Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)



Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1в (ртр1в)

Владельцы патента RU 2652112:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)

Изобретение относится к новым соединениям в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, а именно к бромидам 1,2,3-три и 1,2,3,5-замещенных бензимидазолия общей формулы I

.

Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторными свойствами в отношении протеин-тирозинфосфатазы типа 1B (РТР1В), которые могут быть использованы для борьбы с PTP1B-опосредованными заболеваниями. 3 з п. ф-лы, 3 пр., 1 табл., 1 ил.

 

Изобретение относится к новым соединениям в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, а именно к неописанным ранее бромидам 1,2,3-три- и 1,2,3,5-тетра-замещенных бензимидазолия общей формулы I

где R=NH2, СН2ОН; R16Н46Н5, Н; R2=H, ОСН3; R3=ОСН3, C6H4Br-4; R4=ОСН3, Н в том числе, при условии

Ia: R=NH2, R1=C6H4-C6H5, R2=H, R3=R4=OCH3

Iб: R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3, R3=C6H4Br-4, R4=H.

Бромиды бензимидазолия (I) проявляют свойства ингибитора протеин-тирозин фосфатазы типа 1B (РТР1В) и могут быть использованы для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) и других заболеваний, обусловленных повышенной активностью фосфатазы РТР1В.

Ингибирование РТР1В является перспективным направлением поиска новых лекарственных средств для терапии не только сахарного диабета 2 типа, но и онкологических заболеваний. Повышенная активность РТР1В, выявленная в нескольких линиях злокачественных опухолей, включая хронический миелолейкоз (CML), рак молочной железы, рак яичников и рак предстательной железы, позволяют сделать предположение о регуляторной роли РТР1В в контроле киназной активности в злокачественных клетках [1]. Таким образом, ингибирование PTP1B-активности может представлять собой важную мишень для лечения или предотвращения этих и других злокачественных опухолей. РТР1В ингибиторы могут, таким образом, найти себе применение для лечения или предотвращения злокачественных опухолей и для замедления роста выявленных злокачественных опухолей [2].

Ингибиторы РТР1В могут найти применение также в лечении метаболического синдрома, ожирения и дислипидемии.

Лекарственные средства для лечения пациентов с сахарным диабетом и другими PTP1B-опосредованными заболеваниями посредством ингибирования РТР1В до настоящего времени не введены в клиническую практику. Необходимы новые химические соединения, способные эффективно ингибировать РТР1В.

Среди потенциальных ингибиторов РТР1В выделяют бис-тиазольное производное JTT-551, которое находится на стадии доклинического изучения антидиабетических свойств. Так, при пероральном введении JTT-551 у мышей с генетической моделью ожирения линии ob/ob и с сахарным диабетом линии db/db улучшался метаболизм глюкозы, вероятно, благодаря активации сигнального пути инсулина [3]. При хроническом введении JTT-551 у мышей с ожирением, индуцированным высококалорийной диетой, происходило снижение веса и нормализация метаболизма липидов и глюкозы [4].

Для нуклеотида IONIS-PTP1BRx, мишенью которого является ген, продуцирующий РТР1В, в настоящее время завершена II фаза клинических испытаний. У пациентов с СД 2 типа, получавших IONIS-PTP1BRx, на 36 неделе было достигнуто статистически значимое снижение массы тела и уровня HbA1c (по данным Isis Pharmaceuticals Inc., [5]).

Отдельную группу потенциальных ингибиторов РТР1В составляют бифенилы, для производных которых характерен широкий спектр биологических эффектов, в том числе и ингибирование протеин-тирозинфосфатазы 1В [6, 7].

Известено соединение с конденсированными бензольными ядрами -(7Е)-8-оксо-7[6-сульфонафталин-2-ил)гидразинилиден] хинолин-5-сульфокислота (ингибитор NSC-87877), которое является достаточно эффективным ингибитором РТР1В [8].

Перспективным подходом при поиске новых ингибиторов PTP1B является создание и исследование соединений, в молекулах которых комбинируются два типа привилегированных скафолдов [9] - бифенильный (изолированные бензольные ядра) и бензимидазольный, для которых также можно ожидать наличия высокой ингибирующей активности в отношении протеин-тирозинфосфатазы 1В.

В ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия известны не содержащие бифенильного структурного фрагмента галогениды 1-замещенных-3-галогенфенацил-2-аминобензимидазолия, обладающие гемореологическими свойствами (Патент RU №2290404, МПК C07D 487/04, 2006 г.)

Кроме того, в вышеуказанном ряду известны замещенные по амидной группе хлориды 3-карбамоилметил-1-R-2-аминобензимидазолия, которые снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиоксидантной и антиаритмической активностью, и в ряде случаев гипогликимическим действием (ХФЖ, 2012, т. 46, №9, с. 6-10).

В то же время в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия не известны соединения, проявляющие свойства ингибиторов фермента РТР1В.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, содержащие у атома азота имидазольного цикла бифенильный структурный фрагмент, и проявляющие новое для данного ряда свойство ингибиторов фермента РТР1В.

Технический результат достигается соединениями формулы I, в том числе, бромидами формул Ia и Iб

Соединения I, в том числе, бромид 2-амино-3-[(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)]-1-бифенил-4-ил-метилбензимидазолия (Ia) и бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия (Iб) синтезируют по нижеприведенной схеме

Ia: R=NH2, R16Н46Н5, R2=H, R3=R4=OCH3.

Iб: R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3, R3=C6H4Br-4, R4=H

IIa: R=NH2, R16Н46Н5; IIб: R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3.

IIIa: R3=R4=OCH3; IIIб: R3=C6H4Br-4, R4=H

Бромид Ia получают исходя из неизвестного ранее 1-(бифенил-4-ил-метил)-1Н-бензимидазол-2-амина (IIа) и 3,4-диметоксифенацилбромида кипячением в ацетонитриле.

Бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия (Iб) синтезируют кватернизацией 1-метил-5-метокси-2-оксоэтилбензимидазола (IIб) 4-(4-бромфенил)фенацилбромидом (IIIб). Методики синтеза амина IIа, соединений Ia, б, а также данные исследований биологической активности бромидов Ia, б приведены ниже.

Пример 1. Стадия 1. 1-(Бифенил-4-ил-метил)-1H-бензимидазол-2-амин (IIа).

К раствору 2,66 г (20 ммоля) 2-аминобензимидазола и 2.64 г (40 ммоля) КОН (в расчете на 85% содержание КОН) в 3 мл воды добавляют 20 мл ацетона и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем порциями вносят 4,94 г (20 ммоля) 4-бромметилбифенила. После окончания прибавления алкилирующего агента реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем 30 мин при температуре 45-50°C. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавший осадок амина отфильтровывают, промывают водой, холодным спиртом, сушат. Выход амина IIa 5,80 г (97%), Тпл. 245-246°C (ДМФА). ИК-спектр, νmax, см-1: 3987, 3287 (NH2), 1629, 1591, 1521, 1478, 1459 (С=С, C=N). Найдено, %: С 80.02; Н 5.55; N 13.89. C20H17N3. Вычислено, %: С 80.22; Н 5.73; N 14.03. 1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3), δ, м.д., J (Гц): 5.29 (с, 2Н, NHet-СН2); 6.53 (с, 2Н, NH2); 6.82 (т, J=7.5, 1Н, HAr); 6.92 (т, J=7.5, 1Н, HAr); 7.13 (к, J=7.8, 2Н, HAr), 7.26-7.35 (м, 3Н, HAr); 7.42 (т, J=7.5, 2Н, HAr); 7.59-7.61 (к, J=78.1, 4Н, HAr).

Стадия 2. Бромид 2-амино-3-[(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)]-1-бифенил-4-ил-метилбензимидазолия (Ia).

