Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)



Гидробромид 4-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)
Гидробромид 4-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)
Гидробромид 4-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)
Гидробромид 4-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)
Гидробромид 4-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)
Гидробромид 4-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)
Гидробромид 4-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк)

Владельцы патента RU 2650877:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гидробромиду 4'-(2,3-дигидро-9H-имидазо[1,2-a]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрилу формулы I. Технический результат: получено новое соединение в ряду производных 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее свойства активатора АМРК. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к новым производным в ряду производных 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанному ранее гидробромиду 4'-(2,3-Дигидро-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил формулы I

влияющими на углеводный и липидный метаболизм, и проявляющими свойства активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК) и может быть использовано в лечении сахарного диабета 2 типа (СД2).

Сахарный диабет 2-ого типа (СД2) - заболевание, затрагивающее более 180 миллионов человек во всем мире - характеризуется резистентностью к инсулину, недостаточной утилизацией глюкозы и увеличением глюконеогенеза. В результате развивается гипергликемия и гиперлипидемия, которые, в свою очередь, вызывают диабетические осложнения, такие как потеря зрения, почечная и сердечная недостаточность.

Применение существующих антидиабетических препаратов осложнено риском развития гипогликемии, увеличением массы тела и неблагоприятными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, кишечные колики, метеоризм). Монотерапия эффективна лишь непродолжительное время и в дальнейшем не способна поддерживать стабильный уровень глюкозы, что обусловливает необходимость применения комбинированной пероральной сахароснижающей терапии уже на ранних этапах заболевания [1].

Большинство современных антидиабетических лекарственных средств (например, сенсибилизаторы и секретагоги инсулина, инкретиномиметики) снижают уровень глюкозы за счет улучшения периферической чувствительности к инсулину и/или увеличения секреции инсулина. Метформин является единственным препаратом, основным механизмом действия которого является косвенное снижение эндогенного образования глюкозы [2].

Метформин увеличивает инсулин-опосредованное усвоение глюкозы в мышцах и снижает выработку глюкозы в печени. Также влияет на метаболизм липидов, снижая уровень триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме, крови. Основной мишенью, через которую реализуются эффекты метформина, считается АМФ-активируемая протеинкиназа (АМРК) [3].

АМРК играет ключевую роль в регуляции энергетического гомеостаза клетки. АМРК существует в виде гетеротримерного комплекса, состоящего из каталитической субъединицы α и регуляторных β и γ субъединиц. Связывание AMP с γ субъединицей аллостерически активирует комплекс, облегчая фосфорилирование Thrl72 вышестоящими киназами LKB1 и СаМККβ. АМРК активируется в ответ на стрессы, истощающие клеточный пул АТФ (низкий уровень глюкозы, гипоксия и ишемия) и через ряд сигнальных путей в ответ на воздействие адипонектина, лептина и некоторых других факторов [4].

Являясь сенсором клеточной энергии, реагирующим на повышение соотношения АМФ/АТФ, активация АМРК позитивно регулирует пути, способствующие пополнению клеточного запаса АТФ, в том числе, активируется окисление жирных кислот и аутофагия. АМРК негативно регулирует АТФ-потребляющие биосинтетические процессы, включая глюконеогенез, липидный и белковый синтез. АМРК воздействует на данные процессы путем непосредственного фосфорилирования ряда ферментов, участвующих в этих процессах, а также через транскрипционный контроль метаболизма путем фосфорилирования транскрипционных факторов, ко-активаторов и ко-репрессоров.

Благодаря ключевой роли в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, АМРК рассматривается как перспективная терапевтическая мишень для лечения СД 2, ожирения, метаболического синдрома и опухолевых заболеваний. Также показано, что АМРК является важным модулятором процесса старения, что реализуется через взаимодействие с mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) и сиртуинами [5].

