Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи

Изобретение относится к новому кристаллическому материалу в одной кристаллической фазе, представляющему собой многокомпонентный сокристалл (a) гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида, или (a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты. Полученные сокристаллические соединения могут найти применение для лечения патологического состояния, для которого благоприятно ингибирование тирозинкиназы, например для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза (ХМЛ). Каждое сокристаллическое соединение охарактеризовано показателями рентгеноструктурного анализа. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является фумаровая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16 (±0,1 при 2θ). Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является малеиновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): a) 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, или b) 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40, или c) 10,8, 9,2, 3,93 и 3,66. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является янтарная кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36 или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35 (±0,1 при 2θ). Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является гентизиновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): А) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который обозначен как форма А сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который обозначен как форма В сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который обозначен как форма С сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который обозначен как форма D сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который обозначен как форма Е сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является изоникотинамид, в котором молярное сооотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): 13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, и обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является метиловый эфир галловой кислоты, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): 17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, и обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты. Кристаллический материал, в котором компонентом (b) является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d(Å), (±0,1 при 2θ): a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который обозначен как форма 1 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который обозначен как форма 2 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который обозначен как форма 3 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который обозначен как форма 4 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который обозначен как форма 5 нафталиндисульфоната нилотиниба; f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который обозначен как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 18 ил., 24 табл., 27 пр.

 

Настоящее изобретение относится к кристаллическим материалам, предпочтительно включающим или состоящим из многокомпонентных молекулярных кристаллов (сокристаллов), включающих нилотиниб или, предпочтительно, гидрогалогенид нилотиниба и карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, амид карбоновой кислоты или сульфоновую кислоту в качестве второго компонента, действующего в качестве сокристаллообразователя. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные материалы. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных кристаллических материалов и многокомпонентных молекулярных кристаллов. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных кристаллических материалов или многокомпонентных молекулярных кристаллов для лечения патологического состояния, для которого благоприятно ингибирование тирозинкиназы.

Другие объекты и преимущества настоящего изобретения станут понятны из последующего описания, включая примеры и чертежи, а также из прилагаемой формулы изобретения.

Активное соединение "гидрогалогенид нилотиниба", гидрогалогенидная солевая форма нилотиниба, синоним 4-метил-N-[3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида, описывающегося формулой (1):

Известно, что нилотиниб в форме моногидрата гидрохлорида действует, как ингибитор тирозинкиназы, который селективно ингибирует киназы BCR-ABL, KIT, LCK, ЕРНА3, ЕРНА8, DDR1, DDR2, PDGFRB, МАРK11 и ZAK. Он применим для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) и продается под названием тасигна® (в Европе, Австралии, Латинской Америке, США). Нилотиниб может находиться в разных полиморфных фазах.

Нилотиниб, как соединение и его различные полиморфные формы, такие как форма А гидрата и форма В гидрата, уже известны.

В WO 2011/163222 А1 раскрыто получение солей нилотиниба и его кристаллических форм. Описаны следующие соли: нилотиниб.HCl, фумарат нилотиниба, 2-хлорманделат нилотиниба, сукцинат нилотиниба, адипат нилотиниба, L-тартрат нилотиниба, глутарат нилотиниба, п-толуолсульфонат нилотиниба, камфорсульфонат нилотиниба, глутамат нилотиниба, пальмитат нилотиниба, хинат нилотиниба, цитрат нилотиниба, малеат нилотиниба, ацетат нилотиниба, L-малат нилотиниба, L-аспартат нилотиниба, формиат нилотиниба, гидробромид нилотиниба, оксалат нилотиниба и малонат нилотиниба.

В WO 2011/086541 А1 раскрыты моногидрат моногидрохлорида нилотиниба и способы его получения, включая его фармацевтические композиции и способы лечения с использованием указанных солей.

В WO 2010/081443 А2 раскрыты комплексы некоторых ингибиторов тирозинкиназы или их соли с некоторыми соединениями, образующими совместные кристаллы, такими как альгиновые кислоты, а также способы получения, включая их фармацевтические композиции и способы лечения с использованием указанных комплексов.

В WO 2010/054056 А2 описаны некоторые кристаллические формы гидрохлорида нилотиниба.

В WO 2007/015871 А1 раскрыто получение солей нилотиниба и его кристаллических форм. Солями являются смеси нилотиниба и одной кислоты, где кислоты, выбраны из группы, включающей хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, гентизиновую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту и винную кислоту.

В WO 2007/015870 А2 раскрыты кристаллические формы свободного основания нилотиниба и его солей, а также получение таких солей.

В US 7169791 В2 раскрыты некоторые ингибиторы тирозинкиназы. Наряду с другими соединениями описан нилотиниб.

Хотя известны различные полиморфные фазы (твердые формы) нилотиниба, необходимы (другие) кристаллические фазы нилотиниба, чтобы имелось в распоряжении количество разных кристаллических материалов, достаточное для оптимизации изготовления, улучшения гигроскопичности, увеличения скорости растворения, улучшения методик приготовления и биологической эффективности. Поэтому главной задачей настоящего изобретения является разработка новых кристаллических форм нилотиниба, обладающих значительно улучшенными физико-химическими свойствами.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении, в частности, приведено описание новых кристаллических форм нилотиниба, а именно, кристаллических материалов, включающих нилотиниб или, предпочтительно, гидрогалогенид нилотиниба и выбранные сокристаллообразователи и способов их получения. Указанные кристаллические формы обладают улучшенными физическими и/или биологическими характеристиками, что может облегчать их получение или приготовление состава активного соединения и обеспечивать чистоту и однородность, необходимые для утверждения к применению административными органами. Указанные кристаллические формы могут обладать улучшенными фармакологическими характеристиками, например, улучшенной биологической доступностью и/или меньшей гигроскопичностью, что расширяет возможности внесения изменений и разработки улучшены лекарственных средств. Другие преимущества станут понятны их приведенного ниже описания, включающего различные примеры.

Подробное описание изобретения

Главная задача настоящего изобретения решена с помощью кристаллического материала, содержащего или состоящего из

(a) нилотиниба, гидрогалогенида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрогалогенида нилотиниба и

(b) карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты

в одной кристаллической фазе.

В целом настоящее изобретение относится к кристаллическому материалу, предпочтительно в форме многокомпонентных молекулярных кристаллов, содержащему или состоящему из

(а) гидрогалогенида нилотиниба и

(b) карбоновой кислоты

в одной кристаллической фазе.

В качестве дополнительного компонента необязательно может содержаться (с) вода (и/или (другие) растворители).

Кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых (i) гидрогалогенидом нилотиниба является моногидрогалогенид нилотиниба или (ii) гидрогалогенидом нилотиниба является гидрохлорид нилотиниба, предпочтительно моногидрохлорид нилотиниба, являются особенно предпочтительными.

Компонентом (b) предпочтительно является карбоновая кислота, предпочтительно 1,2-дикарбоновая кислота или гидроксибензойная кислота, более предпочтительно 1,2-дикарбоновая кислота, выбранная из группы, включающей фумаровую кислоту, малеиновую кислоту и янтарную кислоту, или гидроксибензойная кислота, выбранная из группы, включающей гентизиновую кислоту и галловую кислоту.

Также предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является дикарбоновая кислота, предпочтительно в которых дикарбоновой кислотой является 1,2-дикарбоновая кислота. Кроме того, предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является гидроксибензойная кислота, выбранная из группы, включающей гентизиновую кислоту и галловую кислоту.

Для фармацевтики особый интерес представляют совместные кристаллы, содержащие в качестве компонента (b) соединение, выбранное из группы, включающей изоникотинамид, метиловый эфир галловой кислоты и нафталиндисульфоновую кислоту.

Новые совместные кристаллические фазы (кристаллические материалы, предпочтительно в форме многокомпонентных молекулярных кристаллов) обладают благоприятными характеристиками гигроскопичности; т.е. менее склонны поглощать воду при условиях высокой относительной влажности, чем известные формы моногидрохлорида. В приведенной ниже таблице 1 представлено изменение содержания воды для совместного кристалла моногидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты и форм А и В гидрохлорида нилотиниба, когда относительная влажность меняется от 0 до 95% в соответствии с использованной программой измерений (см. фиг. 4).

Наиболее важным преимуществом совместных кристаллических систем, соответствующих настоящему изобретению (кристаллического материала, предпочтительно в форме многокомпонентных молекулярных кристаллов), является увеличенная растворимость в воде, например, по сравнению с растворимостью в воде формы А дигидрата моногидрохлорида нилотиниба и формы В моногидрата моногидрохлорида нилотиниба (которые уже известны из литература), которые определяли при таких же условиях и по такой же методике, как растворимость кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению (как это описано ниже).

Определение растворимости в воде лучше растворимой формы В моногидрата моногидрохлорида нилотиниба приводит к растворимости в воде, равной 0,074 миллиграммов на миллилитр (0,074 мг/мл) при 25°С. Однако даже при учете возможных экспериментальных погрешностей при определении растворимости в случае такой очень низкой растворимости, кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, обладают растворимостью в воде, которая по меньшей мере в 2,2-5,7 раза больше, чем растворимость формы В моногидрата моногидрохлорида нилотиниба (см. таблицу 2). Форма А дигидрата моногидрохлорида нилотиниба хуже растворимы, чем форма В моногидрата (см. таблицу 2).

