Твердые формы фунгицидных пиразолов

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Предложен полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина. Для получения полиморфной формы В осуществляют образование взвеси с растворителем из одной или нескольких твердых форм 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина, выбранных из группы формы А, аморфных форм и смесей любого из вышеупомянутых, с формой В и поддержание взвеси во время превращения твердых форм 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина в полиморфную форму В. Изобретение позволит повысить эффективность защиты растения и семени от грибковых инфекций. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 17 табл.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина, их получению, композициям и способам применения для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Твердое состояние химических соединений может быть аморфным (т.e. в положениях атомов отсутствует дальний порядок) или кристаллическим (т.e. атомы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре). Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии. Полиморфы могут отличаться такими химическими и физическими (т.е. физико-химическими) свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, температура плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость и скорость растворения, а также биологическими свойствами, такими как биологическая доступность, биологическая эффективность и токсичность.

Остается невозможным прогнозирование физико-химических свойств, таких как температура плавления или растворимость, для кристаллической формы, в которой может существовать химическое соединение в твердом состоянии. Кроме того, невозможно даже прогнозирование того, может ли соединение в твердом состоянии присутствовать в более чем одной кристаллической форме.

Публикация патента PCT WO 2012/031061 раскрывает 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амин и способы его получения, а также использование этого соединение для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами. Также были раскрыты новые твердые формы этого соединения, их композиции и способы их получения и применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (соединения 1). В частности, настоящее изобретение относится к полиморфу соединения 1, обозначенного формой A, характеризующегося порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений при углах 2θ в 6,395, 12,668, 14,507, 14,99, 18,984, 22,23, 23,885, 24,919 и 26,34 градусах. Настоящее изобретение также, в частности, относится к полиморфу соединения 1, обозначенному формой В, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений при углах 2θ в 10,894, 15,361, 16,134, 17,718, 20,322, 24,285, 25,84, 27,54 и 29,449 градусах.

Настоящее изобретение относится к способам превращения одной твердой формы соединения 1 в полиморфную форму В. Точнее, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфа соединения 1, обозначенного форма В, при этом способ включает образование с растворителем взвеси одной или нескольких твердых форм соединения ,1, выбранных из группы формы А, аморфных форм и их смесей с формой В и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму В.

Настоящее изобретение также относится к способам получения полиморфной формы B соединения 1, включающим (A) приведение в контакт 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей тиоамидное промежуточное соединение, (B) необязательно выделение тиоамидного промежуточного соединения, (C) приведение в контакт тиоамидного промежуточного соединения с метилгидразином в присутствии второго растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соединение 1, и (D) кристаллизацию соединения 1 в качестве полиморфной формы B.

Настоящее изобретение также относится к композиции для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащей (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Настоящее изобретение также относится к композиции для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащей (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающему применение в отношении растения, или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму В.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1A показаны порошковые дифракционные рентгенограммы в Cu(Kα1) при комнатной температуре для полиморфной формы A соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений при углах 2θ в градусах. На фигуре 1В показаны порошковые дифракционные рентгенограммы в Cu-Kα1 при комнатной температуре для полиморфной формы В соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений при углах 2θ в градусах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается, что применяемые в данном документе выражения “содержит”, “содержащий”, “включает”, “включающий”, “имеет”, “имеющий”, “включает в себя”, “включающий в себя”, “характеризующийся” или любые другие их варианты распространяются на неисключительное включение, при условии, что любое ограничение четко указано. Например, композиция, смесь, процесс или способ, которые включают перечень элементов, необязательно ограничены только этими элементами, но могут включать другие элементы, явно не перечисленные или не присущие таким композиции, смеси, процессу или способу.

Переходная фраза “состоящий из” исключает любые неуказанные элемент, стадию или ингредиент. При наличии в пункте формулы изобретения такая фраза не будет допускать включение в пункт формулы изобретения материалов, отличных от тех, которые перечислены, за исключением примесей, обычно связанных с ними. Если фраза “состоящий из” появляется в отличительной части пункта формулы изобретения, а не сразу после ограничительной части, она ограничивает только элемент, изложенный в этой отличительной части; при этом другие элементы в целом не исключаются из пункта формулы изобретения.

Переходная фраза “по сути состоящий из” применяется для обозначения композиции или способа, включающих материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы в дополнение к буквально раскрываемым, при условии, что эти дополнительные материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы несущественно влияют на основную(основные) и новую(новые) характеристику(характеристики) заявляемого изобретения. Выражение “по сути состоящий из” занимает промежуточное положение между “содержащий” и “состоящий из”.

Если заявители определили настоящее изобретение или его часть неограничивающим выражением, таким как “содержащий”, будет легко понять, что (если не указано иное) настоящее описание следует толковать как также описывающее такое изобретение с применением выражений “по сути состоящий из” или “состоящий из”.

Кроме того, если прямо не указано обратное, “или” относится к включающему “или”, а не к исключающему “или”. Например, условия А или В удовлетворяются любым из следующих: А истинно (или присутствует), а B ошибочно (или не присутствует), А ошибочно (или не присутствует), а B истинно (или присутствует), и А, и B истинно (или присутствуют).

Также подразумевается, что единственное число элемента или компонента настоящего изобретения является неограничивающим относительно числа случаев (т.е. встречаемости) элемента или компонента. Поэтому единственное число следует понимать как включающее одно или по меньшей мере одно, а форма единственного числа для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, за исключением случаев, когда явно подразумевается единственное число.

Как изложено в настоящем раскрытии, выражение “беспозвоночный вредитель” включает членистоногих, брюхоногих моллюсков и нематод, имеющих экономическое значение в качестве вредителей. Выражение “членистоногое” включает насекомых, клещей, пауков, скорпионов, губоногих, двупарноногих, мокриц и симфил. Выражение “брюхоногий моллюск” включает улиток, слизней и других представителей Stylommatophora. Выражение “нематода” относится живому организму из типа Nematoda.

В контексте настоящего раскрытия “контроль беспозвоночных вредителей” означает подавление развития беспозвоночных вредителей (включая гибель, уменьшение питания и/или нарушение спаривания), а связанные с этим выражения определяются аналогичным образом.

Как изложено в настоящем раскрытии и формуле изобретения, “растение” включает членов царства Plantae, в частности, семенные растения (Spermatopsida) на всех жизненных стадиях, включая молодые растения (например, прорастающие семена, из которых развиваются проростки) и зрелые, репродуктивные стадии (например, растения, образующие цветки и семена). Части растений включают геотропические органы, обычно растущие под поверхностью среды для выращивания, такие как корни, клубни, луковицы и клубнелуковицы, а также органы, растущие над средой для выращивания, такие как листва (включая стебли и листья), цветки, плоды и семена. Среды для выращивания включают почву, жидкие питательные среды, гелеобразные питательные среды или почвенные смеси с торфом, корой, древесными опилками, песком, пемзой, перлитом, вермикулитом и другими подобными материалами. Как изложено в данном документе, выражение “проросток”, применяемое либо отдельно, либо в комбинации слов, означает молодое растение, развивающееся из зародыша семени.

Как изложено в настоящем раскрытии, выражение “грибковый патоген ” или “грибковый патоген растений” включает патогенов из классов Basidiomycete, Ascomycete, Oomycete и Deuteromycete, которые являются возбудителями широкого спектра болезней растений, имеющих экономическое значение, поражающих декоративные, дернообразующие, овощные, полевые, зерновые и плодовые культуры. В контексте настоящего раскрытия “защита растения от болезни”, “контроль болезни растения” или “контроль грибкового патогена” включает предупредительное действие (нарушение грибкового цикла инфицирования, колонизации, развития симптомов и образования спор) и/или лечебное действие (подавление колонизации тканей растения-хозяина).