При СД 2 основными инсулинорезистентностными органами являются печень, мышцы и жировая ткань. В печени АМРК контролирует гомеостаз глюкозы главным образом через ингибирование экспрессии генов глюконеогенеза. Кроме того, активация АМРК увеличивает фосфорилирование GSK3β (киназы гликогенсинтазы типа 3β), и, таким образом, снижает транскрипционную активность CRE (цАМФ-зависимых элементов ДНК) и экспрессию гена РЕРСК-С в печени, подавляя глюконеогенез. АМРК также уменьшает печеночный липогенез. Активация АМРК миоцитов увеличивает окисление жирных кислот за счет уменьшения концентрации малонил-КоА-редуктазы путем ингибирования АСС и активации MCD. Повышенное окисление жирных кислот в митохондриях препятствует депонированию липидов и повышает чувствительность мышц к инсулину. Хроническая активация мышечной АМРК стимулирует окисление липидов и образование АТФ путем активации транскрипции митохондриальных ферментов β-окисления жирных кислот через ко-активатор PPAR (PGC-lα).

На инсулинрезистентных крысах, получавших высокожировую диету, показано, что после однократного введения AICAR (экспериментального активатора АМРК) в течение 24 повышается чувствительность к инсулину мышечной ткани, печени и организма в целом. Хроническая активация АМРК увеличивает уровни GLUT4, глюкокиназы и содержание гликогена в скелетных мышцах [6].

Таким образом, фармакологическая активация АМРК в печени и мышцах обладает широким спектром метаболических эффектов с высоким антидиабетогенным потенциалом. Также, активаторы АМРК могут рассматриваться в качестве противоопухолевых и геропротективных средств [7,8]. В настоящее время ведется активная разработка лекарственных средств данного класса, однако ни одно из них не дошло до стадии клинических испытаний [9].

Известны производные 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола проявляющие антисеротониновую, антиаритмическую, антиоксидантную, антиагрегантную антитромботическую, гемореологическую активность, а также влияющие на уровень глюкозы крови [10-13].

Наиболее близким по выполнению является 9-(бифенил-4-ил-метил)-2,3-дигидро-9H-имидазо[1,2-а]бензимидазол, содержащий в молекуле фрагмент бифенила и проявляющий противопаразитарную активность в отношении простейших Leishmania donovani и Trypanosoma cruzi [14].

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду производных 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее новое для данного ряда свойство - активатора АМРК.

Технический результат достигается соединением формулы I.

Способ получения соединение I заключается в алкилировании 2,3-дигидро-имидазо[1,2-а]бензимидазола 2-циано-4'-бромметилбифенилом по нижеприведенной схеме.

Пример синтеза соединения I, а также данные исследований биологической активности гидробромида соединения I приведены ниже.

Пример 1. Получение гидробромида 4'-(2,3-дигидро-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил.

Стадия 1. 2-циано-4'-бромметилбифенил получен по модифицированной методике [15]. Раствор 0.97 г (5 ммол) 2-циано-4'-метилбифенила, 0.89 г (5 ммол) бромсукцинимида и 84 мг (0.3 ммол) бензоилпероксида в 20 мл четыреххлористого углерода кипятят с обратным холодильником в течение 3-4 час. Затем реакционную массу фильтруют, отделяя сукцинимид, охлаждают, растворитель упаривают. Сырой продукт 2-циано-4'-бромметилбифенила сушат на воздухе и далее используют без дополнительной очистки.

Стадия 2. Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)-бифенил-2-карбонитрил (I). Смесь 0.43 г (2.7 ммоль) 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола и 0.73 г (2.7 ммоль) 2-циано-4'-бромметилбифенила в 2 мл ДМФА, очищенного от аминов, кипятят в течение 6 ч. Потемневшую реакционную смесь охлаждают и инкубируют в течение двух дней при температуре 5°-6°С. Осадок соединения (I) отфильтровывают, промывают ацетоном. Выход 0.7 г (60%), т.пл. 246°-247°С (этанол). ИК-спектр, vmax, см-1: 2226, 1675, 1606, 1551. Найдено, %: С 63.94; Н 4.35; Вr 18.41; N 12.87. C23H18N4 НВr. Вычислено, %: С 64.05; Н 4.44; Вr 18.53; N 12.99. 1Н-ЯМР-спектр, δ, м.д., J (Гц): 4.36-4.43 (м, 4Н, СН2СН2); 5.48 (с, 2Н, N-CH2); 7.24 и 7.36 (оба т, J=7.6, 6,7-Н, оба по 1H); 7.48-7.63 (м, 8Н, НАr); 7.76-7.81 (т, J=7.8, 1H, НАr); 7.92-7.96 (д, J=7.6, 1Н, НAr); 9.83 (ш.с., 1H, N+H).

