instron. Параметрами тестирования были расчетная длина 2,5 сантиметра (1 дюйм) и скорость ползуна 2,5 сантиметра в минуту (1 дюйм в минуту). Также получали данные BSR in vivo для примера 3A-1 - отожженного монофиламента. Полученные данные указывают на хорошее соответствие между данными in vitro и in vivo для данной сополимерной системы. BSR для остальных образцов получали с применением только способа in vitro. Проводили измерения предела прочности при растяжении для определения сохранения прочности при разрыве с применением тестового устройства Instron со скоростью ползуна 1,0 дюйм/мин. и расчетной длиной 2,5 сантиметров (1 дюйм). Свод данных BSR для различных монофиламентов на основе 92/8 PDO/Gly в соответствии с настоящим изобретением с размером 2-0 представлен в таблице 6. В качестве сравнения, соответствующие данные BSR in vivo, описанные в предшествующем уровне техники (US 4653497), с широким диапазоном охваченных композиций на основе сополимера PDO/Gly (90/10-97/3 PDO/Gly) также показаны в таблице 6. Сравнительные данные в таблице 6 получали с применением параметров испытания Instron, аналогичных описанным для настоящего изобретения.
|
Таблица 6
Данные BSR in vitro , выраженные в долях в процентах и соответственно в фунтах, для вытянутых и отожженных монофиламентов на основе 92/8 PDO/Gly с размером 2-0 |
||||
| Время (дни) | Пример 3A-1 - отожженный (на основе смолы с более низкой IV) |
Пример 3B-3 - отожженный (на основе смолы с более высокой IV) |
Пример 3B-4 - отожженный (на основе смолы с более высокой IV) |
По ссылке Bezwada [90/10-97/3 PDO/Gly] |
| 0 | 100% (6,03 кг (13,3 фунтов)) |
100% (6,40 кг (14,1 фунтов)) |
100% (7,35 кг (16,2 фунтов)) |
Н/Д |
| 7 | 78% (10,3) |
81% (11,5) |
80% (12,9) |
Н/Д |
| 14 | 66% (8,8) |
73% (10,3) |
71% (11,5) |
Н/Д |
| 21 | 46% (6,1) |
58% (8,2) |
53% (8,6) |
30-50% (Н/Д) |
| 28 | 21% (2,8) |
34% (4,9) |
31% (5,1) |
10-30% (Н/Д) |
| 35 | 8% (1,1) |
14% (2,0) |
15% (2,5) |
Н/Д |
| 42 | 5% (0,6) |
9,1% (1,3) |
6,7% (1,1) |
Н/Д |
| 49 | 2% (0,3) |
4,3% (0,6) |
3,5% (0,6) |
Н/Д |
По сравнению с данными BSR из предшествующего уровня техники (US 4653497), полученными через 3 и 4 недели, два образца сополимеров с более высокой IV в соответствии с настоящим изобретением (пример 3B-3 - отожженный и пример 3B-4 - отожженный) приводили к волокнам с BSR выше описанного в предшествующем уровне техники. Учитывая тот факт, что колебания состава волокон на основе PDO/Gly в US 4653497, характеризующихся свойствами в отношении BSR, приведенными в таблице 6, весьма широки (от 90/10 до 97/3), это представляет собой значительное улучшение для данного основного параметра. Данное утверждение имеет разъяснение. Предполагается, что волокна на основе 97/3 PDO/Gly из '497 проявляют значительно больший профиль BSR, чем волокна на основе 90/10 PDO/Gly из '497. То есть, поскольку содержание гликолида повышается, способность к сохранению прочности после имплантации снижается. Тогда можно сделать вывод о том, что 50% BSR на день 21, указанный в '497, связан с полимером, характеризующимся более низким содержанием гликолида (3%), и что 30% BSR на день 21, указанный в '497, связан с полимером, характеризующимся более высоким содержанием гликолида (10%). Композиции на основе сополимера в соответствии с настоящим изобретением направлены на содержание полимеризованного гликолида от приблизительно 6% до приблизительно 10%, но по-прежнему проявляют BSR, как правило, больше приблизительно 50% на день 21 после имплантации и 30% на день 28 после имплантации. Даже если молекулярная масса смолы относительно ниже, BSR на день 21 после имплантации больше приблизительно 45%.
