Способ повышения фармакологической активности активированной-потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену и фармацевтическая композиция

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и урологии, и касается повышения фармакологической активности активированной-потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену. Для этого вводят эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Активированные-потенцированные антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе повышают терапевтическую эффективность антител к простатоспецифическому антигену, что обеспечивает эффективное лечение заболеваний предстательной железы. 2 н. и 6 з.п ф-лы, 4 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для повышения фармакологической активности и терапевтический эффективности лекарственных средств на основе сверхразбавленных антител.

Известен способ усиления действия - потенцирования специфических эффектов лекарственного средства или вещества путем введения потенцирующего компонента в виде активированной-потенцированной формы того же лекарственного средства или вещества в сверхмалой дозе, приготовленного по гомеопатической технологии (RU 2253477 C1, А61K 45/00, 2005). Однако сложность определения лекарственных средств или действующих веществ, для которых данное решение может быть эффективно, ограничивают функциональные возможности данного способа.

Известна также фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета, содержащая в качестве компонентов лекарственное средство с действующим веществом и усиливающим агентом (RU 2286148 С2, А61K 31/33, 2006), которая не применима для лечения других заболеваний.

Кроме того, из уровня техники известно лекарственное средство для лечения заболеваний предстательной железы, содержащее активированную форму сверхмалых доз антител к простатоспецифическому антигену (RU 2192889 C1, А61K 39/395, 20.11.2002). Однако данное лекарственное средство не во всех случаях обеспечивает достаточную терапевтическую эффективность.

Изобретение направлено на повышение фармакологической активности и терапевтический эффективности лекарственных средств, преимущественно, на основе сверхразбавленных антител.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе повышения фармакологической активности активированной-потенцированной формы сверхразбавленных антител к простатоспецифическому антигену, участвующему в патогенезе заболевания, для которого применяют указанное лекарственное средство, путем введения - совмещения с усиливающим агентом, согласно изобретению, усиливающим агентом является активированная - потенцированная форма сверхразбавленных антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.

Кроме того, лекарственное средство, включающее активированную-потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и усиливающий агент на основе активированной-потенцированной формы сверхразбавленных антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе используют одновременно и сочетано в виде единого препарата - одной лекарственной формы или совместно в виде различных препаратов.

Предпочтительно указанным заболеванием являются заболевания предстательной железы.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в фармацевтической композиции, содержащей в качестве компонентов лекарственное средство с действующим веществом на основе активированной-потенцированной формы сверхразбавленных антител к простатоспецифическому антигену, участвующему в патогенезе заболевания, и усиливающий агент, согласно изобретению, усиливающим агентом является активированная - потенцированная форма сверхразбавленных антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.

При этом, активированную-потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену, используют в виде активированного-потенцированного водного или водно-спиртового раствора, полученного, соответственно, в процессе последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного вертикального встряхивания матричного раствора антител к антигену, участвующему в патогенезе заболевания, для которого применяют указанное лекарственное средство, и к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, при этом концентрация матричного раствора составляет 0,5-5,0 мг/мл.

Кроме того, фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной-потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену, участвующему в патогенезе заболевания, для которого применяют указанное лекарственное средство, и активированной-потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.

При этом, фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат или изомальт, цикламат натрия, сахарин натрия, лимонную кислоту безводную и магния стеарат.

Технический результат заявленного решения с использованием активированной-потенцированной формы сверхразбавленных антител к эндотелиальной NO - синтазе в качестве усиливающего агента достигается, предположительно, за счет активации NO - синтазы, увеличения выработки оксида азота и может сопровождаться усилением внутриклеточной трансдукции сигнала от действующего вещества, что повышает терапевтическую активность активированной-потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену.

Кроме того, заявленное техническое решение расширяет арсенал препаратов, предназначенных для лечения заболеваний различной этиологии, в которых участвует активированная-потенцированная форма антител к простатоспецифическому антигену.