Выражение “смешивающийся с водой” в контексте “смешивающегося с водой растворителя” означает жидкий растворитель (в том числе смеси соединений-растворителей), который полностью растворим в воде (а вода растворима в растворителе) во всех пропорциях при температуре среды (например, реакционной), содержащей смешивающийся с водой растворитель. Метанол, этанол, ацетон и ацетонитрил являются примерами смешивающихся с водой растворителей.

Напротив, выражение “несмешивающийся с водой” в контексте вещества, которое является “несмешивающимся с водой органическим соединением”, “несмешивающимся с водой жидким компонентом” или “несмешивающимся с водой жидким носителем” означает, что вещество не растворяется в воде (а вода растворяется в веществе) в каких-либо пропорциях при соответствующих температурах (для составленных композиций при температуре, приблизительно равной комнатной, например, при приблизительно 20°C). Как правило, несмешивающиеся с водой вещества, применяемые в качестве жидких носителей или других жидких компонентов в составленных композициях, обладают небольшой растворимостью в воде, а вода обладает небольшой растворимостью в несмешивающихся с водой веществах. Зачастую мера растворимости в воде несмешивающихся с водой веществ, применяемых в составе, составляет менее чем приблизительно 1%, или менее чем приблизительно 0,1%, или даже менее чем приблизительно 0,01% по весу при приблизительно 20°C.

Выражение “непрерывная жидкая фаза” в контексте жидких составленных композиций относится к жидкой фазе, образованной с помощью жидкого носителя. Непрерывная жидкая фаза обеспечивает наливную жидкую среду, в которой другие компоненты для составления растворяют, диспергируют (как твердые частицы) или эмульгируют (как жидкие капли). Если жидкий носитель является водным (водой, необязательно содержащей растворенные водорастворимые соединения), то жидкость, эмульгируемую в водном жидком носителе, образуют с помощью несмешивающегося с водой жидкого компонента.

Применяемое в настоящем раскрытии выражение “комнатная температура” относится к температуре от приблизительно 18°C до приблизительно 28°C.

Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие:

Вариант осуществления 1. Полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (соединения 1), называемый форма A в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения при углах 2θ

2θ	2θ
6,395	22,23
12,668	23,885
14,507	24,919
14,99	26,34
18,984

Вариант осуществления 2. Полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (соединения 1) называемый формой В в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения при углах 2θ

2θ	2θ
10,894	24,285
15,361	25,84
16,134	27,54
17,718	29,449
20,322

Вариант осуществления 3. Описанный в кратком описании изобретения способ получения полиморфной формы В соединения согласно варианту осуществления 2 предусматривает образование с растворителем взвеси одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранных из группы формы А, аморфных форм и смесей любого из вышеупомянутых, с формой В и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму В.

Вариант осуществления 4. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердая форма соединения 1 включает в себя полиморфную форму А.

Вариант осуществления 5. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердые формы соединения 1 включают в себя смесь полиморфных формы А и формы В.

Вариант осуществления 6. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-5, где затравочные кристаллы полиморфной формы В согласно варианту осуществления 2 добавляют во взвесь.

Вариант осуществления 7. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают.

Вариант осуществления 8. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают и нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя.

Вариант осуществления 9. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-8, где растворитель включает в себя один или несколько из воды, сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 10. Способ согласно варианту осуществления 9, где растворитель включает в себя один или несколько из воды, бутилацетата, метанола, 1-пропанола или толуола.

Вариант осуществления 11. Способ согласно варианту осуществления 10, где растворитель включает в себя один или несколько из воды или метанола.

Вариант осуществления 12. Описанный в кратком описании изобретения способ получения кристаллического соединения 1, включающий (A) приведение в контакт 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей тиоамидное промежуточное соединение, (B) необязательно выделение тиоамидного промежуточного соединения, (C) приведение в контакт тиоамидного промежуточного соединения с метилгидразином в присутствии второго растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соединение 1, и (D) кристаллизацию соединения 1 в качестве полиморфной формы B.

Вариант осуществления 13. Способ согласно варианту осуществления 12, где тиоамидное промежуточное соединение выделяют на стадии (B).

Вариант осуществления 14. Способ согласно варианту осуществления 12, где тиоамидное промежуточное соединение не выделяют на стадии (B).

Вариант осуществления 15. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-14, где тиоамидным промежуточным соединением является α-ацетил-2-бром-N-(2-хлор-6-фторфенил)-4-фторбензилэтантиоамид.

Вариант осуществления 16. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-15, где растворитель включает в себя один или несколько из сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 17. Способ согласно варианту осуществления 16, где первый растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана или метил-трет-бутилового эфира.

Вариант осуществления 18. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-17, где первый растворитель охлаждают до температуры, составляющей от 0°C до 15°C.

Вариант осуществления 19. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-18, где второй растворитель включает в себя один или несколько из воды, сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-C₉ Углеводорода.

Вариант осуществления 20. Способ согласно варианту осуществления 19, где второй растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана, толуола, метанола или этанола.

Вариант осуществления 21. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-20, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения второго растворителя.

Вариант осуществления 22. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-21, где первый растворитель и второй растворитель являются одинаковыми.

Вариант осуществления 23. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-22, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 24. Способ согласно любому из вариантов осуществления 12-22, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии третьего растворителя и затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 25. Способ согласно варианту осуществления 24, где третий растворитель содержит одно или несколько из воды, С_1-С₄алканола, С_5-С₈углеводорода или ароматического С_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 26. Способ согласно варианту осуществления 25, где третий растворитель включает в себя одно или оба из воды или метанола.

Вариант осуществления 27. Описанный в кратком описании изобретения способ получения кристаллической формы соединения 1, включающий (А) приведение в контакт 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соль продукта конденсации, (В) приведение в контакт соли продукта конденсации с алкилирующим средством с образованием алкилированного тиоамидного промежуточного соединения, (С) необязательно выделение алкилированного тиоамидного промежуточного соединения, (D) приведение в контакт алкилированного тиоамидного промежуточного соединения с метилгидразином в присутствии второго растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей соединение 1 и (Е) кристаллизацию соединения, 1 в качестве полиморфной формы В.

Вариант осуществления 28. Способ согласно варианту осуществления 27, где алкилированное тиоамидное промежуточное соединение выделяют на стадии (С).

Вариант осуществления 29. Способ согласно варианту осуществления 27, где алкилированное тиоамидное промежуточное соединение не выделяют на стадии (С).

Вариант осуществления 30. Способ по любому из вариантов осуществления 27-29, где алкилированным тиоамидным промежуточным соединением является 3-(2-бром-4-фторфенил)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)амино]-4-(метилтио)-3-бутен-2-он.

Вариант осуществления 31. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-30, где растворитель включает в себя одно или несколько из сложного С_4-С₈эфира, С_1-С₄алканола, С_3-С₈кетона, С_4-С₈эфира, С_2-С₇нитрила или ароматического С_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 32. Способ согласно варианту осуществления 31, где первый растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана или метил-трет-бутилового эфира.

Вариант осуществления 33. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-32, где первый растворитель охлаждают до температуры, составляющей от 0°C до 15°C.

Вариант осуществления 34. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-33, где второй растворитель включает в себя одно или несколько из воды, сложного C_4-С₈эфира, C_1-С₄алканола, C_3-С₈кетона, C_4-С₈эфира, C_2-С₇нитрила или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 35. Способ согласно варианту осуществления 34, где второй растворитель включает в себя одно или несколько из тетрагидрофурана, толуола, метанола или этанола.

Вариант осуществления 36. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-35, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения второго растворителя.

Вариант осуществления 37. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-36, где первый растворитель и второй растворитель являются одинаковыми.

Вариант осуществления 38. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-37, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 39. Способ согласно любому из вариантов осуществления 27-37, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии третьего растворителя и затравочных кристаллов полиморфной формы B.