Кроме того, все три волокна 92/8 PDO/Gly в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют измеримый BSR вплоть до 7 недель после имплантации, что может быть важным и клинически значимым для пациентов с нарушенными свойствами заживления.
Далее, в качестве иллюстрации улучшенных стадий обработки в соответствии с настоящим изобретением, BSR свойства (в фунтах) выбранных вытянутых и отожженных 92/8 PDO/Gly монофиламентов с размером 2-0, полученных из смеси инициаторов, но с различными молекулярными ориентациями, показаны на ФИГ. 3. Образец под названием «сравнительный-отожженный макс. вытяг. 6,25x» был получен из смолы на основе 92/8 PDO/Gly с IV=1,85 дл/г. В ходе процесса экструзии данного сравнительного материала применяли воздушный зазор 1,9 см (¾ʺ) по всей воздушной камере, что приводило лишь к максимально достигаемой степени вытягивания 6,25x. Волокно отжигали с применением таких же условий, что и для волокон в соответствии с настоящим изобретением. Данные на ФИГ. 3 убедительно свидетельствуют о более высоком значении исходного предела прочности при растяжении и больших профилях BSR для образцов, вытянутых с более высокой степенью.
Новые рассасывающиеся шовные нити и волокна в соответствии с настоящим изобретением наряду с новым способом в соответствии с настоящим изобретением обладают множеством преимуществ. Преимущества шовной нити включают в себя высокий предел прочности при растяжении при более низком модуле упругости Юнга; профили сохранения прочности на разрыв (BSR), подходящие для хирургических применений в среднесрочной перспективе; превосходное скольжение узла и безопасный характер узла; а также хорошие свойства пластичности/способности к обработке во всех формах традиционной (без зазубрин) шовной нити или шовной нити с зазубринами. Дополнительные преимущества волокна включают способность к образованию зазубрин с помощью традиционных способов вырезки и формования и способность к обработке в другие традиционные медицинские устройства, включающие без ограничения хирургические полотна, такие как сетки.
Хотя настоящее изобретение показано и описано применительно к подробным вариантам его осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные изменения в его форме и деталях без отступления от сущности и объема заявленного изобретения.
1. Рассасывающаяся монофиламентная шовная нить, содержащая:
сополимер п-диоксанона и гликолида, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 94, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от 6 мольных процентов до 10 мольных процентов, при этом сополимер получен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при мольном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40,
где указанный сополимер имеет характеристическую вязкость (IV) от 1,8 до 2,4 дл/г, измеренную в HFIP при 25°C при концентрации 0,1 г/дл,
где указанная шовная нить имеет предел прочности при прямом растяжении, по меньшей мере, 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм), модуль Юнга менее чем 1379 МПа (200 тыс. фунтов на кв. дюйм) и сохранение прочности при разрыве (BSR), по меньшей мере, 50% через 3 недели после имплантации и, по меньшей мере, 30% через 4 недели после имплантации.
2. Нить по п. 1, где сополимер содержит 92 мол.% поли(п-диоксанона) и 8 мол.% гликолида.
3. Нить по п. 1, где мольное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору составляет 50/50.
4. Нить по п. 1, дополнительно содержащая биологически совместимый краситель.
5. Нить по п. 1, где монофункциональный инициатор выбран из группы, состоящей из додеканола, 1-гексанола и 1-гептанола.
6. Нить по п. 1, где двухфункциональный инициатор выбран из группы, состоящей из диэтиленгликоля, триэтиленгликоля, 1,6-гександиола, 1,4-бутандиола и 1,5-пентандиола.
7. Нить по п. 1, дополнительно содержащая медицинское приемлемое вещество.
8. Нить по п. 7, где медицинское приемлемое вещество содержит противомикробное средство.
9. Нить по п. 8, где медицинское приемлемое вещество содержит триклозан.
10. Нить по п. 1, где шовная нить имеет размер шовной нити в диапазоне от размера 5 до размера 11/0.
11. Нить по п. 1, дополнительно содержащая хирургическую иглу, прикрепленную на конце.
12. Нить по п. 1, дополнительно содержащая покрытие.
13. Нить по п. 1, где шовная нить дополнительно содержит, по меньшей мере, одну зазубрину.