Как установлено в наших экспериментах, кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, обладают особенно улучшенными характеристиками, если компонентом (b) является карбоновая кислота, выбранная из группы, включающей фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту и гентизиновую кислоту (особенно улучшена растворимость в воде). Особенно неожиданным преимуществом совместного кристалла фумаровой кислоты является то, что значительно улучшаются растворимость и характеристики гигроскопичности. Таким образом, особенно предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является соединение, выбранное из группы, включающей фумаровую кислоту, малеиновую кислоту и янтарную кислоту; или в которых карбоновой кислотой является гентизиновая кислота.

Отношение количества молей (а) гидрогалогенида нилотиниба к количеству молей компонента (b) предпочтительно находится в диапазоне от около 2:1 до около 1:2, предпочтительно составляет около 1:1 или около 2:1. Термин "около" в этом контексте означает небольшие отклонения для отношения количества молей, которые могут привести для данного отношения к отклонению, обычно находящемуся в диапазоне до 10%. В частности, отношение количества молей предпочтительно составляет около 1:1 (например, находится в диапазоне от 0,9:1 до 1,1:1) для (а) гидрогалогенида нилотиниба (предпочтительно гидрохлорида нилотиниба) и (b) фумаровой кислоты, или (а) гидрогалогенида нилотиниба (особенно гидрохлорида нилотиниба) и (b) янтарной кислоты, и около 2:1 (т.е. от 2,2:1 до 1,8:1) для (а) гидрогалогенида нилотиниба (особенно гидрохлорида нилотиниба) и (b) малеиновой кислоты. Аналогичным образом, для композиции, соответствующей настоящему изобретению, может наблюдаться отклонение от составляющего 1:1 отношения количества молей нилотиниба к количеству молей галогенида водорода (предпочтительно хлорида водорода), что может привести к тому, что для гидрогалогенида нилотиниба в продукте конечное отношение количества молей нилотиниб : галогенид водорода (особенно хлорид водорода) будет находиться в диапазоне от 1,1: 1 до 0,9: 1, предпочтительно от 1,1: 1 до 1:1.

Также предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых кристаллической формой является безводная или гидрат (например, моногидрат, дигидрат, полуторный гидрат, полугидрат). В частности, кристаллические материалы, включающие (i) (а) гидрогалогенид нилотиниба (предпочтительно гидрохлорид нилотиниба) и (b) фумаровую кислоту, или (ii) (а) гидрогалогенид нилотиниба (предпочтительно гидрохлорид нилотиниба) и (b) малеиновую кислоту, являются предпочтительными в виде безводной формы и кристаллический материал, включающий (а) гидрогалогенид нилотиниба (предпочтительно гидрохлорид нилотиниба) и (b) янтарную кислоту, является предпочтительным в форме гидрата.

Предпочтительно, если кристаллический материал включает или представляет собой

A) многокомпонентный молекулярный кристалл, содержащий

(a) гидрохлорид нилотиниба и

(b) фумаровую кислоту

в одной кристаллической фазе, особенно

B) безводную кристаллическую форму, определенную в А),

в основном состоящую из

(a) гидрохлорида нилотиниба и

(b) фумаровой кислоты

обладающую отношением количества молей [(а):(b)], находящимся в диапазоне от около 1:0,5 до около 1:1,5;

C) многокомпонентный молекулярный кристалл, включающий

(a) гидрохлорид нилотиниба и

(b) малеиновую кислоту

в одной кристаллической фазе, особенно

D) безводную кристаллическую форму, определенную в С), в основном состоящую из

(а) гидрохлорида нилотиниба и

(b) малеиновой кислоты

Имеющую отношение молей [(а):(b)], находящееся в диапазоне от около 1:0,4 до около 1:1,5;

E) многокомпонентный молекулярный кристалл, содержащий

(a) гидрохлорид нилотиниба и

(b) янтарную кислоту

в одной кристаллической фазе, в частности

F) безводную кристаллическую форму, определенную в Е), в основном состоящую из

(a) гидрохлорида нилотиниба,

(b) янтарной кислоты и

(c) воды

имеющую отношение количества молей [(а):(b):(с)], составляющее около 1:0,5-1,5:0,5-2;

G) кристаллическую форму, в основном состоящую из

(a) гидрохлорида нилотиниба и

(b) гентизиновой кислоты

Имеющую отношение количества молей [(а):(b)], составляющее около 1:0,5-1,5;

H) кристаллическую форму, в основном состоящую из

(a) гидрохлорида нилотиниба,

(b) гентизиновой кислоты и

(c) воды

имеющую отношение количества молей [(а):(b):(с)], составляющее около 1: 0,5-1,5:1-2;

I) кристаллическую форму, в основном состоящую из

(a) гидрохлорида нилотиниба и

(b) изоникотинамид

имеющую отношение количества молей [(а):(b)], составляющее около 1:0,5-1;

J) кристаллическую форму, в основном состоящую из

(a) гидрохлорида нилотиниба и

(b) сложного метилового эфира галловой кислоты,

имеющую отношение количества молей [(а):(b)], составляющее около 1:0,5-1; и

K) кристаллическую форму, в основном состоящую из

(a) нилотиниба и/или гидрохлорида нилотиниба,

(b) нафталиндисульфоновой кислоты и необязательно

(c) воды,

имеющую отношение количества молей [(а):(b):(с)], составляющее около 1:0,5-1:0-1,5.

В указанных выше кристаллических формах особенно предпочтительным в качестве гидрохлорида нилотиниба является моногидрохлорид.

Как уже указано выше, термин "около" в контексте отношения количества молей означает небольшие отклонения для отношения количества молей, которые могут привести для данного отношения к отклонению, обычно находящемуся в диапазоне до 10%.

Термин "в основном" в этом контексте означает, что в дополнение к указанным выше компонентам (а), (b) и, если он используется, (с) могут содержаться небольшие количества примесей, которые невозможно исключить даже после тщательной очистки многокомпонентных молекулярных кристаллов (например, предпочтительно, при полном содержании, составляющем менее 2 мас. %, более предпочтительно менее 1 мас. % в пересчете на полную массу многокомпонентного молекулярного кристалла).

В предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) фумаровая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å) (т.е. включающей (по меньшей мере) следующие значения d): 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16, предпочтительно 13,6, 7,1, 7,0, 5,68, 5,61, 4,84, 4,81, 4,67, 4,57, 4,47, 4,32, 4,21, 3,98, 3,87, 3,69, 3,49, 3,39, 3,36, 3,31, 3,28, 3,24, 3,21, 3,16 и 3,09.

Экспериментальная погрешность значений °2θ, определенных с помощью дифрактометра, составляет около от ±0,1° до ±0,2°. Экспериментальная погрешность значений d зависит от угла 2θ и составляет около ±0,2 для последней приведенной значащей цифры, например, 7,1±0,2 или 5,68±0,02.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:

Здесь и далее указанные в скобках аббревиатуры означают: (vs) = очень высокая интенсивность; (s) = высокая интенсивность; (m) = средняя интенсивность; (w) = низкая интенсивность.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает характеристической порошковой рентгенограммой, в основном такой, как приведенная на фиг. 1, является особенно предпочтительным.

В (альтернативном) предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) малеиновая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, предпочтительно, 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 8,7, 7,3, 5,89, 5,75, 5,40, 5,22, 3,66 и 3,60.

Особенно предпочтительными являются кристаллический материал, соответствующий настоящему Изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:

Здесь и далее указанные в скобках аббревиатуры означают: (vs) = очень высокая интенсивность; (s) = высокая интенсивность; (m) = средняя интенсивность; (w) = низкая интенсивность; (vw) = очень низкая интенсивность.

В другом (альтернативном) предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) малеиновая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40.

Особенно предпочтительными являются кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, которые обладают характеристическими порошковыми рентгенограммами, в основном такими, как приведенные на фиг. 2, являются особенно предпочтительными.

В (альтернативном) предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) янтарная кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, предпочтительно 21,1, 10,4, 3,77, 3,68, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35.

Предпочтительный кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:

Здесь и далее указанные в скобках аббревиатуры означают: (vs) = очень высокая интенсивность; (s) = высокая интенсивность; (m) = средняя интенсивность; (w) = низкая интенсивность; (vw) = очень низкая интенсивность.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает характеристической порошковой рентгенограммой, в основном такой, как приведенная на фиг. 3, являются особенно предпочтительными.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) гентизиновая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å):

A) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который в настоящем изобретении определен, как форма А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который в настоящем изобретении определен, как форма В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который в настоящем изобретении определен, как форма С совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который в настоящем изобретении определен, как форма D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который в настоящем изобретении определен, как форма Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты;

особенно предпочтительными из указанных выше совместных кристаллов являются обладающие характеристическими пиками (выраженными в значениях; Å) при:

16,2, 10,1, 7,4, 6,1, 5,59, 4,61, 3,61, 3,45, 3,33, 3,31 и 3,27, который в настоящем изобретении определен, как форма А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

16,2, 15,8, 9,9, 7,1, 5,97, 5,53, 4,76, 3,58, 3,53, 3,41, 3,29 и 3,23, который в настоящем изобретении определен, как форма Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

Также предпочтительным является кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, в котором компонентом (b) является амид карбоновой кислоты или эфир карбоновой кислоты, предпочтительно изоникотинамид или метиловый эфир галловой кислоты, и в котором отношение количества молей компонента (а) к количеству молей компонента (b) составляет от около 2:1 до около 1:1, предпочтительно около 3:2.

