Новые производные имидазолидин-2,4-дионов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазолидин-2,4-диона формулы (I), где R¹ представляет собой -CN, -SO₂(C₁-C₆)алкил, R² представляет собой -CF₃ или атом галогена, R³ представляет собой (C₁-C₆)алкил, Х представляет собой СН или N, Y¹ представляет собой атом углерода, сульфонильную или карбонильную группу, Y² представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода может быть необязательно замещен -ОН группой, Y³ представляет собой атом углерода, атом азота, Y⁴ представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода и атом азота может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой, R⁴ представляет собой Н, галоген, -CN или -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу, R⁵ представляет собой Н, -CF₃, (C₁-C₆)алкильную группу или атом галогена, каждая из независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и его применению. Технический результат: получены новые производные имидазолидин-2,4-диона, полезные при лечении рака. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 22 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Объектом настоящего изобретения являются новые производные имидазолидин-2,4-дионов. Данные продукты обладают антипролиферативной активностью. Они особенно применимы для лечения патологических состояний и заболеваний, связанных с аномальной пролиферацией клеток, таких как рак. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и к их применению для получения лекарственного препарата.

Уровень техники

В настоящее время рак все еще является одной из основных причин смерти, несмотря на наличие на рынке множества лекарственных препаратов.

Поэтому существует необходимость в поиске более эффективных новых молекул, позволяющих добиться лучшей противоопухолевой реакции, в особенности, за счет хорошей ингибирующей активности в отношении пролиферации колоний опухолевых клеток.

Следовательно, такие молекулы особенно применимы для лечения патологических состояний, связанных с аномальной пролиферацией клеток. Поэтому их можно применять для лечения опухолей или рака, например, рака пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, полости рта, глотки, дыхательного горла, легких, толстой кишки, груди, шейки матки, эндометрия, яичников, предстательной железы, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, такого как меланома, рака глаз, мозга и центральной нервной системы, а также рака щитовидной железы, лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинских лимфом, множественных миелом и других видов рака.

Особый интерес представляет поиск терапевтических препаратов для лечения гормонозависимого рака, опухолей, экспрессирующих андрогенные рецепторы, рака груди и предстательной железы.

Использование антиандрогенов для лечения рака предстательной железы основано на их способности конкурировать с природными агонистами андрогенного рецептора. Однако эффективность данных антиандрогенов, по-видимому, ограничена во времени, при этом пациенты быстро становятся невосприимчивыми к лечению. Было выдвинуто несколько гипотез, посвященных этой неудаче, в которых была показана агонистическая активность вместо антиагонистической активности данных молекул (Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9). Например, нилутамид способен стимулировать рост клеток рака предстательной железы человека в культуре раковых клеток. Помимо данных экспериментальных указаний, подобная отрицательная роль антиандрогенов подтверждается также клиническими данными (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinscho. 1998 Aug;56(8):2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov; 23(5):381-90). Резистентность к антиандрогенной терапии может также возникать за счет сверхэкспресии андрогенного рецептора, который затем приобретает высокую чувствительность к низкой концентрации андрогенов. Другой способ возникновения резистентности клеток рака предстательной железы состоит в появлении мутаций в андрогенном рецепторе, который становится восприимчивым к другим видам стероидов, отличных от андрогенов, или делециям части андрогенного рецептора, который затем становится конститутивно активированным.

В WO2010/119194 заявителем были идентифицированы соединения, проявляющие антипролиферативную активность в отношении опухоли предстательной железы, не проявляющие агонистической активности при концентрациях, при которых нилутамид проявляет себя как агонист. Подобная разница в поведении данных соединений в отношении пролиферации по сравнению с поведением нилутамида подтверждается их способностью вызывать исчезновение андрогенных рецепторов в их белковой форме. Нилутамид не оказывает воздействия на этом рецепторном уровне. Свойства данных молекул позволяют проводить более эффективную терапию рака предстательной железы, избегая недостатков имеющихся в настоящее время антиандрогенов.

Однако данное вещество плохо растворяется в воде, что затрудняет приготовление на его основе эффективных лекарственных препаратов. Фактически, фармакокинетические исследования на животных показали, что воздействие на плазму не увеличивается в зависимости от дозы вследствие ограниченной раствроримости в препаратах.

Поэтому существует необходимость в разработке соединений, которые проявляют хорошую антипролиферативную активность в отношении опухоли предстательной железы, с отсутствием резистентности к лечению, и на основе которых можно также легко получить препараты, за счет их более высокой растворимости в воде.

Заявителем были найдены новые соединения, проявляющие антипролиферативную активность в отношении опухоли предстательной железы, с отсутствием резистентности к лечению, которые неожиданно обладают хорошей растворимостью в воде.

Свойства данных новых соединений должны позволить легко получать на их основе фармацевтически приемлемые препараты сохраняя, в то же время, тот же биологический профиль.

Кроме того, соединения настоящего изобретения можно также использовать для лечения патологий, связанных с наличием андрогенных рецепторов, например, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатамегалии, акне, андрогенной алопеции, гирсутизма и так далее.

Сущность изобретения

Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой -CN, -SO₂(C₁-C₆)алкил или -SO₂(C₁-C₆)циклоалкил,

R² представляет собой -CF₃ или атом галогена,

R³ представляет собой (C₁-C₆)алкил, или два R³ вместе образуют(C₃-C₆)циклоалкил,

Х представляет собой СН или N,

Y¹ представляет собой атом углерода, сульфонильную или карбонильную группу, при этом понятно, что атом углерода может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y² представляет собой атом углерода, атом азота, при этом понятно, что атом углерода может быть необязательно замещен -ОН группой,

Y³ представляет собой атом углерода, атом азота, или карбонильную группу, при этом понятно, что атом углерода и атом азота может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y⁴ представляет собой атом углерода, атом азота, при этом понятно, что атом углерода и атом азота может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

R⁴ представляет собой Н, алкил, галоген, -CN, или -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу,

R⁵ представляет собой Н, -CF₃, (C₁-C₆)алкильную группу или атом галогена,

каждая из независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительно, R¹ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную или -SO₂(C₁-C₆)циклоалкильную группу. Более предпочтительно, R¹ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу. Еще более предпочтительно, R¹ представляет собой -SO₂метильную группу.

Альтернативным образом, R¹ представляет собой -CN группу.

Предпочтительно, R² представляет собой -CF₃.

Предпочтительно, Х представляет собой СН.

Предпочтительно, R³ представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу. Более предпочтительно, R³ представляет собой метильную группу.

Предпочтительно, R⁴ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой -SO₂ метильную группу.

Альтернативным образом, R⁴ представляет собой группу -CN.

Предпочтительно, R⁵ представляет собой группу -СF₃.

Предпочтительно, Y⁴ представляет собой атом азота.

Альтернативным образом, Y⁴ представляет собой атом углерода.

Предпочтительно, Y¹ представляет собой атом углерода.

Альтернативным образом, Y¹ представляет собой карбонильную группу.

Предпочтительно, Y³ представляет собой атом углерода.

Предпочтительно, Y² представляет собой атом углерода.

Альтернативным образом, Y² представляет собой атом азота.

Предпочтительно, лишь один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой атом азота, а остальные представляют собой атом углерода.

Предпочтительно, Y⁴ представляет собой атом азота, а Y¹, Y² и Y³ представляют собой атом углерода.

Альтернативным образом, Y² представляет собой атом азота, а Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой атом углерода.

Предпочтительно, обе представляют собой двойную связь.

Альтернативным образом, обе представляют собой одинарную связь.

Предпочтительно, R⁴ находится в пара-положении фенильного кольца.

Предпочтительно, R⁵ находится в мета-положении фенильного кольца.

В предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы I выбирают из:

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-диона,

(Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила,

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-3-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона,

(Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(1-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-диона,

(Z)-4-(1-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)- имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила,

или фармацевтически приемлемой соли данного соединения.

Предпочтительно, соединение формулы I представляет собой:

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

(Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

(Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительно, соединение формулы I представляет собой:

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Следующим объектом изобретения является определенное выше соединение формулы I в качестве лекарственного средства.

Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), определенное выше, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Следующим объектом изобретения является применение определенного выше соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

Предпочтительно, данное лекарственное средство предназначено для лечения гормонозависимого рака.

Более предпочтительно, данное лекарственное средство предназначено для лечения рака, экспрессирующего андрогенные рецепторы.

Более предпочтительно, данное лекарственное средство предназначено для лечения рака груди или предстательной железы, предпочтительно, рака предстательной железы.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Таким образом, объектом изобретения являются соединения общей формулы (I),

в которой

R¹ представляет собой -CN, -SO₂(C₁-C₆)алкил или -SO₂(C₁-C₆)циклоалкил,

R² представляет собой -CF₃ или атом галогена,

R³ представляет собой (C₁-C₆)алкил или два R³ вместе образуют(C₃-C₆)циклоалкил,

Х представляет собой СН или N,

Y¹ представляет собой атом углерода, сульфонильную или карбонильную группу, при этом атом углерода может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y² представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода может быть необязательно замещен одной или более -ОН группой,

Y³ представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода и атом азота могут быть необязательно замещены одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

Y⁴ представляет собой атом углерода, атом азота, или карбонильную группу, при этом атом углерода и атом азота могут быть необязательно замещены одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

R⁴ представляет собой Н, алкил, галоген, -CN или -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу,

R⁵ представляет собой Н, -CF₃, (C₁-C₆)алкильную группу, или атом галогена,

каждая из независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Под фармацевтически приемлемой солью имеются в виду, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В случае, когда их можно использовать, в рамки настоящего изобретения входят соли, полученные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Что касается других примеров фармацевтически приемлемых солей, можно сослаться на «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

В приведенных выше определениях, выражение галоген означает радикал фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно, хлор, фтор или бром. Более предпочтительно, галоген представляет собой радикал хлора.

Если не указано иначе, термин алкил в рамках настоящего изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, вторбутильный и третбутильный, пентильный или амильный, изопентильный, неопентильный, гексильный или изогексильный радикалы. Алкильный радикал, то есть (C₁-C₆)алкильный радикал представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или, предпочтительно, (C₁-C₄)алкильный радикал, представляющий собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, например, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, вторбутильный и третбутильный радикалы. Очень предпочтительно, алкильный радикал представляет собой метильный радикал.