Вариант осуществления 40. Способ согласно варианту осуществления 39, где третий растворитель содержит одно или несколько из воды, C_1-С₄алканола, C_5-С₈углеводорода или ароматического C_7-С₉углеводорода.

Вариант осуществления 41. Способ согласно варианту осуществления 40, где третий растворитель включает в себя одно или оба из воды или метанола.

Вариант осуществления 42. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму А соединения 1 и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Вариант осуществления 43. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Вариант осуществления 44. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму А соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Вариант осуществления 45. Описанная в кратком описании изобретения композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму В соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Вариант осуществления 46. Описанный в кратком описании изобретения способ применения для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающий применение в отношении растения или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму А.

Вариант осуществления 47. Описанный в кратком описании изобретения способ применения для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающий применение в отношении растения или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму В.

Варианты осуществления настоящего изобретения, включая описанные выше варианты осуществления 1-47, а также любые другие описанные в данном документе варианты осуществления, можно сочетать любыми способами.

Соединение 1 является 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амином и имеет следующую молекулярную структуру:

Было обнаружено, что соединение 1 в твердом состоянии можно получить в более чем одной твердой форме. Эти твердые формы включают аморфную твердую форму, в которой отсутствует дальний порядок в положениях молекул (например, пеноматериалы и стекла). Эти твердые формы также включают кристаллические формы, в которых составляющие молекулы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре, распространяющейся во всех трех пространственных измерениях. Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической структуре (например, в типе решетки) в твердом состоянии. Выражение “полиморфы упаковки” относится к конкретным кристаллическим формам соединения, характеризующимся различной кристаллической упаковкой. Кристаллические формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением относятся к вариантам осуществления, которые включают один полиморф (т.e. одну кристаллическую форму), и к вариантам осуществления, которые включают смесь полиморфов (т.e. различных кристаллических форм). Полиморфы могут отличаться такими химическими, физическими и биологическими свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, температура плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость, скорость растворения и биологическая доступность. Специалисту в данной области будет понятно, что полиморф соединения 1 может проявлять благоприятные эффекты (например, пригодность для получения применимых составов, стабильность, улучшенная биологическая эффективность) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов соединения 1. Различия в отношении химической стабильности, фильтруемости, растворимости, гигроскопичности, температуре плавления, плотности твердого вещества и текучести может оказывать существенное влияние на разработку способов получения и составов, а также на эффективность контроля болезней растений. К настоящему времени было осуществлено получение и выделение конкретных полиморфов соединения 1.

Одну кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма А. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму А можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы А соединения 1 показана на фигуре 1А. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 2 примера определения характеристик 1. Полиморфную форму А соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений при углах 2θ (в градусах):

2θ	2θ
6,395	22,23
12,668	23,885
14,507	24,919
14,99	26,34
18,984

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно применять для определения характеристик полиморфной формы A. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы A представлено в примере определения характеристик 3. Кристаллы полиморфной формы A имеют моноклинную элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичным является неупорядоченный пластинчатый морфологический тип.

Полиморфную форму А соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). DSC указывает на то, что температура плавления полиморфной формы А составляет приблизительно 168°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 9. Полиморфная форма A в ее чистой твердой форме является физически и химически стабильной.

Чистую полиморфную форму А можно получить прямым способом в ходе получения соединения 1, как описано в примерах получения 1 и 2.

Другую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма B. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму В можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы В соединения 1 показана на фигуре 1В. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 3 примера определения характеристик 2. Полиморфную форму В соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений при углах 2θ (в градусах):

2θ	2θ
10,894	24,285
15,361	25,84
16,134	27,54
17,718	29,449
20,322

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов можно применять для определения характеристик полиморфной формы В. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы В представлено в примере определения характеристик 4. Кристаллы полиморфной формы В имеют орторомбическую элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичным является призматический морфологический тип.

Полиморфную форму В соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. DSC указывает на то, что температура плавления полиморфной формы В составляет приблизительно 143°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 9.

Полиморфную форму B можно получить прямым способом, как описано в примерах получения 4 и 5. Полиморфную форму B также можно получить из выделенной полиморфной формы A или смесей форм A и B с помощью образования взвеси полиморфов в растворителе с необязательным нагреванием и затем охлаждением обратно до комнатной температуры или ниже, как описано в примерах получения 3, 6, 7 и 8.

Соединение 1 также может существовать как аморфное твердое вещество. Порошковая дифракционная рентгенограмма (pXRD) для аморфной формы соединения 1 показывает картину с широким диапазоном отражения по углу два-тета, не имеющую отчетливых сигналов отражения и, таким образом, легко отличимую от рентгенограмм pXRD кристаллических форм соединения 1. Аморфную твердую форму можно получить с помощью стандартных способов, известных из уровня техники, таких как выпаривание досуха растворов, содержащих соединение 1, быстрое охлаждение расплавленного соединения 1, распылительная сушка раствора соединения 1 или сублимационная сушка замороженного раствора, содержащего соединение 1.

Получение полиморфной формы A соединения 1 можно осуществить с помощью способа, где соединение 1 получают из его исходных материалов, как описано в примерах получения 1 и 2. Примеры получения 1 и 2 представляют несколько отличающиеся способы получения исходных материалов 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона (соединения формулы 2) и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола (соединения формулы 3). Примеры получения 1 и 2 также представляют несколько отличающуюся обработку соли исходного продукта конденсации (соединения формулы 4), которая либо окисляется с образованием тиоамидного промежуточного соединения (соединения формулы 5) либо алкилируется с образованием алкилированного тиоамидного промежуточного соединения (соединения формулы 5a). Любое промежуточное соединение может реагировать с метилгидразином с образованием соединения формулы 1 (4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амин, соединение 1).

Особенно применимый способ получения соединения 1 показан на схеме 1 и представлен в качестве примера в примерах получения 1 и 2. Способ включает обработку соединения формулы 2 основанием в растворителе и затем дополнительно контакт с соединением формулы 3 с образованием соли исходного продукта конденсации (соединения формулы 4). Соль формулы 4 можно нейтрализовать кислотой с образованием тиоамидного промежуточного соединения формулы 5 или его можно алкилировать с образованием алкилированного тиоамидного промежуточного соединения формулы 5a. Промежуточные соединения формулы 5 или 5a необязательно выделяют или подвергают реакции in situ с метилгидразином в присутствии растворителя для соединения формулы 1.

Исходный кетон формулы 2 можно получить в соответствии с несколькими способами. Один способ получения начинается с 2-бром-4-фторбензолацетонитрила, как описано в мировой публикации патента WO 2012/031061 (пример синтеза 7, стадия A). Кетон формулы 2 также можно получить, начиная с 2-бром-4-фторбензолуксусной кислоты, как описано в примере получения 1, стадия A, и 2-бром-4-фторанилина, как описано в примере получения 2, стадия A, данного описания. Исходный изотиоцианат формулы 3 можно получить из 2-хлор-6-фторбензоламина (также называемого 2-хлор-6-фторанилин) с использованием тиофосгена, как описано в примере получения 1, стадия B. Исходный изоцианат формулы 3 также можно получить с помощью многостадийного способа, как описано в примере получения 2, стадия B.

Схема 1

Первая стадия схемы 1 включает конденсацию кетона формулы 2 с изотиоцианатом формулы 3, в присутствии основания с образованием соли исходного продукта конденсации (соединения формулы 4). Основания, применимые для реакции конденсации, включают гидриды, алкоксиды, гидроксиды или карбонаты натрия или калия, такие как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия или карбонат калия. Основания-амины (например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин) также можно применять для осуществления конденсации. Особенно пригодным основанием является гидроксид натрия.

