Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы

Молекула, характеризующаяся следующей формулой:

,

Изобретение позволяет повысить эффективность борьбы с вредителями. 4 табл., 199 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РАНЕЕ ПОДАННУЮ ЗАЯВКУ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/639274, поданной 27 апреля 2012 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее раскрытие относится к способам получения молекул, которые применимы в качестве пестицидов (например, акарицидов, инсектицидов, моллюскоцидов и нематоцидов), к таким молекулам и к способам применения таких молекул для контроля вредителей.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Каждый год вредители служат причиной смерти миллионов людей во всем мире. Кроме того, существует более десяти тысяч видов вредителей, которые служат причиной убытков в сельском хозяйстве. Каждый год убытки в сельском хозяйстве составляют во всем мире миллиарды долларов США.

Термиты наносят ущерб всем видам частных и общественных сооружений. Каждый год убытки в результате вызванного термитами ущерба составляют во всем мире миллиарды долларов США.

Вредители запасов продовольствия поедают и ухудшают качество запасов продовольствия. Каждый год убытки запасов продовольствия составляют во всем мире миллиарды долларов США, но, что более важно, лишают людей необходимой пищи.

Существует острая потребность в новых пестицидах. У некоторых вредителей развивается резистентность к пестицидам, используемым в настоящее время. Сотни видов вредителей являются резистентными к одному или нескольким пестицидам. Хорошо известно развитие резистентности к некоторым из более ранних пестицидов, таким как DDT, карбаматы и органофосфаты. Но резистентность уже выработалась к некоторым из новых пестицидов.

Таким образом, по многим причинам, включая приведенные выше причины, существует потребность в новых пестицидах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Примеры, представленные в определениях, как правило, не являются исчерпывающими и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение, раскрытое в настоящем документе. Следует понимать, что заместитель должен соответствовать правилам химического связывания и стерическим ограничениям на совместимость в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.

«Алкенил» означает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.

«Алкенилокси» означает алкенил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.

«Алкокси» означает алкил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

«Алкил» означает ациклический насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, метил, этил, (C3)алкил, который представляет собой н-пропил и изопропил, (C4)алкил, который представляет собой н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

«Алкинил» означает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна тройная углерод-углеродная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.

«Алкинилокси» означает алкинил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.

«Арил» означает циклический ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенил.

«(Cx-Cy)», где подстрочные индексы «x» и «y» представляют собой целые числа, такие как 1, 2 или 3, означает диапазон атомов углерода для каждого отдельного заместителя, например, (C1-C4)алкил означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

«Циклоалкенил» означает моноциклический или полициклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь) заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.

«Циклоалкенилокси» означает циклоалкенил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.

«Циклоалкил» означает моноциклический или полициклический насыщенный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.

«Циклоалкокси» означает циклоалкил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси и бицикло[2.2.2]октилокси.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

«Галогеналкокси» означает алкокси, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или различных атомов галогена, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.

«Галогеналкил» означает алкил, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или различных атомов галогена, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

«Гетероциклил» означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит, по меньшей мере, один атом углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, причем указанный гетероатом представляет собой азот, серу или кислород. В случае серы этот атом может быть в других степенях окисления, таких как сульфоксид и сульфон. Примеры ароматических гетероциклилов включают без ограничения бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают без ограничения пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают без ограничения 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидроизоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил. Дополнительные примеры включают следующие:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе раскрыты молекулы следующей формулы («формула 1»):

,

где:

(a) A представляет собой либо

,

либо

;

(b) R1 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nR9, S(O)nOR9, S(O)nN(R9)2 или R9S(O)nR9,

где каждый упомянутый R1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9);

(c) R2 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый упомянутый R2, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9);

(d) R3 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый упомянутый R3, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9);

(e) если A представляет собой

(1) A1, то A1 представляет собой либо

(a) A11

,

где R4 представляет собой H, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый упомянутый R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9), либо

(b) A12

,

где R4 представляет собой C1-C6алкил,

(2) A2, то R4 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый упомянутый R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9);

(f) R5 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый упомянутый R5, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9 или C6-C20арила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9);

(g)

(1) если A представляет собой A1, то R6 представляет собой R11, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6алкилC6-C20арил (где алкил и арил могут быть независимо замещенными или незамещенными), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6алкил)S(O)n(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)OC(=O)(C6-C20арил), (C1-C6алкил)OC(=O)(C1-C6алкил), C1-C6алкил-(C3-C10циклогалогеналкил) или (C1-C6алкенил)C(=O)O(C1-C6алкил) или R9X2C(=X1)X2R9,

где каждый упомянутый R6 (за исключением R11), который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, R9арила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9),

R6 (за исключением R11) и R8 могут быть необязательно соединены в циклическом расположении, причем такое расположение может необязательно содержать в циклической структуре один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, соединяющих R6 и R8, и

(2) если A представляет собой A2, то R6 представляет собой R11, H, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6алкилC6-C20арил (где алкил и арил могут быть независимо замещенными или незамещенными), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6алкил)S(O)n(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)OC(=O)(C6-C20арил), (C1-C6алкил)OC(=O)(C1-C6алкил), C1-C6алкил-(C3-C10циклогалогеналкил) или (C1-C6алкенил)C(=O)O(C1-C6алкил) или R9X2C(=X1)X2R9,

где каждый упомянутый R6 (за исключением R11), который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, R9арила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9),

R6 (за исключением R11) и R8 могут быть необязательно соединены в циклическом расположении, причем такое расположение может необязательно содержать в циклической структуре один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, соединяющих R6 и R8;

(h) R7 представляет собой O, S, NR9 или NOR9;

(i) R8 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9, R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9), N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 или R9S(O)n(NZ)R9,

где каждый упомянутый R8, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, N(R9)S(O)nR9, оксо, OR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9),

в качестве альтернативы, R8 представляет собой R13-S(O)n-R13, где каждый R13 независимо выбирают из замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C1-C6алкокси, замещенного или незамещенного C2-C6алкенилокси, замещенного или незамещенного C3-C10циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C10циклоалкенила, замещенного или незамещенного C6-C20арила, замещенного или незамещенного C1-C20гетероциклила, замещенного или незамещенного S(O)nC1-C6алкила, замещенного или незамещенного N(C1-C6алкил)2, где каждый упомянутый замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкокси, замещенный алкенилокси, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OC1-C6алкила, OC1-C6галогеналкила, S(O)nC1-C6алкила, S(O)nOC1-C6алкила, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9);

(j) R9 (каждый независимо) представляет собой H, CN, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, замещенный или незамещенный S(O)nC1-C6алкил, замещенный или незамещенный N(C1-C6алкил)2,

где каждый упомянутый R9, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OC1-C6алкила, OC1-C6галогеналкила, S(O)nC1-C6алкила, S(O)nOC1-C6алкила, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила;

(k) n равно 0, 1 или 2;

(l) X представляет собой N или CRn1, где Rn1 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,

где каждый упомянутый Rn1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9);

(m) X1 (каждый независимо) представляет собой O или S;

(n) X2 (каждый независимо) представляет собой O, S, =NR9 или =NOR9;

(o) Z представляет собой CN, NO2, C1-C6алкил(R9), C(=X1)N(R9)2;

(p) R11 представляет собой Q1(C≡C)R12, где Q1 представляет собой связь, замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C2-C6алкенил, замещенный или незамещенный C2-C6алкинил, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10циклоалкокси, замещенный или незамещенный C1-C6алкилOR9, замещенный или незамещенный C1-C6алкилS(O)nR9, замещенный или незамещенный C1-C6алкилS(O)n(=NR9), замещенный или незамещенный C1-C6алкилN(R9) (где (C≡C) присоединен связью непосредственно к N), замещенный или незамещенный C1-C6алкилN(R9)2, замещенный или незамещенный C2-C6алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкенил, замещенный или незамещенный C0-C6алкилC(=R7)C0-C6алкилR9, замещенный или незамещенный C0-C6алкилC(=R7)OR9, замещенный или незамещенный C1-C6алкилOC0-C6алкилC(=R7)R9, замещенный или незамещенный C1-C6алкилN(R9)(C(=R7)R9), замещенный или незамещенный C1-C6алкилN(R9)(C(=R7)OR9), замещенный или незамещенный C0-C6алкилC(=R7)C0-C6алкилN(R9) (где (C≡C) присоединен связью непосредственно к N), замещенный или незамещенный C0-C6алкилC(=R7)C0-C6алкилN(R9)2, OR9, S(O)nR9, N(R9)R9, замещенный или незамещенный C6-C20арил, замещенный или незамещенный C1-C20гетероциклил,

где каждый упомянутый Q1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OR9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, R9арила, C1-C6алкилOR9, C1-C6алкилS(O)nR9 (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9),

Q1 и R8 могут быть необязательно соединены в циклическом расположении, причем такое расположение может необязательно содержать в циклической структуре один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, соединяющих Q1 и R8;

(q) R12 представляет собой Q1 (за исключением случая, когда Q1 представляет собой связь), F, Cl, Br, I, Si(R9)3 (где каждый R9 выбирают независимо) или R9; и

(r) при следующих условиях:

(1) что R6 и R8 оба не могут представлять собой C(=O)CH3,

(2) что если A1 представляет собой A11, то R6 и R8 вместе не образуют конденсированные кольцевые системы,

(3) что R6 и R8 не связаны в циклическом расположении только с -CH2-,

(4) что если A представляет собой A2, то R5 не представляет собой C(=O)OH,

(5) что если A представляет собой A2 и R6 представляет собой H, то R8 не представляет собой -(C1-C6алкил)-O-(замещенный арил), и

(6) что если A представляет собой A2, то R6 не представляет собой -(C1алкил)(замещенный арил).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, A представляет собой A1.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, A представляет собой A2.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R1 представляет собой H.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R2 представляет собой H.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R3 выбирают из H или замещенного или незамещенного C1-C6алкила.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R3 выбирают из H или CH3.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A1, то A1 представляет собой A11.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A1 и A1 представляет собой A11, то R4 выбирают из H или замещенного или незамещенного C1-C6алкила, или замещенного или незамещенного C6-C20арила.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A1 и A1 представляет собой A11, то R4 выбирают из CH3, CH(CH3)2 или фенила.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A1 и A1 представляет собой A12, то R4 представляет собой CH3.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A2, то R4 выбирают из H или замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10циклоалкила, замещенного или незамещенного C6-C20арила, где каждый упомянутый R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A2, то R4 представляет собой H или C1-C6алкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A2, то R4 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, циклопропил, CH2Cl, CF3 или фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A2, то R4 представляет собой Br или Cl.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R5 представляет собой H, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C1-C6алкокси.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R5 представляет собой H, OCH2CH3, F, Cl, Br или CH3.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A1, то R6 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6алкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A2, то R6 выбирают из замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10циклоалкила, C(=X1)R9, C(=X1)X2R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6алкил)S(O)n(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)OC(=O)(C6-C20арил), (C1-C6алкил)OC(=O)(C1-C6алкил) или R9X2C(=X1)X2R9.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой A2, то R6 и R8 соединены в циклическом расположении, причем такое расположение может необязательно содержать в циклической структуре один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N, соединяющих R6 и R8.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R6 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил-фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R6 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2фенил, CH2CH(CH3)2, CH2циклопропил, C(=O)CH2CH2SCH3, C(=O)OC(CH3)3, CH2CH=CH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)CH(CH3)CH2SCH3, циклопропил, CD3, CH2OC(=O)фенил, C(=O)CH3, C(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH3, C(=O)фенил, CH2OCH3, CH2OC(=O)CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2OC(=O)OCH(CH3)2, CH2CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC(=O)CH3, CH2CN.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R6 представляет собой метил или этил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R7 представляет собой O или S.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 выбирают из замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10циклоалкила, замещенного или незамещенного C6-C20арила, замещенного или незамещенного C1-C20гетероциклила, R9C(=X1)OR9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 или R9S(O)n(NZ)R9.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 представляет собой CH(CH3)CH2SCH3, CH(CH3)2, C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CH2C(=O)OCH3, N(H)(CH2CH2SCH3), OCH2CH2SCH3, CH(CH2SCH3)(CH2фенил), тиазолил, оксазолил, изотиазолил, замещенный фуранил, CH3, C(CH3)3, фенил, CH2CH2OCH3, пиридил, CH2CH(CH3)SCH3, OC(CH3)3, C(CH3)2CH2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CF3, CH2CH2-тиенил, CH(CH3)SCF3,CH2CH2Cl, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2S(=O)CH3, CH(CH3)CH2S(=O)CH3, CH2CH2S(=O)2CH3, CH(CH3)CH2S(=O)2CH3, NCH2CH3, N(H)(CH2CH2CH3), C(CH3)=C(H)(CH3), N(H)(CH2CH=CH2), CH2CH(CF3)SCH3, CH(CF3)CH2SCH3, тиэтанил, CH2CH(CF3)2, CH2CH2CF(OCF3)CF3, CH2CH2CF(CF3)CF3, CF(CH3)2, CH(CH3)фенил-Cl, CH(CH3)фенил-F, CH(CH3)фенил-OCF3, CH2N(CH3)(S(=O)2N(CH3)2, CH(CH3)OCH2CH2SCH3, CH(CH3)OCH2CH2OCH3, OCH3, CH(CH3)SCH3, CH2SCH3, N(H)CH3, CH(Br)CH2Br или CH(CH3)CH2SCD3.