Если не указано иначе, под циклоалкилом подразумевают насыщенный циклический 3-6-членный углеродный радикал, такой как циклопропил или циклобутил.

Под R⁴, находящимся в пара-положении фенильного кольца, имеется в виду, что R⁴ соединен следующим образом:

Под R⁵, находящимся в мета-положении фенильного кольца, имеется в виду, что R⁵ соединен следующим образом:

Подробное описание способов получения

А) Получение соединений общей формулы I

Cоединения общей формулы I можно получить разными способами синтеза. В качестве примера, но не в качестве ограничения, их можно получить одним из следующих способов.

А.1) Способ 1

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.1. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить N-алкилированием соединения общей формулы II.₁, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, соединением общей формулы III.₁, в которой Y¹, Y², Y³, Y⁴, R⁴ и R⁵ определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С и, в частности, при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такой как триэтиламин.

Схема А.1

А.2) Способ 2

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.2. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить N-алкилированием соединения общей формулы III.₂, в которой Y¹, Y², Y³, Y⁴, R⁴ и R⁵ определены выше, соединением общей формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. В частности, реакцию можно проводить при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такой как триэтиламин.

Схема А.2

А.3) Способ 3

(Соединения формулы I, в которой Y² представляет собой атом азота, или в которой Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода)

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.3. Cоединения формулы I, в которых R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить:

i. Конденсацией соединения общей формулы II.₃, в которой R¹, R², R³, X, Y¹, Y³ и Y⁴ определены выше и в которой Y² представляет собой атом азота, а Gf₁ представляет собой уходящую группу, например, такую как атом галогена. Данную реакцию можно проводить при температуре от 70 до 120°С в апротонном растворителе, например, таком как толуол, в присутствии катализатора, например, такого как палладиевый комплекс, например, такой как Pd₂(dba)₃.

ii. Реакцией присоединения общей формулы II.₃, в которой R¹, R², R³, X, Y³ и Y⁴ определены выше и в которой Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода, а Gf₁ представляет собой атом галогена, с соединением общей формулы III.₃, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₂ представляет собой бороновый эфир. Данную реакцию можно проводить при температуре от 70 до 120°С в апротонном растворителе, например, таком как диоксан, в присутствии катализатора, например, такого как палладиевый комплекс, например, такой как Pd(dppf)₂Cl₂, и неорганического основания, например, такого как ацетат калия.

Схема А.3

А.4) Способ 4

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.4. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить реакцией присоединения общей формулы II.₄, в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y³ и Y⁴ определены выше, а Y² представляет собой атом азота, с соединением общей формулы III.₄, в которой Y¹ представляет собой карбонильную или сульфонильную группу, а Gf₁ представляет собой уходящую группу, например, такую как атом хлора, имидазолильная группа или NH₂. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 100°С, например, при комнатной температуре, в апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такой как триэтиламин.

Схема А.4

А.5) Способ 5

Соединения формулы I, в которой Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода, а Y³ и Y⁴ представляют собой атомы азота.

Cоединения общей формулы I, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме А.5. Cоединения формулы I, в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и X определены выше, и в которых Y¹ и Y² представляют собой атомы углерода, а Y³ и Y⁴ представляют собой атомы азота, можно получить реакцией присоединения общей формулы II.₅, в которой R¹, R², R³ и X определены выше, с соединением общей формулы III.₅, в которой R⁴ и R⁵ определены выше.

Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 100°С, например, при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как толуол, в присутствии медного катализатора, например, такого как йодид меди, и органического основания, например, такого как диизопропилэтиламин.

Схема А.5

В) Получение соединений общей формулы II

В.1) Получение соединений общей формулы II.₁

Соединения общей формулы II.₁, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме В.1, в соответствии с i) или ii).

i. Cоединения формулы II.₁, в которой R¹, R² и X определены выше, можно получить реакцией гидантоина общей формулы II._1.2, в которой R³ определен выше, с соединением общей формулы II._1.1, в которой R¹, R² и X определены выше, а Gf представляет собой атом йода или брома. Данную реакцию можно проводить при температуре от 80 до 150°С в полярном апротонном растворителе, например, в диметилформамиде. Реакцию проводят в присутствии медного производного, например, такого как оксид меди.

ii. Cоединения формулы II.₁, в которой R¹, R² и X определены выше, можно получить реакцией гидантоина общей формулы II._1.2, в которой R³ определен выше, с соединением общей формулы II._1.1, в которой R¹, R² и X определены выше, а Gf представляет собой атом фтора. Данную реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию проводят в присутствии неорганического или органического основания. Подходящим минеральным основанием является, например, K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH. Подходящим органическим основанием может быть, например, третичный амин, например, N,N,N-диизопропилэтиламин.

Схема В.1

В.1.1) Получение соединений общей формулы II.1.1

Соединения общей формулы II.1.1 могут быть коммерчески доступными, как, например, 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрил. Другие соединения общей формулы II.1.1 можно получить, как описано далее.

В.1.1.1) Получение соединений общей формулы II_1.1.1

Соединения общей формулы II_1.1.1 представляют собой подкласс соединений общей формулы II_1.1, описанных выше. Cоединения общей формулы II._1.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.1. Cоединения формулы II._1.1.1, в которой R² определен выше, R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, а Gf представляет собой атом галогена, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.1.1, в которой R² определен выше, R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, а Gf представляет собой атом галогена, окислителем, таким как озон. Данную реакцию можно проводить при температуре от 50 до 100°С в протонном растворителе, например, таком как метанол или вода.

Схема В.1.1.1

В.1.1.1.1) Получение соединений общей формулы II_{1 .1.1.1}

Cоединения общей формулы II._1.1.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.1.1. Cоединения формулы II._1.1.1.1, в которой R² определен выше, R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, а Gf представляет собой атом галогена, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.1.1.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом галогена, соединением формулы II._1.1.1.1.2, в которой R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу. Данную реакцию можно проводить в полярном апротонном растворителе, например, в диметилформамиде или в ацетонитриле. Реакцию можно проводить при температуре от 20 до 100°С.

Схема В.1.1.1.1

В.1.1.2) Получение соединений общей формулы II_{1 .1.2}

Соединения общей формулы II_1.1.2 представляют собой подкласс соединений общей формулы II_1.1, описанных выше. Cоединения общей формулы II._1.1.2 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.2. Cоединения общей формулы II._1.1.2, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом брома или йода, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.2.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом брома или йода, цианидом, например, таким как Zn(CN)₂. Данную реакцию можно проводить при температуре от 80 до 150°С в полярном апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид. Реакцию можно проводить в присутствии палладиевого комплекса, например, такого как Pd₂(dba)₃.

Схема В.1.1.2

В.1.1.2.1) Получение соединений общей формулы II.1.1.2.1

Соединения общей формулы II_1.1.2.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.2.1. Cоединения общей формулы II._1.1.2.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом йода или брома, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.2.1.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом йода или брома, хлорирующим агентом, например, таким как POCl₃. Данную реакцию можно проводить при температуре от 100 до 150°С. в полярном апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид. Реакцию можно проводить в присутствии палладиевого комплекса, например, такого как Pd₂(dba)₃.

Схема В.1.1.2.1

В.1.1.2.1.1) Получение соединений общей формулы II.1.1.2.1.1

Соединения общей формулы II_1.1.2.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.1.1.2.1.1. Cоединения общей формулы II._1.1.2.1.1, в которой R² определен выше, а Gf представляет собой атом йода или брома, можно получить обработкой соединения общей формулы II._1.1.2.1.1.1, в которой R² определен выше, такого как коммерчески доступный 3-(трифторметил)пиридин-2-ол, а Gf представляет собой атом йода или брома, галогенирующим агентом, например, таким как N-йодсукцинимид. Данную реакцию можно проводить при температуре от 50 до 130°С в полярном апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид или ацетонитрил.

Схема В.1.1.2.1.1

В.1.2) Получение гидантоинов общей формулы II._1.2

Коммерчески недоступные гидантоины общей формулы II._1.2, в которой R³ определен выше, можно получить описанными в литературе способами (например, J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8).

В.2) Получение соединений общей формулы II.₂

Соединения общей формулы II_.2, описанные выше, можно получить по приведенной ниже схеме В.2. Cоединения формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, можно получить N-алкилированием соединения общей формулы II.₁, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, избытком (Z)-1,4-дихлорбут-2-ена. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Например, реакцию можно проводить при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.2

В.3) Получение соединений общей формулы II.₃

В.3.1) Получение соединений общей формулы II._3.1

Соединения общей формулы II_3.1 представляют собой подкласс соединений общей формулы II.₃, описанных выше. Cоединения общей формулы II._3.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.3.1. Cоединения общей формулы II._3.1, в которой R¹, R², R³, X, Y³ и Y⁴ определены выше, а Gf представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильную группу или атом водорода, атом брома или йода, можно получить реакцией присоединения общей формулы II._3.1.1, в которой R¹, R², R³, X, Y³, Y⁴ и Gf определены выше, с соединением общей формулы III.₄, в которой Y¹ представляет собой карбонильную или сульфонильную группу, и Gf₁ представляет собой уходящую группу, например, такую как атом хлора, имидазолильная группа или NH₂. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 100°С, например, при комнатной температуре, в апротонном растворителе, например, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин или пиридин.