Для приготовления гомеопатически активированной потенцированной формы компонентов заявленной композиции используют моноклональные или, преимущественно, поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в книге: Иммунологические методы, под ред. Г. Фримеля, М., «Медицина», 1987, с.9-33; или, например, в статье Laffly Ε., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.

Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.

Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемыми в соответствии с изобретением антигенами: антигеном, участвующем в патогенезе заболевания предстательной железы, для которого применяют активированные-потенцированные формы антител к простатоспецифическому антигену, и эндотелиальной NO-синтазой. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифические антисыворотки с высоким содержанием антител, которые используют для получения активированных-потенцированных форм. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.

Предпочтительным для приготовления заявленной фармацевтической композиции является использование поликлональных антител к простатоспецифическому антигену, участвующему в патогенезе заболеваний предстательной железы, для которого применяют указанное лекарственное средство, и к эндотелиальной NO-синтазе, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, используют для последующего приготовления активированной-потенцированной формы компонентов.

Предпочтительной для приготовления каждого компонента является использование смеси трех водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных соответственно в 10012, 10030, и 100200 раз, что соответствует сотенным гомеопатическим разведениям С12, С30 и С200.

Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе, которые могут быть получены иммунизацией кроликов следующим образом.

Для лечения заболеваний предстательной железы используют фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму сверхразбавленных антител к простатоспецифическому антигену и активированную-потенцированную форму сверхразбавленных антител к эндотелиальной NO - синтазе.

Для приготовления активированной - потенцированной формы антител были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной фармацевтической фирмой.

Поликлональные антитела к эндотелиальной NO - синтазе получают аналогичным вышеуказанным способом, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO - синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) цельной молекулы эндотелиальной NO - синтазы следующей последовательности:

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) синтетического пептида эндотелиальной NO-синтазы, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:

Перед отбором крови за 7-9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликов в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°C) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000 g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN3 до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°C. Для выделения из антисыворотки антител к эндотелиальной NO-синтазе производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:

1. 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 Μ NaCl добавляют 6,26 г Na2SO4, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°C;

2. выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;

3. после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;

4. фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.

Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к эндотелиальной NO-синтазе, которfz находится на нерастворимом матриксе с последующим элюированием концентрированными растворами соли.

Полученный таким образом буферный раствор поликлональных кроличьих антитела к эндотелиальной NO-синтазе, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,5÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной-потенцированной формы.

Поликлональные антитела к простатоспецифическому антигену получают по аналогичной вышеуказанной методике, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и, например, простатоспецифический антиген с аминокислотной последовательностью (25-261):

Возможно для приготовления поликлональных антител к простатоспецифическому антигену использование в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и, например, один полипептидный фрагмент простатоспецифического антигена из следующих последовательностей:

Полученный буферный раствор поликлональных кроличьих антитела к простатоспецифеческому антигену, очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,5÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной-потенцированной формы.

Активированную-потенцированную форму каждого компонента готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения) или в 99 частях (для сотенного разведения) или в 999 частях (для тысячного разведения) нейтрального растворителя с многократным вертикальным встряхиванием (ʺдинамизациейʺ) каждого полученного разведения и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, В. Швабе ʺГомеопатические лекарственные средстваʺ, М., 1967 г., с.14-29). Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Например, для приготовления 12-го сотенного разведения С12 одну часть матричного раствора антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) (или к NO-синтазе) с концентрацией 3,0 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового растворителя (преимущественно 70% этилового спирта) и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают-потенцируют полученное 1-е сотенное С1 разведение. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение С12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-й части исходного матричного раствора антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) с концентрацией 3,0 мг/мл в 99-ти частях нейтрального растворителя, т.е. раствор, полученный сверхразведением матричного раствора в 10012 раз. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведений С30 и С200.

При использовании в качестве биологически активного жидкого компонента смеси различных гомеопатических, преимущественно сотенных, разведений, действующего вещества каждый компонент состава (например, С12, С30, С200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения С11, С29, С199) и затем вносят в соответствии с составом смеси в одну емкость по одной части каждого компонента и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную-потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) в сверхмалой дозе каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030, в 100200, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200.