Согласно другому, более предпочтительному, варианту осуществления настоящего изобретения, R8 предпочтительно представляет собой R13-S(O)n-R13, где каждый R13 независимо выбирают из замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C1-C6алкокси, замещенного или незамещенного C2-C6алкенилокси, замещенного или незамещенного C3-C10циклоалкила, замещенного или незамещенного C3-C10циклоалкенила, замещенного или незамещенного C6-C20арила, замещенного или незамещенного C1-C20гетероциклила, замещенного или незамещенного S(O)nC1-C6алкила, замещенного или незамещенного N(C1-C6алкил)2, где каждый упомянутый замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкокси, замещенный алкенилокси, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OC1-C6алкила, OC1-C6галогеналкила, S(O)nC1-C6алкила, S(O)nOC1-C6алкила, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 представляет собой (замещенный или незамещенный C1-C6алкил)-S(O)n-(замещенный или незамещенный C1-C6алкил), где упомянутые заместители на упомянутых замещенных алкилах независимо выбирают из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OC1-C6алкила, OC1-C6галогеналкила, S(O)nC1-C6алкила, S(O)nOC1-C6алкила, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 выбирают из CH(CH3)SCH2CF3, CH2CH2SCH2CF3, CH2SCH2CF3, CH2SCHClCF3, CH(CH2CH3)SCH2CF3, CH(CH3)SCH2CHF2, CH(CH3)SCH2CH2F, CH2CH2SCH2CH2F, CH(CH3)S(=O)2CH2CF3, CH(CH3)S(=O)CH2CF3, CH(CH3)CH2SCF3, CH(CH3)CH2SCF3,CH(CH3)SCH2CH2CF3 и CH2CH2SCH2CH2CF3.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 представляет собой (замещенный или незамещенный C1-C6алкил)-S(O)n-(замещенный или незамещенный C1-C6алкил)-(замещенный или незамещенный C3-C10циклоалкил), где упомянутые заместители на упомянутых замещенных алкилах и упомянутых замещенных циклоалкилах независимо выбирают из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OC1-C6алкила, OC1-C6галогеналкила, S(O)nC1-C6алкила, S(O)nOC1-C6алкила, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 выбирают из CH(CH3)CH2SCH2(2,2-дифторциклопропил), CH2CH2SCH2(2,2-дифторциклопропил), CH2CH2S(=O)CH2(2,2-дифторциклопропил), CH2CH2S(=O)2CH2CH2(2,2-дифторциклопропил) и CH2CH(CF3)SCH2(2,2-дифторциклопропил).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 представляет собой (замещенный или незамещенный C1-C6алкил)-S(O)n-(замещенный или незамещенный C2-C6алкенил), где упомянутые заместители на упомянутых замещенных алкилах и упомянутых замещенных алкенилах независимо выбирают из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C1-C6галогеналкилокси, C2-C6галогеналкенилокси, C3-C10циклоалкила, C3-C10циклоалкенила, C3-C10галогенциклоалкила, C3-C10галогенциклоалкенила, OC1-C6алкила, OC1-C6галогеналкила, S(O)nC1-C6алкила, S(O)nOC1-C6алкила, C6-C20арила или C1-C20гетероциклила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, N(R9)S(O)nR9, OR9, N(R9)2, R9OR9, R9N(R9)2, R9C(=X1)R9, R9C(=X1)N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, R9N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9, R9C(=X1)OR9, R9OC(=X1)R9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, оксо (каждый из которых, возможный к замещению, может быть необязательно замещен R9).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R8 выбирают из CH2CH2SCH2CH=CCl2, CH2SCH2CH=CCl2, CH(CH3)SCH2CH=CCl2, CH(CH3)SCH=CHF, CH2CH2S(=O)CH2CH2CF3 и CH2CH2S(=O)2CH2CH2CF3.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, X представляет собой CRn1, где Rn1 представляет собой H или галоген.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, X представляет собой CRn1, где Rn1 представляет собой H или F.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, X1 представляет собой O.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, X2 представляет собой O.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R11 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6алкилC≡CR12.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R11 представляет собой CH2C≡CH.

Молекулы формулы 1, как правило, будут характеризоваться молекулярной массой от приблизительно 100 дальтон до приблизительно 1200 дальтон. Однако, как правило, предпочтительно, если молекулярная масса составляет от приблизительно 120 дальтон до приблизительно 900 дальтон, и, как правило, еще более предпочтительно, если молекулярная масса составляет от приблизительно 140 дальтон до приблизительно 600 дальтон.

На последующих схемах проиллюстрированы подходы к получению аминопиразолов. На стадии a схемы I путем обработки 3-ацетопиридина или 5-ацетопиримидина формулы II, где значения R1, R2, R3 и X определены выше, сернистым углеродом и йодметаном в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в растворителе, таком как диметилсульфоксид, получают соединение формулы III. На стадии b схемы I соединение формулы III может быть обработано амином или амингидрохлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как этиловый спирт, с получением соединения формулы IV, где значения R1, R2, R3, R6 и X определены выше. Соединение формулы IV может быть преобразовано в аминопиразол формулы Va, где R5=H, как представлено на стадии c схемы I и в Peruncheralathan, S. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 9644-9647, путем осуществления взаимодействия с гидразином, таким как метилгидразин, в полярном протонном растворителе, таком как этиловый спирт.

Схема I

Другой подход к получению аминопиразолов проиллюстрирован на схеме II. На стадии a нитрил формулы VI, где значения X, R1, R2 и R3 определены выше и R5 представляет собой водород, конденсируют, как представлено в Dhananjay, B. Kendre et al. J. Het Chem 2008, 45, (5), 1281-86, с гидразином формулы VII, таким как метилгидразин, с получением смеси аминопиразолов формулы Vb, где R5 и R6=H, причем оба этих компонента выделяют.

Схема II

Получение аминопиразолов, например, формулы XIIa, представлено на схеме III. Соединение формулы X, представленное на стадии a и в Cristau, Henri-Jean et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 695-709, может быть получено путем N-арилирования пиразола формулы IX подходящим арилгалогенидом формулы VIIIa, где Q представляет собой бром, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, медного катализатора, такого как оксид меди(II), и лиганда, такого как салицилальдоксим, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Соединения формулы IX, представленные на схеме III, где R4=Cl и R5=H, могут быть получены, как представлено в Pelcman, B. et al, WO2007/045868 A1. Путем нитрования пиридилпиразола формулы X, представленного на стадии b схемы III и в Khan, Misbanul Ain et al. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 9-14, путем осуществления взаимодействия с азотной кислотой и серной кислотой получают соединения формулы XIa. Путем восстановления функциональной нитрогруппы соединений формулы XIa в присутствии водорода с катализатором, таким как 5% Pd/C, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, получают амин формулы XIIa, как представлено на стадии c схемы III. Путем восстановления функциональной нитрогруппы соединений формулы XIa, где значения R1, R2, R3, R4 и X определены выше и R5=H, в присутствии водорода с катализатором, таким как 10% Pd/C, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, получают амин формулы XIIa, где R5=H, а также амин формулы XIIa, где R5=OEt, как представлено на стадии d схемы III. Соединения формулы XIa, где значения R1, R2, R3, R5 и X определены выше и R4=Cl, могут быть восстановлены в присутствии восстановителя, такого как железо, в смеси полярных растворителей, таких как уксусная кислота, вода и этанол, с получением аминов формулы XIIa, где значения R1, R2, R3, R5 и X определены выше и R4=Cl, как представлено на стадии e схемы III. Соединения формулы XIa, где значения R1, R2, R3, R5 и X определены выше и R4=Cl, могут быть оставлены для осуществления взаимодействия в условиях сочетания по Судзуки с бороновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота, в присутствии катализатора, такого как тетракиспалладий, основания, такого как 2M водный карбонат калия, и в системе смеси растворителей, таких как этанол и толуол, с получением пиразолов с перекрестными связями формулы XIb, как представлено на стадии f схемы III.

Схема III

На стадии a схемы IV соединения формулы XIIb могут быть обработаны триэтилортоформиатом и кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Путем последовательного добавления восстановителя, такого как боргидрид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, получают соединение формулы XIIIa, где R6=метил.

На стадии b схемы IV соединение формулы XIIb может быть обработано ацетоном в растворителе, таком как изопропилацетат, кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и триацетоксиборгидридом натрия с получением соединений формулы XIIIa, где R6=изопропил.

На стадии c схемы IV соединения формулы XIIb могут быть ацилированы хлорангидридом, таким как ацетилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в условиях, описанных на схеме V. Путем восстановления амида восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, получают соединения формулы XIIIa, где R6=этил.

В качестве альтернативы, на стадии d схемы IV соединения формулы XIIb могут быть обработаны бензотриазолом и альдегидом в этаноле с последующим восстановлением с применением, например, боргидрида натрия, с получением соединений формулы XIIIa. На стадии e схемы IV соединения формулы XIIb могут быть обработаны альдегидом, таким как пропиональдегид, и триацетоксиборгидридом натрия в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XIIIa, где R6=пропил. Как представлено на стадии f, путем ацилирования соединений формулы XIIIa, представленных на схеме IV, в условиях, описанных на схеме IX, получают соединения формулы Ia, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше.

Схема IV

На стадии a схемы V соединения формулы Vc, где значения R1, R2, R3, R4, R5 и R6 и X определены выше, могут быть обработаны хлорангидридом формулы XIV в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диметиламинопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), с получением соединений формулы Ib, где значение R8 определено выше. Дополнительно, если R6=H, то 2-амид может быть последовательно алкилирован на стадии b схемы V алкилгалогенидом, таким как йодэтан, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и полярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид (DMF), с получением желаемых соединений формулы Ib. Используемые в представленных реакциях ацилирования хлорангидриды являются или коммерчески доступными, или могут быть синтезированы специалистами в данной области техники.

Схема V

Как представлено на стадии a схемы VI и в Sammelson et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3345-3355, аминопиразолы формулы Vd, где значения R1, R2, R3, R4, R6 и X определены выше и R5=H, могут быть галогенированы источником галогена, таким как N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, с получением R5-замещенного пиразола. На стадии b путем ацилирования такого соединения в описанных на схеме V условиях получают соединение формулы Ic, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше.

Схема VI

На стадии a схемы VII мочевины и карбаматы получают из аминопиразолов формулы Ve. Соединения формулы Ve, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, оставляют для осуществления взаимодействия с фосгеном с получением промежуточного карбамоилхлорида, который затем обрабатывают амином, как представлено на стадии b, или спиртом, как представлено на стадии c, соответственно, с образованием мочевины формулы Id или карбамата формулы Ie, соответственно, где значение R9 определено выше.

Схема VII

На стадии a схемы VIII соединения формулы XIIc, где значения X, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше, могут быть обработаны ди-трет-бутилдикарбонатом (Boc2O) и основанием, таким как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы XVIa. Путем обработки карбаматной функциональной группы алкилгалогенидом, таким как йодметан или Boc-ангидрид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, получают карбаматы формулы XVII, как представлено на стадии b схемы VIII, где значение R6 определено выше, за исключением случая, когда R6 представляет собой водород. Boc-группа может быть удалена в условиях, хорошо известных из уровня техники, например, в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота (TFA), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XIIIb, как представлено на стадии c.

Схема VIII

На стадиях a, b и c схемы IX соединения формулы XIIIc, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, могут быть обработаны соединением формулы XVIII, где значения R8 определены выше, и R10 представляет собой или OH, OR9 или O(C=O)OR9, с получением соединений формулы Id. Если R10=OH, то соединения формулы XIIIc могут быть преобразованы в соединения формулы Id в присутствии агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как представлено на стадии a. Если R10=OR9, то соединения формулы XIIIc могут быть преобразованы в соединения формулы Id в присутствии 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидина в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при повышенной температуре, как представлено на стадии b. Если R10=O(C=O)OR9, то соединения формулы XIIIc могут быть преобразованы в соединения формулы Id в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), как представлено на стадии c. Путем ацилирования амидов формулы Id, если R6=H, хлорангидридом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), получают имиды формулы Ie, как представлено на стадии d. Кроме того, путем алкилирования амидов формулы Id, если R6=H, алкилгалогенидом или алкилсульфонатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), получают алкилированные амиды формулы Ie, как представлено на стадии e. Путем галогенирования соединений формулы Id, где значения R1, R2, R3, R4, R6, R8 и X определены выше и R5=H, источником галогена, таким как N-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE, или источником галогена, таким как N-хлорсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE или ацетонитрил, или источником галогена, таким как Selectfluor®, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как ацетонитрил и DMF, получают галогенированные пиразолы формулы Ie, где R5=галоген, как представлено на стадии f схемы IX. Амиды формулы Id могут быть преобразованы в тиоамиды формулы If в присутствии тионирующего агента, такого как реагент Лавессона, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как представлено на стадии g.

Схема IX

На стадии a схемы X соединения формулы XIIId, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, могут быть обработаны соединениями формулы XIX, где значение R8 определено выше, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), с получением соединений формулы XX. Дополнительно, если R6=H и R8 содержит галоген, то соединения формулы XX могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, с получением соединений формулы XXI, где m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6, как представлено на стадии b схемы X.

Схема X

Окисление сульфида до сульфоксида или сульфона проводят, как представлено на схеме XI, где (~S~) может быть определенным выше сульфидом в пределах объема R8 согласно настоящему изобретению. Сульфид формулы XXIIa, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, обрабатывают окислителем, таким как тетрагидрат пербората натрия, в полярном протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, с получением сульфоксида формулы XXIII, как представлено на стадии a схемы XI. В качестве альтернативы, сульфид формулы XXIIa может быть окислен окислителем, таким как пероксид водорода, в полярном протонном растворителе, таком как гексафторизопропанол, с получением сульфоксида формулы XXIII, как представлено на стадии d схемы XI. Сульфоксид формулы XXIII может быть дополнительно окислен до сульфона формулы XXIV тетрагидратом пербората натрия в полярном протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, как представлено на стадии c схемы XI. В качестве альтернативы, сульфон формулы XXIV может быть получен в одностадийной процедуре из сульфида формулы XXIIa с применением вышеупомянутых условий более чем с 2 эквивалентами тетрагидрата пербората натрия, как представлено на стадии b схемы XI.

Схема XI

Окисление сульфида до сульфоксимина проводили, как представлено на схеме XII, где (~S~) может быть любым определенным выше сульфидом в пределах объема R8 согласно настоящему изобретению. Сульфид формулы XXIIb, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, окисляли, как представлено на стадии a, йодбензолдиацетатом в присутствии цианамида в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид (DCM), с получением сульфилимина формулы XXV. Сульфилимин формулы XXV может быть дополнительно окислен до сульфоксимина формулы XXVI окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота («mCPBA»), в присутствии основания, такого как карбонат калия, в протонном полярном растворителе, таком как этанол и вода, как представлено на стадии b схемы XII.

Схема XII

Йодирование пиразола формулы Xb, как представлено на стадии a схемы XIII и в Potapov, A. et al. Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 1368-1373, проводят путем осуществления взаимодействия с йодирующим агентом, таким как йод, в присутствии кислот, таких как йодноватая кислота и серная кислота, в полярном протонном растворителе, таком как уксусная кислота, с получением соединения формулы XXVII. Как представлено на стадии b схемы XIII и в Wang, D. et al. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1722-1726, аминопиразолы формулы XIIIe могут быть получены из йодпиразолов формулы XXVII посредством реакций кросс-сочетания с соответствующим амином в присутствии основания, такого как карбонат цезия, медного катализатора, такого как бромид меди(I), и лиганда, такого как 1-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этанон, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО.

Схема XIII

На стадии a схемы XIV соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой H и X- представляет собой Cl-, могут быть получены способами, описанными в Acta. Pharm. Suec. 22, 147-156 (1985) Tolf, Bo-Ragnar and Dahlbom, R. По аналогии, соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Br, X- представляет собой Br- и значение R5 определено выше, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXVIII газообразным водородом в присутствии металла-катализатора, такого как 5% Pd на оксиде алюминия, и раствора 50% водной HBr в растворителе, таком как этанол. В качестве альтернативы, на стадии a схемы XIV соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl или Br, X- представляет собой Cl- или Br- и значение R5 определено выше, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXVIII, где значение R5 определено выше, гидросиланом, таким как триэтилсилан, в присутствии металла-катализатора, такого как 5% Pd на оксиде алюминия, и кислоты, такой как HCl или HBr, соответственно, в растворителе, таком как этанол.