Пример 2. Определение активности АМРК

Использовались следующие материалы и оборудование: АМРК (A1/B1/G1) Kinase Enzyme System (Promega #V1921, США); ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega #V9101, США). Планшет 96-луночный белый (Thermo Scientific NUNC #165306, США).

Термошейкер для планшетов PST-60HL (Biosan, Латвия). Микропланшетный ридер Infinite М200 PRO (Тесаn, Австрия).

Реакционная смесь содержала 50 нг АМРК (A1/B1/G1), 100 мкМ АТФ, 100 мкМ АМФ, 0.2 мг/мл SAMStide (HMRSAMSGLHLVKRR), полученного из мышиной ацетил-коэнзим А карбоксилазы а (аминокислоты 73-85) в конечном объеме 25 мкл. Реакционный буферный раствор: 40 мМ Трис (рН 7.5), 20 мМ MgCl2, 0.1 мг/мл БСА, 50 мМ ДТТ. Инкубация: 60 мин. при 25°С. Детекция: измерение люминесценции, время интегрирования 500 мс. Исследуемые вещества вносились в реакционную смесь в реакционном буферном растворе, содержащем 1,25% ДМСО и исследовались в конечной концентрации 100 мкМ в двух повторениях в соответствии с СОП и руководством производителя реактивов [16]. Активность фермента рассчитывалась по отношению к отрицательному контролю - 100 мкМ АМФ, вызывающему максимальное АМФ-индуцированное активирование согласно предварительным исследованиям. В качестве вещества сравнения использован амино-4-имидазол карбоксамида рибозид (AICAR, Sigma, США) [17], известный как экспериментальный активатор АМРК.

Результаты проведенных испытаний по определению влияния заявленного соединения на активность АМРК представлены в таблице 1 и на Фиг. 1. Из данных, приведенных в Таблице 1 и на Фиг. 1 видно, что заявленное соединение статистически значимо активирует АМРК. Так, в концентрации 100 мкМ оно способно увеличивать активность фермента более чем на 162% относительно базового уровня. Параметр ЕС50 при этом составляет 109,2 мкМ. Представленный результат по параметру увеличения уровня активности фермента АМРК превосходит стандартное вещество сравнения AICAR.

* Статистически значимо отличается от отрицательного контроля по непарному критерию Манна-Уитни (р<0,05).

Как видно, соединение I проявляет новое для ряда 2,3-дигидроимидазо[1,2-a] бензимидазола свойство активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК). При этом свойство находится на уровне используемого экспериментального активатора АМРК.

Источники информации

1. Mohler M.L. и др. Recent and emerging anti-diabetes targets // Med. Res. Rev. 2009. T. 29. №1. C. 125-195.

2. Hundal R.S., Krssak M., Dufour S. Mechanism by which metformin reduces gluocse production in type 2 diabetes // Diabetes. 2000. №49. C. 2063-9.

3. Zhou G. и др. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest. 2001. T. 108. №8. С. 1167-1174.

4. Hardie D.G. AMPK: Positive and negative regulation, and its role in whole-body energy homeostasis // Curr. Opin. Cell Biol. 2015. T. 33. C. 1-7.

5. Zhang B.B., Zhou G., Li C. AMPK: An Emerging Drug Target for Diabetes and the Metabolic Syndrome // Cell Metab. 2009. T. 9. №5. C. 407-116.

6. Yu X. и др. Leptinomimetic effects of the AMP kinase activator AICAR in leptin-resistant rats: Prevention of diabetes and ectopic lipid deposition // Diabetologia. 2004. T. 47. №11. C. 2012-2021.

7. Goodman M. AMPK Activators as a Drug for Diabetes, Cancer and Cardiovascular Disease // Pharm. Regul. Aff. Open Access. 2014. - T. 3.- №2.- C. 2-7.

8. Wang W., Guan K.L. AMP-activated protein kinase and cancer // Acta Physiol. 2009. T. 196. №1. C. 55-63.

9. Giordanetto F., Karis D. Direct AMP-activated protein kinase activators: a review of evidence from the patent literature. // Expert Opin. Ther. Pat. 2012. T. 22. №12. C. 1467-1477.

10. Анисимова В.А., Спасов A.A., Толпыгин И.Е. и др. Синтез и фармакологическая активность 1-диалкил(алкил)аминоэтил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а] бензимидазолов //Хим.-фарм. журн.-2010.- Т.44.-№5.-С. 8-12.