14. Нить по п. 13, где зазубрина сформирована способом, выбранным из группы, состоящей из вырезки, предварительного формования, формования, прикрепления и формовки.
15. Хирургическое полотно, причем указанное полотно содержит рассасывающуюся монофиламентную шовную нить по п. 1.
16. Нить по п. 1, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет 92, мольный процент полимеризованного гликолида составляет 8 мольных процентов, при этом сополимер получен с использованием инициаторов полимеризации на основе додеканола и диэтиленгликоля при мольном отношении 50/50, и причем степень кристалличности шовной нити составляет, по меньшей мере, 35%.
17. Рассасывающаяся монофиламентная шовная нить, полученная способом, включающим:
a) обеспечение рассасывающегося биологически разлагаемого сополимера, причем сополимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 94, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от 6 до 10, при этом сополимер получен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при мольном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40;
b) плавление сополимера в экструдере, содержащем фильеру, и осуществление экструзии сополимера в виде монофиламентного волокна при температурах экструдера и фильеры в диапазоне от 100 до 130°C;
c) поддержание воздушного зазора между фильерой и поверхностью воды водяной бани, установленного от 0,64 до 10 см (от 1/4ʺ до 4ʺ);
d) направление волокна через водяную баню с температурой от 5 до 30°C;
e) перемещение волокна на первый комплект прядильных дисков;
f) перемещение волокна на второй комплект прядильных дисков;
g) перемещение волокна в нагретую печь с температурой от 100 до 120°C;
h) перемещение частично вытянутого волокна на третий комплект прядильных дисков;
i) перемещение полностью вытянутого волокна во вторую нагретую печь с температурой от 100 до 120°C;
j) перемещение полностью вытянутого волокна на четвертый комплект прядильных дисков;
k) сбор волокна;
l) отжиг волокна; и
m) обеспечение релаксации волокна от 5 до 10%,
где указанная шовная нить имеет предел прочности при прямом растяжении, по меньшей мере, 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм), модуль Юнга менее чем 1379 МПа (200 тыс. фунтов на кв. дюйм) и сохранение прочности при разрыве (BSR), по меньшей мере, 50% через 3 недели после имплантации и, по меньшей мере, 30% через 4 недели после имплантации.
18. Нить по п. 17, где общая степень вытягивания волокна составляет, по меньшей мере, 7,5.
19. Нить по п. 18, где сополимер п-диоксанона и гликолида имеет характеристическую вязкость (IV) от 1,2 до 2,4 дл/г, измеренную в HFIP при 25°C при концентрации 0,1 г/дл.
20. Нить по п. 19, где сополимер п-диоксанона и гликолида имеет характеристическую вязкость (IV) от 1,4 до 2,2 дл/г, измеренную в HFIP при 25°C при концентрации 0,1 г/дл.
21. Нить по п. 20, где сополимер п-диоксанона и гликолида имеет характеристическую вязкость (IV) от 1,8 до 2,0 дл/г, измеренную в HFIP при 25°C при концентрации 0,1 г/дл.
22. Нить по п. 17, где сополимер содержит 92 мол.% полимеризованного п-диоксанона и 8 мол.% полимеризованного гликолида.
23. Нить по п. 17, где мольное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору составляет 50/50.
24. Нить по п. 17, дополнительно содержащая биологически совместимый краситель.
25. Нить по п. 17, где монофункциональный инициатор выбран из группы, состоящей из додеканола, 1-гексанола и 1-гептанола.
26. Нить по п. 17, где двухфункциональный инициатор выбран из группы, состоящей из диэтиленгликоля, триэтиленгликоля, 1,6-гександиола, 1,4-бутандиола и 1,5-пентандиола.
27. Нить по п. 17, дополнительно содержащая медицинское приемлемое вещество.
28. Нить по п. 27, где медицинское приемлемое вещество содержит противомикробное средство.
29. Нить по п. 28, где медицинское приемлемое вещество содержит триклозан.
30. Нить по п. 17, где шовная нить имеет размер шовной нити в диапазоне от размера 5 до размера 11/0.
31. Нить по п. 17, дополнительно содержащая хирургическую иглу, прикрепленную на конце.
32. Нить по п. 17, дополнительно содержащая покрытие.