Ряд растворителей пригодны для конденсации и могут быть сложным C_4-С₈эфиром, C_1-С₄алканолом, C_3-С₈кетоном, C_4-С₈эфиром, C_2-С₇нитрилом или ароматическим C_7-С₉углеводородом или их смесями. Пригодные растворители включают тетрагидрофуран, метил-терт-бутиловый эфир, толуол, трет-бутанол, этанол, этилацетат или их смеси. Особенно пригодными растворителями являются тетрагидрофуран и метил-трет-бутиловый эфир. Растворители обычно выбирают с точки зрения совместимости с основанием, выбранным для реакции. Растворитель, используемый для стадии конденсации, обозначается как первый растворитель. Катализаторы фазового переноса также можно использовать, если основание имеет ограниченную растворимость в растворителе. Например, в примере получения 2, стадии C, бромид тетрабутиламмония добавляют к смеси гидроксида калия в тетрагидрофуране. Гидроксид тетрабутиламмония образуется и действует в виде растворимой формы гидроксидного основания в эфирном растворителе. Это также важно для минимизации количества воды в реакции, поскольку вода может приводить к гидролизу соединения формулы 3.

Конденсацию можно выполнять при температуре, находящейся в диапазоне от ниже приблизительно -78°C до более высокой температуры кипения растворителя. Особенно пригодный температурный диапазон находится в пределах от -10°C и до 20°C. Конденсацию можно выполнять добавлением смеси соединений формул 2 и 3 к охлажденному раствору основания в растворителе или более предпочтительно вначале добавлением кетона формулы 2 к охлажденному раствору основания в растворителе и его реакцией с основанием в течение периода времени (1 час или менее) и затем добавлением изотиоцианата формулы 3. Соотношение основания к соединению формулы 2 обычно находится в диапазоне от 1,0:1,0 до 1,5:1,0 с небольшим предпочтительным избытком в диапазоне от 1,1:1,0 до 1,3:1,0 в зависимости от растворимости и реактивности основания. Молярное соотношение соединения формулы 3 к соединению формулы 2 может варьировать от 0,9:1,0 до 1,2:1,0. Особенно пригодный диапазон молярного соотношения соединения формулы 3 к соединению формулы 2 составляет от 0,95:1,00 до 1,10:1,00.

Исходным продуктом конденсации является соль тиоамидного промежуточного соединения (соединения формулы 4). Соль продукта конденсации формулы 4, как правило, не выделяют, а вместо этого обрабатывают in situ кислотой с образованием тиоамидного промежуточного соединения формулы 5 или обрабатывают алкилирующим средством с образованием алкилированного тиоамидного промежуточного соединения формулы 5a. Ряд кислот пригодны для нейтрализации соли формулы 4, такие как уксусная кислота, соляная кислота или лимонная кислота. Необходимым количеством кислоты является такое, которое будет давать нейтральную или очень слабокислую pH. Уксусная кислота или лимонная кислота является особенно пригодной для тщательной нейтрализации реакционной смеси до нейтрального pH. Реакционную смесь, содержащую тиоамидное промежуточное соединение, обрабатывают водой и перерабатывают обычным путем для выделения α-ацетил-2-бром-N-(2-хлор-6-фторфенил)-4-фторбензол-этантиоамида (соединения формулы 5) в виде твердого вещества (описан в примере получения 2, стадии C). Ряд алкилирующих средств можно использовать для превращения соли формулы 4 в алкилированное тиоамидное промежуточное соединение формулы 5a, где R является низшим алкилом (например, метилом, этилом или n-пропилом). Соединения, такие как йодметан, йодэтан, 1-бромпропан или диметилсульфат являются пригодными алкилирующими средствами. Типичное соотношение алкилирующего средства к соединению формулы 2 составляет от 1,1:1,0 до 1,3:1,0. Реакционная смесь, содержащая алкилированное тиоамидное промежуточное соединение формулы 5a обрабатывают водной кислотой и перерабатывают обычным путем для выделения промежуточного соединения в виде твердого вещества. Например, при использовании йодметана в качестве алкилирующего средства выделяют 3-(2-бром-4-фторфенил)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)амино]-4-(метилтио)-3-бутен-2-он (соединение формулы 5a, где R = метил) (описан в примере получения 1, стадии C).

Вторая стадия схемы 1 включает реакцию промежуточных соединений формул 5 или 5a с метилгидразином. Промежуточные соединения можно выделить и очистить до реакции с метилгидразином в растворе, который может отличаться от такового для первой стадии схемы 1. Альтернативно промежуточные соединения могут незамедлительно реагировать in situ с метилгидразином в исходной реакционной смеси. Пример метилированного тиоамидного промежуточного соединения (формула 5a, где R = метил), реагирующего с метилгидразином без предварительного выделения, можно найти в публикации международной заявки на патент WO 2012/031061 (пример синтеза 7, стадия C). Пример метилированного тиоамидного промежуточного соединения (формула 5a, где R = метил), реагирующего с метилгидразином после исходного выделения описан в примере получения 1, стадии D. Пример тиоамидного промежуточного соединения (формула 5), реагирующего с метилгидразином после исходного выделения, описан в примере получения 2, стадии D.

Образование пиразольного кольца на второй стадии схемы 1 требует реакции между тиоамидным промежуточным соединением (или алкилированным тиоамидным промежуточным соединением) и забуференным раствором метилгидразина. pH реакционной среды влияет на соотношение региоизомерных пиразолов, которые могут получаться из реакции метилгидразина и кетотиоамидной функциональной группы промежуточного соединения 5 или 5a. Региоизомерными продуктами этой реакции являются 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амин (соединение формулы 1) и 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,5-диметил-1H-пиразол-3-амин. Как было обнаружено, для обеспечения максимального соотношения (приблизительно 16:1 в сторону соединения формулы 1) пиразольных изомеров является оптимальным pH от 4 до 5. Если pH слишком низкая, то реакция протекает очень медленно, а если pH слишком высокая, то региоселективность является незначительной. Диапазон pH можно получить с помощью ряда буферных систем. Свободное основание метилгидразин можно объединять с более чем одним эквивалентом уксусной кислоты для получения надлежащим образом забуференного раствора. Количество уксусной кислоты может находиться в диапазоне от 1,1 до 2,5 эквивалентов, с предпочтительным соотношением свободного метилгидразина к уксусной кислоте 1,0:2,0. Альтернативно сульфат метилгидразина можно использовать в качестве источника метилгидразина и обрабатывать более чем одним эквивалентом триэтиламина или ацетата натрия. Количество основания (триэтиламина или ацетата натрия) может находиться в диапазоне от 1,1 до 2,5 эквивалентов. Молярное соотношение метилгидразина к тиоамидному промежуточному соединению 5 или 5a находится обычно в диапазоне от 1,1:1,0 до 5,0:1,0. Особенно пригодные соотношения метилгидразина к тиоамидному промежуточному соединению находятся в диапазоне от 1,2:1,0 до 2,5:1,0.

Ряд растворителей пригодны для образования пиразольного кольца и могут быть водой, сложным C_4-С₈эфиром, C_1-С₄алканолом, C_3-С₈кетоном, C_4-С₈эфиром, C_2-С₇нитрилом или ароматическим C_7-С₉углеводородом или их смесями. Растворители обычно выбирают по их совместимости с промежуточным соединением формулы 5 или 5a и реагентом метилгидразином. Забуференный раствор метилгидразина обычно должен быть полярным для того, чтобы растворить или частично растворить соли, которые составляют забуференный раствор. Растворители, подобно метанолу, этанолу или смесям тетрагидрофуран/вода особенно пригодны для раствора метилгидризина. Промежуточное соединение формулы 5 или 5a можно растворить в том же растворителе, что и метилгидразин или он может находиться в другом растворителе. Особенно пригодными растворителями для растворения тиоамидного промежуточного соединения являются тетрагидрофуран, толуол и этанол. Растворитель может влиять на региоселективность реакции и смесь растворителей (раствор метилгидразина в метаноле и тиоамидное промежуточное соединение в толуоле), как было обнаружено, обеспечивает высокий уровень региоселективности. Растворитель или растворители, используемые для образования пиразольного кольца, обозначаются как второй растворитель. Промежуточное соединение формулы 5 или 5a можно добавлять к раствору метилгидразина или раствор метилгидразина можно добавлять к тиоамидному промежуточному соединению. Порядок добавления приводит к образованию предпочтительного пиразола в достаточном количестве. Порядок добавления, как правило, определяется тем, выделяется или не выделяется тиоамидное промежуточное соединение.