На стадии b схемы XIV соединения формулы XXX, где R4 представляет собой Cl или Br и значение R5 определено выше, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl или Br, X- представляет собой Cl- или Br- и значение R5 определено выше, ди-трет-бутилдикарбонатом (Boc2O) в присутствии смеси растворителей, таких как THF и вода, и основания, такого как бикарбонат натрия.

На стадии c схемы XIV соединения формулы XVIa, где значения X, R1, R2, R3 и R5 определены выше и R4 представляет собой Cl или Br, предпочтительно Cl, могут быть получены путем обработки соединений формулы XXX, где R4 представляет собой Cl или Br и значение R5 определено выше, предпочтительно H, соединениями формулы VIIIb, где значения X, R1, R2 и R3 определены выше и Q представляет собой йод, в присутствии каталитического количества соли меди, такой как CuCl2, лиганда, такого как производное этан-1,2-диамина, например, N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин, и основания, такого как K3PO4, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре.

На стадии c пиразолы формулы XXX сочетают с соединениями формулы VIIIb, предпочтительно с 3-йодпиридином, в присутствии металла-катализатора, такого как CuCl2, и диаминового лиганда, такого как N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин, и неорганического основания, такого как K3PO4. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 60°C до приблизительно 82°C и предпочтительно от приблизительно 75°C до 82°C. Приблизительно, пиразолы формулы XXX и гетероциклильные йодиды формулы VIIIb может использоваться в молярном соотношении 1/1,2, однако, также могут быть использованы молярные соотношения от приблизительно 5/1 до приблизительно 1/5. Реакцию проводят приблизительно при атмосферном давлении, однако, может быть использовано более высокое или более низкое давление.

Boc-группа соединений формулы XVIa может быть удалена в условиях, хорошо известных из области техники, например, в кислых условиях, таких как TFA, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XIId, как представлено на стадии d схемы XIV.

Схема XIV

Бромпиразолы формулы XXXI, где значения R1, R2, R3, R5, R8 и X определены выше, могут взаимодействовать в условиях сочетания по Судзуки со сложным эфиром бороновой кислоты, таким как сложный пинаколиновый эфир винилбороновой кислоты или сложный пинаколиновый эфир циклопропилбороновой кислоты, в присутствии катализатора, такого как тетракиспалладий, основания, такого как 2M водный карбонат калия, и в смеси растворителей, таких как этанол и толуол, с получением соединений формулы XXXII, как представлено на стадии a схемы XV.

Схема XV

Винильная группа соединений формулы XXXIII, где значения R1, R2, R3, R5, R6, R8 и X определены выше, может быть восстановлена в присутствии водорода с катализатором, таким как 10% Pd/C, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением соединений формулы XXXIV, как представлено на стадии a схемы XVI. Путем окисления винильной группы соединений формулы XXXIII с применением окислителя, такого как тетраоксид осмия, в присутствии перйодата натрия в смеси полярного протонного растворителя, такого как вода, и полярного апротонного растворителя, такого как THF, получают соединения формулы XXXV, как представлено на стадии b схемы XVI. Путем восстановления альдегидной группы соединений формулы XXXV, как представлено на стадии c схемы XVI, восстановителем, таким как боргидрид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, получают соответствующий спирт формулы XXXVI. Путем обработки соединений формулы XXXVI хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, получают соединения формулы XXXVII, как представлено на стадии d схемы XVI.

Схема XVI

На стадии a схемы XVII α,β-ненасыщенная кислота XXXVIII может быть обработана нуклеофилом, таким как тиометоксид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением кислоты XXXIX.

Схема XVII

На стадии a схемы XVIII путем обработки соединений формулы Ig, где A представляет собой A2, R7 представляет собой O и R8 представляет собой трет-бутокси, реагентом, таким как пропаргилбромид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, получают соединения формулы Ih, где R6=R11.

Схема XVIII

На стадии a схемы XIX соединения формулы XL, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, могут быть обработаны кислотой формулы XLI, где значение R8 определено выше, в присутствии агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы XLII. На стадии b соединения формулы XLII могут быть обработаны основанием, таким как метоксид натрия, в полярном растворителе, таком как THF, а затем алкилгалогенидом R9-Hal с получением соединений формулы XLIII.

Схема XIX

В качестве альтернативы, на стадии a схемы XX соединения формулы XL или соответствующая соль HCl, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, могут быть сочетаны с кислотами формулы XLIV, где значение R8 определено выше, в присутствии агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XLV, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше. На стадии b схемы XX соединения формулы XLV, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше и Tr представляет собой тритил (трифенилметил), могут быть обработаны кислотой, такой как 2,2,2-трифторуксусная кислота, в присутствии триалкилсилана, такого как триэтилсилан, в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с удалением тритильной группы и получением тиолов формулы XLVI, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше. На стадии c схемы XX тиолы формулы XLVI, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или карбонатом цезия в ацетонитриле, или DBU в диметилформамиде, и электрофилом (R9-Hal), таким как 2-(бромметил)-1,1-дифторциклопропан, в тетрагидрофуране с получением соединений формулы XLVII. В качестве альтернативы, для преобразования XLVI в XLVII могут быть использованы модифицированные условия, описанные Pustovit и сотр. (Synthesis 2010, 7, 1159-1165).

Схема XX

В качестве альтернативы, на стадии a схемы XXI соединения формулы XL или соответствующая соль HCl, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, могут быть сочетаны с кислотами формулы XLVIII, где значение R9 определено выше, в присутствии агента сочетания, такого как EDC·HCl, и основания, такого как DMAP, в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, с получением соединений формулы XLIX, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 определены выше. На стадии b схемы XXI соединения формулы XLIX, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 определены выше, могут быть обработаны солью тиокислоты, такой как тиоацетат калия, при повышенной температуре (приблизительно 50°C) в растворителе, таком как ДМСО, с получением соединений формулы L, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 определены выше. На стадии c схемы XXI соединения формулы L, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R9 определены выше, могут быть обработаны эквимолярным количеством основания, такого как метоксид натрия, полученного при смешивании гидрида натрия и метанола, а затем электрофилом (R9-галоген), таким как 2-(бромметил)-1,1-дифторциклопропан, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением соединений формулы LI.

Схема XXI

На стадии a схемы XXII соединения формулы XL, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и галогена определены выше, могут быть обработаны хлорангидридом формулы LII в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE, с получением соединений формулы LIII, где R8 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную цепь. На стадии b соединения формулы LIII могут быть обработаны тиоацетатом калия с получением соединений формулы LIV после нагревания (приблизительно 60°C) в полярном апротонном растворителе, таком как ацетон. Как представлено на стадии c, одностадийный метанолизис/алкилирование могут выполняться путем обработки соединений формулы LIV одним эквивалентом основания, такого как метоксид натрия (NaOMe), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF). Затем к реакционной смеси может быть добавлен алкилсульфонат или алкилгалогенид, например, 2-йод-1,1,1-трифторэтан, с получением соединений формулы LV, где значение R9 определено выше. На стадии d соединения формулы LV могут быть получены из соединений формулы LIII путем обработки алкилтиолом, таким как 2,2,2-трифторэтантиол, при повышенных температурах (приблизительно 50°C) в полярном апротонном растворителе, таком как THF, в присутствии йодида натрия и основания, такого как диизопропилэтиламин. В качестве альтернативы, на стадии f путем обработки соединений формулы LIII алкилтионом, таким как метантиолят натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, при повышенных температурах (приблизительно 50°C) получают соединения формулы LV. Как представлено на стадии e, если соединения формулы LIV обрабатывают двумя или несколькими эквивалентами основания, такого как NaOMe, а затем 1,2,2-тригалогеналкильным соединением, таким как 2-бром-1,1-дифторэтан, то получают соединения формулы LVI.

Схема XXII

На стадии a схемы 23 соединения формулы 23.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, могут быть обработаны основанием, таким как водный 2M гидроксид лития, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением соединений формулы 23.2. Затем на стадии b соединения формулы 23.2 могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, а затем электрофилом, таким как алкилгалогенид или сульфонилгалогенид, с получением соединений формулы 23.3.

Схема 23

На стадии a схемы 24 соединения формулы 24.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R8 и галогена определены выше и R6=H, могут быть обработаны основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), с получением соединений формулы 24.2, где m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. На стадии b схемы 24 соединения формулы 24.2 могут быть обработаны основанием, таким как триэтиламин, и силилирующими агентами, такими как триметилсилилтрифторметансульфонат и йодид диметилметилиденаммония (соль Эшенмозера), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы 24.3. На стадии c схемы 24 соединения формулы 24.3 могут быть обработаны основанием, таким как гидроксид калия, и нуклеофилом, таким как S,S-диметилкарбонодитионат, в воде или полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), с получением соединений формулы 24.4, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R9 и m определены выше.

Схема 24

Подход к получению соединений формулы 25.2 описан на схеме 25. Как представлено на стадии a, если соединения формулы 25.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, обрабатывают двумя или несколькими эквивалентами основания, такого как метоксид натрия, а затем 1,2-дигалогеналкильным соединением, таким как 1-фтор-2-йодэтан, в растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), то получают соединения формулы 25.2, где значение R9 определено выше.

Схема 25

Альтернативный подход к получению винилсульфидов описан на стадии a схемы 26. В этом подходе используют условия, раскрытые Kao and Lee (Org. Lett. 2011, 13, 5204-5207), в которых тиолы формулы 26.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, сочетают с винилгалогенидом, таким как (E)-1-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен, в присутствии катализатора, такого как оксид меди(I), основания, такого как гидроксид калия, и растворителя, такого как диоксан, при повышенных температурах с получением продуктов формулы 26.2, где значение R9 определено выше.

Схема 26

На стадии a схемы 27 осуществляют взаимодействие акриламида формулы 27.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, с сульфонамидом формулы 27.2, где значение R9 определено выше, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при повышенных температурах в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (DMF), с получением соединений формулы 27.3. Затем этот продукт обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, и алкилгалогенидом, таким как 2-бромацетонитрил, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), с получением соединений формулы 27.4, как представлено на стадии b.

Схема 27

Если соединения формулы 28.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и галогена определены выше, обрабатывают аминами формулы 28.2, где значение R9 определено выше, при повышенных температурах в полярном протонном растворителе, таком как метанол, то могут быть получены соединения формулы 28.3, как представлено на стадии a схемы 28. Соединения формулы 28.3 могут быть обработаны сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и полярного апротонного растворителя, такого как дихлорметан (DCM), с получением продуктов формулы 28.4, как представлено на стадии b. Как представлено на стадии c, если соединения формулы 28.3 обрабатывают алкилгалогенидом, таким как 3-бром-1,1,1-трифторпропан, при повышенных температурах и в присутствии основания, такого как карбонат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид (DMF), то могут быть получены соединения формулы 28.5. В качестве альтернативы, соединения формулы 28.3 могут быть получены двухстадийным способом, как описано на стадиях d и e схемы 28. Соединения формулы 28.6 могут быть преобразованы в соединения формулы 28.8 при обработке соединениями формулы 28.7 в присутствии агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как представлено на стадии d. Boc-группа может быть удалена в условиях, хорошо известных из области техники, например, в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота (TFA), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы 28.3, как представлено на стадии e.

Схема 28

На стадии a схемы 29 соединения формулы 29.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, могут взаимодействовать или с циклическим, или с ациклическим еноном, таким как бут-3-ен-2-он, в условиях, описанных Chakraborti (Org. Lett. 2006, 8, 2433-2436), с получением соединений формулы 29.2, где значение R9 определено выше. Затем эти продукты могут быть подвергнуты действию фторирующего реагента, такого как Deoxo-Fluor®, и инициатора, такого как этанол, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединений формулы 29.3, как описано на стадии b.

Схема 29

На стадии a схемы 30 представлен гидролиз соединений формулы 30.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 определены выше, путем обработки кислотой, такой как водная соляная кислота, в растворителе, таком как THF, с получением промежуточного альдегида формулы 30.2. Соединения формулы 30.2 могут сразу же взаимодействовать с фторирующим реагентом, таким как Deoxo-Fluor®, в присутствии инициатора, такого как этанол, и растворителя, такого как тетрагидрофуран (THF), с получением продуктов формулы 30.3.

Схема 30

На схеме 31 соединения формулы 31.1, где значение R9 определено выше, преобразуют в соединения формулы 31.2 согласно процедуре, описанной Dmowski (J. Fluor. Chem., 2007, 128, 997-1006), как представлено на стадии a. Затем соединения формулы 31.2 могут быть подвергнуты условиям, описанным на стадии b, на которой в результате взаимодействия с солью тиокислоты в растворителе, таком как диметилформамид (DMF), получают соединения формулы 31.3, где W представляет собой арил или алкил. Как представлено на стадии c, одностадийное снятие защитных групп/алкилирование могут проводиться путем обработки соединений формулы 31.3 одним эквивалентом основания, такого как метоксид натрия (NaOMe), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF). Соединение формулы 31.4, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и галогена определены выше, может быть впоследствии добавлено к реакционной смеси с получением соединений формулы 31.5.

Схема 31

На схеме 32 неразбавленная смесь олефина формулы 32.1, где n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и триметилсилил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата может быть нагрета в присутствии фторида натрия с получением замещенного дифторциклопропана формулы 32.2, как представлено на стадии a. На стадии b этот продукт обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (TBAF) в тетрагидрофуране (THF) с получением промежуточного гомоаллильного спирта формулы 32.3. Этот спирт не выделяют, а немедленно обрабатывают пара-толуолсульфонилхлоридом в присутствии пиридина и дихлорметана с получением тозилата формулы 32.4, как представлено на стадии c.

Схема 32

Соединения формулы 33.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, где X предпочтительно представляет собой углерод, R1, R2, R3 и R5 представляют собой водород и R4 представляет собой хлор, могут быть сочетаны с хлорангидридом формулы 33.2, где значение R8 определено выше, в присутствии основания, такого как пиридин, диизопропилэтиламин или N,N-диметиламинопиридин (DMAP), и растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, с получением продуктов формулы 33.3, как представлено на стадии a схемы 33.