Схема В.3.1

В.3.1.1) Получение соединений общей формулы II.3.1.1

Cоединения общей формулы II._3.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.3.1.1. Cоединения общей формулы II._3.1.1, в которой R¹, R², R³, X, Y³ и Y⁴ определены выше, и в которой Gf представляет собой третбутоксикарбонильную группу или атом водорода, атом брома или йода, можно получить алкилированием соединения общей формулы II._3.1.1.1, в которой Y³ и Y⁴ определены выше, и в которой Gf представляет собой третбутоксикарбонильную группу или атом водорода, соединением общей формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и X определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Например, реакцию можно проводить при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, в ацетонитриле, диметилформамиде или тетрагидрофуране. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.3.1.1

В.3.2) Получение соединений общей формулы II._3.2

Cоединения общей формулы II._3.2 представляют собой подкласс соединений общей формулы II.₃, описанных выше. Cоединения общей формулы II._3.2 можно получить по приведенной ниже схеме В.3.2. Cоединения общей формулы II._3.2, в которой R¹, R², R³ и X определены выше, а Y³ и Y⁴ представляют собой атом углерода или атом азота, можно получить алкилированием соединения общей формулы II._3.2.1, в которой Y³ и Y⁴ представляют собой атом углерода или атом азота, а Gf представляет собой уходящую группу, например, такую как атом галогена, соединением общей формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и X определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.3.2

В.4) Получение соединений общей формулы II.₄

Cоединения общей формулы II.₄ можно получить по приведенной ниже схеме В.4. Cоединения общей формулы II.₄, в которой R¹, R², R³, X, Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить алкилированием соединения общей формулы II_4.1, в которой Y³ и Y⁴ определены выше, соединением общей формулы II.₂, в которой R¹, R², R³ и X определены выше. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.4

В.4.1) Получение соединений общей формулы II._4.1

Cоединения общей формулы II._4.1 можно получить по приведенной ниже схеме В.4.1. Cоединения общей формулы II._4.1, в которой R⁴, R⁵, Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить реакцией присоединения общей формулы II_4.1.1, в которой Y³ и Y⁴ определены выше, с соединением общей формулы III.₃, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf представляет собой уходящую группу, например, такую как атом галогена. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.4.1

В.5) Получение соединений общей формулы II.₅

Cоединения общей формулы II.₅ можно получить по приведенной ниже схеме В.5. Cоединения общей формулы II.₅, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, можно получить реакцией присоединения общей формулы II_.2, в которой R¹, R², R³ и Х определены выше, с азидной солью, например, такой как азид натрия. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 50°С, например, при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном полярном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, или органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема В.5

С) Получение соединений общей формулы III

C.1) Получение соединений общей формулы III.₁

Cоединения общей формулы III.₁ можно получить по приведенной ниже схеме С.1. Cоединения общей формулы III.₁, в которой R⁴, R⁵, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, можно получить N-алкилированием соединения общей формулы III.₂, в которой R⁴, R⁵, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ определены выше, избутком (Z)-1,4-дихлорбут-2-ена. Данную реакцию можно проводить при температуре от 15 до 35°С. Например, реакцию можно проводить при комнатной температуре. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в присутствии либо неорганического основания, такого как K₂СО₃, Na₂СО₃, NaH или KH, либо органического основания, такого как третичный амин, например, такого как триэтиламин.

Схема С.1

С.2) Получение соединений общей формулы III.₂

С.2.1) Получение соединений общей формулы III._2.1

iii. Cоединения общей формулы III._2.1 представляют собой подкласс соединений общей формулы III.₂, описанных выше. Cоединения общей формулы III._2.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.1. Cоединения общей формулы III._2.1, в которой R⁴, R⁵ и Y⁴ определены выше, можно получить реакцией присоединения общей формулы III._2.1.1, в которой Y⁴ определен выше, а Gf представляет собой бороновый эфир, с соединением общей формулы III.₃, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf представляет собой атом галогена. Данную реакцию можно проводить при температуре от 70 до 120°С в апротонном растворителе, например, таком как диоксан, в присутствии катализатора, например, такого как палладиевый комплекс, например, такого как Pd(PPh)₃, и неорганического основания, такого как K₂СО₃.

Схема С.2.1

С.2.2) Получение соединений общей формулы III._2.2

Cоединения общей формулы III._2.2 представляют собой подкласс описанных выше соединений общей формулы III.₂. Cоединения общей формулы III._2.2 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.2. Cоединения общей формулы III._2.2, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, можно получить, удаляя защиту с соединения общей формулы III._2.2.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа. В отношении большего количества примеров потенциальных защитных групп и методов смотри Green’s Protective Groups in Organic Synthesis.

Схема С.2.2

С.2.2.1) Получение соединений общей формулы III._2.2.1

Cоединения общей формулы III._2.2.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.2.1. Cоединения общей формулы III._2.2.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, можно получить восстановлением смеси соединений общих формул III._а.2.2.1.1 и III._b.2.2.1.1, в которых R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа. Данную реакцию можно проводить в растворителе, например, таком как ТГФ, и в присутствии катализатора, например, такого как палладий на угле.

Схема С.2.2.1

С.2.2.1.1) Получение соединений общей формулы III._а.2.2.1.1 и III._b.2.2.1.1

Cоединения общих формул III._а.2.2.1.1 и III._b.2.2.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.2.1.1. Cоединения общих формул III._а.2.2.1.1 и III._b.2.2.1.1, в которых R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, можно получить реакцией двух эквивалентов соединения общей формулы III_.2, в которой в которых R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₂ представляет собой атом галогена, со смесью соединений общих формул III._а.2.2.1.1.1 и III._b.2.2.1.1.1, в которых Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, а Gf₃ представляет собой бороновый эфир. Данную реакцию можно проводить при температуре от 70 до 120°С в апротонном растворителе, например, таком как диоксан, в присутствии катализатора, например, такого как палладиевый комплекс, например, такой как Pd(PPh₃)₄, и неорганического основания, например, такого как K₂СО₃.

Схема С.2.2.1.1

С.2.2.1.1.1) Получение соединений общей формулы III._а.2.2.1.1.1 и III._b.2.2.1.1.1

Cоединения общих формул III._а.2.2.1.1.1 и III._b.2.2.1.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.2.1.1.1. Cоединения общих формул III._а.2.2.1.1.1 и III._b.2.2.1.1.1, в которых Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, а Gf₃ представляет собой бороновый эфир, можно получить реакцией соединений общих формул III._{а.2.2.1.1.1.1} и III._{b.2.2.1.1.1.1}, в которых Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, а Gf₂ представляет собой уходящую группу, например, такую как трифторметилсульфонилоксигруппа, и борилирующим агентом, например, таким как 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-бис(1,3,2-диоксаборолан). Данную реакцию можно проводить при температуре от 50 до 120°С в апротонном растворителе, например, таком как диоксан. Реакцию проводят в присутствии катализатора, например, такого как Pd(dppf)₂Cl₂, и неорганического основания, например, такого как ацетат калия.

Схема С.2.2.1.1.1.

С.2.2.1.1.1.1) Получение соединений общей формулы III._{а.2.2.1.1.1.1} и III._{b.2.2.1.1.1.1}

Cоединения общих формул III._{а.2.2.1.1.1.1} и III._{b.2.2.1.1.1.1} можно получить по приведенной ниже схеме С.2.2.1.1.1.1. Cоединения общих формул III._{а.2.2.1.1.1.1} и III._{b.2.2.1.1.1.1}, в которых Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, а Gf₂ представляет собой уходящую группу, например, такую как трифторметилсульфонилоксигруппа, можно получить из соединения общей формулы III._{а.2.2.1.1.1.1.1}, в которой Gf₁ представляет собой защитную группу, любыми методами, позволающими осуществить превращение кетона в уходящей группе, например, реакцией с N-фенилбис(трифторметансульфонимидом). Данную реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ТГФ, при температуре от -78 до комнатной температуры. Реакцию можно проводить в присутствии неорганического основания, например, такого как бис(триметилсилиламид) лития.

Схема С.2.2.1.1.1.1

С.2.3) Получение соединений общей формулы III._2.3.

Cоединения общей формулы III._2.3 представляют собой подкласс описанных выше соединений общей формулы III.₂. Cоединения общей формулы III._2.3 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.3. Cоединения общей формулы III._2.3, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, можно получить восстановлением и циклизацией соединения общей формулы III._2.3.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а R⁸ представляет собой алкильную группу, например, такую как метильная или этильная группа, при действии восстанавливающего агента, например, такого как водород или железо, в растворителе, например, таком как уксусная кислота.

Схема С.2.3

С.2.3.1) Получение соединений общей формулы III._2.3.1

Cоединения общей формулы III._2.3.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.3.1. Cоединения общей формулы III._2.3.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а R⁸ представляет собой алкильную группу, например, такую как метильная или этильная группа, можно получить алкилированием соединения общей формулы III._2.3.1.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а R⁸ представляет собой алкильную группу, например, такую как метильная или этильная группа, нитрометаном. Данную реакцию можно проводить в апротонном растворителе или непосредственно в нитрометане в присутствии основания, например, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.

Схема С.2.3.1

С.2.3.1.1) Получение соединений общей формулы III._2.3.1.1

Cоединения общей формулы III._2.3.1.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.3.1.1. Cоединения общей формулы III._2.3.1.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а R⁸ представляет собой алкильную группу, например, такую как метильная или этильная группа, можно получить реакцией присоединения общей формулы III._2.3.1.1.1, в которой R⁸ представляет собой алкильную группу, с соединением общей формулы III.₃, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой атом галогена. Данную реакцию можно проводить в присутствии палладиевого катализатора, например, такого как ацетат палладия, в апротонном полярном растворителе, например, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например, такого как ацетат калия.

Схема С.2.3.1.1

С.2.4) Получение соединений общей формулы III._2.4

Cоединения общей формулы III.₂.₄ представляют собой подкласс описанных выше соединений общей формулы III.₂. Cоединения общей формулы III.₂.₄ можно получить по приведенной ниже схеме С.2.4. Cоединения общей формулы III.₂.₄, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, можно получить, удаляя защиту с соединения общей формулы III._2.4.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа. В отношении большего количества примеров потенциальных защитных групп и методов смотри Green’s Protective Groups in Organic Synthesis.

Схема С.2.4

С.2.4.1) Получение соединений общей формулы III.2.4.1

Cоединения общей формулы III._2.4.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.2.4.1. Cоединения общей формулы III._2.4.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, можно получить α-гидроксиалкилированием соединения общей формулы III._{2.2.1.1.1.1.1}, в которой Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, соединением общей формулы III.₃, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой защитную группу, например, такую как третбутоксикарбонильная группа, и Gf₂ представляет собой атом галогена. Данную реакцию можно проводить в апротонном растворителе, например, таком как ТГФ, при температуре от -50°С до комнатной температуры. Реакцию можно проводить в присутствии сильного основания, например, такого как бутиллитий.