Получение пиразола можно выполнять при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 20°C до температуры кипения растворителя. Особенно пригодным диапазоном температур является от 40°C до 75°C. Реакцию, как правило, контролируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с целью определения продолжительности нагревания. Время, необходимое для завершения реакции, в определенной степени зависит от масштаба реакции. Типичный период времени, необходимый для максимизации получения пиразола (образование соединения формулы 1), находится в диапазоне от 3 до 18 часов.

По завершении реакции реакционную смесь, как правило, разбавляют водными растворами для растворения солей (сульфата триэтиламина, ацетата натрия) и снижения растворимости продукта, таким образом, способствуя кристаллизации продукта с высокой чистотой. Реакционную смесь можно обрабатывать различными водными растворами, например водным карбонатом натрия или калия, водной хлористоводородной кислотой или нейтральной водой. Другим вариантом является замена реакционного растворителя другим, как описано в примере получения 2, стадии D. Замена растворителя иногда является предпочтительной для замены растворителя с некоторой растворимостью в воде или высокой температурой кипения растворителем с очень низкой растворимостью в воде и/или более низкой температурой кипения для облегчения растворения солей в водной фазе и удаления растворителя из продукта. Органическую фазу, содержащую соединение 1, которая образуется в результате водных смывов и необязательного обмена растворителя, можно обрабатывать в соответствии с двумя различными способами.

Первый вариант обработки органической фазы, содержащей соединение 1, включает концентрацию растворителя до приблизительно 20-40% от его исходного объема. Это снижает объем растворителя для экстракции, в котором соединение 1 растворяют (т.е. толуола). Полученную взвесь соединения 1 обрабатывают затравочными кристаллами полиморфной формы B и необязательно нагревают до 25-60°C для облегчения кристаллизации в предпочтительную полиморфную форму B и превращения любой формы A в форму B. Время кристаллизации определяют по анализу аликвот образца взвеси с помощью рентгеновской порошковой дифракции. Когда кристаллизация полиморфной формы B является завершенной, взвесь разбавляют другим растворителем (например, гептаном), в котором соединение 1 менее растворимо, для облегчения фильтрации и восстановления полиморфной формы B соединения 1. Этот способ прямого превращения, без предварительного выделения твердой полиморфной формы A, описан в примере получения 4. Альтернативно, растворитель, содержащий взвесь соединения 1, можно заменить для способа кристаллизации. Исходный растворитель для экстракции можно минимизировать и заменить третьим растворителем для облегчения кристаллизации полиморфной формы B. Ряд растворителей пригодны для способа кристаллизации и могут быть водой, сложным C_4-С₈эфиром, C_1-С₄алканолом, C_3-С₈кетоном, C_4-С₈эфиром, C_2-С₇нитрилом или ароматическим C_7-С₉углеводородом или их смесями. Растворитель, используемый для способа кристаллизации, обозначается как третий растворитель. Взвесь в третьем растворителе обрабатывают затравочными кристаллами полиморфной формы B, необязательно нагревают до 25-60°C и контролируют с помощью анализа рентгеновской порошковой дифракции. Когда кристаллизация полиморфной формы B является завершенной, взвесь разбавляют другим растворителем (например, водой), в котором соединение 1 менее растворимо, для облегчения фильтрации и восстановления полиморфной формы B соединения 1. Этот альтернативный способ прямого превращения, без предварительного выделения твердой полиморфной формы A, описан в примере получения 5.

Второй вариант обработки органической фазы, содержащей соединение 1, включает охлаждение органической фазы до температуры в диапазоне от 5 до 25°C и фильтрацию продукта, который выпадает в осадок. Влажное твердое вещество можно промыть водой для удаления следов солей и промыть органическим растворителем, например, гексаном или гептаном, для вытеснения воды и растворителей, кипящих при высоких температурах (например, толуола), для облегчения сушки. Отделенное твердое вещество или влажный осадок соединения 1 затем можно дополнительно выделить путем сушки или удаления последних следов растворителя, оставшегося на внешней поверхности твердого вещества, в вакуумной печи. Выделенное твердое вещество можно охарактеризовать с помощью ряда аналитических способов. Получение соединения 1 в соответствии с этим способом, как правило, приводит к образованию полиморфной формы A (как описано в примерах получения 1 и 2) или смеси полиморфной формы A и формы B, где форма A преобладает. Для получения чистого образца полиморфной формы B, выделенный твердый продукт, полученный в результате способов, таких как пример получения 1 или 2, подвергают процессу превращения полиморфов, как описано в примерах получения 3 и 6-8.

Для получения полиморфной формы В соединения 1 можно применять ряд способов. Выбор оптимальных способов, как правило, основан на ряде факторов, в том числе, масштабе реакции. Диапазон температур для превращения может варьировать от 20° и до температуры кипения растворителя. Выполнение превращения при температурах в диапазоне 20-30°C обеспечивает мягкие условия. Время, необходимое для превращения, может варьировать в зависимости от масштаба реакции и растворителя, но, как правило, может завершаться от 1 до 18 часов. Для процесса превращения можно использовать ряд растворителей. Пригодные растворители включают воду, сложный C_4-С₈эфир, C_1-С₄алканол, C_3-С₈кетон, C_4-С₈эфир, C_2-С₇нитрил или ароматический C_7-С₉углеводород или их смеси. Особенно пригодные растворители включают воду, бутилацетат, метанол, 1-пропанол или толуол. Смесь метанола и воды при температуре окружающей среды является особенно пригодной, как описано в примерах получения 3 и 5.

Затравочные кристаллы, как правило, пригодны в способах превращения полиморфных форм. Затравочные кристаллы используются для обеспечения превращения и/или повышения скорости превращения полиморфной формы A в полиморфную форму B. Смеси, в которых происходят реакции превращения полиморфов, часто перемешивают с помощью ряда способов, даже если это явным образом не указано. Формой перемешивания может быть встряхивание реакционного сосуда или взбалтывание с помощью магнитной или механической мешалки. Смеси, в которых происходят реакции превращения полиморфов, также можно перемешивать с помощью процесса кипячения растворителя. Эффективное перемешивание не является необходимым для превращения полиморфных форм, но перемешивание может повысить эффективность способа и уменьшить время реакции.

Полиморфную форму В впервые обнаружили, как описано в примере получения 9. Ее выделили из нестабильного состава, где полиморфная форма A спонтанно превратилась в полиморфную форму B. Она была источником затравочных кристаллов для некоторых экспериментов превращения.