Возможно использование действующего вещества в виде смеси других различных гомеопатических, разведений, например десятичных и или сотенных, (D20, С30, С100 или С12, С30, С50 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально. При потенцировании вместо встряхивания в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять внешнее воздействие ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно-спиртовые растворы действующих компонентов смешивают, преимущественно, в соотношении 1:1 и используют в жидкой лекарственной форме.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя - лактозы, насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной-потенцированной формой антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) и активированную-потенцированную форму антител к эндотелиальной NO - синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие, преимущественно, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат или изомальт, цикламат натрия, сахарин натрия, лимонную кислоту безводную и магния стеарат.

Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке кипящего слоя (например, типа «Hüttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой гранул нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) с размером частиц 150÷300 мкм, предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором, содержащим смесь гомеопатически активированных-потенцированных форм антител к антигену, участвующему в патогенезе конкретного заболевания, для которого применяют указанное лекарственное средство, и к эндотелиальной NO-синтазе, преимущественно, в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5-1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°C. Расчетное количество 0,17÷0,45 от массы твердой оральной формы высушенных гранул, насыщенных активированной-потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, вводимой в количестве 2÷5 масс, частей от общей массы загрузки - от массы твердой оральной формы. Затем в эту смесь добавляют 10÷45 масс, частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия), стеарат магния в количестве 0,1÷0,3 мас. частей от общей массы загрузки и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 2÷5 мас. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет - прессе Korsch - XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150÷500 мг. Масса таблетки может составлять 150÷500 мг. Предпочтительно использовать таблетки массой 250÷300 мг, которые включают 3,0÷6,0 мг/табл активированной-потенцированной формы водно-спиртовых разведений субстанции - действующего вещества поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной NO-синтазе и к простатоспецифическому антигену, очищенных на антигене в сверхмалой дозе каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 10012, в 10030, в 100200, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200.

Предпочтительно заявленную фармацевтическую композицию рекомендуется принимать по 1-2 таблетке 2-4 раза в день.

Пример 1

Для исследования свойств заявленного лекарственного средства для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/табл.) активированных-потенцированных форм поликлональных кроличьих аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену (анти-PSA) и эндотелиальной NO синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-PSA+анти-eNOS), и таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (3 мг/табл.) активированных-потенцированных форм поликлональных кроличьих аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-PSA).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин (Bruskewitz R.C., 2003; Rosen R., 2003): с одной стороны, эпидемиологические исследования, проведенные в России, указывают на постепенное возрастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет (Гориловский Л.М., 1999); с другой стороны, демографические исследования ВОЗ свидетельствуют о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом.

Основными симптомами ДГПЖ являются симптомы нижних мочевых путей, которые могут значительно беспокоить больных и снижать качество их жизни (Bruskewitz R.C., 2003; Lepor Η., 2004; O'Leary M.P., 2005). В тяжелых случаях заболевание может сопровождаться развитием осложнений, таких как острая задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, почечная недостаточность (Степанов В.Н., 1999; Jacobsen S.J., 1997; Lepor Η., 2004). ДГПЖ также ассоциирована с развитием эректильной дисфункции у пациентов (Bruskewitz R.C., 2003; Daly MP, 2005).

В открытое сравнительное параллельно-групповое исследование по изучению эффективности и безопасности препаратов СМД анти-PSA+анти-eNOS и СМД анти-PSA в лечении нарушений мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией простаты (ДГПЖ), было включено 40 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала препарат СМД анти-PSA+анти-eNOS по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12 недель (n=21), а другая препарат СМД анти-PSA по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12 недель (n=19). Группы были сопоставимы по возрасту, выраженности клинической симптоматики ДГПЖ, параметрам мочеиспускания и объему простаты.