На стадии a схемы 33 амины формулы 33.1 сочетают с хлорангидридами формулы 33.2 в присутствии основания или комбинации оснований, таких как пиридин, N,N-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в галогенированном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид. Реакцию проводят при температуре от 0°C до 80°C, и предпочтительно от 0°C до 23°C. Приблизительно, амин формулы 33.1 и хлорангидрид формулы 33.2 могут быть использованы в молярном соотношении 1/1, однако, также могут быть использованы молярные соотношения от приблизительно 5/1 до приблизительно 1/5. Реакцию проводят приблизительно при атмосферном давлении, однако, может быть использовано более высокое или более низкое давление.

Схема 33

На стадии a схемы 34 соединения формулы 34.1, где значения R1, R2, R3, R4, R5 и R6 и X определены выше, могут быть обработаны кислотой формулы 34.2, где значение R8 определено выше, в присутствии N,N′-дициклогексилкарбодиимида (DCC), и основанием, таким как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в растворителе, таком как диэтиловый эфир (Et2O), с получением соединений формулы 34.3.

Схема 34

На стадии a схемы 35 аминопиразолы формулы 35.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, могут быть обработаны фосгеном и N,N-диметиламинопиридином (DMAP) приблизительно при 80ºC в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE). Далее, путем обработки амином, как представлено на стадии b, или спиртом, как представлено на стадии c, или тиолом, как представлено на стадии d, получают мочевину формулы 35.2, карбамат формулы 35.3 или карбамотиоат формулы 35.4, соответственно, где значение R9 определено выше.

Схема 35

На стадии a схемы 36 соединения формулы 36.1, где значения X, R1, R2 и R3 определены выше, могут быть обработаны основанием, таким как триэтиламин, сероуглеродом и сульфохлоридом, таким как 4-метилбензол-1-сульфохлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), с получением соединений формулы 36.2. На стадии b схемы 36 оксазолидин-2-он может быть обработан эквимолярным количеством основания, такого как гидрид натрия, а затем соединениями формулы 36.2, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (DMF), с получением соединений формулы 36.3. Дополнительно, продукт стадии b (до обработки) может быть обработан электрофилом, таким как йодметан, с получением соединений формулы 36.4, как представлено на стадии c схемы 36.

Схема 36

На стадии a схемы 37 мочевины формулы 37.1, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше, могут взаимодействовать с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, а затем с ацилхлоридом, таким как пивалоилхлорид, с получением ацилированных мочевин формулы 37.2, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше. На стадии b схемы 37 мочевины формулы 37.1, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше, могут взаимодействовать с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, а затем с алкилгалогенидом, таким как (хлорметил)(метил)сульфан, с получением алкилированных мочевин формулы 37.2, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше. На стадии c схемы 37 мочевины формулы 37.1, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше, могут взаимодействовать с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, а затем с сульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, с получением сульфонилированных мочевин формулы 37.3, где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и X определены выше.

Схема 37

На стадии a схемы 38 амины формулы 38.1, где R6 представляет собой H или Me, могут взаимодействовать с электрофилом формулы 38.2, где значения R8 и R9 определены выше, таким как нафталин-2-илметил-3-(метилтио)пропанимидотиоата гидробромид, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, с последующим воздействием основания, такого как MP-карбонат, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением амидинов формулы 38.3, где R6 представляет собой H или Me и значения R8 и R9 определены выше.

Схема 38

На стадии a схемы 39 соединения формулы 39.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, могут быть обработаны спиртами формулы 39.2, где значение R9 определено выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при подходящих температурах с получением соответствующих эфиров формулы 39.3. В качестве альтернативы, на стадии b схемы 39 тиоэфиры формулы 39.5 могут быть получены путем обработки соединений формулы 39.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, тиолами формулы 39.4, где значение R9 определено выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как THF.

Схема 39

На схеме 40 соединения формулы 40.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 определены выше, могут быть обработаны в условиях по Estrada et. al. (Synlett, 2011, 2387-2891), с получением соответствующих сульфонамидов формулы 40.2, где значение R9 определено выше, при условии, что, по меньшей мере, один из R9 не представляет собой H.

Схема 40

На стадии a схемы 41 соединения формулы 41.1, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше, могут быть сочетаны с кислотами формулы 41.2, где значения R8 и R9 определены выше, в присутствии агента сочетания, такого как EDC·HCl, и основания, такого как DMAP, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением фосфонатов формулы 41.3. На стадии b схемы 41 фосфонаты формулы 41.3, где значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 определены выше, могут быть обработаны карбонильными соединениями формулы 41.4, где значение R9 определено выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как THF, с получением соответствующих алкенов формулы 41.5.

Схема 41

На стадии a схемы 42 соединения формулы 42.1, где значения X, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше, могут быть обработаны трифторуксусным ангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением амидов формулы 42.2, где значения X, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше. На стадии b схемы 42 амиды формулы 42.2, где значения X, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше, могут быть обработаны алкилирующим агентом, таким как йодметан, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как THF, с получением соединений формулы 42.3. На стадии c схемы 42 амиды формулы 42.3, где значения X, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше, могут быть обработаны в основных условиях, таких как карбонат калия и метанол, с получением соответствующих аминов формулы 42.4.

Схема 42

ПРИМЕРЫ

Примеры представлены с иллюстративными целями и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение, раскрытое в настоящем документе лишь вариантами осуществления, раскрытыми в указанных примерах.

Исходные вещества, реагенты и растворители, которые были получены из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители приобретали в виде Sure/Seal™ производства Aldrich и использовали как есть. Значения точки плавления получали на приборе для определения точки плавления капиллярным способом Thomas Hoover Unimelt или на автоматизированной системе для определения точки плавления OptiMelt производства Stanford Research Systems и не корректировали. Молекулам присваивали их известные названия, полученные в соответствии с программами присвоения имен в составе ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы были не способны присвоить название, то молекулу именовали с использованием общепринятых правил наименования. Если не указано иное, то все ЯМР-сдвиги представлены в м.д. (δ) и регистрировали при 300, 400 или 600 МГц. Примеры с использованием «комнатной температуры» проводили в кондиционируемых лабораториях при температурах, варьирующих от приблизительно 20°C до приблизительно 24°C.

Пример 1, стадия 1: Получение 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона

К находящейся при комнатной температуре суспензии гидрида натрия (NaH, 60% суспензия в минеральном масле; 4,13 г, 86 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (ДМСО, 60 мл) в атмосфере азота (N2) добавляли 3-ацетилпиридин (5,00 г, 41,3 ммоль) по каплям в течение 30 минут (мин). Смесь перемешивали дополнительно в течение 30 минут при той же температуре. При энергичном перемешивании по каплям добавляли сероуглерод (CS2; 3,27 г, 43 ммоль), а затем по каплям в течение 45 мин добавляли йодметан (12,21 г, 86 ммоль). Перемешивание продолжали дополнительно в течение 18 часов (ч) в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили добавлением холодной воды (H2O, 50 мл). Темное твердое вещество фильтровали и промывали ледяным этиловым спиртом (EtOH) до обесцвечивания смывов. Не совсем белый твердый продукт сушили в условиях вакуума при 60°C с получением 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона в виде коричневого твердого вещества (4,8 г, 51%):

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,23 (ддд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 2,58 (д, J=9,4 Гц, 6H); MS (m/z) 226,2 [M+1].

1-(5-Фторпиридин-3-ил)-3,3-бис(метилтио)проп-2-ен-1-он получали, как описано в примере 1, стадия 1: т.пл. 150-152°C;

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,9, 2,8, 1,7 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).

Пример 1, стадия 2: Получение (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона

Раствор 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона (18,6 г, 82,5 ммоль) в абсолютном спирте (400 мл) в атмосфере N2 обрабатывали гидрохлоридом метиламина (27,86 г, 412 ммоль), а затем триэтиламином (Et3N; 58,5 мл, 412 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях пониженного давления. Твердый остаток растворяли в этилацетате (EtOAc; 150 мл). Раствор промывали H2O (2×50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона в виде бледно-желтого твердого вещества (8,6 г, 50%):

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,8 (уш. с, 1H), 9,06 (с, 1H); 8,67 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,6, 4,9 Гц 1H), 5,62 (с, 1H), 3,10 (д, J=5,2 Гц, 3H), 2,52 (с, 3H); MS (m/z) 209,2 [M+1].

(Z)-3-(этиламино)-3(метилтио)-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он получали, как описано в примере 1, стадия 2:

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,81 (уш. с, 1H), 9,04 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,29-7,98 (м, 1H), 7,35 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 3,45 (кв., J=7,2, 5,6 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).

(Z)-3-(циклопропилметил)амино-3(метилтио)-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он получали, как описано в примере 1, стадия 2:

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 9,05 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,16 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 3,27 (дд, J=7,0, 5,5 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,20-1,07 (м, 1H), 0,73-0,49 (м, 2H), 0,41-0,17 (м, 2H).

Пример 1, стадия 3: Получение метил(2-метил-5-пиридин-3-пиразол-3-ил)амина

Раствор (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона (3,00 г, 14 ммоль) и метилгидразина (729 мг, 15,4 ммоль) в абсолютном EtOH (64 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры и упаривали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл), органический слой промывали H2O (2×30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-1% EtOH в EtOAc, с получением двух региоизомеров в соотношении 1/2, с основным региоизомером в виде коричневого твердого вещества (1,0 г, 27%):

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=3,6, 1,0 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J=5,9, 1,4, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,93 (с, 3H); MS (m/z) 188,6 [M+1].

1-Этил-N-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин получали, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 204 ([M+2H]).

N-Этил-1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин получали, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 203 ([M+H]).

N-Метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин получали, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 252 ([M+2H]).

N-(Циклопропилметил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин получали, как описано в примере 1, стадия 3: ESIMS m/z 230 ([M+2H]).

1-Изопропил-N-метил-3-пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин получали, как описано в примере 1, стадия 3: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,06-7,90 (м, J=7,2 Гц, 2H), 7,13 (дд, J=7,9, 5,6 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 3,70 (уш. с, 1H), 3,65 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 6H); ESIMS m/z 217 ([M+H]).

3-(5-Фторпиридин-3-ил)-N,1-диметил-1H-пиразол-5-амин получали, как описано в примере 1, стадия 3: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1H), 7,87 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,28 (уш. с, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,34 (с, 3H); ESIMS m/z 206 ([M+H]).

Пример 2: Получение (4-хлор-2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)метиламина

Смесь метил(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)амина (0,35 г, 1,8 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,273 г, 2 ммоль) объединяли в ацетонитриле (3 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,096 г, 23%): ИК (тонкая пленка) 1581,6 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 8,15 (ддд, J=7,8, 2,0, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,91 (д, J=5,8 Гц, 3H); ESIMS (m/z) 225,6 [M+2].

В реакции также получали 4-хлор-2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-иламин в виде зеленого клейкого вещества (0,046 г, 13%): ИК (тонкая пленка) 1720,5 см-1; 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,13 (уш. с, 1H), 8,57 (уш. с, 1H), 8,16 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H); ESIMS (m/z) 207,0 [M-1].

Пример 3: Получение 2,N-диметил-N-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-метилсульфанилпропионамида (соединение 1)

К раствору метил(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)амина (150 мг, 0,8 ммоль) в атмосфере N2 в ледяном дихлорэтане (DCE; 2 мл) по каплям пипеткой добавляли раствор 2-метил-3-метилсульфанилпропионилхлорида (146 мг, 0,9 ммоль) в DCE (1,5 мл). После перемешивания в течение 10 минут (мин), по каплям добавляли раствор 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP; 107 мг, 0,9 ммоль) в DCE (2 мл). Баню со льдом удаляли спустя 30 мин, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем при нагревании с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гексане. Продукт, 2,N-диметил-N-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-метилсульфанилпропионамид, выделяли в виде желтого полутвердого вещества (44 мг, 24%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,08 (уш. д, J=7,0 Гц, 1H), 7,35 (уш. дд, J=7,3, 4,8 Гц, 1H), 6,58 (уш. с, 0,5H), 6,49 (уш. с, 0,5H), 3,89-3,79 (м, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,96-2,80 (м, 1H), 2,42-2,40 (м, 1H), 2,02-1,99 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H); MS (m/z) 305,0 [M+1].

Соединения 2-6, 9, 10, 12, 18-21, 24-33, 477, 487, 509, 520, 556, 557, 562-568 получали из соответствующих аминов в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 3.

Пример 4: Получение 1-метил-1-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилэтил)мочевины (соединение 7)

К раствору метил(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)амина (150 мг, 0,8 ммоль) в ледяном DCE (2 мл) в атмосфере N2 добавляли раствор фосгена в толуоле (20%, 0,43 мл, 0,88 ммоль). Баню со льдом удаляли спустя 30 мин, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем дополнительно добавляли фосген (0,86 мл, 1,76 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 90 мин, а затем охлаждали на бане со льдом. К смеси добавляли раствор 2-метилтиоэтиламина (80 мг, 0,88 ммоль) в DCE (2 мл). Баню со льдом удаляли спустя 10 мин, реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 14 ч, охлаждали и разбавляли DCE (30 мл). Разбавленную реакционную смесь промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл), сушили над MgSO4, адсорбировали на силикагеле и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом метанола в дихлорметане, с получением 1-метил-1-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилэтил)мочевины в виде желтого клейкого вещества (14 мг, 6%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,08 (ддд, J=8,1, 2,1, 2,1 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,88 (уш. т, J=5,5 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,41 (кв., J=6,3 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,61 (т, J=6,3, 2H), 2,06 (с, 3H); ESIMS (m/z) 292,2 [M+2].

Соединение 8 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 4, с использованием 2-(метилтио)этанола вместо 2-метилтиоэтиламина.

Пример 5: Получение 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-амина и 1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амина

К этанолу (8,53 мл) добавляли 3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрил (0,82 г, 5,61 ммоль) и метилгидразин (0,25 г, 5,61 ммоль) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% MeOH в дихлорметане, с получением двух продуктов - 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-амина (0,060 г, 6,14%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,76-7,63 (м, 1H), 7,43-7,33 (м, 1H), 5,75 (с, 1H), 3,76-3,57 (м, 5H); и 1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амина (0,150 г, 15,35%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,38-7,07 (м, 1H), 585 (с, 1H), 3,80-3,59 (м, 5H).

Пример 6, стадия 1: Получение 3-пиразол-1-илпиридина

К раствору 3-бромпиридина (5 г, 0,031 моль) в 50 мл ацетонитрила в атмосфере N2 добавляли пиразол (2,6 г, 0,038 моль), Cs2CO3 (16,5 г, 0,050 моль), Cu2O (0,226 г, 0,0016 моль) и салицилальдоксим (0,867 г, 0,006 моль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч при 80°C. Реакционную массу концентрировали и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с использованием этилацетата и гексана (1/1) с получением пиразолилпиридина в виде темно-коричневой жидкости (2 г, 43%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 8,11-8,08 (м, 1H), 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 6,53 (т, J=1,2 Гц, 1H); MS (m/z) 146 [M+1].