33. Нить по п. 17, где шовная нить дополнительно содержит, по меньшей мере, одну зазубрину.
34. Нить по п. 33, где зазубрина сформирована с помощью способа, выбранного из группы, состоящей из вырезки, предварительного формования, формования, прикрепления и формовки.
35. Хирургическое полотно, причем указанное полотно содержит рассасывающуюся монофиламентную шовную нить по п. 17.
36. Способ изготовления рассасывающейся монофиламентной шовной нити, включающий стадии:
a) обеспечение рассасывающегося сополимера, причем сополимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 94, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от 6 до 10, при этом сополимер получен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при мольном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40;
b) плавление сополимера в экструдере, содержащем фильеру, и осуществление экструзии сополимера в виде монофиламентного волокна при температурах экструдера и фильеры в диапазоне от 100 до 130°C;
c) поддержание воздушного зазора между фильерой и поверхностью воды водяной бани, установленного от 0,64 до 10 см (от 1/4ʺ до 4ʺ);
d) направление волокна через водяную баню с температурой от 5 до 30°C;
e) перемещение волокна на первый комплект прядильных дисков;
f) перемещение волокна на второй комплект прядильных дисков;
g) перемещение волокна в нагретую печь с температурой от 100 до 120°C;
h) перемещение частично вытянутого волокна на третий комплект прядильных дисков;
i) перемещение полностью вытянутого волокна во вторую нагретую печь с температурой от 100 до 120°C;
j) перемещение полностью вытянутого волокна на четвертый комплект прядильных дисков;
k) сбор волокна;
l) отжиг волокна; и
m) обеспечение релаксации волокна от 5 до 10%,
где указанная шовная нить имеет предел прочности при прямом растяжении, по меньшей мере, 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм), модуль Юнга менее чем 1379 МПа (200 тыс. фунтов на кв. дюйм) и сохранение прочности при разрыве (BSR), по меньшей мере, 50% через 3 недели после имплантации и, по меньшей мере, 30% через 4 недели после имплантации.
37. Способ по п. 36, в котором общая степень вытягивания волокна составляет, по меньшей мере, 7,5.
38. Способ по п. 36, в котором второй комплект прядильных дисков нагревают от 40 до 80°C.
39. Способ по п. 36, в котором сополимер п-диоксанона и гликолида имеет характеристическую вязкость (IV) от 1,2 до 2,4 дл/г, измеренную в HFIP при 25°C при концентрации 0,1 г/дл.
40. Способ по п. 39, в котором сополимер п-диоксанона и гликолида имеет характеристическую вязкость (IV) от 1,4 до 2,2 дл/г, измеренную в HFIP при 25°C при концентрации 0,1 г/дл.
41. Способ по п. 40, в котором сополимер п-диоксанона и гликолида имеет характеристическую вязкость от 1,8 до 2,0 дл/г.
42. Способ по п. 36, в котором воздушный зазор составляет от 3,8 до 10 см (от 1,5 до 4ʺ).
43. Способ по п. 36, в котором волокно отжигают на линии или посредством способа с применением стойки.
44. Способ по п. 36, включающий дополнительную стадию формирования, по меньшей мере, одной зазубрины в шовной нити.
45. Способ по п. 44, в котором зазубрину формируют способом, выбранным из группы, состоящей из вырезки, предварительного формования, формования, прикрепления и формовки.
46. Способ по п. 43, при котором отожженное волокно имеет степень кристалличности, по меньшей мере, 35%.
47. Способ по п. 36, в котором волокно находится в водяной бане в течение периода времени в диапазоне от 1 секунды до 3 минут.
48. Рассасывающаяся мультифиламентная шовная нить, содержащая:
сополимер п-диоксанона и гликолида, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 94, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от 6 мольных процентов до 10 мольных процентов, при этом сополимер получен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при мольном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40,
где указанный сополимер имеет характеристическую вязкость (IV) от 1,8 до 2,4 дл/г, измеренную в HFIP при 25°C при концентрации 0,1 г/дл,
где указанная шовная нить имеет предел прочности при прямом растяжении по меньшей мере 552 МПа (80 тыс. фунтов на кв. дюйм).
49. Нить по п. 48, имеющая от 0,5 до 5 денье на филамент.