Примером этого варианта осуществления является кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, в котором компонентом (b) является изоникотинамид и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, который в настоящем изобретении определен, как совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида.

Другим примером этого варианта осуществления является кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, в котором компонентом (b) является метиловый эфир галловой кислоты и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, который в настоящем изобретении определен, как совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала компонентом (а) является свободное основание нилотиниба, гидрохлорид нилотиниба или смесь свободного основания и гидрохлорида и компонентом (b) является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота; совместный кристалл характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å):

a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который в настоящем изобретении определен, как нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты форма 1 совместного кристалла;

b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который в настоящем изобретении определен, как форма 2 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;

c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который в настоящем изобретении определен, как форма 3 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;

d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который в настоящем изобретении определен, как форма 4 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;

e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который в настоящем изобретении определен, как форма 5нафталиндисульфоната нилотиниба;

f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который в настоящем изобретении определен, как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба.

Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно является кристаллический материал, в основном состоящий из

(a) нилотиниба, гидрогалогенида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрогалогенида нилотиниба;

(b) фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, изоникотинамида, метилового эфира галловой кислоты или 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и необязательно

(c) до 2,5 моля воды на 1 моль нилотиниба.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, можно использовать для лечения патологического состояния, для которого благоприятно ингибирование тирозинкиназы.

Поэтому кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, являются предпочтительными для применения для лечения организма человека или животного.

Также предпочтительными являются кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства (или его части), предпочтительно для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), более предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза (ХМЛ) и/или для ингибирования тирозинкиназы.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, предпочтительно ХМЛ, включающему введение (нуждающемуся в нем лицу) эффективного количества композиции, включающей кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, включающий следующие стадии:

(i) получение или использование нилотиниба, галогенида водорода (предпочтительно хлорида водорода) и карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты (предпочтительно фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты) и

(ii) смешивание всех компонентов, полученных или использованных на стадии (i).

В предпочтительном способе 1, 2 или все компоненты, полученные или использованные на стадии (i), растворяют в подходящем растворителе. Подходящими растворителями, которые можно использовать обычно являются органические растворители, обладающие смешиваемостью с водой при комнатной температуре, составляющей не менее 10% ("полярные органические растворители") или смеси воды с полярными органическими растворителями; особенно предпочтительным является метанол. Такими растворами предпочтительно являются концентрированные растворы. Концентрация нилотиниба в смеси, полученной на стадии (ii), предпочтительно равна от 0,1 до около 300 мг/мл растворителей (включая воду), более предпочтительно от 10 до 100 мг/мл.

Предпочтительный способ, соответствующий настоящему изобретению, дополнительно включает стадию (iii) отделения осадка и/или выпаривания растворителей (сушка).

Способ предпочтительно проводят при температуре в диапазоне 20-100°С, предпочтительно 20-80°С. В предпочтительном способе стадии (i) и (ii) проводят при температуре в диапазоне 20-80°C или смесь нагревают до температуры, находящейся в указанном диапазоне, например, около до 80°С, с образованием раствора, в особенности в случае, когда нилотиниб получают или используют на стадии (i) в виде твердого вещества. Затем приготовленный таким образом раствор предпочтительно охлаждают перед стадией (iii).

Кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, описанный выше или полученный способом, описанным выше, можно использовать в фармацевтических композициях таким же образом, как известные ранее другие формы нилотиниба.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению.

Предпочтительная фармацевтическая композиция, соответствующая настоящему изобретению, также включает 1, 2, 3 или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, ингредиентов или разбавителей.

На количество кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, содержащегося в фармацевтической композиции, соответствующей настоящему изобретению, не налагаются особые ограничения; однако доза должна быть достаточной для лечения, облегчения протекания или смягчения патологического состояния.

Количество кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, существенно зависит от типа состава и доз, желательных для периодов введения. Количество в составе для перорального введения может составлять от 0,1 до 800 мг, предпочтительно от 100 до 600 мг и более предпочтительно от 300 до 500 мг.

Предпочтительная фармацевтическая композиция, соответствующая настоящему изобретению, является особенно подходящей для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) в связи с необходимостью ингибирования тирозинкиназы.

Предпочтительными являются фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является фумаровая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16; или

в которых карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60; или

в которых карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40; или

в которых карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45; или

в которых карбоновой кислотой является янтарная кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35; или

в которых карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31; или

в которых карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29.

Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, необязательно можно смешивать с другими формами нилотиниба и/или другими активными ингредиентами. Кроме того, фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут содержать неактивные ингредиенты, такие как разбавители, носители, наполнители, агенты, увеличивающие объем, связующие, разрыхлители, вещества, замедляющие распад, ускорители всасывания, смачивающие агенты, смазывающие вещества, агенты, придающие скользкость, поверхностно-активные агенты, вкусовые агенты и т.п.

Композиции для перорального введения могут представлять собой твердые композиции, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие композиции, такие как водные суспензии, эликсиры и сиропы. Использование твердых и жидких композиций также включает введение твердых форм, соответствующих настоящему изобретению, в жидкие или твердые пищевые продукты.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, можно непосредственно использовать в виде порошков (микронизированных частиц), гранул, суспензий или растворов, или их можно объединять с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами в виде смеси компонентов и необязательно с тонким измельчением и затем наполнять капсулы, изготовленные, например, из твердого или мягкого желатина, прессовать в таблетки, пилюли или пастилки или суспендировать или растворять их в носителях для суспензий, эликсиров и сиропов. Покрытия можно наносить после прессования в форму пилюли.

Подходящие для разных типов составов фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны и могут представлять собой, например, связующие (такие как натуральные или синтетические полимеры), инертные наполнители, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, подсластители, вкусовые агенты, материалы покрытий, консерванты, красители, загустители, вспомогательные вещества, противомикробные агенты и носители для составов разных типов.

Примерами связующих являются трагакантовая камедь, камедь акации, крахмал, желатин и биологически разлагающиеся полимеры, такие как гомо- или сополимерные сложные полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликоли, полиалкиленгликоли и/или алифатические гидроксикарбоновые кислоты; гомо- или сополимерные полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиамины, и/или алифатические аминокарбоновые кислоты; соответствующие полимеры сложный эфир-амид, полиангидриды, сложные полиортоэфиры, полифосфазен и поликарбонаты. Биологически разлагающиеся полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Конкретными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,l-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются растворимые в воде полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные сополимеры, полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и натуральные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.

Примерами инертных наполнителей являются фосфаты, такие как дикальцийфосфат.

Примерами смазывающие вещества являются натуральные или синтетические масла, жиры, воска или соли жирных кислот, такие как стеарат магния.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октилсульфат, децилсульфат, додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат и октадецилсульфат, олеат Na или капринат Na, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и таурохолиновая кислота и тауродезоксихолиновая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиновая кислота, дезоксихолиновая кислота и гликохоляты натрия, капринат натрия или лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфированное касторовое масло и диоктилсульфосукцинат натрия, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, глицеринмоно- или -дистеарат, глицеринмоно- или -диолеат и глицеринмоно- или -дипальмитат и полиоксиэтиленстеарат.

Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.

Примерами вкусовых агентов являются мята перечная, винтергриновое масло или фруктовые вкусовые добавки, такие как добавки со вкусом вишни или апельсина.

Примерами материалов покрытий являются желатин, воск, шеллак, сахар или биологически разлагающиеся полимеры.

Примерами консервантов являются метил- или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.

Примерами вспомогательных веществ являются отдушки.

Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и эфиры жирных кислот и жирные спирты.

Примерами жидких носителей являются вода, спирты, такие как этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и масла. Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т.п.

Состав, соответствующий настоящему изобретению, также может содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферы или хлорид натрия.

Коллоидный диоксид кремния может содержаться для использования в качестве агента, придающего скользкость, носителя, осушающего вещества. Кросповидон может содержаться для использования в качестве разрыхлителя. Гидроксипропилметилцеллюлоза может содержаться для использования в качестве связующего. Стеарат магния может содержаться для использования в качестве смазывающего вещества. Микрокристаллическая целлюлоза может содержаться для использования в качестве носителя.

Разбавители увеличивают объем твердого вещества фармацевтической композиции и могут сделать фармацевтическую дозированную форму, содержащую композицию, более легкой для использования пациентом и лицом, выполняющим уход. Разбавители для твердых композиций включают, например, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), тонкоизмельченную целлюлозу, лактозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, карбонат кальция, сульфат кальция, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат гидрофосфата кальция, трикальцийфосфат, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, полиметакрилаты (например, Eudragit®), хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, хлорид натрия, сорбит или тальк.

Носители для использования в фармацевтических композициях могут включать, но не ограничиваются только ими, лактозу, белый сахар, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу или кремниевую кислоту.