Изучали относительную стабильность полиморфных форм A и B соединения 1. Две полиморфные формы подвергали экспериментам по изучению конкурентных взаимных превращений. Примеры определения характеристик 6, 7 и 8 демонстрируют, что полиморфная форма В является более термодинамически стабильной формой при температурах, применяемых в исследованиях (20-50°C). Пример определения характеристик 5 описывает нагревание образца полиморфной формы B и контроль его порошковой дифракционной рентгенограммы. Анализ эксперимента указывает, что полиморфная форма B соединения 1, продолжает существовать нагретая от комнатной температуры, до приблизительно 138°C, когда она превращается в полиморфную форму A. Вновь образованная полиморфная форма A продолжает существовать до тех пор, пока она не расплавится при приблизительно 160°. Наличие превращения твердого вещества в твердое вещество, ниже температуры плавления, при нагревании полиморфной формы B указывает на энантиотропную связь между полиморфными формами A и B, т.е. полиморфная форма B является более стабильной ниже температуры перехода, а полиморфная форма A является более стабильной выше температуры перехода. Пример определения характеристик 9 описывает эксперименты по дифференциальной сканирующей калориметрии для полиморфных форм A и B. Анализ эксперимента показывает эндотермический переход полиморфной формы B в форму A, указывая на энантиотропную связь между двумя формами, т.е. полиморфная форма B является более стабильной ниже температуры перехода (приблизительно 148°C), а полиморфная форма A является термодинамически более стабильной выше температуры перехода. Различия в температуре перехода между двумя экспериментами могут наблюдаться вследствие скорости нагревания и других исследуемых параметров. Примеры определения характеристик 3 и 4 представляет рассчитанные плотности двух кристаллических форм исходя из рентгеновских данных монокристаллов. Плотность полиморфной формы B (1,673 г/см³) больше, чем плотность полиморфной формы A (1,604 г/см³), что согласуется с правилом плотности, которое определяет, что наиболее стабильный полиморф будет иметь наибольшую плотность (R. Hilfiker (ed.), “Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”, 2006, page 33, Wiley-VCH, Weinheim, Germany).

Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области с применением предшествующего описания может использовать настоящее изобретение. Следующие примеры, следовательно, расцениваются всего лишь как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие настоящее раскрытие. Исходный материал для следующих примеров не обязательно должен быть получен в ходе конкретного процесса получения, процедура которого описывается в других примерах. Аналитические способы, применяемые в примерах получения, описаны ниже или в примерах определения характеристик.

Протонный ядерный магнитный резонанс (¹H-ЯМР)

Анализ по методу протонного ЯМР выполняли на устройстве Bruker Advance 300/400. Операционная частота составляла 400 МГц, диапазон спектральной частоты составлял 0-16 ppm (частиц на миллион), время выдержки - 2 секунды, продолжительность импульса - 12 мкс, минимальное число сканирований составляло 8. Образцы получали путем отвешивания приблизительно 0,01 г образцов или эталонных стандартов, добавления 0,6 мл DMSO-d6 для растворения содержимого и перенесения в пробирки для ЯМР. Дейтерированный DMSO (DMSO-d6) получали из Cambridge Isotope Laboratory. Спектр ¹H-ЯМР регистрируется в ppm со сдвигом в сторону слабого поля от тетраметилсилана; “s” означает синглет, “d” означает дуплет, “t” означает триплет, “m” означает мультиплет, “dd” означает двойной дуплет, и “br s” означает широкий синглет.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1

Синтез полиморфной формы A соединения 1 (формы A)

Стадия A: Получение 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона

Уксусный ангидрид (950 мл, 10 моль) дегазировали барботированием через него азота при комнатной температуре. 2-бром-4-фторбензолуксусную кислоту (233 г, 1,0 моля) растворяли в уксусном ангидриде, охлаждали на ледяной бане и обрабатывали по каплям метилимидазолом (80 мл, 1,0 моля). Обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, полученное коричневое масло добавляли к взболтанной водоледяной смеси (500 мл) и обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение 18 часов. Добавляли диэтиловый эфир (400 мл) и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы отмывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 1 н. хлористоводородной кислотой. Раствор эфира сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием темного амбрового масла (228 г). Неочищенное масло растворяли в метаноле (600 мл), обрабатывали по каплям 1 н. водным раствором гидроксида натрия (200 мл) и взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления большей части метанола, разбавляли льдом и обрабатывали водной хлористоводородной кислотой для подкисления смеси. Водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием темного амбрового масла (215 г). Неочищенное масло дополнительно очищали дистилляцией при пониженном давлении (6-7 мм Hg), нагреванием от 115 до 120°C с образованием титульного продукта в виде прозрачного желтого масла (171 г).

^1H ЯМР (CDCl₃) δ 7,34-7,32 (dd, 1H), 7,20-7,17 (dd, 1H), 7,03-7,00 (td, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).

Стадия B: Получение 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола

Раствор 2-хлор-6-фторбензоламина (29,2 г, 0,20 моля) в хлорбензоле (200 мл) обрабатывали N,N-диметилформамидом (0,10 мл) и затем тиофосгеном (27,6 г, 0,24 моля) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа и взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 часов. Суспензию фильтровали через прокладку из силикагеля и отмывали гексаном. Фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием неочищенного масла, которое хроматографировали на силикагеле с гексаном с образованием титульного соединения в виде светло-желтого масла (31,5 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,23-7,19 (m, 1H), 7,18-7,13 (td, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H).

Стадия C: Получение 3-(2-бром-4-фторфенил)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)амино]-4-(метилтио)-3-бутен-2-она

К раствору трет-бутоксида калия (23,5 г, 0,21 моля) в метил-трет-бутиловом эфире (350 мл) при 0°C добавляли раствор 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона (т.е. продукта стадии A) (44,0 г, 0,19 моля) в метил-трет-бутиловом эфире (70 мл) по каплям в течение 15 минут при 10°C. Смесь взбалтывали в течение 1 часа при 5-10°C и затем обрабатывали раствором 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола (т.е. продукта стадии B) (32,0 г, 0,17 моля) в метил-трет-бутиловом эфире (40 мл). Реакционную смесь взбалтывали при 10°C в течение 15 минут и затем обеспечивали нагревание смеси. Через 30 минут, когда температура составляла 17°C, суспензию обрабатывали метилйодидом (15 мл, 0,24 моля) в метил-трет-бутиловом эфире (15 мл) и продолжали нагревать в течение 2 часов до комнатной температуры. Полученную суспензию наливали в смесь 1 н. хлористоводородной кислоты (250 мл) и льда (200 г), разделяли и водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы отмывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием твердого вещества, которое суспендировали в холодном метаноле (100 мл). Взвесь фильтровали, осадок на фильтре ополаскивали холодным метанолом (10°C) и сушили под вакуумом с образованием титульного соединения в виде твердого вещества почти белого цвета (63,2 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 12,75 (s, 1H), 7,43-7,41 (dd, 1H), 7,34-7,32 (dd, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).

Стадия D: Получение 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина

Раствор концентрированной серной кислоты (16 мл, 0,30 моля) в этаноле (500 мл) обрабатывали метилгидразином (15 мл, 0,29 моля) в этаноле (50 мл) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали и получали белую суспензию. Триэтиламин (63 мл, 0,45 моля) в этаноле (50 мл) добавляли по каплям, при этом смесь находилась при 30-35°C. Твердые вещества растворяли и раствор обрабатывали 3-(2-бром-4-фторфенил)-4-[(2-хлор-6-фторфенил)амино]-4-(метилтио)-3-бутен-2-оном (т.е. продуктом стадии C) (63,2 г, 0,145 моля) и нагревали до 75°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25-28°C и обрабатывали 1 н. раствором гидроксида натрия (600 мл). Полученную взвесь охлаждали до 15°C и обрабатывали водой (300 мл). Взвесь фильтровали, твердые вещества отмывали водой и сушили под вакуумом с образованием титульного соединения в виде белого твердого вещества (54,5 г). Температура плавления, определенная на аппарате EZ-Melt (оптическая температура плавления стандартной системы исследования) составила 167,5-168,1°C.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,25-7,23 (dd, 1H), 7,06-7,03 (dd, 1H), 6,96-6,94 (dt, 1H), 6,89-6,85 (td, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 5,46-5,43 (br.d, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2

Синтез полиморфной формы A соединения 1 (формы A)

Стадия A: Получение 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона

Воду (1 л) обрабатывали концентрированной серной кислотой (202 г, 98%) в течение 30 минут и затем раствор водной кислоты охлаждали до 2°C. 2-бром-4-фторанилин (190 г, 1,0 моля) добавляли в течение 5 минут и раствор дополнительно охлаждали до 0°C. Раствор нитрита натрия (72,5 г, 1,05 моля) в воде (110 мл) добавляли в течение 60 минут, при этом внутреннюю температуру поддерживали ниже 5°C. Полученную взвесь соли диазония обрабатывали изопропенилацетатом (220 г, 2,2 моля), затем пентагидратом сульфата меди (12,4 г, 0,05 моля) и взбалтывали в течение 30 минут, во время которых сульфат меди растворяется. Раствор сульфита натрия (24 г, 0,2 моля) в воде (80 мл) добавляли по каплям в течение 3 часов, при этом поддерживали температуру от 10 до 20°C. После взбалтывания смеси в течение дополнительных 30 минут при 20°C добавляли гексаны (1 л) и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали гексанами (2×500 мл). Объединенные органические фазы отмывали водным гидроксидом натрия (0,5 н., 500 мл) и водой (500 мл) и концентрировали при сниженном давлении до коричневого масла (200 г).