В исследование включали пациентов старше 45 лет с анамнезом ДГПЖ с соответствующими симптомами нижних мочевых путей не менее 6 месяцев, IPSS≥13, объемом простаты по данным ТРУЗИ≥30 см3, с максимальной скоростью мочеиспускания ≥4 мл/с и ≤15 мл/с при минимальном объеме выделенной мочи 125 мл, с уровнем PSA ≤4 нг/мл. Необходимым критерием включения также было отсутствие в анамнезе приема следующих препаратов: финастерида, дутастерида или любых экспериментальных препаратов за 6 месяцев до включения в исследование, α1-адреноблокаторов и растительных препаратов за 4 недели до включения в исследование, любых ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и других средства для лечения эректильной дисфункции за 4 недели до включения в исследование.

В исследование не включали пациентов с инвазивными вариантами лечения ДГПЖ, включая трансуретральную резекцию простаты, термотерапию, микроволновую терапию, трансуретральную игольную абляцию и стентирование и др.; злокачественными онкологическими процессами, острой задержкой мочеиспускания, камнями мочевого пузыря, стриктурой уретры, склерозом шейки мочевого пузыря, инфекциями мочеполовой системы в фазе активного воспаления и др.

Клиническую эффективность приема препаратов оценивали по улучшению клинической симптоматики нижних мочевых путей, оцениваемой с помощью опросника IPSS (International Prostate Symptom Score), параметров мочеиспускания (максимальная и средняя скорость мочи, объем мочеиспускания, объем остаточной мочи) и объему простаты по данным трансуретрального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), а также оценивали эректильную функцию по данным опросника МИЭФ (Международный индекс эректильной функции). Результаты исследования приведены в таблицах 1 и 2.

Как видно из приведенных данных, как препарат СМД анти-PSA, так и препарат СМД анти-PSA+анти-eNOS эффективно устраняли клиническую симптоматику нижних мочевых путей, увеличивали среднюю и максимальную скорость мочи, повышали качество жизни пациентов (Таблица 2). Срок применения препаратов был непродолжительным (12 недель), поэтому добиться значимого уменьшения объема простаты не удалось ни в одной из исследуемых групп. Препарат СМД анти-PSA практически не влиял на объем мочеиспускания, данный показатель улучшился только у 52,6% пациентов, а в среднем по группе было даже выявлено некоторое недостоверное уменьшение объема мочеиспускания (на 11,8 мл (5,4%) по сравнению с исходными данными. В тоже время, в группе пациентов, принимавших СМД анти-PSA +анти-eNOS, увеличение объема мочеиспускания было достигнуто у 71,4% пациентов, а в среднем по группе прирост объема составил 48,3 мл (23,7%) по сравнению с исходными данными.

Анализ динамики обструктивной и ирритативной симптоматики по подшкалам IPSS, а также выраженности никтурии (7 вопрос IPSS) показал, что оба препарата способствовали снижению симптомов обструкции и раздражения, а также уменьшали выраженность никтурии. Вместе с тем СМД анти-PSA +анти-eNOS более эффективно по сравнению с СМД анти-PSA устранял ирритативную симптоматику нижних мочевых путей (28,2% vs 40,3%, р<0,05) и ночные позывы к мочеиспусканию (2,0% vs 37,7%,).

Следует отметить, что СМД анти-PSA +анти-eNOS также более эффективно по сравнению с СМД анти-PSA улучшала эректильную функцию пациентов. В группе СМД анти-PSA +анти-eNOS суммарный балл МИЭФ увеличился у 19% пациентов (в группе СМД анти-PSA - у 10,5%), а среднее увеличение суммарного балла МИЭФ в группе СМД анти-PSA +анти-eNOS составило 8% vs 4,5% в группе СМД анти-PSA.

Препараты показали высокий профиль безопасности, в течение всего срока исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления, связанного с приемом препарата.

Таким образом, препарат СМД анти-PSA+анти-eNOS показал свою большую эффективность по сравнению с СМД анти-PSA в лечении нарушений мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией простаты. Кроме того, было выявлено более выраженное положительное влияние СМД анти-PSA +анти-eNOS на эректильную функцию пациентов по сравнению с СМД анти-PSA.