Связующие помогают после прессования связать активный ингредиент и другие инертные наполнители. Связующие для твердых фармацевтических композиций включают, например, камедь акации, альгиновую кислоту, карбомер (например, карбопол), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидрированное растительное масло, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, Klucel), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, Methocel®), жидкую глюкозу, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, повидон (например, коллидон®), пласдон, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия или крахмал.

Разрыхлители могут увеличивать растворение. Разрыхлители включают, например, альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (например, Ac-Di-Sol®), Primellose, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон (например, коллидон®, полипласдон®), гуаровую камедь, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, калиевую соль полакрилина, порошкообразную целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, натриевую соль гликолята крахмала (например, Explotab) и крахмал.

Вещества, замедляющие распад могут включать, но не ограничиваются только ими, белый сахар, стеарин, кокосовое масло, гидрированные масла и т.п. Ускорители всасывания могут включать, но не ограничиваются только ими, четвертичное аммониевое основание, лаурилсульфат натрия и т.п.

Смачивающие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, глицерин, крахмал и т.п. Адсорбирующие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и т.п.

Смазывающее вещество можно добавить к композиции для уменьшения адгезии и облегчения отделения продукта от пуансона или матрицы при таблетировании. Смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка. Агенты, придающие скользкость, можно добавить для улучшения сыпучести неуплотненной твердой композиции и повышения точности дозирования.

Инертные наполнители, которые могут действовать, как агенты, придающие скользкость, включают, например, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и трикальцийфосфат. Вкусовые агенты и усилители вкуса могут сделать дозированную форму более вкусной для пациента. Обычные вкусовые агенты и усилители вкуса для фармацевтических продуктов, которые можно включать в композицию, соответствующую настоящему изобретению, включают, например, мальтол, ванилин, этил ванилин, ментол, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, этилмальтол и винную кислоту.

На таблетки можно дополнительно нанести покрытие из общеизвестных материалов покрытий и получить таблетки с покрытием из сахар, таблетки с покрытием из желатиновой пленки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с покрытием из пленок, двуслойные таблетки и многослойные таблетки.

Капсулы могут обладать оболочкой, изготовленной, например, из желатина, и необязательно содержащей пластификатор, такой как глицерин, и сорбит и замутняющий агент или краситель.

Твердые и жидкие композиции также можно окрасить с помощью любого фармацевтически приемлемого красителя для улучшения их внешнего вида и/или облегчения распознавания пациентом продукта и разовой дозированной формы.

В жидких фармацевтических композициях, соответствующих настоящему изобретению, кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, суспендируют вместе с любыми другими твердыми ингредиентами, которые можно растворить или суспендировать в жидком носителе, таком как вода, растительное масло, спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин.

В суспензии кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, сохраняет свою кристаллическую форму. Жидкие фармацевтические композиции могут содержать эмульгирующие агенты для равномерного диспергирования в композиции активного ингредиента или другого инертного наполнителя, который нерастворим в жидком носителе. Эмульгирующие агенты, которые можно использовать в жидких фармацевтических композициях, соответствующих настоящему изобретению, включают, например, желатин, яичный желток, казеин, холестерин, камедь акации, трагакантовая камедь, хондрус, пектин, метилцеллюлозу, карбомер, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт.

Жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, также могут содержать агенты, повышающие вязкость, для улучшения ощущения во рту при введении продукта и/или образования покрытия на выстилке желудочно-кишечного тракта. Такие агенты включают, например, камедь акации, альгиновую кислоту бентонит, карбомер, кальциевую или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, цетостеариловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, мальтодекстрин, поливиниловый спирт, повидон, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, альгинат, альгинат натрия, натриевую соль гликолята крахмала, крахмал, трагакантовую камедь и ксантановую камедь.

Для улучшения вкуса можно добавить подсластители, такие как сорбит, сахарин, натриевая соль сахарина, сахароза, аспартам, фруктоза, маннит и инвертный сахар.

Консерванты и хелатные агенты, такие как спирт, бензоат натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и этилендиаминтетрауксусную кислоту можно добавлять в безопасных количествах для улучшения стабильности при хранении.

Жидкая фармацевтическая композиция, соответствующая настоящему изобретению, также может содержать буфер, такой как глюконовую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту или уксусную кислоту, глюконат натрия, лактат натрия, цитрат натрия или ацетат натрия.

Выбор инертных наполнителей и количеств, в которых они используются, легко может провести исследователь в области приготовления составов с использованием стандартных методик и справочников, известных в данной области техники.

Композицию для таблетирования или заполнения капсул можно приготовить с помощью мокрого гранулирования. При мокром гранулировании некоторые или все активные ингредиенты и инертные наполнители в порошкообразной форме смешивают и затем дополнительно перемешивают в присутствии жидкости, обычно воды, в результате чего порошки преобразуются в гранулы. Гранулят просеивают и/или размалывают, сушат и затем рассеивают и/или размалывают для получения частиц необходимого размера. Затем гранулят можно таблетировать или до таблетирования можно добавить другие инертные наполнители, такие как агент, придающий скользкость, и/или смазывающее вещество.

Композицию для таблетирования обычно можно получить путем смешивания в сухом состоянии. Например, смешанную композицию активных соединений и инертных наполнителей можно уплотнить в брикет или лист и затем измельчить и получить уплотненные гранулы. Затем уплотненные гранулы можно спрессовать в таблетку.

В качестве альтернативы сухому гранулированию смешанную композицию можно прямо спрессовать в уплотненную дозированную форму по методике прямого прессования. Прямое прессование дает более однородные таблетки без гранул.

Инертные наполнители, которые являются особенно подходящими для таблетирования путем прямого прессования, включают микрокристаллическую целлюлозу, высушенную распылительной сушкой лактозу, дигидрат дикальцийфосфата и коллоидный диоксид кремния. Надлежащее применение этих и других инертных наполнителей для таблетирования путем прямого прессования известно специалистам в области преодоления затруднений при таблетировании путем прямого прессования.

Материал для заполнения капсул, соответствующий настоящему изобретению, может включать любые из указанных выше смесей и гранулятов, которые описаны применительно к таблетированию, если только их не направляли на заключительную стадию таблетирования.

При формовании фармацевтической композиции в пилюли можно использовать любой общеизвестный инертный наполнитель, применяющийся в данной области техники. Например, носители включают, но не ограничиваются только ими, лактозу, крахмал, кокосовое масло, отвержденные растительные масла, каолин, тальк и т.п. Применяющиеся связующие включают, но не ограничиваются только ими, порошкообразный гуммиарабик, порошкообразную трагакантовую камедь, желатин, этанол и т.п. Применяющиеся разрыхляющие агенты включают, но не ограничиваются только ими, агар, ламинарию и т.п.

Для формования фармацевтической композиции в суппозитории можно использовать любой общеизвестный инертный наполнитель, применяющийся в данной области техники. Например, инертные наполнители включают, но не ограничиваются только ими, полиэтиленгликоли, кокосовое масло, высшие спирты, сложные эфиры жирных спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.п.

Для приготовления препаратов для инъекций фармацевтические композиции, растворы и суспензии стерилизуют и предпочтительно делают изотоническими с кровью. В препаратах для инъекций можно использовать носители общеизвестные в данной области техники. Например, носители для препаратов для инъекций включают, но не ограничиваются только ими, воду, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита. Специалист с общей подготовкой в данной области техники без проведения экспериментов или с проведением небольшого количества экспериментов может легко определить количество хлорида натрия, глюкозы, или глицерина, необходимое для того, чтобы сделать препарат для инъекций изотоническим.

Можно добавить дополнительные ингредиенты, такие как растворяющие агенты, буферные агенты и аналгезирующие агенты. При необходимости к желательным препаратам во время обработки также можно добавить окрашивающие агенты, консерванты, отдушки, кондиционирующие агенты, подсластители и другие лекарственные средства.

Кристаллический материал, многокомпонентный молекулярный кристалл или, соответственно, фармацевтическую композицию, соответствующую настоящему изобретению, также можно приготовить в виде шипучей таблетки или порошка, который распадается в водной среде и образует раствор для питья.

Сироп или эликсир может дополнительно содержать сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, консервант, такой как метилпарабен, краситель и/или вкусовой агент.

Дозы включают дозы, подходящие для перорального, трансбуккального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), ингаляционное и глазное введения. Хотя в любом конкретном случае наиболее подходящий путь введения зависит от типа и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, в настоящем изобретении наиболее предпочтительным путем является пероральный. Дозы удобно использовать в виде разовой дозированной формы и готовить по любой из методик, хорошо известных в области фармацевтики.

Дозированные формы включают твердые дозированные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, саше, пастилки и лепешки, а также жидкие суспензии и эликсиры. Хотя описание не является ограниченным, настоящее изобретение также не включает истинные растворы нилотиниба, не обладающие характеристиками, которыми отличается кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению. Однако применение новых форм для приготовления таких растворов считается входящим в объем настоящего изобретения.

Дозы в капсулах, разумеется, содержат твердую композицию в капсуле, которая может быть изготовления из желатина или другого обычного капсулирующего материала. На таблетки и порошки может быть нанесено покрытие. На таблетки и порошки может быть нанесено энтеросолюбильное покрытие. На порошкообразные формы с энтеросолюбильным покрытием можно нанести покрытия, включающие фталевую кислоту, ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, карбокосиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата и аналогичные материалы и при желании их можно использовать вместе с подходящими пластификаторами и/или наполнителями. Таблетка с покрытием может содержать покрытие на поверхности таблетки или представлять собой таблетку, включающую порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.