Неочищенный продукт можно было очистить дистилляцией при пониженном давлении, как в примере получения 1, или его можно было очистить с помощью аддукта бисульфита, как описано ниже.

Неочищенный 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанон (26,2 г, 0,11 моля) в гептане (104 мл) обрабатывали раствором метабисульфита натрия (30 г, 0,16 моля) в воде (52 мл). Смесь взбалтывали при 25°C в течение 12 часов. Взвесь фильтровали, осадок на фильтре отмывали гептаном (50 мл) и сушили под вакуумом в течение 1 часа с образованием аддукта бисульфита в виде бледно-желтого твердого вещества (39 г). Аддукт бисульфита обрабатывали водным гидроксидом натрия (10%, 104 мл) при 60°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 25°C и экстрагировали гексанами (2×100 мл). Объединенные органические фазы отмывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с образованием титульного продукта (19,2 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,34-7,32 (dd, 1H), 7,20-7,17 (dd, 1H), 7,03-7,00 (td, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).

Стадия B: Получение 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола

Смесь тиоцианата аммония (38 г, 0,50 моля) и безводного ацетона (200 мл) нагревали до 45°C. Бензоилхлорид (64 г, 0,46 моля) добавляли в течение 1 часа, при этом поддерживали температуру на уровне 45-50°C. Смесь нагревали в течение дополнительного часа при 45-50°C и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Взвесь фильтровали и твердые вещества ополаскивали безводным ацетоном (2×20 мл). Твердые вещества удаляют и раствор бензоилизотиоцианата используют немедленно.

Раствор 2-хлор-6-фторанилина (50,0 г, 0,345 моля) в безводном ацетоне (80 мл) охлаждали до 5°C и обрабатывали раствором бензоилизотиоцианата при 5-10°C в течение 1 часа. Смесь нагревали до 25-30°C в течение 2 часов. Воду (500 мл) добавляли в течение 1 часа при тщательном взбалтывании и обеспечивали взбалтывание смеси в течение дополнительного часа при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали и отмывали водой (2×100 мл) и полученный N-[[(2-хлор-6-фторфенил)амино]тиоксометил]бензамид сушили под вакуумом с образованием твердого вещества (96 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 11,95 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (m, 1H).

N-[[(2-хлор-6-фторфенил)амино]тиоксометил]бензамид (96 г, 0,31 моля) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия, полученным из воды (190 мл) и концентрированного гидроксида натрия (32 г 50%, 0,40 моля), и нагревали при 73-78°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 10°C и обрабатывали концентрированной хлористоводородной кислотой (6 г 36%, 0,06 моля) до pH приблизительно 7-9. После взбалтывания в течение 30 минут, взвесь фильтровали и осадок на фильтре отмывали холодной (5°C) водой (2×100 мл) и сушили в вакуумной печи при 70°C с образованием твердого продукта (60 г) N-(2-хлор-6-фторфенил)тиомочевины.

¹Н ЯМР (DMSO-d6) δ 7,64 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,13 (s, 2H).

N-(2-хлор-6-фторфенил)мочевину (50,0 г, 0,245 моля) растворяли в хлорбензоле (1,3 л) и раствор нагревали до 60°C под вакуумом для отгонки приблизительно 20 мл растворителя для сушки реакционной смеси. Вакуум спускали и смесь быстро нагревали (нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа) до 125-135°C при медленном подповерхностном барботировании азота для удаления вышедшего аммония. Реакцию контролировали с помощью HPLC и после ее завершения смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель отгоняли при пониженном давлении (10 мм Hg). Когда почти весь хлорбензол был удален, смесь разбавляли циклогексаном (150 мл) и фильтровали для удаления небольшого количества нерастворимого материала. Фильтрат концентрировали до неочищенного жидкого титульного продукта (1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола) (40 г) и хранили под азотом.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,23-7,19 (m, 1H), 7,18-7,13 (td, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H).

Стадия C: Получение α-ацетил-2-бром-N-(2-хлор-6-фторфенил)-4-фторбензолэтантиоамида

Раствор гидроксида калия (80 г 86%, 1,23 моля) и бромида тетрабутиламмония (9,0 г, 0,028 моля) в тетрагидрофуране (1,38 л) охлаждали до 10°C под азотом. Раствор 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона (т.е. продукта стадии A) (230 г, 0,944 моля) в тетрагидрофуране (460 мл) добавляли в течение 1 часа при 10-15°C. Затем раствор 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола (т.е. продукта стадии B) (201 г, 1,04 моля) в тетрагидрофуране (460 мл) добавляли в течение 1 часа и смесь взбалтывали при 10-15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь дополнительно охлаждали до 0°C и обрабатывали уксусной кислотой (100 г, 1,67 моля) в течение 30 минут для доведения реакционной смеси до приблизительно pH 7. Добавляли воду (1,15 л) и толуол (1,4 л) и фазы разделяли. Органическую фазу отмывали насыщенным водным хлоридом натрия (20 мл) и концентрировали до объема приблизительно 250 мл при пониженном давлении. Полученную взвесь обрабатывали гексанами ((1,15 л) по каплям для кристаллизации продукта. Взвесь охлаждали до 5-10°C, фильтровали и собранные твердые вещества промывали гексанами (400 мл). Твердый титульный продукт (350 г) сушили в вакуумной печи. Температура плавления 138-142°C

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 15,30 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 1,84 (s, 3H).

Стадия D. Получение 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина

Раствор ацетата натрия (41 г, 0,50 моля) в метаноле (200 мл) обрабатывали сульфатом метилгидразина (36 г, 0,25 моля) при 25°C под атмосферой азота. Смесь нагревали до 60°C в течение 30 минут, в течение этого времени образовывалась жидкая взвесь. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и нерастворимые твердые вещества промывали метанолом (50 мл). Фильтрат использовали следующим образом.

Раствор α-ацетил-2-бром-N-(2-хлор-6-фторфенил)-4-фторбензол-этантиоамида (т.е. продукт стадии C) (63 г, 0,15 моля) в толуоле (300 мл) нагревали до 60°C и обрабатывали раствором ацетата метилгидразина. Сероводород образовывался во время добавления и окислялся в скруббере, наполненном дезинфицирующим раствором. Смесь нагревали в течение 12 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду (1 л) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом и объединенные органические фазы отмывали хлористоводородной кислотой (100 мл 1 н.) и водой (100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и концентрированный раствор разбавляли гептаном (300 мл) и охлаждали до 5°C. Полученную взвесь фильтровали и твердое вещество сушили под вакуумом с выделением титульного продукта (51 г). Температура плавления составляет 167-169°C ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,55 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,17(s, 3H).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3

Превращение полиморфной формы А в форму В соединения 1 с применением воды и метанола

Полиморфную форму А соединения 1 (100 г, 0,242 моля) суспендировали в метаноле (500 мл) и воде (50 мл) при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Добавляли затравочные кристаллы полиморфной формы B соединения 1 (0,50 г, 1,21 ммоля). К взвеси добавляли дополнительную воду (50 мл) и взбалтывали ее при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь фильтровали и осадок фильтра отмывали метанолом (50 мл) и сушили под вакуумом в течение 3 часов. При рентгеновском порошковом дифракционном анализе выявляли выделенное твердое вещество в виде полиморфной формы B соединения 1.