Схема 2.4.1

С.3) Получение соединений общей формулы III.₃

Соединения общей формулы III.₃ могут быть коммерчески доступными, например, такими как 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрил, или их можно получить по методике, описанной для синтеза соединений общей формулы II._1.1.1 в разделе В.1.1.1.

С.4) Получение соединений общей формулы III.₄

Соединения общей формулы III.₄ коммерчески доступны, как, например, ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон, фосген или диамид серы.

С.5) Получение соединений общей формулы III.₅

Cоединения общей формулы III.₅ можно получить по приведенной ниже схеме С.5. Cоединения общей формулы III.₅, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, можно получить, удаляя защиту с соединения общей формулы III._5.1. Данную реакцию можно проводить в полярном протонном растворителе, например, таком как метанол, в неорганического основания, например, такого как карбонат калия. Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 50°С, например, при комнатной температуре.

Схема С.5

С.5.1) Получение соединений общей формулы III._5.1

Cоединения общей формулы III._5.1 можно получить по приведенной ниже схеме С.5.1. Cоединения общей формулы III._5.1, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, можно получить алкилированием соединения общей формулы III.₃, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, а Gf₁ представляет собой атом галогена, этинилтриметилсиланом. Данную реакцию можно проводить в присутствии палладиевого катализатора, например, такого как PdCl₂(PPh₃)₂ и медной соли, например, такой как йодид меди,и основания, например, такого как триэтиламин. Реакцию можно проводить в апротонном полярном растворителе, например, таком как тетрагидрофуран.

Схема С.5.1

Объектом настоящей заявки является также применение соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, преимущественно, рака, более предпочтительно, гормонозависимых видов рака или рака, экспрессирующего андрогенные рецепторы, или рака предстательной железы и груди, и более предпочтительно, рака предстательной железы.

Фармацевтическая композиция может иметь форму твердого вещества, например, порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул. Подходящие твердые носители могут представлять собой, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения, могут также иметь форму жидкости, например, растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящие жидкие носители могут представлять собой, например, воду, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в переменных соотношениях, в воде, добавленной к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции можно использовать для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций, а стерильные композиции можно также вводить внутривенным способом.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем таксте, имеют значение, известное специалисту в данной области. Кроме того, все патентв (или патентные заявки), а также прочие библоиграфические ссылки включеныв виде ссылки.

Экспериментальная часть

После определения переменных параметров R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Y¹, Y ², Y ³, Y ⁴и Х, соединения согласно изобретению можно получить различными способами, которые описаны выше.

ЯМР анализ соединений примеров с 1 по 22 проводили на спектрометре Bruker-Avance II с рабочей частотой 400 МГц.

Примеры приведены для иллюстрации описанных выше методик и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничение рамок данного изобретения.

Терминология, используемая для номенклатуры представленных далее соединений и примеров, является номенклатурой согласно ИЮПАК.

Пример 1: (Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. 4-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

К смеси 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (51 г, 171,7 ммоль) и Cu₂O (24,5 г, 172 ммоль) в ДМФА (500 мл) прибавляли 5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (33 г, 255 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 50 мл. Остаток выливали в ледяную воду (800 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси прибавляли 28% водный раствор аммиака (60 мл) и перемешивали полученную синюю суспензию в течение 0,5 часа. Выпавший осадок выделяли фильтрованием и промывали ТГФ (50 мл), получая 4-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде беловатого твердого вещества (50 г, 98%). ЖХМС (ESI) m/z: 298 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

К смеси 4-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (50 г, 168,4 ммоль) и Cs₂CO₃ (110 г, 336,7 ммоль) в CH₃CN (500 мл) при 25°С прибавляли по каплям раствор (Z)-1,4-дихлорбут-2-ена (104 г, 842 ммоль) и нагревали при 75°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток на фильтре промывали CH₃CN (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc/петролейного эфира (1:10) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде белого твердого вещества (39 г, 60%). ЖХМС (ESI) m/z: 386 [M+H]⁺.

Стадия С. 4-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (CAS:269410-08-4, Sigma-Aldrich) (300 мг, 1,55 ммоль), 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (300 мг, 1,01 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (18,6 мг, 0,016 ммоль), К₂СО₃ (891 мг, 646 ммоль) и воды (2 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере азота нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 4-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде белого твердого вещества (203 г, 84%). ЖХМС (ESI) m/z: 238,1 [M+H]⁺.

Стадия D. (Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь 4-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (110 мг, 0,46 ммоль), (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксаимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (177 мг, 0,46 ммоль) и К₂СО₃ (127 мг, 0,92 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали Н₂О (20 мл × 3) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (2:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде белого твердого вещества (54,6 г, 20,3%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (дд, J=8,0 и 2,0 Гц, 1Н), 7,94-7,92 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,81-7,79 (м, 2Н), 7,72 (дд, J=8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 5,96-5,91 (м, 1Н), 5,80-5,75 (м, 1Н), 5,04 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,19 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,59 (с, 6Н). ЖХМС (ESI) m/z: 587,2 [M+H]⁺.

Пример 2: (Z)-4-(1-(4-(5,5-диметил-3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (4-бром-2-(трифторметил)фенил)(метил)сульфан

Смесь 4-бром-1-фтор-2-(трифторметил)бензола (5,81 г, 23,9 ммоль) и метантиолята натрия (25%-ный водный раствор, 9,7 мл, 31,1 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (120 мл) и экстрагировали полученную смесь EtOAc (50 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (4-бром-2-(трифторметил)фенил)метил)сульфан в виде масла желтого цвета (6,09 г, 94%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия В. 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензол

Смесь (4-бром-2-(трифторметил)фенил)метил)сульфана (5 г, 18,4 ммоль) и оксона (33,7 г, 55,2 ммоль) в МеОН/Н₂О (50 мл/50 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить МеОН. Полученную водную смесь экстрагировали EtOAc (40 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (3:2) в качестве элюирующих растворителей, получая 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензол в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ESI) m/z: 303,0 [M+H]⁺.

Стадия С. 5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-дион

Смесь 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензола (3,03 г, 10 ммоль), 5,5-диметил имидазолидин-2,4-дион (1,41 г, 11 ммоль) и Cu₂O (1,76 г, 12,3 ммоль) в ДМФА (8 мл) нагревали при 145°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ESI) m/z: 303,0 [M+H]⁺.

Стадия D. (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-дион

Смесь 5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-диона (2,1 г, 6,0 ммоль), (Z)-1,4-дихлорбут-2-ена (3,72 г, 30 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,93 г, 9,0 ммоль) в MeCN (10 мл) нагревали при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества желтого цвета. (1,87 г, 71%). ЖХМС (ESI) m/z: 439,1 [M+H]⁺.

Стадия Е. (Z)-4-(1-(4-(5,5-диметил-3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-диона (370 мг, 0,86 ммоль), 4-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил [пример 1, стадия С] (200 мг, 0,86 ммоль) и К₂СО₃ (360 мг, 2,58 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(1-(4-(5,5-диметил-3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (100 мг, 19%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,62 (с, 1Н), 8,37 (д, J=9 Гц, 1Н), 8,23 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,12 (м, 3Н), 5,78 (м, 2Н), 5,03 (д, J=6 Гц, 2Н), 4,24 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,51 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 640,2 [M+H]⁺.

Пример 3: (Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион

Стадия А. 4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол

Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (300 мг, 1,55 ммоль), 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензола (300 мг, 0,99 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (18,6 мг, 0,016 ммоль), К₂СО₃ (891 г, 6,46 ммоль) и воды (2 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере азота нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол в виде порошка белого цвета (190 мг, 66%). ЖХМС (ESI) m/z: 291,1 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион

Смесь 4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразола (190 мг, 0,66 ммоль), (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-диона (289 мг, 0,66 ммоль) и К₂СО₃ (360 мг, 2,58 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 13%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,62 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,38-8,35 (м, 1Н), 8,32-8,10 (м, 6Н), 5,81-5,75 (м, 2Н), 5,02 (уш, 2Н), 4,24 (уш, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 1,52 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 693,1 [M+H]⁺.

Пример 4: (Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил

Стадия А. 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ол

Смесь 3-(трифторметил)пиридин-2-ола (3,0 г, 18,5 ммоль) и N-йодсукцинимида (4,2 г, 18,5 ммоль) в CH₃CN (25 мл) и ДМФА (25 мл) нагревали при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и экстрагировали полученную реакционную смесь EtOAc (70 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (120 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ол в виде твердого вещества желтого цвета (4,0 г, 74%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 13,37 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,38-8,35 (м, 1Н), 8,32-8,10 (м, 6Н), 5,81-5,75 (м, 2Н), 5,02 (уш, 2Н), 4,24 (уш.с, 1Н), 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н); ЖХМС (ESI) m/z: 290 [M+H]⁺.

Стадия В. 2-хлор-5-йод-3-(трифторметил)пиридин

Суспензию 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (3,0 г, 10, 4 ммоль) в POCl₃ (8 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали на лед (50 г). Полученный водный слой нейтрализовывали Na₂CO₃ и экстрагировали EtOAc (70 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (100:1~4:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 2-хлор-5-йод-3-(трифторметил)пиридин в виде твердого вещества белого цвета (2,0 г, 63%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

Стадия С. 3-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,5-диметилимидазолидин-2,4-дион

К смеси 2-хлор-5-йод-3-(трифторметил)пиридина (1,4 г, 4,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавляли 5,5-диметилимидахолидин-2,4-дион (637 мг, 5,0 ммоль) и Cu₂O (1,6 г, 11,4 ммоль) и нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (70 мл), добавляли 28%-ный водный раствор аммиака (6 мл) и экстрагировали полученную смесь EtOAc (70 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (10:1~1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 3-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,5-диметилимидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества белого цвета (955 мг, 68%). ЖХМС (ESI) m/z: 308 [M+H]⁺.