В горячий раствор 1,63 г (5,4 ммол) 1-(бифенил-4-ил-метил)-1H-бензимидазол-2-амина (II) в 10 мл диметилформамида, очищенного от примесей аминов, вносят раствор 1,39 г (5,4 ммол) 3,4-диметоксифенацилбромида в 3 мл ацетонитрила. Затем реакционную массу нагревают до 120-130°C до начала выпадения осадка и выдерживают 6-8 ч при комнатной температуре, после чего осадок бромида Ia отфильтровывают и тщательно промывают 20 мл ацетонитрила и 50 мл ацетона. Выход 85%, Тпл. 226°-226.5°C. ИК-спектр, νmax, см-1; 3149, 3112, 1684, 1601. Найдено, %: С 64.33; Н 4.88; Br 14.11; N 7.33. C30H28BrN3O3. Вычислено, %: С 64.51; Н 5.06; Br 14.30; N 7.52. 1H-ЯМР-спектр (600 МГц, DMSO-d6), δ, м.д., J (Гц): 3.82 (с, 3Н, ОСН3); 3.88 (с, 3Н, ОСН3); 5.57 (с, 2Н, NBzm-CH2); 5.97 (с, 2Н, СН2СО); 7.19-7.20 (д, J=8.58, 1Н, HAr); 7.27-7.35 (м, 3Н HAr); 7.38-7.44 (м, 4Н, HAr); 7.52-7.55 (м, 2Н, HAr); 7.58-7.68 (м, 5Н, HAr); 7.78-7.79 (дд, J=2.07, 1H, HAr); 9.02 (с, 2Н, N+H2).

Пример 2. Стадия 1. Бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия (Iб)

Раствор 1,92 г (10 ммоль) 1-метил-5-метокси-2-оксиэтилбензимидазола (IIб) и 3,54 г (10 ммоль) 4-(4-бромфенил)фенацилбромида (IIIб) в 120 мл ацетонитрила кипятят в течение 16 часов. Затем реакционную массу охлаждают на ледяной бане, образовавшийся осадок бромида отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат и кристаллизуют из спирта. Выход 87%, Тпл. 233-234°C. ИК-спектр, νmax, см-1: 3184 (ОН), 1689 (С=O). Найдено, %: С 52.58; Н 4.16; Br 29.16; N 4.99. C24H22Br2N2O3. Вычислено, %: С 52.75; Н 4.06; Br 29.28; N 5.13. 1Н-ЯМР-спектр (DMSO-d6), δ, м.д. J (Гц): 3.83 (с, 3Н, N-Me); 4.12 (с, 3Н, ОСН3); 5.00-5.02 (д, J=5.86, 2Н, CH2O); 6.10-6.14 (т, J=6.01, 1H, ОН); 6.41 (с, 2Н, N+-CH2); 7.28-7.32 (дд, J=9.23, 2.3, 1Н, HAr); 7.63-7.64 (д, J=2.1, 1H, HAr); 7.72-7.74 (д, J=7.9, 2Н, HAr); 7.76-7.79 (д, J=7.9, 2Н, HAr); 7.96-7.99 (д, Jср=8.6, 3Н, HAr); 8.19-8.22 (д, J=8.2, 2Н, HAr).

Исследование фармакологической активности

На Фиг. 1 представлен график, показывающий влияние соединений Ia,б на активность РТР1В. По оси ординат - ингибирование активности в % относительно контрольной пробы, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации соединения.

Пример 3. Определение активности РТР1В

Оценку способности соединений ингибировать РТР1В проводили по методу, описанному в работе [10]. Растворы исследуемых соединений, субстрата n-нитрофенилфосфата и фермента РТР1В готовили ex tempore в свежеприготовленном PTB1B-рабочем буфере (4,7 г/л Трис-HCl, 2,4 г/л Трис-ОН, 8,7 г/л NaCl; рН 7,5), в который также добавляли раствор 1,4-дитиотреитоила в конечной концентрации 3 ммоль/л и 0.1 мг/мл БСА. При необходимости исследуемые вещества растворяли в 10%-ном ДМСО в PTB1B-рабочем буфере (не более 1% ДМСО в конечной концентрации). Смесь 10 мкл раствора исследуемого соединения в конечной концентрации 100 мкмоль/л, 50 мкл 1.2 мкг/мл раствора РТР1В (конечная концентрация 7.9 нмоль/л) преинкубировали в термошейкере при 30°C 10 мин. Затем для инициирования реакции добавляли 40 мкл субстрата реакции - n-нитрофенилфосфата в конечной концентрации 2 ммоль/л (Sigma, США). Далее до повторной инкубации измеряли оптическую плотность реакционной смеси при длине волны 405 нм на микропланшетном ридере (Infinite М200, Tecan, Австрия). Затем реакционная смесь перемешивалась и инкубировалась в термошейкере 20 мин при 30°C. Повторное измерение оптической плотности реакционной смеси проводили при длине волны 405 нм на микропланшетном ридере (Infinite М200, Tecan, Австрия) и оценивали активность фермента по количеству образовавшегося n-нитрофенола. В качестве вещества сравнения использовали ингибитор NSC-87877 (Sigma, США) [8].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни и метода регрессионного анализа для оценки зависимости «доза-эффект» и расчета показателя IC50 (полумаксимальной концентрации ингибирования) в программе GraphPadPrism 6.0.