Пример 2

Для исследования свойств заявленного лекарственного средства для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/табл.) активированных-потенцированных форм поликлональных кроличьих аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену (анти-PSA) и эндотелиальной NO синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-PSA +анти-eNOS), и таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (3 мг/табл.) активированных-потенцированных форм поликлональных кроличьих аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора в 10012, 10030, 100200 раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30, С200 (СМД анти-PSA).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин (Bruskewitz R.C., 2003; Rosen R., 2003): с одной стороны, эпидемиологические исследования, проведенные в России, указывают на постепенное возрастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет (Гориловский Л.М., 1999); с другой стороны, демографические исследования ВОЗ свидетельствуют о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом.

Основными симптомами ДГПЖ являются симптомы нижних мочевых путей, которые могут значительно беспокоить больных и снижать качество их жизни (Bruskewitz R.C., 2003; Lepor Η., 2004; O'Leary M.P., 2005). В тяжелых случаях заболевание может сопровождаться развитием осложнений, таких как острая задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, почечная недостаточность (Степанов В.Н., 1999; Jacobsen S.J., 1997; Lepor Η., 2004). ДГПЖ также ассоциирована с развитием эректильной дисфункции у пациентов (Bruskewitz R.C., 2003; Daly MP, 2005).

В открытое сравнительное параллельно-групповое исследование по изучению эффективности и безопасности препаратов СМД анти-PSA +анти-eNOS и СМД анти-PSA в лечении нарушений мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией простаты (ДГПЖ), было включено 40 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала препарат СМД анти-PSA +анти-eNOS по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12 недель (n=21), а другая препарат СМД анти-PSA по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12 недель (n=19). Группы были сопоставимы по возрасту, выраженности клинической симптоматики ДГПЖ, параметрам мочеиспускания и объему простаты.

В исследование включали пациентов старше 45 лет с анамнезом ДГПЖ с соответствующими симптомами нижних мочевых путей не менее 6 месяцев, IPSS≥13, объемом простаты по данным ТРУЗИ≥30 см3, с максимальной скоростью мочеиспускания ≥4 мл/с и ≤15 мл/с при минимальном объеме выделенной мочи 125 мл, с уровнем PSA ≤4 нг/мл. Необходимым критерием включения также было отсутствие в анамнезе приема следующих препаратов: финастерида, дутастерида или любых экспериментальных препаратов за 6 месяцев до включения в исследование, α1-адреноблокаторов и растительных препаратов за 4 недели до включения в исследование, любых ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и других средства для лечения эректильной дисфункции за 4 недели до включения в исследование.

В исследование не включали пациентов с инвазивными вариантами лечения ДГПЖ, включая трансуретральную резекцию простаты, термотерапию, микроволновую терапию, трансуретральную игольную абляцию и стентирование и др.; злокачественными онкологическими процессами, острой задержкой мочеиспускания, камнями мочевого пузыря, стриктурой уретры, склерозом шейки мочевого пузыря, инфекциями мочеполовой системы в фазе активного воспаления и др.

Клиническую эффективность приема препаратов оценивали по улучшению клинической симптоматики нижних мочевых путей, оцениваемой с помощью опросника IPSS (International Prostate Symptom Score), параметров мочеиспускания (максимальная и средняя скорость мочи, объем мочеиспускания, объем остаточной мочи) и объему простаты по данным трансуретрального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), а также оценивали эректильную функцию по данным опросника МИЭФ (Международный индекс эректильной функции). Результаты исследования приведены в таблицах 3 и 4.

Как видно из приведенных данных, как препарат СМД анти-PSA, так и препарат СМД анти-PSA +анти-eNOS эффективно устраняли клиническую симптоматику нижних мочевых путей, увеличивали среднюю и максимальную скорость мочи, повышали качество жизни пациентов (Таблица 3). Срок применения препаратов был непродолжительным (12 недель), поэтому добиться значимого уменьшения объема простаты не удалось ни в одной из исследуемых групп. Препарат СМД анти-PSA практически не влиял на объем мочеиспускания, данный показатель улучшился только у 52,6% пациентов, а в среднем по группе было даже выявлено некоторое недостоверное уменьшение объема мочеиспускания (на 11,8 мл (5,4%) по сравнению с исходными данными. В тоже время, в группе пациентов, принимавших СМД анти-PSA +анти-eNOS, увеличение объема мочеиспускания было достигнуто у 71,4% пациентов, а в среднем по группе прирост объема составил 48,3 мл (23,7%) по сравнению с исходными данными.