11. Анисимова В.А., Толпыгин И.Е., Спасов А.А. и др. Синтез и фармакологическая активность ароилметилзамещенных трициклических бензимидазольных систем, содержащих гидроксигруппы в ароильном радикале // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т.41.-№-3. С. 9-13.

12. Анисимова В.А., Спасов А.А., Косолапое В.А. и др. Синтез и фармакологическая активность амидов 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазолил-N-уксусных кислот // Хим.-фарм. журн. 2012.- Т.46.- №11.- С. 15-20.

13. Анисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е. и др. Синтез и биологическая активность N-ацилметил-замещенных 9Н-2,3-дигидроимидазоИ 10Н-2,3,4,10-тетра-гидропиримидо[1,2-а]бензимидазолов и продуктов их восстановления // Хим.-фарм. журн.- 2006. - Т.40.-№5. - С. 27-33.

14. Sangmi Oh, Sungbum Kim, Sunju Kong et all. Synthesis and biological evaluation of 2,3-dihydroimidazo[l,2-a]benzimidazole derivatives against Leishmania donovani and Trypanosoma cruzi // European Journal of Medicinal Chemistry (2014); DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.07.038.

15. Carini D.J., Duncia J.V., Aldrich P.E., et. all. J. Med. Chem. 1991, 34, 2525.

16. Promega. Technical Manual TM313 ADP-Glo™ Kinase Assay // 2015. C. 1-21.

17. Corton J.M. и др. 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside. A specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells? // Eur. J. Biochem. 1995. T. 229. №2. C. 558-565.

1. Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9H-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил формулы I

2. Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9H-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил по п.1, проявляющий свойства активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK).



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

Изобретение относится к производным 9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I ,где R=(C1-С6) алкил, (С1-С6)диалкиламино(С1-С6)алкил, морфолино(С1-С6)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям структуры , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся ингибиторами IAP-белков, а также фармацевтические композиции на их основе, пригодные для лечения заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект, таких, как рак.

Изобретение относится к соединениям формулы I: , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции, которые применимы для связывания с CXCR7 и лечения медиируемых заболеваний, таких как рак, воспалительное заболевание.

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся формулой VIIb: VIIb,в которой каждый из R1 и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, С1-6алкил, -RuORx, -RuSRx, =NORd, где алкильные группы необязательно замещены одним гидроксилом; Y представляет собой -(CR5R6)q-; Z представляет собой O или S; каждый W независимо представляет собой CR8 или N; W1 представляет собой N или C; W2 представляет собой N или C; W4 представляет собой N; W5 представляет собой N или CR13; R13 представляет собой водород или Q2; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, галоген C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкенил, 5-6-членный гетероарил с одним-четырьмя атомами азота, 6-членный гетероциклил с одним-двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода, 6-членный частично ненасыщенный гетероциклил с одним гетероатомом, выбранным из атома азота и кислорода, (6-членный гетероциклил с двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода)-C1-6алкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)C1-6алкил-N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx или -C(=NОRх)Rx, где алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной-тремя группами Q8; J представляет собой O или NRx; каждый t равен 2; и q равен 0 или 1; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам. В формуле (I) Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей, Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей, и остальные группы и заместители имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]-пиримидинов формулы (I): в которой R представляет собой C1-C4-алкил, включающему непрерывное добавление водного раствора гидроксиламина в раствор [(2,5-диалкоксипиримидин-4-ил)амино]карбонотиоилкарбамата следующей формулы: в полярном или неполярном апротонном растворителе при температуре, составляющей от приблизительно 60°C до приблизительно 110°C.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру и диастереоизомеру, и к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где X и Y - атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; Het фрагмент группы - необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее в дополнение к азоту 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R1 и R2 - (С1-С6)алкильная группа, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, который может содержать в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу или гетероарильную группу; R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или (С1-С6)алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода; Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными; при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из O, S и N; "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую 4-9-членную группу; причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой (C1-С6)алкильную группу; причем Het фрагмент группы , определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой твердую лекарственную форму, обладающую холинопозитивным и липидрегулирующим действием, содержащая в качестве активного вещества 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридин-1(3H)-он гидрохлорид моногидрат 11,5 масс.%.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии. И касается лечения сердечной недостаточности у пациентов с диабетом.