Результаты исследований

В результате изучения ингибирующей активности в отношении РТР1В в концентрации 100 мкмоль/л исследуемые вещества Ia, Iб и вещество сравнения NSC-87877 значимо подавляли активность фермента (таблица 1). По данному показателю вещества Ia и Iб превосходили эффект NSC-87877 примерно на 33%. Таким образом, у соединений Ia и Iб способность ингибировать активность РТР1В оказалась более выраженной, чем у вещества сравнения NSC-87877, что подтверждается также их показателями IC50.

* - статистически значимо по отношению к NSC-87877 (р≤0,05, U-критерий Манна-Уитни).

Таким образом, у новых производных бифенила под шифрами Ia и Iб выявлены выраженные ингибирующие свойства в отношении РТР1В, которые достоверно превышают активность вещества сравнения NSC-87877.

Литература

1. Liu F., Hill DE, Chemoff J., Direct binding of the proline-rich region of protein tyrosine phosphatase 1B to the Src homology 3 domain of p 130 (cas). J. Biol, Chem., 1996, 271: 31290-31295.

2. Stuible M, Doody KM, Tremblay ML. PTP1B and TC-PTP: Regulators of transformation and tumorigenesis. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27: 215-30.

3. S., Ohta Т., Sakata S., Morinaga H., Ito M., Nakagawa Y., Tanaka M., Matsushita M. Pharmacological profiles of a novel protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, JTT-551. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 4: 299-306.

4. M., Fukuda S., Sakata S., Morinaga H., Ohta T. Pharmacological effects of JTT-551, a novel protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, in diet-induced obesity mice. J Diabetes Res 2014; 2014: 680348.

5. URL: http://isispharm.com/backup/Pipeline/Therapeutic-Areas/Metabolic-Disease.htm#ISIS-PTP1BRx.

6. Thompson N. Doman, Susan L. McGovern, Bryan J. Witherbee, Thomas P. Kasten ets all. Molecular Docking and High-Throughput Screening for Novel Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase-1B, J. Med. Chem. 2002, 45, 2213-2221.

7. Zhang LIU, Qian CHAI, Yuan-yuan LI, Qiang SHEN. Discovery of novel PTP1B inhibitors with antihyperglycemic activity, Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31: 1005-1012; doi. 10.1038/aps.2010.81, 1

8. Chen L, Sung S, Yip M, Lawrence H. Discovery of a novel shp2 protein tyrosine phosphatase inhibitor. Mol. Pharmacol. 2006; 70: 562-70.

9. DeSimone R.W. et all. Privileged Structures: Applications in Drug Discovery // Combinatorial chemistry &High throughput screening, 2004, v. 7, p. 473-493.

10. Lubben Т., Clampit J., Stashko M., Trevillyan J., Jirousek M.R. In vitro enzymatic assays of protein tyrosine phosphatase 1B. Current Protocols in Pharmacology; 2001: 3.8.1-3.8.18.

1. Бромиды 1,2,3-три- и 1,2,3,5-тетразамещенных бензимидазолия обшей формулы I

где R=NH2, СН2ОН; R16Н46Н5, Н; R2=H, ОСН3; R3=ОСН3, C6H4Br-4; R4=ОСН3, Н.

2. Бромиды по п. 1, где R=NH2, R1=C6H4-C6H5, R2=H, R3=R4=OCH3, а именно бромид 2-амино-3-[(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)]-1-бифенил-4-ил-метилбензимидазолия формулы Ia

.