3-(3-Хлор-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 1: т.пл. 98-106°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 6,46 (д, J=2,5 Гц, 1H); 13C (ДМСО-d6) 148, 142, 140, 136, 131, 126, 125, 108.

2-Метил-3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,27 (д, J=1,4 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).

3-(3-(Трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали из соответствующих исходных веществ, как описано в примере 6, стадия 1: т.пл. 59,0-61,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,70-8,59 (м, 1H), 8,11 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 8,05-7,98 (м, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H); EIMS m/z 213.

3-Фтор-5-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали из соответствующих исходных веществ, как описано в примере 6, стадия 1: т.пл. 70,0-72,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (м, 1H), 8,37-8,33 (м, 1H), 7,88-7,85 (м, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 6,34-6,29 (м, 1H), 2,37 (с, 3H); EIMS m/z 177.

3-(3-Хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиридин получали из соответствующих исходных веществ, как описано в примере 6, стадия 1: т.пл. 77,0-82,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2,6 Гц, 1H); EIMS m/z 198.

3-(3-Метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (уш. с, 1H), 8,51 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,02 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,90-7,79 (м, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 5,1 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H).

3-(5-Метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,84 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 6,225 (дд, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H).

Пример 6, стадия 2: Получение 3-(4-нитропиразол-1-ил)пиридина

3-Пиразол-1-илпиридин (2 г, 0,032 моль) растворяли в концентрированной H2SO4 (32 мл, 0,598 ммоль) и охлаждали при -5°C с использованием бани со льдом. К реакционной массе по каплям в течение 30 мин добавляли смесь (1/1) концентрированной HNO3 (30 мл, 0,673 ммоль) и концентрированной H2SO4 (30 мл, 15 об.). Охлаждение прекращали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь выливали в колотый лед, нейтрализовывали добавлением насыщенного NaHCO3, фильтровали, промывали водой и сушили с получением нитропиразола в виде бледно-желтого твердого вещества (1,8 г, 68%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,70 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,11-8,08 (м, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H); MS (m/z) 191 [M+1].

3-(3-Хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 2: т.пл. 139-142°C, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,08 (ддд, J=8,3, 2,5, 1,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), EIMS m/z 224.

3-(5-Метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,71 (м, 2H), 8,32 (с, 1H), 7,83 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H).

2-Метил-3-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 2: 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 14,01 (с, 1H), 9,37 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,69 (т, J=17,3 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,20 (с, 3H); 13C 154, 150, 146, 135, 134,9, 134,8, 134,3, 122, 21, 14; EIMS m/z 218.

3-(3-Метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали, как описано в примере 6, стадия 2: т.пл. 122-124°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,77-8,56 (м, 2H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,56-7,37 (м, 1H), 2,66 (с, 3H); EIMS m/z 208.

3-Фтор-5-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали из соответствующего исходного вещества, как описано в примере 6, стадия 2: т.пл. 90,0-92,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H); EIMS m/z 222.

3-(4-Нитро-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали из соответствующего исходного вещества, как описано в примере 6, стадия 2: т.пл. 121,0-123,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,77 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,13 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,55 (дт, J=10,8, 5,4 Гц, 1H); EIMS m/z 258.

3-(3-Хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиридин получали из соответствующего исходного вещества, как описано в примере 6, стадия 2: т.пл. 109,5-111,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=8,6, 2,4 Гц, 1H); EIMS m/z 242.

3-(3-Бром-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали из соответствующего исходного вещества, как описано в примере 6, стадия 2: т.пл. 139,0-141,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=4,7, 1,1 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,15-8,00 (м, 1H), 7,52 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H); ESIMS m/z 271 ([M+2]+).

Пример 6, стадия 3: Получение 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламина

К раствору 3-(4-нитропиразол-1-ил)пиридина (1,8 г, 0,009 моль) в безводном THF (18 мл) в атмосфере азота добавляли 5% Pd/C (180 мг). Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали досуха с получением содержащего примеси темно-коричневого твердого вещества (1,76 г): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (дд, J=2,8, 0,4 Гц, 1H); 8,48 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,99-7,96 (м, 1H), 7,54 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 4,81 (уш. с, 1H); ESIMS (m/z) 161 [M+1].

5-Метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 6, стадия 3: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,63-8,50 (м, 1H), 7,81 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,46-7,33 (м, 2H), 2,64 (уш. с, 1H), 2,29 (с, 3H); 13C (ДМСО-d6) 147, 144, 137, 133, 130, 129, 124, 123, 10; EIMS m/z 174.

3-Метил-1-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 6, стадия 3: т.пл. 211-215°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,10-8,87 (м, 3H), 7,51 (с, 1H), 3,24 (уш. с, 2H), 2,29 (с, 3H); ESIMS m/z 176 ([M+H]).

3-Хлор-1-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 6, стадия 3: т.пл. 146-148°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,52 (с, 1H), 3,45 (с, 2H); ESIMS m/z 196 ([M+H]).

Пример 7: Получение метил(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина

Способ A:

В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламин (1,76 г, 0,011 моль) в этаноле (26,4 мл) добавляли бензотриазол (1,31 г, 0,011 моль). Реакционную смесь охлаждали при 0°C-10°C, медленно добавляли формальдегид (0,36 мл, 0,0121 моль) и поддерживали смесь в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество (2,56 г, 0,009 моль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (25,6 мл), охлаждали до 0°C, и в течение 15 мин добавляли боргидрид натрия (0,326 г, 0,00882 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали с использованием дихлорметана, органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Путем очистки неочищенного вещества методом хроматографии на силикагеле, элюируя 20% метанолом в хлороформе, получали целевой продукт в виде коричневого твердого вещества (0,610 г, 32%): 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,0, 4,4 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H); ESIMS m/z 175 ([M+1]).

Способ B:

1-Пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламин (1,0 г, 6,2 ммоль) растворяли в триэтилортоформиате (5 мл, 30 ммоль) и добавляли к нему трифторуксусную кислоту (3-4 капли). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 120°C в течение 3 часов, а затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в этаноле (5 мл), охлаждали до 0°C и обрабатывали боргидридом натрия (0,6 г, 15,7 ммоль). После нагрева до комнатной температуры, смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрировали, и распределяли остаток между водой и диэтиловым эфиром. Эфирный слой разделяли и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанолом в хлороформе, с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,3 г, 27%): т.пл. 65-67°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (уш. с, 1H), 8,46 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 2,86 (д, J=12,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 175 ([M+1]).

Пример 8: Получение этил(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина

Способ A:

К 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламину (0,5 г, 3,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,28 г, 3,75 ммоль), а затем DMAP (0,57 г, 4,68 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Полученное вещество растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли алюмогидрид лития (0,23 г, 6,25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного Na2SO4 и фильтровали через целит. Фильтрат собирали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% метанолом в хлороформе, и снова подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексанах, с получением целевого продукта (0,080 г, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 2H), 7,36 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,10 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,27 (т, 3H).

Способ B:

К раствору трет-бутилэтил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (3,4 г, 11,79 ммоль) в дихлорметане (4,54 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли толуол и концентрировали реакционную смесь почти досуха. Реакционную смесь вливали в делительную воронку, осторожно гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали дихлорэтаном. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в дихлорметане) с получением целевого продукта в виде бледно-желтого масла (2,10 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 8,51-8,39 (м, 1H), 7,97 (ддт, J=8,3, 2,7, 1,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,38-7,30 (м, 1H), 3,21-2,93 (м, 2H), 1,34-1,19 (м, 3H).

3-Хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 3,11 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,97 (уш. с, 1H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).

3-Хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 108-118 C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 2,87 (с, 3H); EIMS m/z 208.

N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,03-8,73 (м, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,42-7,27 (м, 2H), 2,85 (с, 4H), 2,25 (с, 3H); EIMS m/z 189.

3-Хлор-N-(циклопропилметил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,03-7,89 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 2H), 3,21 (с, 1H), 2,91 (д, J=4,4 Гц, 2H), 1,18-1,02 (м, 1H), 0,65-0,45 (м, 2H), 0,41-0,12 (м, 2H).

3-Хлор-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,01-7,89 (м, 1H), 7,42-7,27 (м, 2H), 3,23-2,84 (м, 3H), 1,77-1,59 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H).

1-(5-Фторпиридин-3-ил)-N,3-диметил-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 142,0-143,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 2,92-2,81 (м, 4H), 2,24 (с, 3H); ESIMS m/z 207 ([M+H]+).

N-Этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 85,0-86,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,72 (дт, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 3,07 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,71 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 221 ([M+H]+).

3-Метил-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 65,0-67,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 3,00 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,76-1,58 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 217 ([M+H]+).

N-(Циклопропилметил)-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 73,0-75,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 2,87 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,22-1,05 (м, 1H), 0,63-0,56 (м, 2H), 0,26 (кв., J=4,7 Гц, 2H); ESIMS m/z 229 ([M+H]+).

N-Изопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3303 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 2H), 3,30 (гепт, J=6,3 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 6H); EIMS m/z 216.

5-Этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N,3-диметил-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3340 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 4,24 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); EIMS m/z 250.

5-Бром-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 77,0-79,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,2, 2,4, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 2,91 (с, 3H); ESIMS m/z 255 ([M+2]+).

5-Фтор-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (ддт, J=8,3, 2,8, 1,5 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,86 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,43 (с, 2H), 2,24 (с, 3H); EIMS m/z 206.

5-Бром-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (дд, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,69 (с, 1H), 2,35 (с, 3H); ESIMS m/z 268 ([M+H]+).

5-Хлор-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,45-2,19 (м, 4H); EIMS m/z 223.

3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 117,5-119,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,14 (с, 1H), 2,87 (с, 3H); ESIMS m/z 227 ([M]+).

3-Хлор-N-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70-8,63 (м, 1H), 8,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (дт, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,11 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).

1-(5-Фторпиридин-3-ил)-N-метил-3-винил-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 105,0-107,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,75 (дд, J=18,0, 11,6 Гц, 1H), 5,83 (дд, J=18,0, 1,1 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=11,6, 1,1 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H); ESIMS m/z 219 ([M+H]+).

3-Циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 118,0-119,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,58 (м, 1H), 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 3,09 (с, 1H), 2,86 (с, 3H), 1,78-1,63 (м, 1H), 0,99-0,90 (м, 4H); ESIMS m/z 233 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 137,9-139,9; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,18 (с, 2H); ESIMS m/z 196 ([M+H]+).

2-((3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)ацетонитрил получали из трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(цианометил)карбамата, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 141-143°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,38 (дд, J=12,0, 7,5 Гц, 1H), 4,97 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,52 (м, 1H); EIMS m/z 235 ([M+1]+).

N-3-диметил-1-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 139-143°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 2,87 (д, J=11,5 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H); ESIMS m/z 190 ([M+H]).

3-Хлор-N-метил-1-(пиримидин-5-ил)1-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 111-114°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09-9,04 (м, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,30 (с, 1H), 3,14 (уш. с, 1H), 2,88 (с, 3H); ESIMS m/z 196 ([M+H]).

1-(5-Фтор-3-пиридил)-3-метил-N-(тридейтерометил)пиразол-4-амин получали из соединения 380 с использованием методики, описанной в примере 8, способ B: т.пл. 146-148°C; ИК (тонкая пленка) 1599 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 2,87 (с, 1H), 2,24 (с, 3H); ESIMS m/z 210 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(3-пиридил)-N-(тридейтерометил)пиразол-4-амин получали из соединения 381 с использованием методики, описанной в примере 8, способ B: т.пл. 104-106°C; ИК (тонкая пленка) 1579 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,00-7,90 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 3,10 (с, 1H); ESIMS m/z 212 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(циклопропилметил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соединения 361 с использованием методики, описанной в примере 8, способ B: т.пл. 82-83°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 3,22 (с, 1H), 2,90 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,23-1,06 (м, 1H), 0,65-0,53 (м, 2H), 0,31-0,19 (м, 2H),; ESIMS m/z 249 ([M+H]+).

3-Хлор-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соединения 360 с использованием методики, описанной в примере 8, способ B: т.пл. 92-94°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 3,22-2,94 (м, 3H), 1,75-1,52 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 237 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3416, 3089 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,42-7,31 (множественные пики, 2H), 3,16 (дд, J=13,0, 6,5 Гц, 2H), 3,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,35-2,18 (м, 2H), 2,00-1,86 (м, 2H); ESIMS m/z 307 ([M+2H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(5,5,5-трифторпентил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3087 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,10 (с, 2H), 3,04 (с, 1H), 2,30-1,98 (м, 2H), 1,84-1,69 (множественные пики, 4H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -66,28; ESIMS m/z 320 ([M+2H]+).

3-Хлор-N-(4-фторбутил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: т.пл. 82-83°C; ИК (тонкая пленка) 3348, 3086 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38-7,33 (множественные пики, 2H), 4,58 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,50-4,42 (м, 1H), 3,11 (множественные пики, 3H), 1,90-1,76 (множественные пики, 4H); ESIMS m/z 269 ([M+H]+).

3-Хлор-N-изопропил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3318, 1583 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,92 (дкв., J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 6H); ESIMS m/z 251 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3364, 1485 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 2H), 3,49 (с, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,24 (д, J=7,3 Гц, 2H); ESIMS m/z 253 ([M+H]+).

3-Хлор-N-((2,2-дифторциклопропил)метил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,19 (тд, J=15,5, 13,0, 6,8 Гц, 2H), 2,00-1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,26 (с, 1H), 1,23-1,11 (м, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -128,61 (д, J=159,5 Гц), -143,58 (д, J=160,0 Гц); ESIMS m/z 285 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(3-фторпропил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3359 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,39-7,34 (множественные пики, 2H), 4,63 (дт, J=47,2, 5,6 Гц, 2H), 3,25 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,18 (уш. с, 1H), 2,17-1,92 (м, 2H); ESIMS m/z 255 ([M+H]+).

N-аллил-3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3291 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,97 (ддт, J=17,3, 10,6, 5,5 Гц, 1H), 5,34 (дкв., J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,23 (дкв., J=10,3, 1,5 Гц, 1H), 3,73 (дт, J=5,5, 1,6 Гц, 2H), 3,25 (с, 1H); ESIMS m/z 235 ([M+H]+).

2-((3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)этилацетат получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3361, 1733 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=5,9, 4,8 Гц, 2H), 3,34 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,59 (с, 1H); ESIMS m/z 281 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2-фторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3369 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,82-4,53 (м, 2H), 3,54-3,27 (множественные пики, 3H); ESIMS m/z 241 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ESIMS m/z 292 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2,2-дифторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3295 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (дд, J=2,8, 0,7 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,5, 4,7, 0,8 Гц, 1H), 5,96 (тт, J=55,9, 4,1 Гц, 1H), 3,69-3,26 (множественные пики, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -122,15; ESIMS m/z 259 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3309 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92-8,85 (м, 1H), 8,52 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,40 (ддд, J=8,4, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 3,68 (кв., J=8,9 Гц, 2H), 3,49 (с, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -72,29; ESIMS m/z 277 ([M+H]+).