Анализ динамики обструктивной и ирритативной симптоматики по подшкалам IPSS, а также выраженности никтурии (7 вопрос IPSS) показал, что оба препарата способствовали снижению симптомов обструкции и раздражения, а также уменьшали выраженность никтурии. Вместе с тем СМД анти-PSA +анти-eNOS более эффективно по сравнению с СМД анти-PSA устранял ирритативную симптоматику нижних мочевых путей (28,2% vs 40,3%, р<0,05) и ночные позывы к мочеиспусканию (2,0% vs 37,7%,).

Следует отметить, что СМД анти-PSA+анти-eNOS также более эффективно по сравнению с СМД анти-PSA улучшала эректильную функцию пациентов. В группе СМД анти-PSA+анти-eNOS суммарный балл МИЭФ увеличился у 19% пациентов (в группе СМД анти-PSA - у 10,5%), а среднее увеличение суммарного балла МИЭФ в группе СМД анти-PSA +анти-eNOS составило 8% vs 4,5% в группе СМД анти-PSA.

Препараты показали высокий профиль безопасности, в течение всего срока исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления, связанного с приемом препарата.

Таким образом, препарат СМД анти-PSA +анти-eNOS показал свою большую эффективность по сравнению с СМД анти-PSA в лечении нарушений мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией простаты. Кроме того, было выявлено более выраженное положительное влияние СМД анти-PSA +анти-eNOS на эректильную функцию пациентов по сравнению с СМД анти-PSA.

1. Способ повышения фармакологической активности активированной-потенцированной формы сверхразбавленных антител к простатоспецифическому антигену, участвующему в патогенезе заболевания, для которого применяют указанное лекарственное средство, путем введения - совмещения с усиливающим агентом, отличающийся тем, что усиливающим агентом является активированная - потенцированная форма сверхразбавленных антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарственное средство, включающее активированную-потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и усиливающий агент на основе активированной - потенцированной формы сверхразбавленных антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, используют одновременно и сочетано в виде единого препарата - одной лекарственной формы или совместно в виде различных препаратов.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанными заболеваниями являются заболевания предстательной железы.

4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний предстательной железы, содержащая в качестве компонентов лекарственное средство с действующим веществом на основе активированной-потенцированной формы сверхразбавленных антител к простатоспецифическому антигену, участвующему в патогенезе заболевания, и усиливающий агент, отличающаяся тем, что усиливающим агентом является активированная - потенцированная форма сверхразбавленных антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что активированную-потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора, полученного, соответственно, в процессе последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного вертикального встряхивания матричного раствора антител к антигену, участвующему в патогенезе заболевания, для которого применяют указанное лекарственное средство, и к эндотелиальной ΝΟ-синтазе, при этом концентрация матричного раствора составляет 0,5-5,0 мг/мл.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной - потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену, участвующему в патогенезе заболевания, для которого применяют указанное лекарственное средство, и активированной - потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

8. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают изомальт, цикламат натрия, сахарин натрия, лимонную кислоту безводную и магния стеарат.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственные формы для перорального введения человеку, страдающему предожирением, ожирением или патологическим ожирением, эффективные для стимулирования потери массы тела, снижения жира в организме или для стимулирования потери массы тела и снижения жира в организме, содержащие одно действующее вещество, которое представляет собой целастрол, в фармацевтически приемлемой для перорального введения лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, растворов, суспензий, сиропов и леденцов, где целастрол присутствует в дозе от 0,005 мг до 1,0 мг на 1 кг массы тела человека.