3. Бромиды по п. 1, где R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3, R3=C6H4Br-4, R4=H, а именно бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия формулы Iб

4. Бромиды по п. 1, обладающие свойством ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1B (РТР1В).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим антитромботической активностью, которые, в частности, ингибируют фактор свертывания крови IXa, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к ингибиторам RSV-репликации формулы (I) их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где Q означает гидрокси, С1-4алкилокси, С1-4алкилкарбониламино, С1-4алкилоксикарбониламино, карбоксил, С1-4алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; каждый Alk представляет собой С1-6алкандиил; R 1 означает гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пирролила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо, выбран из группы, включающей гидрокси, С1-6алкил и гидроксиС1-6алкил; R2 означает атом водорода; R3 означает атом водорода; R4 обозначает Ar2; Ar2 означает фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3, 4 или 5, выбранными из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, N(R5a N5b)-сульфонила, R5b-O-C1-6алкила, Het, Het-С1-6алкила, где Het означает морфолинил, N(R5aR5b)-С1-6алкила, N(R 5aR5b)-C(=O)-C1-6алкила; R5a означает атом водорода; R5b означает атом водорода, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения (I), и способам получения соединений (I).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора CRF. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям и эфирам. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) в рацемической, энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм и в которых: А представляет -СН 2-, -С(О)-, -C(О)-C(Ra)(R b)-; X представляет -СН-; Ra и R b независимо представляют атом водорода или радикал (С 1-С8)алкил; R1 представляет атом водорода; радикал (С1 -С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2-С6)алкенил; или радикал формулы -(CH2)n -X1; R2 представляет радикал (С1-С8)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С2 -С6)алкенил; или радикал формулы -(CH 2)n-Х1 каждый X1 независимо представляет (С 1-С6)алкокси, (С3 -С7)циклоалкил, арил или гетероарил, причем радикалы (С3-С7)циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH 2)n -V1-Y1 , галогена и арила; V1 представляет -О-, -S- или ковалентную связь; Y1 представляет радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; n представляет целое число от 0 до 6 и n - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X1 не представляет собой радикал алкокси); или R1 и R 2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С1-С6 )алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С 1-С6)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV1Y1 , в котором V1 и Y1 независимо представляют атом водорода или (С 1-С6)алкил; или R 1 и R2 вместе образуют радикал формулы: R3 представляет -Z 3, -C(RZ3)(R Z3)-Z3, -C(R Z3)(R Z3)-(CH2) p-Z3 или -C(O)Z 3; RZ3 и R Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6 )алкил; Z3 представляет Z 3b, Z3c, Z3d или Z3e; Z3b представляет (С1-С6)алкокси, (С 1-С6)алкилтио, (С 1-С6)алкиламино или радикал ди((С 1-С6)алкил)амино; Z 3c представляет арил или радикал гетероарил; Z 3d представляет (С1-С 6)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1 -С6)алкиламинокарбонил, ди((С 1-С6)алкил)аминокарбонил, (C 1-С6)алкил-С(O)-NH-, (С 3-С7)циклоалкил, гетероциклоалкил; причем радикалы (С3-С7 )циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С1-С6)алкокси, (С 1-С6)алкилкарбонила, (С 1-С6)алкоксикарбонила и окси, радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C1-С 6)алкоксикарбонил-(С1-С 6)алкенила, (С1-С 6)алкиламинокарбонил-(С1-С 6)алкенила, -SO2-NR 31R32, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH2)p -V3-Y3; R 31 и R32 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил; V 3 представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -SO 2-, -SO2NH-, -NR 3-SO2-, -NR 3-, -NR 3-C(O)-, -C(O)-NR 3-, -NH-C(O)-NR 3- или ковалентную связь; Y 3 представляет атом водорода; радикал (С 1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил или радикал арил-(С1-С 6)алкил; Z3e представляет радикал формулы Z 3 представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH2) P -V 3-Y 3; V 3 представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-О, -C(O)-NR 3-,-NH-C(O)-NR 3- или ковалентную связь; Y 3 представляет атом водорода или радикал (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; R 3 представляет атом водорода, (С 1-С6)алкил или радикал (С 1-С6)алкокси; р представляет целое число от 1 до 4; р и р независимо представляют целое число от 0 до 4; R 4 представляет радикал формулы -(CH2 )s-R 4; R 4 представляет радикал гуанидина; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С1-С 6)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом; или радикалом формулы -NW4W 4; W4 представляет атом водорода или (С1-С 8)алкил; W 4 представляет радикал формулы -(СН 2)s -Z4; Z4 представляет атом водорода, (C1-C 8)алкил, (С3-С7 )циклоалкил, гетероарил и арил; s и s независимо представляют целое число от 0 до 6; и i) если R3 представляет -C(O)-Z 3 и R4 представляет радикал формулы -(CH2)s -NW4W 4, и W4 и W 4 независимо представляют атом водорода или радикал (С1-С6 )алкил, тогда -(CH2)s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(СН 2)-СН((С1-С4 )алкил) и ii), если R3 представляет -Z 3c, и Z3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что, если R3 представляет -Z 3d, тогда Z3d представляет только один (С3-С7)циклоалкил или гетероциклоалкил; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами агонистов рецептора СВ2 и могут быть использованы для приготовления лекарственных средств, обладающих аналгезирующим действием, в частности для лечении боли.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к [2-(азол-1-ил)алкилбензимидазол-1-ил]алкановым кислотам и их эфирам общей формулы I, где Z и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное кольцо, n и m одинаковые или разные означают целое число от 1 до 3, R означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, за исключением [2-(1Н-бензимидазол-1-илметил)-1H-бензимидазол-1-ил]уксусной кислоты.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где Х представляет собой -СН- или -N-; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1 или 2; R1 и R4 , каждый независимо, выбран из водорода, галогена, циано, перфторС 1-6акила, С1-10алкила, С2-10алкенила, С3-8циклоалкилС0-10алкила, R5 представляет собой водород; R2 и R3, каждый независимо, выбраны из водорода, гидроксиС0-10алкила, перфторС3-6алкила, С1-10алкила, С3-8 циклоалкилС0-10алкила, (С0-10алкил) 1-2аминокарбонилоксиС0-10алкила, С3-8 гетероциклилкарбонилоксиС0-10алкила, к их применению для получения лекарственного средства, проявляющего активность, опосредуемую модуляцией рецептора андрогена (SARM), а также к фармацевтической композиции и ее способу получения.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) где R1 представляет собой фенильную группу, содержащую 1-3 заместителя, выбранных из галогена и цианогруппы; R2 представляет собой пиридильную группу, которая имеет 1-3 заместителей, выбранных из моноциклической или полициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, цианогруппы, а также другие значения радикала R2, указанные в формуле изобретения, R3 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, которая имеет 1-2 заместителя, выбранных из галогена и тригалогенметильной группы; R4 представляет собой атом водорода и X представляет собой -SO2-; его соль или его сольват.