Составы замедленного высвобождения также можно приготовить из кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, для обеспечения регулируемого высвобождения активного средства при взаимодействии с жидкостями организма в желудочно-кишечном тракте и для обеспечения в основном постоянного и эффективного содержания активного средства в плазме крови. Для этой цели кристаллические формы можно включить в матрицу из биологически разлагающегося полимера, растворимого в воде полимера или их смеси и необязательно подходящих поверхностно-активных веществ. В этом контексте включение означает введение микрочастиц в матрицу из полимеров. Составы регулируемого высвобождения также готовят путем капсулирования диспергированных микрочастиц или эмульгированных микрокапелек с помощью известных технологий диспергирования или эмульгирования.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, также являются подходящими для введения животному комбинации терапевтически эффективных средств. Такую комбинированную терапию можно провести с использованием по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, которое можно дополнительно диспергировать или растворить в составе.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, и содержащие их составы можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, которые эффективны для лечения данного патологического состояния с помощью комбинированной терапии.

Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, являются весьма подходящими для эффективного лечения нарушений, для которых необходимо ингибирование тирозинкиназ BCR-ABL, KIT, LCK, ЕРНА3, ЕРНА8, DDR1, DDR2, PDGFRB, MAPK11 и/или ZAK, в частности, для лечения хронического миелолейкоза.

Краткое описание чертежей:

Фиг. 1: Порошковая рентгенограмма совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты.

Фиг. 2: Порошковые рентгенограммы совместных кристаллов гидрохлорида нилотиниба и малеиновой кислоты.

Фиг. 3: Порошковые рентгенограммы совместных кристаллов гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты.

Фиг. 4: Данные ДСП для совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты. Пунктирной линией представлены результаты использования программы измерений (правая ось y) и сплошной линией представлено содержание воды в образце при данной относительной влажности (левая ось y).

Фиг. 5: Порошковая рентгенограмма формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

Фиг. 6: Порошковая рентгенограмма формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

Фиг. 7: Порошковая рентгенограмма гидрата совместного кристалла (форма С) гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

Фиг. 8: Порошковая рентгенограмма формы D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

Фиг. 9: Порошковая рентгенограмма формы Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

Фиг. 10: Порошковая рентгенограмма совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида.

Фиг. 11: Порошковая рентгенограмма совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты.

Фиг. 12: Порошковая рентгенограмма формы 1 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.

Фиг. 13: Порошковая рентгенограмма формы 1b совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.

Фиг. 14: Порошковая рентгенограмма формы 2 совместного кристалла (нижняя диаграмма) и формы 2b (верхняя диаграмма) гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.

Фиг. 15: Порошковая рентгенограмма формы 3 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.

Фиг. 16: Порошковая рентгенограмма формы 4 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.

Фиг. 17: Порошковая рентгенограмма формы 5 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоната.

Фиг. 18: Порошковая рентгенограмма формы 6 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоната.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Во всех случаях комнатная температура (КТ) означает температуру, находящуюся в диапазоне 22±3°С; содержания в процентах являются массовыми, если не указано иное.

Аббревиатуры:

ДСП: дифференциальная сорбция паров

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

ИКФС: инфракрасная Фурье-спектроскопия

ПРРГ: порошковая рентгенография

ПРДГ: порошковая дифрактограмма

ТГ-ИКФС: термогравиметрия в сочетании с инфракрасной Фурье-спектроскопией

Параметры аппаратуры и процедуры измерений

Порошковая рентгенография (ПРРГ): детектор Stoe Stadi Р; Mythen1K; излучение CuK-альфа; стандартные условия проведения измерений: пропускание; ток на трубке 40 кВ и 40 мА; монохроматор с изогнутым кристаллом Ge; шаг 0,02°2θ, длительность шага 12 с, диапазон сканирования 1,5-50,5°2θ; режим работы детектора: пошаговое сканирование; шаг детектора 1°2θ; стандартное приготовление образца: образец массой от 10 до 20 мг помещали между двумя листами ацетатной фольги; держатель образца: держатель образца Stoe в режиме пропускания; при исследовании образец вращали.

Термогравиметрия в сочетании с инфракрасной Фурье-спектроскопией (ТГ-ИКФС): ТГ-ИКФС проводили с использованием микровесов Netzsch Thermo-Microbalance ТГ 209, связанных со спектрометром Bruker FT-IR Spectrometer Vector 22. Измерения проводили с использованием алюминиевых чашек с микроотверстиями в атмосфере азота и при скорости нагревания, равной 10°С/мин, в диапазоне 25-250°С.

ВЭЖХ: ВЭЖХ проводили с помощью хроматографа TSP HPLC (UV3000, AS3000, Р4000, программное обеспечение SCM1000 version 4.1). Использовали колонку Waters XTerra MS С18, 100×4,6 мм, 5 мкм (СС01С). Подвижная фаза А представляла собой H2O/АЦН (ацетонитрил) 95:5 + 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) и подвижная фаза В представляла собой Н2О/АЦН 5:95 + 0,1% ТФК. Использовали скорость потока, равную 1,0 мл/мин, инжектируемый объем равнялся 10 мкл и длина волны детектирования равнялась 240 нм. Градиентный режим: 0 мин 100% подвижная фаза А, через 20 мин 100% подвижная фаза В, от 20 до 30 мин чистая подвижная фаза А.

ЯМР: Спектры Н-ЯМР снимали на приборе Bruker DPX300. Обычно в качестве растворителя использовали D6-ДМСО (диметилсульфоксид).

Примеры

Пример 1: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты

К 100 мг формы А свободного основания нилотиниба и 22 мг фумаровой кислоты добавляют 10 мл метанола и 29 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М) и смесь перемешивают при 50°С в течение 15 мин. Полученный раствор фильтруют (0,2 мкм фильтр из политетрафторэтилена) и выпаривают в потоке азота при КТ. К твердому остатку добавляют 2 мл ТБМЭ (трет-бутилметиловый эфир) и суспензию перемешивают при КТ в течение 4 дней. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ. Диаграмма ПРРГ в основном соответствует диаграмме, приведенной на фиг. 1.

Пример 2: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты

К 107 мг свободного основания нилотиниба и 24 мг фумаровой кислоты добавляют 5 мл метанола и 31,5 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). Смесь растворяется при нагревании. Раствор выпаривают в потоке азота при КТ. К полученному твердому веществу добавляют 2 мл ТБМЭ, вносят твердую затравку из примера 1 и полученную суспензию перемешивают при КТ в течение ночи. Желтое твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР, ТГ-ИКФС и определения содержания хлорида.

Пример 3: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты

К 202 мг формы А свободного основания нилотиниба и 44 мг фумаровой кислоты добавляют 2 мл метанола и 63 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). В смесь вносят твердую затравку из примера 2. Раствор выпаривают в потоке азота при КТ, добавляют 2 мл 2-пропанола и перемешивают при КТ в течение ночи. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР и определения содержания хлорида. ТГ-ИКФС показывает, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Спектроскопия ЯМР подтверждает, что отношение количества молей нилотиниба к количеству молей фумаровой кислоты составляет около 1:1 и содержание хлорида найдено равным 5,4%, что в основном согласуется с совместным кристаллом моногидрохлорида.

Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 3. Полученный спектр приведен на фиг. 1. Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°.

Пример 4: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты

Около к 531 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10 мл метанола и добавляют около 117 мг фумаровой кислоты и 167 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). При 65°С получают прозрачный раствор. Во время охлаждения в течение ночи пропускают поток азота со скоростью равной 20 мл/мин. и При КТ получают густую суспензию и скорость потока азота увеличивают около до 80 мл/мин, пока не останется около 7 мл растворителя. Суспензию перемешивают в течение около 3 ч при 40°С. Около 3 мл 2-пропанола добавляют и затем суспензию перемешивают при КТ в течение ночи. При 40°С суспензия легко перемешивается. Растворитель выпаривают потоком азота в течение около 6 ч, затем перемешивают при КТ. Около 3 мл растворителя выпаривают в потоке азота. Желтое твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, ДСП, анализа элементного состава и определения растворимости в воде. Порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, в основном такую, как приведенная на фиг. 1, и анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: углерод 56,3%, водород 4,1%, азот 14,9%, фтор 8,3%, кислород 12,2%, хлорид 4,9%. Эта композиция согласуется с кристаллической однофазной композицией, содержащей гидрохлорид нилотиниба и фумаровую кислоту при отношении количества молей, составляющем 1:1. Динамическая адсорбция воды показывает, что совместный кристалл обладает весьма желательными характеристиками, поскольку наибольшее поглощение воды при равной 95% относительной влажности составляет лишь около 0,4%.