3-Хлор-N-(2-хлорэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3354 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,5, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=6,0, 5,4 Гц, 2H), 3,54 (с, 1H), 3,43 (т, J=5,7 Гц, 2H); ESIMS m/z 257 ([M+H]+).

3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3366, 3081 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (дд, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,40-7,35 (множественные пики, 2H), 3,38 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 3,22 (т, J=6,7 Гц, 1H), 2,48 (кв. т, J=10,7, 7,0 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -64,99; ESIMS m/z 291 ([M+H]+).

N-(Бут-2-ин-1-ил)-3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего Boc-амина, как описано в примере 8, способ B: ИК (тонкая пленка) 3249, 3122 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 3,93-3,68 (м, 2H), 3,33 (с, 1H), 1,83 (т, J=2,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 247 ([M+H]+).

3-Хлор-N-изобутил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 8, способ B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,11 (уш. с, 1H), 2,87 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,93 (дп, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).

Пример 9: Получение изопропил(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина

1-Пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламин (0,6 г, 3,7 ммоль) растворяли в изопропилацетате (8,5 мл). К смеси добавляли ацетон (0,261 г, 4,5 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,855 г, 7,5 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,945 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4,5 часов, а затем гасили добавлением 10% раствора гидроксида натрия до достижение pH ~9. Слои разделяли, и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (5% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,35 г, 46%): т.пл. 105-107°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,94-7,77 (м, 1H), 7,38 (дт, J=15,2, 7,6 Гц, 1H), 6,99 (т, 1H), 3,72 (м, 1H), 1,30 (т, J=10,0 Гц, 6H), ESIMS 214 m/z (M+1).

Пример 10: Получение пропил(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламина

К 1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-иламину (0,5 г, 3,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пропиональдегид (0,18 г, 3,12 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,99 г, 4,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь поглощали дихлорметаном и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% MeOH в дихлорметане, а затем 0-100% этилацетатом в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла (0,05 г, 7%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,00 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,37 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,04 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,92-1,46 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 11: Получение N-метил-N-(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 42)

Раствор изобутирилхлорида (0,138 г, 1,3 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) пипеткой по каплям добавляли к ледяной суспензии метил(1-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)амина (0,15 г, 0,86 ммоль) в дихлорэтане (5 мл), перемешивали в течение 10 минут, а затем по каплям обрабатывали раствором 4-N,N-диметиламинопиридина (0,11 г, 0,9 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл). Охлаждающую баню удаляли спустя 30 минут, перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 14 часов, разбавляли дихлорэтаном (40 мл), промывали водой (30 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4 и очищали методом колоночной хроматографии с обращенной фазой с получением желтоватого клейкого вещества (0,114 г, 54%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,01-8,93 (м, 1H), 8,67 (с, 0,4H), 8,61 (д, J=4,2 Гц, 0,6H), 8,54 (д, 0,4H), 8,08-8,02 (м, 1H), 7,96 (с, 0,6H), 7,80 (с, 0,4H), 7,70 (с, 0,6H), 7,47-7,37 (м, 1H), 3,49 (с, 1,2H), 3,26 (с, 2,8H), 3,06-2,98 (м, 0,4H), 2,86-2,70 (м, 0,6H), 1,25 (д, J=6,1 Гц, 2,4H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3,6H), ESIMS m/z 245 ([M+1]).

Соединения 32-41, 43-52, 54-56, 59-61, 66, 73-75, 77-79, 82-85, 93-100, 113, 117-129, 131-134, 139, 140, 142-144, 148, 160, 163, 173-175, 184-186, 197, 198, 202, 208, 215-217, 252, 253, 277, 282-285, 287-290, 314-316, 347, 350, 351, 353-355, 365-367, 370, 388, 395, 399-403, 407, 409, 415-418, 444-449, 452-454, 462, 463, 465, 467-469, 496-498, 506, 507, 512, 525-527, 569, 577, 581, 591 и 592 получали из соответствующих аминов в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 11.

Пример 12: Получение 4,4,4-трифтор-2-метил-N-(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)бутанамида (соединение 65)

К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,150 г, 0,93 ммоль) в дихлорэтане (1,8 мл) добавляли 4,4,4-трифтор-2-метилбутановую кислоту (0,14 г, 0,93 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (0,23 г, 1,87 ммоль), а затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,36 г, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенный продукт методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% MeOH в дихлорметане, с получением белого твердого вещества (0,15 г, 55%); т.пл. 140-145°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62-8,47 (м, 2H), 8,01 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,53 (уш. с, 1H), 7,40 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 2,92-2,61 (м, 2H), 2,32-2,05 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H); ESIMS m/z 300 ([M+2]).

Соединения 53, 58, 62, 63, 72, 76, 80, 81, 107, 108, 136-138, 147, 151-159, 164-168, 176-179, 187-196, 201, 203-207, 209-214, 220, 224-249, 251, 259-275, 286, 292-296, 303-313, 323-326, 341-344, 356-359, 371, 378, 379, 382, 384, 419-426, 439-443, 455, 458-461, 464, 466, 476, 486, 490-493, 505, 508, 517, 528, 529, 536, 537, 539-541, 544, 545, 549-554, 572-577, 578, 579 и 580 получали из соответствующих аминов в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 12.

Пример 13: Получение трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (соединение 57)

Способ A:

К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (3 г, 18,73 ммоль) в дихлорметане (33,4 мл) добавляли триэтиламин (3,13 мл, 7,68 ммоль) и BOC-ангидрид (4,5 г, 20,60 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексанах, с получением белого твердого вещества (2,0 г, 41%); т.пл. 108-112°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (т, J=8,7 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 1,52 (с, 9H); ESIMS m/z 261 ([M+1]).

Соединения 64 и 130 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 13, способ A.

Способ B:

К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,1 г, 0,624 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (0,161 мл, 0,693 ммоль) в тетрагидрофуране (1,890 мл) и воде (0,568 мл) по каплям добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (0,572 мл, 0,687 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали с получением трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (135 мг, 0,519 ммоль, 83%), аналитические данные для которого соответствовали данным, представлены в примере 13, способ A.

Соединения 150, 172, 223 и 317 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 13, способ B. Соединения 172 и 317 также получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 17. Указанные соединения, а также определенные другие соединения, получали альтернативными способами, дополнительно иллюстрирующими определенные варианты осуществления.

Пример 14: Получение трет-бутил-метил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 67)

К раствору трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-илкарбамата (1,6 г, 6,15 ммоль) в DMF (30,7 мл) при 0°C одной порцией добавляли гидрид натрия (0,34 г, 8,61 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), и перемешивали суспензию в течение 30 минут. Баню со льдом удаляли и перемешивали дополнительно в течение 30 минут. Одной порцией добавляли йодметан (0,46 мл, 7,38 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат и разделяли полученную двухфазную смесь. Водный слой однократно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-35% этилацетатом в гексанах, с получением светло-желтого полутвердого вещества (0,85 г, 50%): ИК (KBr) 1703 см-1; 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (с, 1H), 8,52 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,32 (с, 0,5H), 8,13-7,97 (м, 1H), 7,84 (с, 0,5H), 7,74 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 1,56 (с, 9H); ESIMS m/z 275 ([M+H]).

Соединения 68, 86-92, 105, 106, 114-116, 141, 149, 161, 162, 199, 200, 254, 258, 291, 332, 352, 360, 361, 380, 381, 414, 430, 431, 450, 457, 474, 475, 485, 488, 510, 511, 515, 523 и 590 получали из соответствующих амидов в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 14.

трет-Бутил-метил(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат получали, как описано в примере 14: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,00 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,60-1,30 (м, 9H).

Пример 15: Получение N-этил-N-(1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)изобутирамида (соединение 23)

К раствору N-(1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)изобутирамида (0,08 г, 0,33 ммоль) в DMF (0,66 мл) при 0°C одной порцией добавляли гидрид натрия (0,016 г, 0,39 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали суспензию в течение 30 минут. Баню со льдом удаляли и перемешивали дополнительно в течение 30 минут. Одной порцией добавляли йодэтан (0,06 г, 0,39 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и этилацетат и разделяли полученную двухфазную смесь. Водный слой однократно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (27,5 мг, 30%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,00 (уш. с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,09 (дд, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,08 (т, J=6,7 Гц, 6H); ESIMS m/z 273 (M+H).

Соединение 22 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 15.

Пример 16: Получение гидробромида 5-бром-1H-пиразол-4-амина

Смесь 4-нитро-1H-пиразола (10 г, 88 ммоль) и 5% палладия на Al2O3 (1 г) в смеси этанола (150 мл) и 50% водного HBr (50 мл) перемешивали встряхиванием в аппарате Парра в атмосфере водорода (давление 10 фунт./кв.дюйм) в течение 36 ч. Смесь фильтровали, и промывали катализатор этанолом. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в 10 мл этанола. После формирования завихрения в колбе в течение 5 мин, добавляли диэтиловый эфир для завершения кристаллизации. Твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили в условиях высокого вакуума с получением 5-бром-1H-пиразол-4-амина гидробромида (18,1 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 248°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,47 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 7,79 (с, 1H).

Пример 17: Получение трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 172)

Пример 17, стадия 1: Получение гидрохлорида 3-хлор-1H-пиразол-4-амина

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, датчиком температуры, капельной воронкой и впуском азота, добавляли этанол (600 мл) и 4-нитро-1H-пиразол (50,6 г, 447 ммоль). К этому раствору одной порцией добавляли конц. HCl (368 мл) (внимание: быстрое повышение температуры от 15°C до 39°C), и продували полученную смесь азотом в течение 5 минут. К смеси добавляли палладий на окиси алюминия (5% масс./масс.) (2,6 г, Alfa, черное твердое вещество) и перемешивали при комнатной температуре, добавляя по каплям триэтилсилан (208 г, 1789 ммоль) в течение 4 ч. Реакционную смесь, которая начинала медленно нагреваться от 35°C до 55°C в течение 2,0 ч, перемешивали всего в течение 16 ч и проводили вакуумное фильтрование через слой Celite® с получением двухфазной смеси. Смесь переносили в делительную воронку, нижний водный слой собирали и упаривали досуха на роторном испарителе (60°C, 50 мм рт.ст.) с добавлением ацетонитрила (3×350 мл). Полученное желтое твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (150 мл) и оставляли отстаиваться в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем на 1 ч при 0°C (в холодильнике). Твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения, гидрохлорида 3-хлор-1H-пиразол-4-амина (84 г, выход 97%, чистота 80%), в виде белого твердого вещества: т.пл. 190-193°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,46-10,24 (уш. с, 2H), 8,03 (с, 0,54H), 7,75 (с, 0,46H), 5,95 (уш. с, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 128,24, 125,97, 116,71.

Пример 17, стадия 2: Получение трет-бутил(3-хлор-1H-пиразол-4-ил)карбамата

В круглодонную колбу объемом 2 л добавляли гидрохлорид 3-хлор-1H-пиразол-4-амина (100 г, 649 ммоль) и THF (500 мл). К этой смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (156 г, 714 ммоль), а затем бикарбонат натрия (120 г, 1429 ммоль) и воду (50,0 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч, разбавляли водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл) и переносили в делительную воронку. Получали три слоя: нижний - белый желатиноподобный осадок, средний - светло-желтая водная фаза, верхний - красновато-коричневая органическая фаза. Фазы разделяли, собирая вместе желатиноподобный осадок и водную фазу. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), этилацетатные экстракты объединяли, промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на роторном испарителе с получением красновато-коричневого плотного масла (160 г). Плотное масло суспендировали в гексане (1000 мл) и перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Получали светло-коричневую суспензию. Смесь охлаждали до 0°C, твердое вещество собирали путем вакуумного фильтрования и промывали гексаном (2×10 мл). Образец сушили на воздухе до постоянной массы с получением (3-хлор-1H-пиразол-4-ил)карбамата (102,97 г, выход 72%, чистота 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества: т.пл. 137-138°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,69 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 1,52 (с, 9H).

Пример 17, стадия 3: Получение трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 172)

В сухую круглодонную колбу объемом 2 л, оснащенную механической мешалкой, впуском азота, термометром и обратным холодильником, загружали 3-йодпиридин (113,0 г, 551 ммоль), (3-хлор-1H-пиразол-4-ил)карбамат (100 г, 459 ммоль), фосфат калия (измельченный пестиком в ступке) (195 г, 919 ммоль) и хлорид меди (3,09, 22,97 ммоль). Добавляли ацетонитрил (1 л), а затем N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (101 г, 1149 ммоль) и нагревали смесь до 81°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат переносили в колбу Эрленмейера объемом 4 л, оснащенную механической мешалкой, и разбавляли водой до общего объема, приблизительно равного 4 л. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, и собирали полученное твердое вещество путем вакуумного фильтрования. Твердое вещество промывали водой и сушили в печи в течение нескольких суток в условиях вакуума при 40°C до постоянной массы с получением трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (117,8 г, 87% выход, чистота 80%) в виде рыжеватого твердого вещества: т.пл. 140-143°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (с, 1H), 8,53 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 1,54 (с, 9H); ESIMS (m/z) 338 ([M-t-Bu]+), 220 ([M-O-t-Bu]-).

Соединение 172 также получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 13. Соединение 317 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 17, из трет-бутил(3-бром-1H-пиразол-4-ил)карбамата, а также в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 13.

Пример 18: Получение 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина и 3-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина

К раствору 3-метил-1H-пиразола (10,99 г, 134 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (3,71 г, 154 ммоль, 60% дисперсия). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Добавляли 3-фторпиридин (10,0 г, 103 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали солевым раствором, концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (8,4 г, 52,77 ммоль, 51,2%) и 3-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин (1,0 г, 6%). Аналитические данные обоих продуктов соответствовали таковым, приведенным для стадии 1 примера 6.

3-(3-Бром-1H-пиразол-1-ил)пиридин получали из 3-фторпиридина и 3-бромпиразола, полученного в соответствии с WO2008130021, как описано в примере 18: т.пл. 89,5-92,5°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62-8,49 (м, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,5 Гц, 1H); ESIMS m/z 224 ([M]+).