Изобретение относится к новым ортозамещенным и N-замещенным индолам формулы () или () или их фармацевтически приемлемым солям, где Z1 -CR4 или N, R4-H, C1-С6 алкил, необязательно включающий атом 0 или N, возможно замещенный галогеном, кето, 5-6-членным циклоалифатическим радикалом, возможно содержащим 1-2 атома 0 или N, Z2-CH или CR, где R-C1-С6-алкил, R1- где X1-CO, или его изостер, m=0, 1, Y - алкил, возможно замещенный, или два Y вместе образуют С2-С 3-алкилен, n=0, 1 или 2, Z3-CH или N, Х 2-СН, СН2 или их изостер, Ar - одна или две фенильные группы, связанные с X2, где фенил может быть замещен, R2-H, C1-С6алкил, или арил, где каждый арил возможно включает атом 0 или N и может быть замещен.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к способам получения физиологически активных препаратов, например алкалоидов. .

Группа изобретений относится к биотехнологии, в частности к иммунологии, и может быть использована для получения рекомбинантного моноклонального биспецифического антитела против CD3*CD19.

Изобретение относится к новым соединениям в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, а именно к бромидам 1,2,3-три и 1,2,3,5-замещенных бензимидазолия общей формулы I .Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторными свойствами в отношении протеин-тирозинфосфатазы типа 1B, которые могут быть использованы для борьбы с PTP1B-опосредованными заболеваниями. 3 з п. ф-лы, 3 пр., 1 табл., 1 ил.

Наверх