Пример 5: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и малеиновой кислоты

К 99 мг свободного основания нилотиниба и 22 мг малеиновой кислоты добавляют 4 мл метанола и 32 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). Твердое вещество растворяется при нагревании. Полученный раствор выпаривают в потоке азота при КТ до получения твердого остатка. К твердому веществу добавляют 2 мл 2-пропанола и суспензию перемешивают при КТ в течение 3 дней. Твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР и определения содержания хлорида. ТГ-ИКФС показывает, что при нагревании до 150°С со скоростью, равной 10°С/мин, потеря массы составляет около 0,5% и это показывает, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Спектр Н-ЯМР согласуется с отношением количества молей свободного основания нилотиниба к количеству молей малеиновой кислоты, составляющим 2:1, и определение содержания хлорида показывает, что содержание хлорида равно 4,7%, что в основном согласуется с составляющим 1:1 отношением количества молей нилотиниба к количеству молей хлористоводородной кислоты. Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 4. Полученная диаграмма ПРРГ приведена на фиг. 2 (нижняя диаграмма). Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°.

Пример 6: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и малеиновой кислоты

К 203 мг свободного основания нилотиниба и 45 мг малеиновой кислоты добавляют 2 мл метанола и 63 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). В смесь вносят твердую затравку из примера 5 и растворитель выпаривают в потоке азота. К твердому веществу добавляют 3 мл 2-пропанола и перемешивают при КТ в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР, ТГ-ИКФС и определения содержания хлорида. ТГ-ИКФС показывает, что при нагревании до 150°С со скоростью, равной 10°С/мин, потеря массы составляет около 2% и это показывает, что полученное вещество содержит немного остаточной воды и изопропанола. Спектр Н-ЯМР согласуется с отношением количества молей свободного основания нилотиниба к количеству молей малеиновой кислоты, составляющим 2:1, и определение содержания хлорида показывает, что содержание хлорида равно 5,6%, что в основном согласуется с составляющим 1:1 отношением количества молей нилотиниба к количеству молей хлористоводородной кислоты. Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 5. Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°. Полученная диаграмма ПРРГ приведена на фиг. 2 (верхняя диаграмма).

Пример 7: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты

К 100 мг свободного основания нилотиниба и 23 мг янтарной кислоты добавляют 4 мл метанола и 32 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). Смесь растворяется при нагревании и раствор выпаривают в потоке азота при КТ. К твердому веществу добавляют 2 мл 2-пропанола и перемешивают при КТ в течение 3 дней. Твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР, ТГ-ИКФС и определения содержания хлорида и определения растворимости в воде. ТГ-ИКФС показывает, что при нагревании до 150°С со скоростью, равной 10°С/мин, потеря массы составляет около 5%, что относят на счет потери воды. Спектр Н-ЯМР согласуется с отношением количества молей свободного основания нилотиниба к количеству молей янтарной кислоты, составляющим 1:1, и определение содержания хлорида показывает, что содержание хлорида равно 4,8%, что в основном согласуется с составляющим 1:1 отношением количества молей нилотиниба к количеству молей хлористоводородной кислоты.

Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 6. Полученная диаграмма ПРРГ приведена, как нижняя диаграмма на фиг. 3. Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°.

Пример 8: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты

К 1042 мг свободного основания нилотиниба и 225 мг янтарной кислоты добавляют 7 мл метанола и 320 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М) и несколько миллиграммов совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты, полученного в примере 7. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня и к смеси добавляют 6 мл воды и перемешивание продолжают при КТ и после перемешивания в течение одного дня растворители выпаривают в атмосфере азота при КТ и к сухому остатку добавляют 7 мл изопропанола. Затем добавляют дополнительное количество затравочных кристаллов и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного дня и затем твердое вещество выделяют фильтрованием. Продукт сушат в вакууме при КТ и исследуют с помощью ПРРГ и анализа элементного состава. Порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 3 (верхняя диаграмма), и анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: углерод 55,6%, водород 4,5%, азот 15,8%, фтор 9,1%, кислород 9,2%, хлорид 5,6%. Эта композиция согласуется с кристаллической однофазной композицией, содержащей гидрохлорид нилотиниба и янтарной кислоты и воду при отношении количества молей, составляющем 2:1:2.

Пример 9: Содержание воды в веществе, полученном в примерах 1-8 и 11, и 16, определяют с помощью ТГ-ИКФС и дифференциальной сорбции паров. Результаты приведены в примерах получения, в таблице 1 и на фиг. 4.

Пример 10: Исследования растворимости с использованием кристаллического вещества, полученного в примерах 1-8 и 11, и 16, проводят по методике, описанной в WO 2012/143308, стр. 12. Результаты приведены в таблице 2 выше.

Пример 11: Получение формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты

К 265 мг свободного основания нилотиниба (~0,5 ммоля) добавляют 12,0 мл 0,05 М исходного раствора гентизиновой кислоты (Fluka # 37550) в метаноле и 260 мкл 2 М хлористоводородной кислоты. Растворение твердого вещества проводят путем нагревания до температуры кипения, затем раствору дают охладиться до 40°С и растворитель выпаривают с помощью равномерного потока азота (около 20 мл/мин). К полученному сухому остатку добавляют 5,0 мл гептана и смесь перемешивают при 40°С в течение около 1 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1 ч и затем твердый продукт выделяют фильтрованием и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Кристаллическое твердое вещество сушат в вакууме при 50°С в течение около 18 ч. На полученной диаграмме ПРРГ, как показано на фиг. 5, имеются пики в положениях, указанных в таблице 11. Анализ с помощью Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству гентизиновой кислоты составляет 1:1. Последующий анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: 56,5% углерод, 4,4% водород, 12,4% азот, 13,7% кислород, 7,5% фтор и 5,0% хлорид. Эта композиция согласуется с многокомпонентным кристаллом формулы C28H22F3N7O⋅HCl⋅С7Н6О4⋅H2O и обладающим молекулярной массой, равной 738,1 г/моль.

Пример 12: Получение формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты

К 530 мг свободного основания нилотиниба (~1,0 ммоля) добавляют 10,0 мл этанола, 525 мкл 2 М хлористоводородной кислоты. Растворение твердого вещества проводят путем нагревания до температуры кипения, затем раствору дают охладиться до 50°С и к раствору добавляют 330 мг гентизиновой кислоты (Fluka # 37550). Получают суспензию, которую перемешивают при 50°С в течение ночи. После перемешивания в течение ночи температуру суспензии трижды меняют от 50°С до 30°С и повторно до 50°С (циклическое изменение) в течение около 6 ч и за это время с помощью медленного потока азота удаляют около 40-50% этанола. Суспензию фильтруют и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Кристаллическое твердое вещество сушат в вакууме при 50°С в течение около 18 ч. Полученную диаграмму ПРРГ, приведенную на фиг. 6, относят к форме В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты. Анализ с помощью Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству гентизиновой кислоты составляет 1:1.

Пример 13: Получение формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты

3,0 мл Гептана добавляют к 200 мг формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, полученного в примере 12, и полученную суспензию перемешивают при 40°С в течение около 20 ч. Затем твердое вещество отфильтровывают и проводят ПРРГ. Продукт в основном характеризуется диаграммой ПРРГ формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, приведенной на фиг. 5.

Пример 14: Получение формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты

К 530 мг свободного основания нилотиниба (~1,0 ммоля) добавляют 10,0 мл метанола, суспензию обрабатывают ультразвуком и нагревают до 65°С и добавляют 0,5 мл 2М водного раствора хлористоводородной кислоты и 161 мг гентизиновой кислоты (Fluka # 37550). Около через 15 мин получают прозрачный раствор. Затем раствору дают охладиться до комнатной температуры и вносят несколько миллиграммов формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты в качестве затравочных кристаллов. Образуется суспензия, которую перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем твердый продукт отфильтровывают и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Полученная диаграмма ПРРГ формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты приведена на фиг. 6 и положения пиков приведены в таблице 12.

Пример 15: Получение формы С совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты

5,0 мл Воды добавляют к 150 мг формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, полученного в примере 12, и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем твердое вещество отфильтровывают и проводят ПРРГ. Продукт обладает диаграммой ПРРГ формы С совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, приведенной на фиг. 7, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 13.

Пример 16: Получение формы Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты

Невысушенное твердое вещество, которое соответствует форме В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, полученного в примере 14, в течение 3 дней выдерживают в открытой чашке при комнатной температуре при относительной влажности, равной около 25%. Проводят исследование с помощью порошковой рентгенографии и полученную рентгенограмму ПРРГ приписывают форме Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, она приведена на фиг. 9 и на ней имеются пики в положениях, указанных в таблице 15. Анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: 56,5% углерод, 4,4% водород, 13,3% азот, 13,6% кислород, 7,7% фтор и 4,7% хлорид. Эта композиция согласуется с многокомпонентным кристаллом формулы C28H22F3N7O⋅HCl⋅С7Н6О4⋅1,5Н2О и обладающим молекулярной массой, равной 747,1 г/моль.