Изобретение относится к композиции для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела. Композиция для предупреждения и лечения ожирения и избыточной массы тела, содержащая: а) от 50 до 200 мг экстракта Phaseolus vulgaris, имеющего содержание ингибитора α-амилазы 300 мкг/мг и лектиновое число 10000 Е/мг; б) от 50 до 200 мг экстракта Cynara scolymus, имеющего содержание кофеоилхинной кислоты, находящееся в диапазоне от 20 до 70%, в) от 10 до 50 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia; г) от 100 до 250 мг экстракта косточек Vitis vinifera; и, возможно, д) от 20 до 50 мг экстракта Panax ginseng, имеющего содержание гинзенозидов 7%, определенное посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); смешанные с подходящими эксципиентами.

Изобретение относится к новым производным фенилциклоалкилметиламина структурной формулы (I), или его энантиомерам, или оптически активным изомерам, или фармацевтически приемлемым солям, имеющим аффинность к связыванию допамина (DAT), переносчика норэпинефрина (NET) и переносчика серотонина (SERT).

Изобретение относится к полимерному гидрогелю, включающему карбоксиметилцеллюлозу и лимонную кислоту, причем указанная лимонная кислота участвует в образовании поперечных связей в карбоксиметилцеллюлозе, при этом указанный полимерный гидрогель имеет коэффициент набухания от 50 до 300.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, эндокринологии и фармакологии, и может быть использована для лечения избыточного веса или ожирения. Для этого предложены способы и фармацевтическая комбинация.

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложены пептидомиметический макроцикл, который связывается с рецептором гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH), и его применения.

Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы: [-]NaOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, а также к фармацевтической композиции для лечения патологии, вызванной аномально низким уровнем сфингомиелина, и/или аномально низким уровнем глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), и/или аномально высоким уровнем дигидрофолатредуктазы (ДГФР), содержащей терапевтически эффективное количество энантиомера следующей формулы: [-]HOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу лечения или подавления развития ожирения, включающему введение субъекту, при необходимости такого лечения или подавления, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли следующей общей формулы: где R1 и R2 представляют собой гидроксил, G представляет -СН3, R3 обозначает пиперидинил; а также к способам указанного лечения путем введения указанного соединения в комбинации с эстрогеном или дегидроэпиандростероном.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где группа, представленная формулой: является группой, представленной формулой: ; R1, в каждом случае независимо, представляет собой галоген, незамещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный амино; где указанные значения радикала раскрыты в формуле изобретения; m равно целому числу от 2 или 3; R2 представляет собой водород; X представляет собой -О-; и Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; где указанные значения радикала раскрыты в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и медицине, в частности к моноклональному антителу, которое специфично связывается с CEACAM1 человека. Настоящее изобретение также раскрывает полинуклеотид, кодирующий указанное антитело, плазмиду для его продукции, фармацевтическую и диагностическую композиции для лечения злокачественного новообразования, характеризующегося сверхэкспрессией CEACAM1, и для детекции CEACAM1 человека у индивидуума соответственно.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана выделенная мультиспецифическая гетеромультимерная конструкция для индуцирования киллинга В-клетки, содержащая: первую полипептидную конструкцию, содержащую CD3-связывающую полипептидную конструкцию, которая связывается с комплексом человека CD3 по меньшей мере на одной экспрессирующей CD3 клетке, при этом первая полипептидная конструкция представляет собой scFv-область; вторую полипептидную конструкцию, содержащую антигенсвязывающую полипептидную конструкцию, которая связывается с целевым антигеном человека CD19 по меньшей мере на одной В-клетке, при этом вторая полипептидная конструкция представляет собой Fab-область или scFv-область; и гетеродимерную Fc-область IgG1 человека, содержащую вариант домена СН3 иммуноглобулина, содержащий первую СН3 последовательность и вторую СН3 последовательность, первая СН3 последовательность содержит аминокислотные замены в L351, F405 и Y407, а вторая СН3 последовательность содержит аминокислотные замены в Т366, K392 и Т394, при этом аминокислотными заменами для L в L351 являются Y, F или W, для F в F405 являются А или G и для Y в Y407 являются V, М, L или I, а аминокислотными заменами для Т в Т366 являются L, I, М или V, для K в K392 являются М, I, L или V и для Т в Т394 являются W, Y или F, при этом и первая полипептидная конструкция, и вторая полипептидная конструкция связаны с N-концом гетеродимерной Fc-области IgG1 человека.