Стадия D. 5-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил

К раствору 3-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (950 мг, 3,1 ммоль) в ДМФА (15 мл) прибавляли Zn(CN)₂ (434 мг, 3,7 ммоль), Pd₂(dba)₃ (283 мг, 0,31 ммоль) и dppf (343 мг, 0,62 ммоль). Смесь в атмосфере N₂ нагревали при 140°С в течение ночи. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтрат экстрагировали EtOAc (70 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл × 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (4:1~1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 5-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил в виде твердого вещества коричневого цвета (910 мг, 99%). ЖХМС (ESI) m/z: 299 [M+H]⁺.

Стадия Е. (Z)-5-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил

К смеси 5-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (1,1 г, 3,65 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,4 г, 7,3 ммоль) в CH₃CN (20 мл) при 25°С прибавляли по каплям раствор (Z)-1,4-дихлорбут-2-ена (2,28 г, 18,3 ммоль) в CH₃CN (2 мл) и нагревали при 75°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали CH₃CN. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (10:1~4:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-5-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил в виде твердого вещества светло-желтого цвета (780 мг, 56%). ЖХМС (ESI) m/z: 387 [M+H]⁺.

Стадия F. (Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил

Смесь (Z)-5-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (100 мг, 0,34 ммоль), 4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразола (160 мг, 0,41 ммоль) и К₂СО₃ (140 мг, 0,90 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил в виде твердого вещества белого цвета (160 мг, 20%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 9,22 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,14-8,18 (м, 3Н), 5,73-5,83 (м, 2Н), 5,03 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,26 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,52 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 641,2 [M+H]⁺.

Пример 5: (Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил

Стадия А. (4-бром-2-хлорфенил)(метил)сульфан

Смесь 4-бром-2-хлор-1-фторбензола (5 г, 23,9 ммоль) и метантиолята натрия (25%-ный водный раствор, 9,7 мл, 31,1 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (120 мл) и экстрагировали полученную смесь EtOAc (50 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (4-бром-2-хлорфенил)(метил)сульфан в виде масла желтого цвета (5,2 г, 92%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия В. 4-бром-2-хлор-1-(метилсульфон)бензол

Смесь (4-бром-2-хлорфенил)(метил)сульфана (5 г, 21,3 ммоль) и оксона (39 г, 63,8 ммоль) в МеОН/Н₂О (50 мл/50 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить МеОН. Полученную водную смесь экстрагировали EtOAc (40 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (3:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 4-бром-2-хлор-1-(метилсульфон)бензол в виде твердого вещества белого цвета (3 г, 52,6%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ESI) m/z: 270,0 [M+H]⁺.

Стадия С. 4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол

Смесь 4-бром-2-хлор-1-(метилсульфон)бензола (1,5 г, 5,60 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,6 г, 8,40 ммоль), Pd(dppf)₂Cl₂ (100 мг, 0,14 ммоль) и К₂СО₃ (2,30 г, 16,79 ммоль) в толуоле (8 мл), ЕtOH (8 мл) и Н₂О (4 мл) нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (150 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (1:1~3:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол в виде твердого вещества желтого цвета (700 мг, 49%). ЖХМС (ESI) m/z: 257,1 [M+H]⁺.

Стадия D. (Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил

Смесь (Z)-5-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (180 мг, 0,47 ммоль), К₂СО₃ (160 мг, 0,12 ммоль) и 4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразола (100 мг, 0,39 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, 75%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 9,22 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,98 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,81 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 5,82-5,73 (м, 2Н), 5,02 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,25 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 1,52 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 607,2 [M+H]⁺.

Пример 6: (Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан

Смесь 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензол (2 г, 6,6 ммоль), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-бис(1,3,2-диоксаборолана) (1,68 г, 6,6 ммоль), ацетата калия (1,94 г, 19,8 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (50 мг) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при 95°С в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (1:4) в качестве элюирующих растворителей, получая 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан в виде твердого вещества белого цвета (1,6 г, 69%). ЖХМС (ESI) m/z: 291,0 [M-82+Na]⁺.

Стадия В. (Z)-4-(3-(4-(4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

К раствору 4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразола (CAS: 3398-16-1, Sigma-Aldrich) (300 мг, 1,71 ммоль) в ДМФА (6 мл) при 0°С прибавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 89 мг). После перемешивания в течение 30 минут добавляли раствор (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-енил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (660 мг, 1,71 ммоль) в ДМФА (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (EtOAc:петролейный эфир, (1:1), получая (Z)-4-(3-(4-(4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (500 мг, 56%). ЖХМС (ESI) m/z: 524,2 [M+H]⁺.

Стадия С. (Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-(3-(4-(4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (100 мг, 0,19 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (67 мг, 0,19 ммоль), фосфата калия (121 мг, 0,57 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (15 мг) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 110°С в течение 40 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 16%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,33 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,61(дд, J=8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 4,90 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,20 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,59 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 668,1 [M+H]⁺.

Пример 7: (Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. 2-метил-N1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пропан-1,2-диамин

Смесь 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензола (600 мг, 2,0 ммоль), 2-метилпропан-1,2-диамина (262 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (552 мг, 4,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-метил-N1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пропан-1,2-диамин в виде масла коричневого цвета (400 мг, 65%). ЖХМС (ESI) m/z: 311,1 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-((2-метил-1-((4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-2-ил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь 2-метил-N1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пропан-1,2-диамина (400 мг, 1,3 ммоль), (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (500 мг, 1,3 ммоль) и карбоната калия (538 мг, 3,9 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием МеОН:DCM (1:10) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-((2-метил-1-((4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-2-ил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества желтого цвета (150 мг, 18%). ЖХМС (ESI) m/z: 660,2 [M+Н]⁺.

Стадия С. (Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-((2-метил-1-((4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-2-ил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (150 мг, 0,23 ммоль), CDI (50 мг, 0,30 ммоль) и карбоната калия (83 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (2:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 29%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,50 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,06 (дд, J=1,5 и 8 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=2 и 9,5 Гц, 1Н), 5,54 (м, 2Н), 4,23 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 4,01 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 1,35 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 686,2 [M+H]⁺.

Пример 8: (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион

Стадия А. 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион

Смесь 4-бром-2-хлор-1-(метилсульфонил)бензола (3 г, 11,2 ммоль), 5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (1,72 г, 13,4 ммоль) и Cu₂O (1,76 г, 12,3 ммоль) в ДМФА (8 мл) нагревали при 145°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества белого цвета (2,65 г, 75%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ESI) m/z: 317,0 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-(5,5- диметилимидазолидин-2,4-дион

Смесь 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (2 г, 6,33 ммоль), (Z)-1,4-дихлорбут-2-ена (3,92 г, 31,6 ммоль) и карбоната цезия (3,09 г, 9,49 ммоль) в MeCN (10 мл) нагревали при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и экстрагировали полученную смесь EtOAc (30 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-(5,5- диметилимидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества белого цвета (1,66 г, 65%). ЖХМС (ESI) m/z: 405,0 [M+H]⁺.

Стадия С. (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-1-(4-((2-метил-1-((метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-2-ил)амино)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион

Смесь 2-метил-N1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пропан-1,2-диамина (200 мг, 0,65 ммоль), (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-(5,5- диметилимидазолидин-2,4-диона (261 мг, 0,65 ммоль) и К₂СО₃ (178 мг, 1,29 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюирующего растворителя, получая (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-1-(4-((2-метил-1-((метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-2-ил)амино)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества желтого цвета (270 мг, 62%). ЖХМС (ESI) m/z: 679,1 [M+H]⁺.

Стадия D. (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион

К смеси (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-1-(4-((2-метил-1-((метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)пропан-2-ил)амино)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-диона (200 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламина (88 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре прибавляли бис(трихлорметил)карбонат (173 мг, 0,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества коричневого цвета (24 мг, 11%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,27 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,60-5,61 (м, 2Н), 4,28 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 4,05 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 1,58 (с, 6Н), 1,45 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 705,0 [M+H]⁺.

Пример 9: (Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. 4-((2-амино-2-метилпропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (3,0 г, 15,87 ммоль), 2-метилпропан-1,2-диамина (2,1 г, 23,85 ммоль) и К₂СО₃ (4,5 г, 29,61 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (90 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 4). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-((2-амино-2-метилпропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (2,94 г, 72%). ЖХМС (ESI) m/z: 258,0 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-4-((2-((4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)-2-метилпропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь 4-(2-амино-2-метилпропиламино)-2-(трифторметил)бензонитрила (1,0 г, 3,89 ммоль), (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2,4-диона (1,7 г, 3,89 ммоль) и К₂СО₃ (1070 мг, 7,78 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (Z)-4-((2-((4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)-2-метилпропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества коричневого цвета (1,5 г, 59%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ESI) m/z: 660,1 [M+H]⁺.

Стадия С. (Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-((2-((4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)-2-метилпропил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (500 мг, 0,76 ммоль), дитретбутилдикарбоната (5 мл) и DMAP (50 мг) в хлористом метилене (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (20 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-3-(4-(5,5-диметил-3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 8%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,38 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,08-8,12 (м, 2Н), 7,79 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 5,50-5,59 (м, 2Н), 4,22 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,02 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 1,36 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 686,1 [M+H]⁺.

Пример 10: (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. N1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамин

Смесь 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензола (1 г, 3,3 ммоль), этан-1,2-диамина (993 мг, 16,6 ммоль) и карбоната калия (1,37 г, 9,9 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (40 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая N1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамин в виде твердого вещества белого цвета (700 мг, 75%). ЖХМС (ESI) m/z: 283,1 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-((2-((4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)этил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь N1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамин (700 мг, 2,5 ммоль), (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (955 мг, 2,5 ммоль) и карбоната калия (514 мг, 3,7 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (10%) в качестве элюирующих растворителей, получая получая (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-((2-((4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)этил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 16%). ЖХМС (ESI) m/z: 632,2 [M+H]⁺.