Пример 17: Получение формы D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты

К 534 мг свободного основания нилотиниба (~1,0 ммоля) добавляют 10,0 мл метанола, полученную суспензию обрабатывают ультразвуком, нагревают до 65°С и добавляют 0,55 мл 2М водного раствора хлористоводородной кислоты и 161 мг гентизиновой кислоты (Fluka # 37550). После образования прозрачного раствора раствору дают охладиться до комнатной температуры и вносят несколько миллиграммов затравочных кристаллов формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты. Образуется суспензия, которую перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем твердый продукт отфильтровывают через пористый стеклянный фильтр и количество, оставшееся в сосуде для проведения реакции (круглодонная колба) извлекают с помощью 5 мл изопропанола и суспензию, разбавленную изопропанолом выливают через фильтр для промывки, затем продукт, находящийся на пористом стеклянном фильтре, повторно промывают с помощью еще 5 мл изопропанола. Порошковая рентгенография полученного кристаллического материала дает рентгенограмму ПРРГ, которую приписывают форме D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, она приведена на фиг. 8 и на ней имеются пики в положениях, указанных в таблице 14.

Пример 18: Получение совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида

К 275 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10,0 мл метанола, суспензию обрабатывают ультразвуком, нагревают до температуры кипения и добавляют 280 мкл 2М водного раствора хлористоводородной кислоты и 315 мг изоникотинамид (Aldrich #117451). Получают прозрачный раствор, затем систему продувают слабым потоком азота (около 5 мл/мин) и раствору дают охладиться до 30°С и перемешивают в течение 3 дней при этой температуре. Около через 3 дня получают суспензию объемом около 4 мл и из нее полученный твердый продукт выделяют фильтрованием. Совместный кристаллический материал сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи и затем проводят исследование с помощью порошковой рентгенографии и Н-ЯМР спектроскопии. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству изоникотинамида составляет 1:0,75 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 10, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 16.

Пример 19: Получение совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты

0.02М Исходный раствор гидрохлорида нилотиниба получают растворением 538 мг свободного основания нилотиниба в 50,0 мл метанола с 167 мкл 6М HCl. 10 мл Этого исходного раствора смешивают с 4,0 мл исходного раствора (0,05М) метилового эфира галловой кислоты (Fluka #48690) в метаноле. Затем растворитель при комнатной температуре медленно выпаривают в потоке азота при скорости, равной около 50 мл/мин. После выпаривания метанола добавляют 4,0 мл изопропанол, смесь обрабатывают ультразвуком и перемешивают при 60°С, повторно обрабатывают ультразвуком и затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких дней и после этого кристаллический продукт выделяют фильтрованием. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству метилового эфира галловой кислоты составляет около 1:0,7 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 11, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 17.

Пример 20: Получение формы 1 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10 мл 0,05М исходного раствора нафталиндисульфоновой кислоты в метаноле и 260 мкл 2М HCl. Эту смесь нагревают до температуры кипения; временно образуется раствор из которого быстро выпадает желтый осадок. Полученную суспензию перемешивают при 40°С в течение около 3 ч и систему продувают слабым потоком азота (около 10 мл/мин), пока не удалится 50% метанола. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем твердый кристаллический продукт выделяют фильтрованием, спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:1 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 12, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 18.

Пример 21: Получение формы 1b совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К 266 мг свободного основания нилотиниба добавляют 145 мг нафталиндисульфоновой кислоты (Merck #8,40104,0025), 10 мл метанола и 260 мкл 2 н. водного раствора HCl. Растворение проводят путем нагревания до температуры кипения. Почти сразу образуется суспензия, которую перемешивают при 40°С в течение 2 ч и при 30°С в течение еще 2 ч. Затем твердый продукт выделяют фильтрованием и полученный кристаллический материал сушат на воздухе при КТ. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:1 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 13.

Пример 22: Получение формы 2 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К 530 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10 мл этанола и 520 мкл 2 н. HCl и затем растворение проводят путем нагревания до температуры кипения. К горячему раствору добавляют 288 мг нафталиндисульфоновой кислоты в форме раствора в 2,5 мл этанола. Почти сразу образуется желтый осадок, если предполагается, что образуется аморфное вещество, то проводят обработку ультразвуком и вносят небольшое количество затравочных кристаллов формы 1b, полученной в примере 21. Циклическое изменение температуры проводят в диапазоне от 25 до 50°С в течение 6 ч, затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды, давая некоторому количеству растворителя медленно испаряться через небольшое отверстие в верхней части стеклянного сосуда (диаметр равен около 5 мм) при условиях окружающей среды. Около через 3 дня полученную суспензию фильтруют и твердый совместный кристаллический продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и затем несколько часов в вакууме при 50°С. Проводят характеризацию с помощью ПРРГ, ТГ-ИКФС и анализа элементного состава. Результаты анализа элементного состава, приведенные в таблице 19, согласуются с многокомпонентным кристаллом формулы C28H22F3N7O⋅0,5⋅HCl⋅0,75⋅C10H8O6S2⋅H2O, обладающим молекулярной массой, равной 782,0 г/моль. Порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 14, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 20.

Пример 23: Получение формы 2b совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К 266 мг свободного основания нилотиниба добавляют 145 мг нафталиндисульфоновой кислоты, 10 мл метанола и 260 мкл 2 н. водного раствора HCl. Растворение проводят путем нагревания до температуры кипения, но быстро образуется суспензия, которую перемешивают при 40°С в течение 2 ч и при 30°С в течение еще 2 ч. Затем твердый продукт выделяют фильтрованием и полученный совместный кристаллический материал сушат на воздухе при КТ. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:1 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 14.

Пример 24: Получение формы 3 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К около 150 мг формы 1b совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты, полученного в примере 21, добавляют 2 мл очищенной воды и полученную суспензию перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Затем твердый продукт выделяют фильтрованием и полученное вещество сушат на воздухе при КТ. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 15, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 21.

Пример 25: Получение формы 4 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 6 мл этанола, 260 мкл 2 н. HCl и 530 мкл 0,5М исходного раствора нафталиндисульфоновой кислоты (0,5 экв.) в этаноле и смесь нагревают около до 80°С, получают желтую суспензию, которую затем охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. На следующий день твердый образец выделяют фильтрованием и сушат на воздухе при КТ и затем проводят Н-ЯМР спектроскопию и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 16 на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 22.

Пример 26: Получение формы 5 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 145 мг нафталиндисульфоновой кислоты и 5,0 мл метанола и смесь нагревают до температуры кипения. Почти сразу образуется суспензия, которую затем перемешивают и медленно охлаждают до КТ. Около через час желтоватую суспензию фильтруют и полученное твердое вещество сушат на воздухе при КТ и затем проводят Н-ЯМР спектроскопию и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 17 на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 23. Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:0,9.

Пример 27: Получение формы 6 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты

К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 6 мл этанола, 500 мкл 0,5М исходного раствора нафталиндисульфоновой кислоты в этаноле (0,5 экв.) и смесь нагреваю около т до 80°С и получают желтую суспензию, которую затем охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. Затем твердый образец выделяют фильтрованием и сушат на воздухе при КТ, затем проводят Н-ЯМР спектроскопию и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 18, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 24. Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:0,35.

Таблицы

1. Кристаллический материал в одной кристаллической фазе, представляющий собой многокомпонентный сокристалл

(a) гидрохлорида нилотиниба и

(b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида,

или

(a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и

(b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты.

2. Кристаллический материал в одной кристаллической фазе, представляющий собой многокомпонентный сокристалл

(a) гидрохлорида нилотиниба и

(b) карбоновой кислоты, выбранной из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и гентизиновой кислоты.

3. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба.

4. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:2.

5. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является фумаровая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d(Å), 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16 (±0,1 при 2θ).

6. Кристаллический материал по п. 5, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице (±0,1 при 2θ):

7. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является малеиновая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):

a) 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, или

b) 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40, или

c) 10,8, 9,2, 3,93 и 3,66.

8. Кристаллический материал по п. 7, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):

с) 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45;

или приведенные ниже в таблице а) или в таблице b):

а)

b)

9. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является янтарная кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36 или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35 (±0,1 при 2θ).

10. Кристаллический материал по п. 9, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице (±0,1 при 2θ):

11. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является гентизиновая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):

А) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который обозначен как форма А сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который обозначен как форма В сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который обозначен как форма С сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который обозначен как форма D сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который обозначен как форма Е сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

12. Кристаллический материал по п. 11, который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):

16,2, 10,1, 7,4, 6,1, 5,59, 4,61, 3,61, 3,45, 3,33, 3,31 и 3,27, который обозначен как форма А сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или

16,2, 15,8, 9,9, 7,1, 5,97, 5,53, 4,76, 3,58, 3,53, 3,41, 3,29 и 3,23, который обозначен как форма Е сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.

13. Кристаллический материал по п. 1 или 4, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является изоникотинамид, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1 и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):

13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, который обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида.

14. Кристаллический материал по п. 1 или 4, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является метиловый эфир галловой кислоты, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1 и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):

17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, который обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты.

15. Кристаллический материал по п. 1 или 4, в котором компонентом (b) является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):

a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который обозначен как форма 1 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;

b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который обозначен как форма 2 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;

c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который обозначен как форма 3 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;

d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который обозначен как форма 4 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;

e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который обозначен как форма 5 нафталиндисульфоната нилотиниба;

f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который обозначен как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба.