Изобретение относится к медицине и касается способа улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых диабет 2 типа неадекватно контролируется лечением одним глитазоном, включающего введение нуждающемуся в этом пациенту комбинации, содержащей (a) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 10-20 мкг и (b) глитазон и/или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 10-20 мг.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому производному 2,4-замещенного фенилен-1,5-диамина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью ингибитора в отношении тирозинкиназы EGFR.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному имидазопиридина формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой атом кислорода или серы, группу SO2 или -NR19, где R19 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; R1, Ra, Rb и Rc представляют собой независимо друг от друга атом водорода; атом галогена; -O(С1-С6алкильную) группу; R2 представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, замещенную группой -ОН; группу (С1-С6алкил)COOR8, где R8 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, причем указанная алкильная группа может быть замещена группой -NH2 или -ОН; группу (C1-C6алкил)CONHR9, где R9 представляет собой группу -ОН; С1-С6алкильную группу; -O(С1-С6алкильную) группу; пиридильную группу; -(C=NH)NHCOO(C1-C6алкильную) группу; группу -(C=NH)NH2 или группу -(C1-C6алкил)NR10R11, где R10 и R11 представляют собой независимо друг от друга C1-C6алкильную группу; (С1-С6алкил)СОморфолиновую группу; группу -C(=O)R12, где R12 представляет собой -O(С1-С6алкильную) группу; С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную группой -ОН; морфолиновую группу; NH-фенильную группу, причем указанная фенильная группа необязательно замещена -СООН или -СОО(С1-С6алкильной) группой; или группу -NR13R14, где R13 и R14 представляют собой независимо друг от друга С1-С6алкильную группу; (C1-C6алкил)фенильную группу, причем указанная фенильная группа замещена -CN группой; (С1-С6алкил)тиофенильную группу; фенильную группу, причем указанная фенильная группа необязательно замещена 1 группой, которая выбрана из -СООН, -COO(C1-C6алкила), С1-С6алкила, замещенного -ОН, -CN, -CONHOH, -NHSO2(C1-C6алкилом) или группой -CONH-(C1-C6алкил)NR15R16, где R15 и R16 представляют собой независимо друг от друга С1-С6алкильную группу; пиридильную группу; дигидротиазолильную группу; тетрагидрофураноновую группу, замещенную 2 С1-С6алкильными группами; -SO2(C1-C6алкильную) группу; R3 представляет собой фенильную группу или 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из азота и серы, причем указанная фенильная группа необязательно замещена 1-2 группами, которые выбраны из -C1-C6алкила, причем указанная алкильная группа необязательно замещена тремя атомами галогена, предпочтительно F, или группой -CN; атома галогена, предпочтительно F, -O(С1-С6алкила), причем указанная алкильная группа необязательно замещена 2-3 атомами галогена, предпочтительно F; -CN; -ОН; -NO2; -СООН; NR17R18, где R17 и R18 представляют собой независимо друг от друга C1-C6алкильную группу; или -NHCO-(C1-C6алкила).

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Изобретение относится к соединениям на основе пиридоксина общей формулы I: где при L=-S-; n=2, А=HCl; при L=-SS-; n=2, А=HCl; при L=-S(O)-; n=2, А=HCl; при L=-S(O)2-; n=2, А=HCl; при L=-S-; n=0; при L=-SS-; n=0; при L=-S(O)-; n=0; при L=-S(O)2-; n=0; при L=-S-; n=2, А=HBr; при L=-SS-; n=2, А=HBr; при L=-S(O)-; n=2, А=HBr; при L=-S(O)2-; n=2, А=HBr; при L=-S-; n=1, А=H2SO4; при L=-SS-; n=1, А=H2SO4; при L=-S(O)-; n=1, А=H2SO4; при L=-S(O)2-; n=1, А=H2SO4;при ;при ;при ;при ;которые проявляют высокий уровень активации глюкокиназы.

Изобретение относится к производным 9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I ,где R=(C1-С6) алкил, (С1-С6)диалкиламино(С1-С6)алкил, морфолино(С1-С6)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гидробромиду 4-бифенил-2-карбонитрилу формулы I. Технический результат: получено новое соединение в ряду производных 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее свойства активатора АМРК. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Наверх