Стадия С. (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

К смеси (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-((2-((4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)амино)этил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (80 мг, 0,13 ммоль) и трифосгена (49 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ ( 3 мл) прибавляли триэтиламин (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 11%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,55 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 8,05 (дд, J=12,5 и 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=11,5 и 2,5 Гц, 1Н), 5,60-5,69 (м, 2Н), 4,18 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 4,05 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (т, J=10,0 Гц, 2Н), 3,56 (т, J=10,0 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 1,49 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 658,1 [M+H]⁺.

Пример 11: (Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (Z)-третбутил (2-((4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)этил)карбамат

Смесь третбутил 2-аминоэтилкарбамата (748 мг, 4,7 ммоль), (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (1,2 г, 3,1 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,35 ммоль) в ДМФА (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc:МеОН (20:1) в качестве элюирующих растворителей, получая получая (Z)-третбутил (2-((4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)этил)карбамат в виде твердого вещества белого цвета (800 мг, 50%). ЖХМС (ESI) m/z: 510,2 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-третбутил 3-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилат

Смесь (Z)-третбутил (2-((4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)этил)карбамата (500 мг, 0,98 ммоль), CDI (198 мг, 1,18 ммоль) и карбоната калия (406 мг, 2,95 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали водой (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc: петролейного эфира (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-третбутил 3-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (420 мг, 80%). ЖХМС (ESI) m/z: 480,1 [M-56+Н]⁺.

Стадия С. (Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Раствор (Z)-третбутил 3-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилата (400 мг, 0,75 ммоль) и ТФУ (1 мл) в хлористом метилене (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлористый метилен, промывали водным раствором NaHCO₃ (15 мл) и водой (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 76%). ЖХМС (ESI) m/z: 436,1 [M+Н]⁺.

Стадия D. (Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (150 мг, 0,34 ммоль), 4-бром-2-хлор-1-(метилсульфонил)бензола (93 мг, 0,34 ммоль), карбоната цезия (337 мг, 1,03 ммоль), Pd₂(dba)₃ (20 мг) и Xantphos (40 мг) в толуоле (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 10%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,33 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,04-8,06 (м, 2Н), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=9,0 и 2,0 Гц, 1Н), 5,68-5,70 (м, 1Н), 5,58-5,59 (м, 1Н), 4,17 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,90 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,53 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 1,49 (с, 6Н). ЖХМС (ESI) m/z: 624,1 [M+Н]⁺.

Пример 12: (Z)-4-(1-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. Третбутил 4-(((трифтормети)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат

К раствору третбутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (5 г, 27 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С прибавляли раствор LiHMDS в ТГФ (1,0 М, 29 мл, 29 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут прибавляли по каплям раствор Tf₂NPh (11,5 г, 32 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и гасили водой (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира в качестве элюирующего растворителя, получая смесь третбутил 4-(((трифтормети)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата и третбутил 3-(((трифтормети)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (3 г, 36%). ЖХМС (ESI) m/z: 262,0 [M-56+Н]⁺.

Стадия В. Третбутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат и третбутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат

Смесь третбутил 4-(((трифтормети)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата и третбутил 3-(((трифтормети)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (1 г, 3,15 ммоль), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-бис(1,3,2-диоксаборолана) (880 мг, 3,47 ммоль), ацетата калия (927 мг, 9,46 ммоль), Pd(dppf) ₂Cl₂ (100 мг) и dppf (75 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира в качестве элюирующего растворителя, получая смесь третбутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата и третбутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (800 мг, 86%). ЖХМС (ESI) m/z: 240,2 [M-56+Н]⁺.

Стадия С. Третбутил 4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат и третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат

Смесь третбутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата и третбутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (770 мг, 2,61 ммоль), 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (775 мг, 2,61 ммоль), карбоната калия (1,08 г, 7,83 ммоль) и Pd(PPh)₃ (100 мг, 0,09 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (1:10) в качестве элюирующих растворителей, получая смесь третбутил 4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат и третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, 45%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ESI) m/z: 283,1 [M-56+Н]⁺.

Cтадия D. Третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксилат

Суспензию третбутил 4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата и третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (370 мг, 1,10 ммоль) и Pd/C (100 мг) в ТГФ (8 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат, получая третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксилат в виде белого порошка (350 мг, 94%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ESI) m/z: 285,1 [M-56+Н]⁺.

Стадия Е. 4-(Пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

К раствору третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-1-карбоксилата (340 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) прибавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая гидрохлорид 4-(пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила в виде твердого вещества белого цвета (350 мг, 94%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ESI) m/z: 241,0 [M+Н]⁺.

Стадия F. (Z)-4-(1-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь гидрохлорида 4-(пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (160 мг, 0,67 ммоль), (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (256 мг, 0,67 ммоль) и карбоната калия (138 мг, 1 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(1-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (31 мг, 7,9%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,32 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8 Гц, 1Н), 5,68 (м, 1Н), 5,56 (м, 1Н), 4,10 (д, J=6 Гц, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 3,28 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 2,85-2,87 (м, 2Н), 2,59-2,66 (м, 2Н), 2,32-2,34 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,47 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 590,3 [M+Н]⁺.

Пример 13: (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (Е)-этил 3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)акрилат

Раствор 4-бром-1-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)бензола (3 г, 9,9 ммоль) и этилакрилата (1,29 г, 12,87 ммоль), КОАс (1,456 г, 14,85 ммоль) и Pd(OAc)₂ (50 мг) в ДМФА (30 мл) в атмосфере азота перемешивали при 120°С в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали водой (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Е)-этил 3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)акрилат в виде твердого вещества белого цвета (3,1 г, 97,2%). ЖХМС (ESI) m/z: 323,0 [M+H]⁺.

Стадия В. Этил 3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-4-нитробутаноат

К раствору (Е)-этил 3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)акрилата (2 г, 6,21 ммоль) в CH₃NO₂ (10 мл) при 0°С прибавляли по каплям DBU (0,78 г, 6,21 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (1:2) в качестве элюирующих растворителей, получая этил 3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-4-нитробутаноат в виде твердого вещества желтого цвета (1,5 г, 63%). ЖХМС (ESI) m/z: 406,0 [M+Na]⁺.

Стадия С. 4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он

К раствору этил 3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-4-нитробутаноата (1,3 г, 3,391 ммоль) в АсОН (20 мл) при 8°С прибавляли порошкообразное Fe (1,89 г, 33,9 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили 1N раствором HCl (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием DCM:метанола (20:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он в виде твердого вещества белого цвета (1 г, 95,9%). ЖХМС (ESI) m/z: 308,0 [M+Н]⁺.

Стадия D. (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он

К раствору4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-она (2 г, 6,51 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,04 г, 26 ммоль). После перемешивания смеси при 0°С в течение 40 минут, прибавляли (Z)-1,4-дихлорбут-2-ен (4,07 г, 32, 54 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфир:EtOAc (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он в виде твердого вещества белого цвета (1,7 г, 66%). ЖХМС (ESI) m/z: 396,0 [M+H]⁺.

Стадия Е. (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксаимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-она (40 мг, 0,10 ммоль), 4-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (30 мг, 0,10 ммоль) и Cs₂CO₃ (66 мг, 0,20 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксаимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 30,1%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,28 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,99 (дд, J=1,7 и 8,44 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,60-5,74 (м, 2Н), 4,07-4,24 (м, 4Н), 3,91 (т, J=9,6 Гц, 1Н), 3,72-3,80 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=6,3 и 9,9 Гц, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,96 (дд, J=17,0 и 7,5 Гц, 1Н), 2,57 (дд, J=17,0 и 7,5 Гц, 1Н), 1,57 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 657,1 [M+H]⁺.

Пример 14: (Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксаимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (Е)-этил 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)акрилат

Раствор 4-бор-2-хлор-1-(метилсульфонил)бензола (3 г, 11,12 ммоль), этилакрилата (1,45 г, 14,47 ммоль), КОАс (1,64 г, 16,70 ммоль) и Pd(OAc)₂ (125 мг, 0,556 ммоль) в ДМФА (50 мл) в атмосфере азота перемешивали при 120°С в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали водой (15 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (1:2) в качестве элюирующих растворителей, получая (Е)-этил 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)акрилат в виде твердого вещества белого цвета (3,2 г, 99,6%). ЖХМС (ESI) m/z: 289,0 [M+H]⁺.

Стадия В. Этил 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-нитробутаноат

К раствор (Е)-этил 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)акрилата (3 г, 10, 39 ммоль) в CH₃NO₂ (15 мл) при 0°С прибавляли по каплям DBU (1,58 г, 10, 39 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (1:2) в качестве элюирующих растворителей, получая этил 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-нитробутаноат в виде твердого вещества желтого цвета (2,2 г, 60,53%). ЖХМС (ESI) m/z: 350,1 [M+H]⁺.

Стадия С. 4-(3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил)пирролидин-2-он

К раствору этил 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-нитробутаноата (2 г, 5,717 ммоль) в АсОН (20 мл) при 8°С прибавляли порошкообразное Fe (3,2 г, 57,17 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили 1N раствором HCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием DCM:метанола (20:1) в качестве элюирующих растворителей, получая 4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)пирролидин-2-он в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г, 83,06%). ЖХМС (ESI) m/z: 274,1 [M+H]⁺.

Стадия D. (Z)-4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)пирролидин-2-он

К раствору 4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)пирролидин-2-она (1,2 г, 2,75 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С прибавляли NaH (60% суспензия в минеральном масле, 0,703 г, 17,58 ммоль). После перемешивания смеси при 0°С в течение 40 минут, прибавляли (Z)-1,4-дихлорбут-2-ен (2,75 г, 21,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира:EtOAc (3:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)пирролидин-2-он в виде бесцветного масла (0,6 г, 45,33%). ЖХМС (ESI) m/z: 362,0 [M+H]⁺.