16. Кристаллический материал по любому из пп. 1-15, предназначенный для применения для лечения или для применения в качестве лекарственного средства для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза (ХМЛ), связанного с необходимостью ингибирования тирозинкиназы.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора тирозинкиназы, включающая кристаллический материал по любому из пп. 1-15 в количестве, эффективном для лечения, облегчения протекания или смягчения патологического состояния, и 1, 2, 3 или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где фармацевтическая композиция пригодна для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), связанного с необходимостью ингибирования тирозинкиназ.

19. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18,

в которой компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба,

а компонентом (b) является фумаровая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16 (±0,1 при 2θ); или

в которой компонентом (b) является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60 (±0,1 при 2θ); или

в которой компонентом (b) является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40 (±0,1 при 2θ); или

в которой компонентом (b) является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45 (±0,1 при 2θ); или

в которой компонентом (b) является янтарная кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35 (±0,1 при 2θ); или

в которой компонентом (b) является гентизиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31 (±0,1 при 2θ); или

в которой компонентом (b) является гентизиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29 (±0,1 при 2θ).



 

Похожие патенты:

Изобретение раскрывает новые соединения замещенных пиразолонов формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые ингибируют активность протеин тирозинкиназы и модулируют клеточную активность, например быстрое увеличение, дифференцирование, апоптоз, миграцию и инвазию.

Изобретение относится к пирролзамещенному производному индолона формулы (I), фармацевтической композиции, включающей указанное производное, и к применению пирролзамещенных производных индолона для лечения заболеваний, опосредованных участием рецептора тирозинкиназы, таких как опухоли.
Изобретение относится к применению 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазолидин-2,4-диона формулы (I), где R1 представляет собой -CN, -SO2(C1-C6)алкил, R2 представляет собой -CF3 или атом галогена, R3 представляет собой (C1-C6)алкил, Х представляет собой СН или N, Y1 представляет собой атом углерода, сульфонильную или карбонильную группу, Y2 представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода может быть необязательно замещен -ОН группой, Y3 представляет собой атом углерода, атом азота, Y4 представляет собой атом углерода, атом азота, при этом атом углерода и атом азота может быть необязательно замещен одной или более (C1-C6)алкильной группой, R4 представляет собой Н, галоген, -CN или -SO2(C1-C6)алкильную группу, R5 представляет собой Н, -CF3, (C1-C6)алкильную группу или атом галогена, каждая из независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь.

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому производному 2,4-замещенного фенилен-1,5-диамина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью ингибитора в отношении тирозинкиназы EGFR.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойствами модулятора активности богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2) и могут быть использованы для применения в профилактике или лечении болезни Паркинсона.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН; при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N; X3 представляет собой C(R) или N; и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил.

Изобретение относится к способу получения энантиомерно обогащенного соединения, имеющего Формулу III, где А представляет собой (С1-С6)алкил-O-, фенил-(С1-С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, бензо[1,3]диоксола, 2,3-бензо[1,4]диоксина, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, фенил-(С1-С6)алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, является R-конфигурация; включающему (а) взаимодействие ацилгидразина Формулы XI с кетоном Формулы XII с образованием соединения Формулы XIII, где R1 отличается от R2, (б) восстановление соединения Формулы XIII в присутствии хирального катализатора с образованием соединения Формулы R-XIV и (в) взаимодействие соединения Формулы R-XIV с соединением Формулы B-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения, имеющего Формулу III.

Изобретение относится к соединениям формулы (I-b) ,в которой Q представляет собой моно- или поли-М1-замещенный пиридил, тиенил, фуранил или изотиазолил; Y представляет собой водород или циклопропил; W представляет собой кислород или серу; L2 представляет собой -C(R21,R22)-; L3 представляет собой -С(R31,R32)- или прямую связь; R21, R22 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, фтор или при необходимости моно- или поли-М2-замещенный (С1-C4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-С6)-алкокси, (С2-С4)-алкенилокси, (С3-С4)-алкинилокси, (С3-С4)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил; R31, R32 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или (С1-С4)-алкил; М2 каждый независимо друг от друга представляет собой хлор, фтор, формил, циано, нитро, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-C4)-алкокси, (С1-С4)-галоалкокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-галоалкилтио, (С1-С4)-алкилсульфонил, (С1-С4)-галоалкилсульфонил, (C1-C4)-алкилсульфанил, (C1-C4)-галоалкилсульфанил, (C1-C4)-алкилкарбонил, (C1-C4)-галоалкилкарбонил или (С3-С6)-циклоалкил; М1 и М3 независимо друг от друга представляют собой галоген, циано, нитро, ОН, (С1-С10)-алкил, (С1-С10)-галоалкил, (С1-С10)-алкокси, (С1-С10)-галоалкокси, (С1-С10)-алкилтио, (С1-С10)-галоалкилтио, (С1-С10)-алкилсульфонил, (С1-С10)-галоалкилсульфонил, (С1-С10)-алкилсульфанил, (С1-С10)-галоалкилсульфанил, при необходимости замещенную галогеном (3-14-членную циклическую группу)-O-; n представляет собой целое число от 0 до 4; и к их применению в качестве лекарственных средств для борьбы с эндопаразитами у животных или людей.

Изобретение относится к амидопроизводным формулы (I) где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) , и их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения и их кристаллические формы, которые ингибируют Ахl и применимы для лечения заболеваний, вызванных гиперфункцией Ахl, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ахl, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ахl, таких как гиперопролиферативное заболевание.

Изобретение относится к способу получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты, которая обладает противогипоксической, антиамнестической активностью и может найти применение в медицине в качестве средства с ноотропным типом действия для лечения патологических состояний, связанных с нарушением памяти, мозгового кровообращения, последствий черепно-мозговых травм, а также в гериатрической практике.

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производному никотинамида, представленному следующей формулой (I) где R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1) R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-1; группа заместителей α1-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильная и пиразолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.

Изобретение относится к конъюгатам, в частности представлен никотиновый гаптен-носитель формулы (III): W представляет собой -О- и находится в положении 5 пиридинового кольца; -(спейсер)- представляет собой С1-С8алкиленовую группу, С3-С10циклоалкиленовую группу или С1-С12алкиленовую группу, прерванную 1-4 атомами кислорода и возможно прерванную группой -N(H)C(O)-; X* представляет собой -NH- или -S-; m означает 1; n означает целое число от 1 до 1000; и Y представляет собой возможно модифицированный белок-носитель, выбранный из бактериальных анатоксинов, иммуногенных веществ, вирусов, вирусоподобных частиц, белковых комплексов, белков, полипептидов, липосом и иммуностимулирующих комплексов, которые могут быть использованы для приготовления вакцин для лечения и/или предупреждения никотиновой зависимости.

Изобретение относится к соединению формулы I: или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру; где каждый из R1; R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -D, -CI, -F и -С1-С3алкила; каждый из W1 и W2 представляет собой NR, или W1 и W2 вместе могут образовывать имидазолидиновую или пиперазиновую группу; каждый a, b, с и d независимо представляет собой -Н, -D, -СН3 или -С(О)OR, или два из а, b, с и d, вместе с одинарным атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкил; каждый n, о, р и q независимо равен 0 или 1; каждый L независимо представляет собой -О-,-S-,-S-S-, или m равен 0 или 1; каждый R6 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; каждый R7 независимо представляет собой Н или неразветвленный или разветвленный С1-С10алкил; каждый Z независимо представляет собой каждый r независимо равен 2, 3 или 7; каждый s независимо равен 3, 5 или 6; t равен 1; каждый v независимо равен 1 или 2; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород, дейтерий или -С1-С4алкил; и каждый R независимо представляет собой -Н или -С1-С3алкил.

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов.

Изобретение относится к новому кристаллическому материалу в одной кристаллической фазе, представляющему собой многокомпонентный сокристалл гидрохлорида нилотиниба и компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида, или нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты. Полученные сокристаллические соединения могут найти применение для лечения патологического состояния, для которого благоприятно ингибирование тирозинкиназы, например для лечения хронического миелолейкоза, предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза. Каждое сокристаллическое соединение охарактеризовано показателями рентгеноструктурного анализа. Кристаллический материал, в котором компонентом является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом является фумаровая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d : 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16. Кристаллический материал, в котором компонентом является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом является малеиновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d, : a) 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, или b) 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40, или c) 10,8, 9,2, 3,93 и 3,66. Кристаллический материал, в котором компонентом является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом является янтарная кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d : 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36 или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35. Кристаллический материал, в котором компонентом является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом является гентизиновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d, : А) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который обозначен как форма А сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который обозначен как форма В сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который обозначен как форма С сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который обозначен как форма D сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который обозначен как форма Е сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты. Кристаллический материал, в котором компонентом является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом является изоникотинамид, в котором молярное сооотношение компонента к компоненту составляет от около 2:1 до около 1:1, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d, : 13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, и обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида. Кристаллический материал, в котором компонентом является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом является метиловый эфир галловой кислоты, в котором молярное соотношение компонента к компоненту составляет от около 2:1 до около 1:1, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d, : 17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, и обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты. Кристаллический материал, в котором компонентом является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d, : a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который обозначен как форма 1 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который обозначен как форма 2 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который обозначен как форма 3 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который обозначен как форма 4 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который обозначен как форма 5 нафталиндисульфоната нилотиниба; f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который обозначен как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 18 ил., 24 табл., 27 пр.

Наверх