Изобретение относится к области иммунологии. Предложено одноцепочечное антитело к раково-эмбриональному антигену, а также включающий его химерный мономолекулярный Т-клеточный рецептор, вектор и клетка-хозяин для получения химерного мономолекулярного Т-клеточного рецептора.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к моноклональному антителу, которое иммуноспецифически связывается с человеческим PSGL-1, фармацевтической композиции для лечения нарушения или заболевания, ассоциированного или вызванного повышенной пролиферацией и/или повышенным числом активированных Т-клеток, его содержащей, а также к способу лечения воспалительного нарушения с их использованием.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложены изолированные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, связывающие CD30L (CD153) и охарактеризованные аминокислотными последовательностями гипервариабельных участков (CDR) и вариабельных доменов.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложены изолированные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, связывающие CD30L (CD153) и охарактеризованные аминокислотными последовательностями гипервариабельных участков (CDR) и вариабельных доменов.

Изобретение относится к биохимии. Описана комбинация иммуноконъюгата, который содержит(i) первое антитело, направленное на фибробласт-активирующий белок (FAP) и включающее вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 12 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 11, вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 17 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 16, вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 47 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 46, вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 63 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 62 или вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 67 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 66 или направленное на карциноэмбриональный антиген (СЕА) и включающее вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 114 и вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 115, где первое антитело представляет собой полноразмерное антитело IgG-класса и включает аминокислотные замены L234A, L235A и P329G (EU-нумерация, представленная у Кэбота) в тяжелых цепях иммуноглобулина, и(ii) молекулу мутантного человеческого IL-2, содержащую аминокислотные замены F42A, Y45A и L72G,и второго антитела, выбранного из группы(i) антитела IgG-класса, направленного на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), содержащего вариабельный домен тяжелой цепи SEQ ID NO: 102 и вариабельный домен легкой цепи SEQ ID NO: 103, где антитело сконструировано таким образом, чтобы оно имело повышенное соотношение нефуколизированных олигосахаридов в Fc-области по сравнению с несконструированным антителом,(ii) антитела IgG-класса к HER3, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи SEQ ID NO: 142 и вариабельный домен легкой цепи SEQ ID NO: 146, где антитело сконструировано таким образом, чтобы оно имело повышенное соотношение нефуколизированных олигосахаридов в Fc-области по сравнению с несконструированным антителом, и(iii) цетуксимаба,для применения при лечении рака у нуждающегося в этом индивидуума.

Изобретение относится к биохимии. Описано рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

Изобретение относится к биохимии. Описано рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

Настоящая группа объектов изобретения относится к области иммунологии. Предложено антитело, которое специфически связывает B7-H7CR человека, и его антигенсвязывающий фрагмент.

Группа изобретений относится к медицине и фармацевтике. Предложены: комбинация терапевтически эффективных количеств фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для повышения эффективности действия антибактериального лекарственного средства для местного применения хлоргексидина, фармацевтическая композиция вышеуказанного состава для местного применения с антибактериальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, комбинированный фармацевтический препарат для местного применения того же назначения и состава, cпособ профилактики и лечения острых и хронических инфекций ротовой полости и горла с применением указанных композиции или препарата.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и урологии, и касается повышения фармакологической активности активированной-потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену. Для этого вводят эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей активированную-потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной ΝΟ-синтазе. Активированные-потенцированные антитела к эндотелиальной ΝΟ-синтазе повышают терапевтическую эффективность антител к простатоспецифическому антигену, что обеспечивает эффективное лечение заболеваний предстательной железы. 2 н. и 6 з.п ф-лы, 4 табл., 2 пр.

Наверх