Стадия Е. (Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Раствор (Z)-4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)пирролидин-2-она (120 мг, 0,33 ммоль), 4-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолин=1=ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (98,5 мг, 0,331 ммоль) и Cs₂CO₃ (216 мг, 0,66 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (107 мг, 51,84%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,13 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=1,6 и 8,4 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,60-5,74 (м, 2Н), 4,08-4,74 (м, 4Н), 3,86 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,46 (дд, J=6,3 и 9,8 Гц, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,92 (дд, J=9,2 и 16,9 Гц, 1Н), 2,56 (дд, J=7,4 и 16,9 Гц, 1Н), 1,57 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 289,0 [M+H]⁺.

Пример 15: (Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-имидазолидин-2,4-дион

Стадия А. (Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифтометил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион

Смесь 5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2,4-диона (153 мг, 0,435 ммоль), (Z)-1-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-она (172 мг, 0,435 ммоль) и Cs₂CO₃ (284 мг, 0,871 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифтометил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 2%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CD₃OD) δ (м.д.) 8,39 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,26-8,28 (м, 2Н), 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,77-5,82 (м, 1Н), 5,65-5,70 (м, 1Н), 4,21-4,25 (м, 4Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 3,59-3,63 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 2,61-2,66 (м, 1Н) 1,59 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 710,2 [M+H]⁺.

Пример 16: (Z)-4-(1-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. Третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат

К смеси 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (946 мг, 2,702 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С прибавляли раствор BuLi в гексане (1,29 мл, 3,25 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа. К смеси при 0°С прибавляли раствор третбутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,702 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (368 мг, 38%). ЖХМС (ESI) m/z: 301,0 [M-56+H]⁺.

Стадия В. 4-(3-Гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

К раствору третбутил 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (368 мг, 1,03 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) при -20°С прибавляли ТФУ (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (20 мл), промывали водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (258 мг, 97%). ЖХМС (ESI) m/z: 257,0 [M+H]⁺.

Стадия С. (Z)-4-(1-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь 4-(3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (150 мг, 0,586 ммоль), 3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-((Z)-4-хлорбут-2-ен-1-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (260 мг, 0,644 ммоль) и К₂CO₃ (162 мг, 1,172 ммоль) в ДМФА (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(1-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (14 мг, 4%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,29 (с, 1Н), 8,15 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,58-5,65 (м, 2Н), 4,09 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,30 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 2,96-3,02 (м, 2Н), 2,69-2,76 (м, 2Н), 2,10-2,11 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 625,1 [M+H]⁺.

Пример 17: (Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (Z)-4-(3-(4-((2-аминоэтил)амино)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Раствор (Z)-третбутил 2-((4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)этилкарбамата (700 мг, 1,37 ммоль) и ТФУ (2 мл) хлористом метилене (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (Z)-4-(3-(4-((2-аминоэтил)амино)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, 71%). ЖХМС (ESI) m/z: 410,2 [M+H]⁺.

Стадия В. (Z)-4-(3-(4-(1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-(3-(4-((2-аминоэтил)амино)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (300 мг, 0,73 ммоль) и диамида серы (141 мг, 1,47 ммоль) в пиридине (5 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (EtOAc), получая (Z)-4-(3-(4-(1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 17%). ЖХМС (ESI) m/z: 472,1 [M+H]⁺.

Стадия С. (Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-(3-(4-(1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (60 мг, 0,13 ммоль), 4-бром-2-хлор-1-(метилсульфонил)бензола (35 мг, 0,14 ммоль), карбоната цезия (124 мг, 0,38 ммоль), Pd₂(dba)₃ (10 мг) и xantphos (20 мг) в толуоле (3 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая (Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 11%). ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃) δ (м.д.) 8,12-8,14 (м, 2Н), 7,98 (дд, J=8,5 и 2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,21 (дс, J=9,0 и 2,5 Гц, 1Н), 5,76-5,80 (м, 2Н), 4,13 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,98 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,90 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,65 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 660,0 [M-56+H]⁺.

Пример 18: (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (Z)-4-(3-(4-(4-Бром-1Н-имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (500 мг, 1,3 ммоль), 4-бром-1Н-имидазола (191 мг, 1,3 ммоль) и К₂СО₃ (359 мг, 2,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (Z)-4-(3-(4-(4-бром-1Н-имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (600 мг, 93%). ЖХМС (ESI) m/z: 496,1 [M+Н]⁺.

Стадия В. (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь (Z)-4-(3-(4-(4-бром-1Н-имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (500 мг, 1 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (350 мг, 1 ммоль), К₂СО₃ (276 ммоль, 2 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (55 мг, 0,046 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) в атмосфере азота перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфир:этилацетата (1:1) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (82 мг, 13%). ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,33 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,24 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 5,76 (м, 2Н), 4,90 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 4,24 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,51 (с, 6Н); NOESY: есть корреляции между 4,90 м.д. (2Н) и 8,17 м.д. (два СН имидазола); ЖХМС (ESI) m/z: 640,1 [M+Н]⁺.

Пример 19: (Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (Z)-4-(3-(4-азидобут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Смесь азида натрия (505 мг, 7,77 ммоль), (Z)-4-(3-(4-хлорбут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (1,00 г, 2,59 ммоль) в сухом ДМФА (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (30 мл × 2) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (Z)-4-(3-(4-азидобут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде масла желто-оранжевого цвета (790 мг, 78%). ЖХМС (ESI) m/z: 505,11 [M+ТФУ]⁺.

Стадия В. (Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

В стеклянной трубке, к смеси свежеполученного (Z)-4-(3-(4-азидобут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (108 мг, 0,275 ммоль) в толуоле (1 мл) прибавляли фенилацетилен (31 мкл, 0,275 ммоль) и DiPEA (50 мкл, 0,275 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и прибавляли йодид меди (10 мг, 0,052 ммоль). Трубку герметизировали в перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (5 мл), абсорбировали на силикагель и удаляли растворители при пониженном давлении. Абсорбированный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан:этилацетат (от 0% до 80% в этилацетате) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде бесцветной смолы (57 мг, 42%). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,58 (с, 1Н), 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,33-7,85 (м, 5Н), 5,82 (м, 2Н), 5,28 (д, 2Н), 4,26 (д, 2Н), 1,50 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 494,48 [M+Н]⁺.

Пример 20: (Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1-Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. (Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1-Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

В стеклянной трубке, к смеси свежеполученного (Z)-4-(3-(4-азидобут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (108 мг, 0,275 ммоль) в толуоле (1 мл) прибавляли 3,4-дихлорфенилацетилен (49 мкл, 0,275 ммоль) и DiPEA (50 мкл, 0,275 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и прибавляли йодид меди (10 мг, 0,052 ммоль). Трубку герметизировали в перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (5 мл), абсорбировали на силикагель и удаляли растворители при пониженном давлении. Абсорбированный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан:этилацетат (от 0% до 100% в этилацетате) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1-Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде пены белого цвета (92 мг, 59%). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,73 (с, 1Н), 8,32 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,70-7,86 (2д, 2Н), 5,82 (м, 2Н), 5,29 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 4,26 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 1,50 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 563 [M+Н]⁺.

Пример 21: ((Z)-4-(3-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. ((Z)-4-(3-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

В стеклянной трубке, к смеси свежеполученного (Z)-4-(3-(4-азидобут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (108 мг, 0,275 ммоль) в толуоле (1 мл) прибавляли 1-фтор-2-метилфенилацетилен (38 мкл, 0,275 ммоль) и DiPEA (50 мкл, 0,275 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и прибавляли йодид меди (10 мг, 0,052 ммоль). Трубку герметизировали и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (5 мл), абсорбировали на силикагель и удаляли растворители при пониженном давлении. Абсорбированный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан:этилацетат (от 0% до 80% в этилацетате) в качестве элюирующих растворителей, получая ((Z)-4-(3-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (86 мг, 55%). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,54 (с, 1Н), 8,32 (д, J=8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,18-7,77 (3 м, 3Н), 5,82 (м, 2Н), 5,27 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,25 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,50 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 527,1 [M+Н]⁺.

Пример 22: (Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Стадия А. 2-(Трифторметил)-4-((триметилсилил)этинил)бензонитрил

К смеси 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (380 мг, 1,25 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота прибавляли этинилтриметилсилан (256 мкл, 2,5 ммоль), йодид меди (50 мг, 0,25 ммоль), триэтиламин (530 мкл, 3,75 ммоль) и PdCl₂(PPh₃)₂ (42 мг, 0,06 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток коричневого цвета. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан:этилацетат (от 0% до 25% в этилацетате) в качестве элюирующих растворителей, получая 2-(трифторметил)-4-((триметилсилил)этинил)бензонитрил в виде бесцветного масла (300 мг, 90%). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,16 (д, J=8 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94 (д, J=8 Гц, 1Н), 0,26 (с, 9Н); ЖХМС (ESI) m/z: ионизации не наблюдается, сигнал ESI отсутствует.

Стадия В. 4-Этинил-2-(трифторметил)бензонитрил

К смеси 2-(трифторметил)-4-((триметилсилил)этинил)бензонитрила (1,3 г, 4,86 ммоль) в метаноле (25 мл) прибавляли К₂СО₃ (1,18 г, 8,51 ммоль) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удаляли при умеренно пониженном давлении (ожидаемый продукт является летучим) и растворяли продукт в хлористом метилене (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (10 мл), а затем насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-этинил-2-(трифторметил)бензонитрил в виде твердого вещества белого цвета (880 мг, 93%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,19 (д, J=8 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н); ЖХМС (ESI) m/z: ионизации не наблюдается, сигнал ESI отсутствует.

Стадия С. (Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил

В стеклянной трубке, к смеси свежеполученного (Z)-4-(3-(4-азидобут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (400 мг, 1,02 ммоль) в толуоле (5 мл) прибавляли 4-этинил-2-(трифторметил)бензонитрил (200 мг, 1,02 ммоль) и DiPEA (180 мкл, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и прибавляли йодид меди (20 мг, 0,102 ммоль). Трубку герметизировали и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (20 мл), абсорбировали на силикагель и удаляли растворители при пониженном давлении. Абсорбированный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан:этилацетат (от 30% до 75% в этилацетате) в качестве элюирующих растворителей, получая (Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил в виде пены белого цвета (246 мг, 41%). ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 8,99 (с, 1Н), 8,04-8,39 (м, 6Н), 5,83-5,85 (м, 2Н), 5,33 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 1,57 (с, 6Н); ЖХМС (ESI) m/z: 588 [M+Н]⁺.