Пример 19: Получение 3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

К перемешанному раствору гидрохлорида 5-хлор-1H-пиразол-4-амина (2 г, 12,99 ммоль) и карбоната цезия (8,89 г, 27,3 ммоль) в DMF (13 мл) добавляли 3,5-дифторпиридин (1,794 г, 15,58 ммоль) и нагревали смесь при 70°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердые вещества промывали большим количеством этилацетата. Фильтраты промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в этилацетате, полученный раствор насыщали гексанами с выпадением в осадок 3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (2,31 г, 10,32 ммоль, выход 79%) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89-8,82 (м, 1H), 8,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 4,51 (с, 2H); EIMS (m/z) 213 ([M+1]+).

3-Бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего пиразола, как описано в примере 19: т.пл. 164-165°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 3,22 (с, 2H), 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,87, 158,30, 135,36, 135,13, 134,39, 134,35, 131,16, 123,31, 114,02, 112,77, 112,54; EIMS (m/z) 258 ([M+1]+).

Пример 20: Получение 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина

К раствору 3-фтор-5-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридина (3,133 г, 14,10 ммоль) в этаноле (28,2 мл) добавляли этилацетат до перехода всего исходного вещества в раствор. Раствор дегазировали, добавляли 10% палладированный уголь (0,750 г, 0,705 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в аппарате Парра при 40 фунт./кв.дюйм в течение 3 часов. Раствор фильтровали через целит с этилацетатом и концентрировали с получением 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина (2,000 г, 10,41 ммоль, 73,8%) в виде коричневого твердого вещества: т.пл. 136,0-138,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67-8,59 (м, 1H), 8,27 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=9,9, 2,3 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 3,01 (с, 2H), 2,28 (с, 3H); EIMS m/z 192.

1-(Пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 20: т.пл. 112,5-115,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,41 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 3,47-3,31 (м, 2H); EIMS m/z 228.

Пример 21: Получение 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

К 3-(3-хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридину (0,95 г, 4,23 ммоль) в уксусной кислоте (8,46 мл), этаноле (8,46 мл) и воде (4,23 мл) добавляли железный порошок (1,18 г, 21,15 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К этой смеси осторожно добавляли 2M KOH и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0,66 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 3,17 (уш. с, 2H).

3-Метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 21: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 2,91 (уш. с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,28 (с, 3H); EIMS m/z 188.

3-Фенил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 21: ИК (тонкая пленка) 3324 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 3,86 (с, 2H); EIMS m/z 236.

3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 21: т.пл. 149,0-151,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 3,21 (с, 2H); ESIMS m/z 213 ([M]+).

3-Бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали из соответствующего нитропиразола, как описано в примере 21: т.пл. 143,0-146,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,21 (с, 2H); ESIMS m/z 241 ([M+2]+).

Пример 22: Получение трет-бутил(5-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 281)

К раствору (E)-трет-бутил-1-(диметиламино)-3-оксобут-1-ен-2-илкарбамата (0,59 г, 2,58 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляли дигидрохлорид 3-гидразинилпиридина (0,470 г, 2,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены (0,235 г, 30%): ИК (тонкая пленка) 3268, 2978 и 1698 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (дд, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,43 (ддд, J=8,1, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,52 (с, 9H); ESIMS m/z 275 ([M+H]+), 273 ([M-H]-).

Пример 23: Получение трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (соединение 111) и трет-бутил-5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (соединение 112)

К раствору 3-фтор-5-(3-метил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридина (3,133 г, 14,10 ммоль) в этаноле (28,2 мл) добавляли этилацетат до перехода всего исходного вещества в раствор. Раствор дегазировали, добавляли 10% палладированный уголь (0,750 г, 0,705 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в аппарате Парра при давлении 40 фунт./кв.дюйм в течение 3 часов. Раствор фильтровали через целит с этилацетатом, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (32,0 мл) и воде (9,61 мл). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,52 г, 11,55 ммоль), а затем насыщенный водный бикарбонат натрия (9,54 мл, 11,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (1,673 г, 5,72 ммоль, 41,0%) в виде желтого твердого вещества и трет-бутил-5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамата (0,250 г, 0,74 ммоль, 5,2%) в виде коричневого масла:

трет-Бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамат (соединение 111): т.пл. 131,5-133,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,77 (дт, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,54 (с, 9H); ESIMS m/z 293 ([M+H]+);

трет-Бутил-5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-илкарбамат (соединение 112): ИК (тонкая пленка) 1698 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 337 ([M+H]+).

Пример 24: Получение бис-трет-бутил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 595)

К раствору трет-бутил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (2,00 г, 7,68 ммоль) в безводном THF (21,95 мл) при 0°C одной порцией добавляли 60% гидрид натрия (0,33 г, 8,45 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем к этой смеси одной порцией добавляли Boc-ангидрид (1,84 г, 8,45 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут при 0°C. Водную баню удаляли, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2,0 г, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12-8,86 (м, 1H), 8,55 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,84-7,65 (м, 1H), 7,41 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 1,51 (с, 18H).

Пример 25: Получение 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (соединение 516)

К трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамату (2 г, 6,79 ммоль) в дихлорметане (6,79 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,79 мл), и оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли толуол (12 мл) и концентрировали реакционную смесь почти досуха. Смесь вливали в делительную воронку, содержащую насыщенный водный бикарбонат натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали с получением 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,954 г, 4,90 ммоль, 72,2%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 137,9-139,9°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,18 (с, 2H); ESIMS m/z 196 ([M+H]+).

Пример 26: Получение гидрохлорида N-аллил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина

К раствору трет-бутил-аллил(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)карбамата (908 мг, 2,73 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли HCl (1M в эфире) (13,65 мл, 13,65 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили в условиях вакуума с получением гидрохлорида N-аллил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-амина (688 мг, выход 94%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 189-190°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79-8,68 (м, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,98-7,86 (м, 1H), 5,86-5,68 (м, 1H), 5,28-5,17 (м, 1H), 5,17-5,03 (м, 1H), 3,59 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,11 (с, 3H); EIMS (m/z) 233 ([M+1]+).

Гидрохлорид N-аллил-3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина получали, как описано в примере 26, из трет-бутил-аллил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата: т.пл. 172-174°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5,3, 1,1 Гц, 1H), 8,61 (ддд, J=8,6, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,93 (дд, J=8,6, 5,3 Гц, 1H), 3,66 (дт, J=5,5, 1,3 Гц, 2H); EIMS (m/z) 235 ([M+1]+).

Гидрохлорид N-аллил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина получали, как описано в примере 26, из трет-бутил-аллил(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил): т.пл. 195-197°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=5,0, 1,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,43 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 6,04-5,92 (м, 1H), 5,44 (дд, J=17,2, 1,4 Гц, 1H), 5,32 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,2 Гц, 2H); EIMS (m/z) 249 ([M-1]+).

Гидрохлорид 3-бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1H-пиразол-4-амина получали, как описано в примере 26, из трет-бутил-3-бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамата: т.пл. 167-168°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,14 (дт, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H).

Гидрохлорид 3-бром-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина получали, как описано в примере 26, из трет-бутил(3-бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (160 мг, 0,45 ммоль) в диоксане (1 мл) с добавлением 4M HCl: т.пл. 226-228°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26-9,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,69-8,54 (м, 1H), 8,54-8,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,33-8,14 (с, 1H), 7,90-7,72 (м, 1H), 2,82-2,67 (с, 3H); EIMS (m/z) 253 ([M+1]+), 255 ([M+2H]+).

Гидрохлорид 3-бром-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина получали, как описано в примере 26, из гидрохлорида 3-бром-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина: т.пл. 216-217°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66-10,05 (с, 3H), 9,28-9,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,74-8,67 (м, 1H), 8,67-8,56 (м, 3H), 7,96-7,84 (м, 1H), 3,21-3,14 (м, 2H), 1,29-1,22 (м, 3H); EIMS (m/z) 267 ([M+1]+).

Гидрохлорид 3-хлор-N-(2-метоксиэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина получали, как описано в примере 26, из гидрохлорида трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(2-метоксиэтил)карбамата: т.пл. 157-158°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,22-9,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,70-8,65 (с, 1H), 8,65-8,59 (м, 1H), 8,38-8,33 (м, 1H), 8,00-7,89 (м, 1H), 3,59-3,50 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,32-3,27 (с, 3H), 3,22-3,14 (м, 2H); EIMS (m/z) 253 ([M+1]+).

Пример 27: Получение гидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, оснащенную магнитной мешалкой, добавляли раствор трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(этил)карбамата (21 г, 65,1 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл). Полученный бледно-желтый раствор помещали на баню со льдом и охлаждали до 1°C. Одной порцией добавляли 4M раствор HCl в диоксане (65 мл, 260 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут баню со льдом удаляли, и перемешивали суспензию еще в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилового эфира, твердое вещество фильтровали и промывали эфиром и помещали в вакуумную печь при 40°C на 18 часов. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (18,2 г, 95%): 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,14 (ддд, J=8,7, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 8,93 (ддд, J=5,7, 1,1, 0,6 Гц, 1H), 8,31 (ддд, J=8,7, 5,7, 0,5 Гц, 1H), 3,58 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,48 (т, J=7,3 Гц, 3H); ESIMS m/z 223 ([M+H]+).

Дигидрохлорид 3-хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина получали, как описано в примере 27: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,86 (ддд, J=8,7, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 8,79-8,75 (м, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,19 (ддд, J=8,7, 5,6, 0,5 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, MeOD) δ 141,42, 139,58, 137,76, 134,58, 134,11, 129,33, 127,55, 122,14, 35,62; ESIMS m/z 209 ([M+H]+).

Пример 28: Получение 3-(4-нитро-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридина

К суспензии фенилбороновой кислоты (0,546 г, 4,47 ммоль) в толуоле (6,63 мл) добавляли 3-(3-хлор-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)пиридин (0,335 г, 1,492 ммоль), а затем этанол (3,31 мл) и 2M водный карбонат калия (1,492 мл, 2,98 ммоль). Раствор дегазировали с использованием вакуума, а затем продували азотом (трижды). К реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,086 г, 0,075 ммоль), и нагревали колбу в течение 16 часов при 110°C в атмосфере азота. Водный слой удаляли, и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением 3-(4-нитро-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (499 мг, 1,874 ммоль, 80%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. 144,0-146,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,71 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,16 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,82-7,74 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 4H); EIMS m/z 266.

Пример 29: Получение 5-бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамата (соединение 110)

К трет-бутил-метил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамату (0,200 г, 0,729 ммоль) в дихлорэтане (3,65 мл) добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (0,260 г, 1,458 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным водным тиосульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали с получением трет-бутил-5-бром-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамата (256 мг, 0,725 ммоль, 99%) в виде коричневого масла: ИК (тонкая пленка) 1697 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 1H), 8,68 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,44 (с, 9H); ESIMS m/z 352 ([M-H]-).

Пример 30: Получение бис-трет-бутил(5-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 109)

К бис-трет-бутил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамату (1,30 г, 3,61 ммоль) в ацетонитриле (21,22 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,96 г, 7,21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 45°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяли, пропускали через фазовый сепаратор для удаления воды и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат в гексанах) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (0,90 г, 63%): т.пл. 109-115°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,47 (дтд, J=11,0, 5,6, 5,5, 4,8 Гц, 1H), 1,49 (с, 18H); ESIMS m/z 395 ([M+H]+).

трет-Бутил(5-хлор-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамат получали из соответствующего пиразола в дихлорэтане в качестве растворителя, как описано в примере 30: ESIMS m/z 324 ([M+H]+).

Соединения 110 (см. также методику, описанную в примере 29) и 146 получали из соответствующих пиразолов с использованием N-бромсукцинимида в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 30.

трет-Бутил-5-бром-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил(метил)карбамат получали из соответствующего пиразола в дихлорэтане, как описано в примере 30: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,69-8,60 (м, 1H), 7,96-7,86 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,60-1,36 (м, 9H); ESIMS m/z 368 ([M+H]+).

Пример 31: Получение бис-трет-бутил(5-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 135)

К раствору бис-трет-бутил(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (0,075 г, 0,208 ммоль) в DMF (0,416 мл) и ацетонитриле (0,416 мл) добавляли Selecfluor® (0,184 г, 0,520 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одной недели. Реакционную смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный хлорид натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением бис-трет-бутил(5-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (16 мг, 0,042 ммоль, 20,32%) в виде не совсем белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,99 (ддт, J=8,3, 2,6, 1,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 1,50 (с, 18H); ESIMS m/z 379 ([M+H]+).

Трет-Бутил(5-фтор-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамат получали, как описано в примере 31: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,58-1,40 (м, 9H); ESIMS m/z 307 ([M+H]+).

Пример 32: Получение N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

Пример 32, стадия 1: Получение 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина

К смеси 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (6,7 г, 42,1 ммоль), йодноватой кислоты (2,96 г, 16,84 ммоль) и дийода (8,55 г, 33,7 ммоль) в уксусной кислоте (60,1 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (3,74 мл, 21,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали на лед с тиосульфатом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Затем органические фазы сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Твердый остаток растворяли в дихлорметане, наносили на колонку с 80 г силикагеля и элюировали 0-80% ацетона в гексанах с получением 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (11,3 г, 35,7 ммоль, 85%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 131°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95-8,85 (м, 1H), 8,52 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,38 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H); EIMS m/z 285.

Пример 32, стадия 2: Получение N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина

К раствору 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридина (2,0 г, 7,02 ммоль) в диметилсульфоксиде (7,02 мл) добавляли 1-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этанон (0,246 г, 1,403 ммоль), циклопропанамин (0,486 мл, 7,02 ммоль), карбонат цезия (6,86 г, 21,05 ммоль) и бромид меди(I) (0,101 г, 0,702 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (269 мг, 1,255 ммоль, 17,90%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. 104,0-107,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (дд, J=2,7, 0,5 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,33 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,42 (с, 1H), 2,53-2,42 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 0,72-0,65 (м, 2H), 0,60-0,53 (м, 2H); ESIMS m/z 215 ([M+H]+).

3-Метил-N-(3-(метилтио)пропил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 32: ИК (тонкая пленка) 3298 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 3,16 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,89 (с, 1H), 2,64 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,95 (п, J=6,9 Гц, 2H); ESIMS m/z 263 ([M+H]+).

3-Метил-N-(2-метил-3-(метилтио)пропил)-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин получали, как описано в примере 32: ИК (тонкая пленка) 3325 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,32 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,5 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=11,5, 6,1 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=11,9, 6,6 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=12,9, 6,9 Гц, 1H), 2,52 (дд, J=12,9, 6,2 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H); EIMS m/z 276.

Пример 33: Получение трет-бутил(3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 434) и трет-бутил(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 489)

К суспензии 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,087 г, 6,47 ммоль) в толуоле (13,69 мл) добавляли трет-бутил(3-бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат (1,1 г, 3,08 ммоль), а затем этанол (6,84 мл) и 2M водный карбонат калия (3,08 мл, 6,16 ммоль). Раствор дегазировали с использованием вакуума, а затем продували азотом (трижды). К реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,178 г, 0,154 ммоль), и нагревали колбу в течение 36 часов при 100°C в атмосфере азота. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением трет-бутил(3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (705 мг, 2,215 ммоль, выход 71,9%) в виде желтого твердого вещества и трет-бутил(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (242 мг, 0,870 ммоль, выход 28,2%) в виде желтого твердого вещества.

трет-Бутил(3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат: т.пл. 156,5-158,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,76 (дт, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 1,55 (с, 9H), 1,01-0,91 (м, 4H); ESIMS m/z 319 ([M+H]+).

(1-(5-Фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат: т.пл. 121,0-123,0°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 1,53 (с, 9H), ESIMS m/z 278 ([M]+).

Соединения 340 и 404 получали, как описано в примере 33.

Пример 34: Получение трет-бутил(3-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (соединение 408)

В продутый N2 раствор трет-бутил(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-винил-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (0,730 г, 2,293 ммоль) в метаноле (15,29 мл) добавляли 10% палладированный уголь (0,036 г, 0,339 ммоль). Реакционную смесь продували водородом, и проводили реакцию под давлением 80 фунт./кв.дюйм водорода при комнатной температуре в течение 60 часов. В реакции получали менее чем 20% преобразование. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали, повторно растворяли в этилацетате (4 мл) и переносили в автоклав. Реакционную смесь нагревали при 50°C при давлении 600 фунт./кв.дюйм водорода в течение 20 часов. Получали 50% завершение реакции. Добавляли метанол (1 мл) и 10% палладированный уголь (36 мг) и нагревали реакционную смесь при 80°C при давлении 650 фунт./кв. дюйм водорода в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением трет-бутил(3-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (616 мг, 1,923 ммоль, выход 84%) в виде желтого масла: ИК (тонкая пленка) 1692 см-1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,65 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H); EIMS m/z 320.

Пример 35: Получение N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 560)

К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-винил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,706 г, 2,57 ммоль) в тетрагидрофуране (12,87 мл) и воде (12,87 мл) добавляли тетроксид осмия (0,164 мл, 0,026 ммоль). Спустя 10 минут при комнатной температуре, порциями в течение 3 минут добавляли перйодат натрия (1,101 г, 5,15 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре. Спустя 18 часов раствор вливали в 10 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили, концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (626 мг, 2,266 ммоль, 88% выход) в виде желтого твердого вещества: т.пл. 140,0-142,0°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,12 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 2,65 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 277 ([M+H]+).

Соединение 369 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 35.

Пример 36: Получение N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 435) и N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 436)

К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,315 г, 1,140 ммоль) в метаноле (5,70 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (0,086 г, 2,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли 0,5M HCl, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические фазы концентрировали и подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (180 мг, 0,647 ммоль, 56,7%) в виде белого твердого вещества и N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (9 мг, 0,036 ммоль, 3,18%) в виде белого твердого вещества.

N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамид: т.пл. 144,0-146,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,37-8,29 (м, 2H), 7,74 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 4,95 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,21-3,06 (м, 1H), 2,63-2,48 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 279 ([M+H]+).

N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамид: ИК (тонкая пленка) 1659 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 2,63-2,51 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 249 ([M+H]+).

Пример 37: Получение N-(3-(хлорметил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 561)

К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,100 г, 0,359 ммоль) в дихлорметане (3,59 мл) добавляли тионилхлорид (0,157 мл, 2,151 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали смесь дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и концентрировали с получением N-(3-(хлорметил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)изобутирамида (100 мг, 0,337 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 172,0-177,0°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,80 (дт, J=9,4, 2,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 2,63 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6H); ESIMS m/z 298 ([M+H]+).

Пример 38: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метоксиацетамида (соединение 512) (см. также пример 11)

К раствору дигидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,130 г, 0,502 ммоль) в DCM (2,508 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,257 мл, 1,505 ммоль), а затем 2-метоксиацетилхлорид (0,109 г, 1,003 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,12 г, 77%): ИК (тонкая пленка) 3514, 3091, 2978, 1676 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,63 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,09-8,03 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,77-3,65 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESIMS m/z 295 ([M+H]+).

Соединения 71, 478, 481, 483-484 и 543 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 38.

Пример 39: Получение N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)бутанамида (соединение 182) и (Z)-N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метилбут-2-енамида (соединение 183)

К раствору 2-метил-3-(метилтио)бутановой кислоты (0,154 г, 1,039 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1 каплю диметилформамида. По каплям добавляли оксалилдихлорид (0,178 мл, 2,078 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (1 мл), и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (0,5 мл), добавляли раствор к раствору 3-хлор-N-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,100 г, 0,416 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,254 г, 2,078 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)бутанамида (34 мг, 0,092 ммоль, 22,06%) в виде тусклого желтого масла и (Z)-N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метилбут-2-енамида (38 мг, 0,118 ммоль, 28,3% выход) в виде желтого масла.

N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)бутанамид: ИК (тонкая пленка) 1633 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 0,66H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 0,33H), 8,50 (д, J=2,6 Гц, 0,33H), 8,49 (д, J=2,5 Гц, 0,66H), 8,08 (с, 0,66H), 7,95 (с, 0,33H), 7,92-7,81 (м, 1H), 4,03-3,46 (м, 2H), 3,03-2,78 (м, 1H), 2,59-2,33 (м, 1H), 2,04 (с, 2H), 2,02 (с, 1H), 1,32 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,18-1,12 (м, 5H); ESIMS m/z 371 ([M]+).

(Z)-N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метилбут-2-енамид: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 5,93-5,76 (м, 1H), 3,73 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,72 (с, 3H), 1,58 (дд, J=6,9, 0,9 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 323 ([M]+).

Соединения 70, 180, 181, 389-392, 397, 398, 405, 406, 427-429, 432, 456, 482, 521, 522, 532-534, 555 и 589 получали из соответствующих интермедиатов и исходных веществ в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 39.

Пример 40: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-метил-2-(метилтио)ацетамида (соединение 337)

К ледяному раствору 2-(метилтио)уксусной кислоты (0,092 г, 0,863 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,111 г, 0,863 ммоль), а затем изобутилхлороформиат (0,099 мл, 0,767 ммоль). Продолжали перемешивание в течение 10 минут. Затем к раствору 3-хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,08 г, 0,383 ммоль) в DCM (0,66 мл) добавляли смешанный ангидрид и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии с использованием C-18 колонки с обращенной фазой (0-100% CH3CN в H2O) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,075 г, 66%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,12 (с, 2H), 2,24 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,00, 148,61, 140,15, 140,03, 135,68, 126,56, 126,42, 125,33, 124,15, 37,16, 34,94, 16,22; ESIMS m/z 297 ([M+H]+).

Соединения 335, 336 и 542 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 40.

Пример 41: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-оксобутанамида (соединение 499)

К раствору гидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (259 мг, 1 ммоль) и этил-2-метил-3-оксобутаноата (144 мг, 1,000 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидин (181 мг, 1,30 ммоль), и смесь нагревали в микроволновой печи (CEM Discover) при 150°C в течение 1,5 ч с внешним ИК-датчиком для мониторинга температуры со дна сосуда. Методом LCMS (ELSD) обнаруживали 40% преобразование до целевого продукта. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным NH4Cl (15 мл), и разделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением маслянистого остатка. Этот остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексанов, с получением N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-оксобутанамида (37 мг, выход 11%, чистота 96%) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02-8,92 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 8,68-8,60 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,09-7,98 (м, 1H), 7,96-7,87 (с, 1H), 3,87-3,58 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,49-3,38 (м, 1H), 2,16-2,08 (с, 3H), 1,39-1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,22-1,13 (м, 3H); EIMS (m/z) 321 ([M+1]+), 319 ([M-1]-).

Пример 42: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этилциклопропанкарбоксамида (соединение 538)

К раствору моногидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,10 г, 0,0,38 ммоль) в дихлорэтане (0,75 мл) добавляли циклопропанкарбоновую кислоту (0,03 г, 0,38 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (0,14 г, 1,15 ммоль), а затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,14 г, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, и очищали неочищенный продукт методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% ацетонитрилом в воде, с получением белого твердого вещества (0,03 г, 25%); т.пл. 111-119°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,63-8,59 (м, 1H), 8,06 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,73 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,46 (ддд, J=12,6, 8,1, 4,7 Гц, 1H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,04 (т, J=3,7 Гц, 2H), 0,71 (дд, J=7,7, 3,0 Гц, 2H); ESIMS m/z 291 ([M+H]).

Соединения 69, 516, 524, 546, 558, 559, 582-588, 593 и 594 получали из соответствующих кислот в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 42.

Пример 43: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)-N-(3-(метилтио)пропаноил)пропанамид (соединение 407)

В сосуде объемом 10 мл к раствору N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(метилтио)пропанамида (0,216 г, 0,728 ммоль) в DCE (2,91 мл) добавляли 2-метил-3-(метилтио)пропаноилхлорид (0,244 г, 1,601 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и помещали на 3 часа при 100°C в микроволновой реактор Biotage Initiator с внешним ИК-датчиком для мониторинга температуры с боковой стенки сосуда. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с использованием обращенно-фазовой хроматографии на C-18 колонке (0-100% ацетонитрил в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (67 мг, 22%): ИК (тонкая пленка) 2916 и 1714 см-1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96-8,92 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,64-8,59 (дд, J=4,9, 1,4 Гц, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,50-7,40 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 3,39-3,28 (м, 1H), 3,10-2,99 (тд, J=7,2, 3,9 Гц, 2H), 2,96-2,86 (дд, J=13,2, 8,7 Гц, 1H), 2,86-2,79 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,58-2,48 (дд, J=13,1, 5,8 Гц, 1H), 2,14-2,12 (с, 3H), 2,09-2,06 (с, 3H), 1,30-1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H); ESIMS m/z 413 ([M+H]+).

Соединения 383, 410, 433, 437, 451, 470, 530 и 531 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 43.

Пример 44: Получение N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-2,2-дидейтеро-N-этил-3-метилсульфанилпропанамида (соединение 393)

В сосуд объемом 7 мл добавляли 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амин (111 мг, 0,5 ммоль), 2,2-дидейтеро-3-метилсульфанилпропановую кислоту (58,0 мг, 0,475 ммоль), а затем DCM (объем: 2 мл). Раствор перемешивали при 0°C. Затем добавляли раствор DCC (0,500 мл, 0,500 ммоль, 1,0M в DCM). Раствор оставляли медленно нагреваться до 25°C и перемешивали при 25°C в течение ночи. В процессе реакции образовывался белый осадок. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой ваты и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-2,2-дидейтеро-N-этил-3-метилсульфанил-пропанамида (97 мг, 0,297 ммоль, 59,4% выход) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,6, 0,9 Гц, 1H), 8,06 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,52-7,40 (м, 1H), 3,72 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESIMS m/z 327 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1652 см-1.

Соединения 394, 396 и 471-473 получали из соответствующих интермедиатов и исходных веществ в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 44.

Пример 45: Получение 1-этил-3-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)мочевины (соединение 145)

К раствору 3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,1 г, 0,574 ммоль) в DCM (5,74 мл) добавляли этилизоцианат (0,041 г, 0,574 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Реакционная смесь превращалась из прозрачного раствора в суспензию белого твердого вещества. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,135 г, 95%): т.пл. 197-200ºC; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48-8,37 (м, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (уш. с, 1H), 7,41-7,25 (м, 1H), 5,79 (уш. с, 1H), 3,33-3,23 (м, 2H), 2,29 (д, J=2,9 Гц, 3H), 1,16 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 3H); ESIMS m/z 246 ([M+H]+), 244 ([M-H]-).

Соединения 169-171, 221, 222, 255-257, 278-280, 297-302, 318-322, 334, 345, 348, 375-377, 385-387 и 411-413 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 45.

1-(3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-этил-1-метилтиомочевину (соединение Y2048) получали в соответствии с методикой, раскрытой в примере 45, с использованием DMAP в качестве основания, диоксана в качестве растворителя и нагревания реакционной смеси при 120°C в течение 2 часов в микроволновом реакторе (CEM Discover®) с внешним ИК-датчиком для мониторинга температуры со дна сосуда: белое твердое вещество; т.пл. 160,0-162,0°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,05-7,98 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 3,72-3,59 (м, 5H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESIMS m/z 297 ([M+H]+).

Пример 46: Получение 3-бутил-1-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1-этилмочевины (соединение 500)

К раствору дигидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,130 г, 0,502 ммоль) в DCE (1,25 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,21 мл, 1,255 ммоль), а затем 1-изоцианатобутан (0,109 г, 1,104 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,131 г, 77%): ИК (тонкая пленка) 3326, 2959, 2931, 1648 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (с, 1H), 8,62 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,08-8,01 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 3,74-3,61 (м, 2H), 3,27-3,15 (м, 2H), 1,49-1,37 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 2H), 1,19-1,12 (м, 3H), 0,94-0,84 (м, 3H); ESIMS m/z 322 ([M+H]+).

Соединения 479, 480, 501-504, 513, 518 и 519 получали в соответствии с примером 46.

Пример 47: Получение 1-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазолидин-2-он (соединение 374)

К раствору 1-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(2-хлорэтил)мочевины (0,1 г, 0,333 ммоль) в THF (6,66 мл) добавляли гидрид натрия (8,00 мг, 0,333 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония, и экстрагировали продукт этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт представлял собой бежевое твердое вещество, которое было чистым и не требовало дополнительной очистки (63 мг, 72%): т.пл. 167-170ºC; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,99 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,14-4,07 (м, 2H), 3,68-3,58 (м, 2H); ESIMS m/z 264 ([M+H]+).

Соединение 349 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 47.

Пример 48: Получение S-трет-бутил(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(этил)карбамотиоата (соединение 514)

К раствору дигидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (0,13 г, 0,502 ммоль) в DCM (2,508 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,257 мл, 1,505 ммоль), а затем S-трет-бутилкарбонохлоридотиоат (0,153 г, 1,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили добавлением водного бикарбоната натрия. Органический слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (132 мг, 78%): т.пл. 91-93ºC; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,08-8,03 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 3,69 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,21-1,13 (м, 3H); ESIMS m/z 339 ([M+H]+).

Соединения 333, 338, 339, 346, 368 и 373 получали в соответствии с методиками, раскрытыми в примере 48.

Пример 49: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)пропантиоамида (соединение 364)

В сосуд для обработки микроволнами добавляли N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)пропанамид (0,07 г, 0,22 ммоль) в дихлорэтане (1,87 мл) и реагент Лавессона (0,05 г, 0,12 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и нагревали в течение 15 минут при 130°C в микроволново