Фармакологическое исследование соединений изобретения

Определение антипролиферативной активности

1. Антипролиферативная активность на клетках LNCaP в полной среде

Антипролиферативную активность соединений настоящего изобретения определяют на клетках LNCaP в полной среде по следующей методике:

Клеточный тип LNCaP (АТСС, 1740) происходит из клеток карциномы предстательной железы. Данная линия клеток экспрессирует андрогенный рецептор и является гормонозависимой.

Клеточную линию LNCaP культивируют в полной культуральной среде: RPMI, 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 0,01M HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 40% D-глюкозы.

• Посев в планшеты:

Клеточную линию LNCaP высевают при плотности 20000 клетка/лунка в 90 мкл полной среды в 96-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином (Biocoat, Costar).

• Обработка клеток: через 24 часа после посева клетки обрабатывают соединением, растворенным в культуральной среде, из расчета 10 мкл/лунка. Используют следующие концентрации: 1 нМ/10/30/100/300/1000/3000/10000 нМ. Клетки инкубируют в течение 144 ч при 37°C, при 5% CO₂.

• Считывание результатов: после инкубации в течение 6 дней, пролиферацию клеток определяют при помощи анализа жизнеспособности клеток методом люминесценции с использованием тест-системы Cell-Titer-Glow (CTG).

• Результаты: эксперименты проводят в параллельных пробах, а лучшие соединения тестируют дважды. Значение концентрации, при которой происходит 50%-ное ингибирование клеточной пролиферации, (IC₅₀), определяют расчетом.

Для всех описанных ранее соединений примеров с 1 по 22 значение IC₅₀ в отношении клеток LNCaP в культуральной среде меньше или равно 5000 нМ.

В данном ряду, для соединений следующих примеров значение IC₅₀ в отношении клеток LNCaP в культуральной среде составляет менее 1500 нМ: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 21 и 22.

Для соединений следующих примеров значение IC₅₀ в отношении клеток LNCaP в культуральной среде составляет менее 500 нМ: 1, 2, 4, 5, 6 и 8.

2. Антипролиферативная активность на клетках DU145 в полной среде

DU145 представляет собой линию клеток рака предстательной железы, не экспрессирующих андрогенный рецептор. Она используется для оценки селективности соединений в отношении клеток, экспрессирующих андрогенный рецептор. Для данных соединений не ожидается проявление активности.

• Клетки линии DU145 (АТСС НТВ-81) высевают при плотности 800 клеток/лунка в 90 мкл полной среды в 96-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином (Biocoat, Costar).

• Обработка клеток: через 24 часа после посева, клетки обрабатывают соединением, растворенным в культуральной среде, из расчета 10 мкл/лунка. Используют следующие концентрации: 1 нМ/10/30/100/300/1000/3000/10000 нМ. Клетки инкубируют в течение 144 ч при 37°C, при 5% CO₂.

• Считывание результатов: после инкубации в течение 6 дней, пролиферацию клеток определяют при помощи анализа жизнеспособности клеток методом люминесценции с использованием тест-системы Cell-Titer-Glow (CTG).

• Результаты: эксперименты проводят в параллельных пробах, а лучшие соединения тестируют дважды. Значение концентрации, при которой происходит 50%-ное ингибирование клеточной пролиферации, (IC₅₀), определяют расчетом.

Для соединений следующих примеров отсутствует измеряемые значения IC₅₀ в отношении клеток DU145, что означает отсутствие антипролиферативного эффекта: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17.

3. Антипролиферативная активность на клетках VCaP в полной среде

• Клетки линии VCaP (АТСС CRL-2876) высевают при плотности 20000 клеток/лунка в 90 мкл полной среды в 96-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином (Biocoat, Costar).

• Обработка клеток: через 24 часа после посева, клетки обрабатывают соединением, растворенным в культуральной среде, из расчета 10 мкл/лунка. Используют следующие концентрации: 1 нМ/10/30/100/300/1000/3000/10000 нМ. Клетки инкубируют в течение 144 ч при 37°C, при 5% CO₂.

• Результаты: эксперименты проводят в параллельных пробах, а лучшие соединения тестируют дважды. Значение концентрации, при которой происходит 50%-ное ингибирование клеточной пролиферации, (IC₅₀), определяют расчетом.

Для описанных ранее соединений примеров 1, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14, 15, и 16 значение IC₅₀ в отношении клеток VCaP в культуральной среде меньше или равно 5000 нМ.

В данном ряду, для соединений следующих примеров значение IC₅₀ в отношении клеток VCaP в культуральной среде составляет менее 1500 нМ: 1, 4, 5, 6, 11, 15 и 16.

Для соединения примера 5 значение IC₅₀ в отношении клеток VCaP в культуральной среде составляет менее 500 нМ.

Определение экспрессии белка андрогенным рецептором

Клетки линии LNCaP высевают из расчета 2,5 миллиона клеток на чашку Петри диаметром 10 см в среде RPMI-1640 в течение 4 дней. После 4 дней инкубации из чашки Петри удаляли 4 мл среды и осторожно прибавляли 5 мл свежей среды. 1 мл соединений подвергали 10-кратному разбавлению в полной среде при концентрациях от 3×10^-6 М до 10^-8 М. Клетки обрабатывают соединениями еще в течение 3 дней. Цельный клеточный белок экстрагировали при помощи набора для получения ядерного экстракта и проводили количественную оценку при помощи набора AR ELISA. Значение IC₅₀ соединений примеров представлено ниже:

Пример №	IC50 деструкции AR в клетках LNCaP (нМ)
1	248
2	329
4	262
5	85
6	103
8	166
9	957
10	2014
11	195
14	988
15	297

Для описанных ранее соединений примеров 1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 14 и 15, и 16 значение IC₅₀ в отношении AR деструкции в клетках LNCaP в культуральной среде меньше или равно 5000 нМ.

В данном ряду, для соединений следующих примеров значение IC₅₀ в отношении AR деструкции в клетках LNCaP в культуральной среде составляет менее 1500 нМ: 1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 14 и 15.

Для соединения примера 5 значение IC₅₀ в отношении AR деструкции в клетках LNCaP в культуральной среде составляет менее 500 нМ: 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11 и 15.

Оценка растворимости:

Тестовые растворы готовили в виде исходных растворов с концентрацией 100 мМ в ДМСО. Исходные растворы разбавляли, в параллельных опытах, 100 мМ буферным раствором фосфата калия (рН 7,4) до целевой концентрации 100 мкМ до конечной концентрации ДМСО 0,1%. Растворы встряхивали при скорости 1000 об/мин в течение 1 часа при комнатной температуре с последующим центрифугированием в течение 10 минут при скорости 1200 об/мин для осаждения нерастворимых частиц. Супернатанты переносили в новые пробирки, а образцы после этого готовили следующим образом:

• Неразбавленные: 5 мкл супернатанта в 95 мкл внутреннего стандарта, содержащего ACN (IS)

• Разбавление 1:10: 10 мкл супернатанта в 90 мкл К-буфера, перемешать, затем перенести 5 мкл образцов, разбавленных 1:10, в 95 мкл ACN, содержащего IS

• Разбавление 1:100: 10 мкл супернатанта в 990 мкл К-буфера, перемешать, затем перенести 5 мкл образцов, разбавленных 1:100, в 95 мкл ACN, содержащего IS

Образцы (неразбавленные, разбавленные 1:10 и разбавленные 1:100), наряду со стандартами, анализировали методом ЖХ-МС/МС.

Значения растворимости соединений примеров представлены ниже:

Пример №	Растворимость (мкМ)
3	0,2
4	1,7
5	0,65
6	4,38
11	0,34
14	24,1
15	1,895
17	1,97

1. Соединение общей формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой -CN, -SO₂(C₁-C₆)алкил,

R² представляет собой -CF₃ или атом галогена,

R³ представляет собой (C₁-C₆)алкил,

Х представляет собой СН или N,

Y¹ представляет собой атом углерода, сульфонильную или карбонильную группу,

Y² представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода может быть необязательно замещен -ОН группой,

Y³ представляет собой атом углерода, атом азота,

Y⁴ представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода и атом азота может быть необязательно замещен одной или более (C₁-C₆)алкильной группой,

R⁴ представляет собой Н, галоген, -CN или -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу,

R⁵ представляет собой Н, -CF₃, (C₁-C₆)алкильную группу или атом галогена,

каждая из независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу, предпочтительно группу -SO₂CH₃.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой группу -CN.

4. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой группу -CF₃.

5. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой СН.

6. Соединение по п.1, в котором R³ представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, предпочтительно R³ представляет собой метильную группу.

7. Соединение по п.1, в котором R⁴ представляет собой -SO₂(C₁-C₆)алкильную группу, предпочтительно группу -SO₂CH₃.

8. Соединение по п.1, в котором R⁵ представляет собой группу -CF₃.

9. Соединение по п.1, в котором Y¹ представляет собой атом углерода.

10. Соединение по п.1, в котором Y³ представляет собой атом углерода.

11. Соединение по п.1, в котором Y² представляет собой атом углерода.

12. Соединение по п.1-11, которое представляет собой:

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

(Z)-5-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион,

(Z)-4-(3-(4-(5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(3-(4-метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(1-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)пирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(4,4-диметил-3-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-5,5-диметил-(3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион,

(Z)-4-(1-(4-(3-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(5-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(4-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.

13. Соединение по п.12, которое представляет собой:

(Z)-5-(3-(4-(4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)- 4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил,

(Z)-4-(3-(4-(3,5-диметил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил,

(Z)-5,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ил)имидазолидин-2,4-дион.

14. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-13 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

15. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

16. Применение по п.15, в котором лекарственное средство предназначено для лечения гормонозависимого рака.

17. Применение по п.16, в котором лекарственное средство предназначено для лечения рака, экспрессирующего андрогенные рецепторы.

18. Применение по одному из пп.15-17, в котором лекарственное средство предназначено для лечения рака груди или предстательной железы.