Фильтрат объединяли со второй партией полиморфной формы A соединения 1 (100 г, 0,242 моля), суспендировали при температуре окружающей среды и затравливали полиморфной формой B первой партии. После взбалтывания при температуре окружающей среды в течение 18 часов смесь фильтровали, отмывали и сушили с использованием той же процедуры, как для партии 1 с образованием твердого вещества партии 2. При рентгеновском порошковом дифракционном анализе выявляли выделенное твердое партии 2 вещество в виде полиморфной формы B соединения 1.

Фильтрат партии 2 объединяли с третьей партией полиморфной формы A соединения 1 (100 г, 0,242 моля) с использованием той же процедуры, как для партии 2. При рентгеновском порошковом дифракционном анализе выявляли выделенное твердое вещество партии 3 в виде полиморфной формы B соединения 1.

Фильтрат партии 3 объединяли с четвертой партией полиморфной формы A соединения 1 (109 г, 0,264 моля). Добавляли затравочные кристаллы полиморфной формы B первой партии. Взвесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали и осадок на фильтре отмывали 9:1 смесью метанол/вода (200 мл) и сушили под вакуумом в течение 3 часов. При рентгеновском порошковом дифракционном анализе выявляли выделенное твердое вещество партии 4 в виде полиморфной формы B соединения 1. Четыре партии полиморфной формы B соединения 1 объединяли с образованием 395 граммов (выход 96,6%).

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4

Синтез полиморфной формы B соединения 1 (формы B)

Раствор ацетата натрия (6,01 г, 0,0732 моля) в метаноле (30 мл) обрабатывали сульфатом метилгидразина (5,27 г, 0,0366 моля) при 25°C под атмосферой азота. Смесь нагревали до 54°C в течение 45 минут, в течение этого времени образовывалась густая взвесь. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит и нерастворимые твердые вещества промывали метанолом (20 мл). Фильтрат использовали следующим образом.

Раствор α-ацетил-2-бром-N-(2-хлор-6-фторфенил)-4-фторбензол-этантиоамида (т.е. продукт примера получения 2, стадии C) (10,0 г, 0,0229 моля) в толуоле (50 мл) нагревали до 60°C и обрабатывали раствором ацетата метилгидразина в течение 30 минут. Сероводород образовывался во время добавления и окислялся в скруббере, наполненном дезинфицирующим раствором. Смесь нагревали в течение 7 часов и затем охлаждали до 35°C. Добавляли воду (150 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом (50 мл) и объединенные органические фазы отмывали хлористоводородной кислотой (50 мл 0,1 н.) и водой (50 мл). Объединенные органические фазы сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до 30% от исходного объема.

Полученную взвесь нагревали до 50°C и обрабатывали затравочными кристаллами полиморфной формы B. Взбалтывание продолжали в течение 5 часов и затем взвесь охлаждали до 30°C, обрабатывали гептаном (50 мл) и концентрировали под вакуумом. Полученную густую взвесь разбавляли гептаном (90 мл), охлаждали до 5°C, взбалтывали в течение 30 минут, фильтровали и собранное твердое вещество сушили в вакуумной печи при 50°C в течение 12 часов с образованием 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (7,6 г). С помощью рентгеновского порошкового дифракционного анализа подтверждали, что продукт является полиморфной формой B.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5

Синтез полиморфной формы B соединения 1 (формы B)

Для получения взвеси соединения 1 в толуоле использовали способ, идентичный первым двум абзацам примера получения 4. Взвесь разбавляли метанолом (50 мл) и концентрировали для снижения количества присутствующего толуола. Смесь разбавляли метанолом (40 мл), взбалтывали при 25°C в течение 15 минут, обрабатывали затравочными кристаллами полиморфной формы B и взбалтывали в течение 1 часа. Взвесь дополнительно обрабатывали водой (10 мл), взбалтывали в течение 16 часов при 25-27°C, фильтровали и сушили в вакуумной печи при 50°C в течение 6 часов с образованием 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина (7,7 г). С помощью рентгеновского порошкового дифракционного анализа подтверждали, что продукт является полиморфной формой B.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6

Получение полиморфной формы B соединения 1 (суспензии в толуоле)

В круглодонную колбу с 4 горловинами на 250 мл, оснащенную термопарой, обратным холодильником для холодной воды и входным отверстием для азота, добавляли 4,55 г соединения 1, полиморфной формы A (подтвержденной с помощью pXRD). Добавляли толуол (15 г) и полученную взвесь взбалтывали под азотом. Смесь затравливали 0,24 г полиморфной формы B соединения 1 (подтвержденной с помощью pXRD). Смесь нагревали в диапазоне от 43 до 48°C и добавляли приблизительно 2 г толуола для улучшения смешивания. Взвесь взбалтывали в течение 16,5 часов. Источник тепла удаляли и обеспечивали охлаждение содержимого реактора до комнатной температуры в течение шести часов. Взвесь фильтровали на фильтровальной бумаге в воронке Бюхнера под вакуумом. Осадок на фильтре переносили на посуду для сушки и помещали в вакуумную печь при 60°C для сушки вод вакуумом (приблизительно 18-28 в Hg) на ночь. После сушки получали белое твердое вещество (4,6 г) и анализ pXRD указывал на соответствие полиморфной форме B.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7

Получение полиморфной формы B соединения 1 (суспензии в толуоле)

В круглодонную колбу с 4 горловинами на 250 мл, оснащенную термопарой, обратным холодильником для холодной воды и входным отверстием для азота, добавляли 20,7 г соединения 1, полиморфной формы A (подтвержденной с помощью pXRD). Добавляли толуол (85,1 г) и полученную взвесь взбалтывали под азотом. Смесь затравливали с использованием 0,92 г образца соединения 1, которое, как известно, является смесью полиморфной формы A и полиморфной формы B. Смесь нагревали до 48°C в течение 15 часов. Источник тепла удаляли и содержимое реактора охлаждали до 22°C в течение 2,5 часов. Взвесь фильтровали на крупнопористой стеклянной воронке под вакуумом. Осадок на фильтре переносили на посуду для сушки и помещали в вакуумную печь при 60°C для сушки вод вакуумом (приблизительно 18-28 в Hg) в течение ночи. Получали белое твердое вещество (18,8 г) и анализ pXRD указывал на соответствие полиморфной форме B.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8

Получение полиморфной формы B соединения 1 (суспензия в толуоле и н-гептане)

В круглодонную колбу с 4 горловинами на 250 мл, оснащенную термопарой, обратным холодильником для холодной воды, дополнительной воронкой и входным отверстием для азота, добавляли 12,7 г соединения 1, полиморфной формы A (подтвержденной с помощью pXRD). Добавляли фильтрат толуола из примера 5 (60,0 г) и полученную взвесь взбалтывали под азотом. Смесь затравливали с использованием 0,27 г образца соединения 1 которое, как известно, является смесью полиморфной формы A и полиморфной формы B. Смесь нагревали до 51°C в течение 15 часов. Источник тепла удаляли и содержимое реактора охлаждали до 20°C в течение 3,75 часов. Н-гептан (12 г) добавляли во взвесь по каплям через дополнительную воронку в течение 7 минут. Взвесь взбалтывали в течение 45 минут. Полученную взвесь фильтровали на крупнопористой стеклянной воронке под вакуумом. Осадок на фильтре (15,0 г) переносили на посуду для сушки и помещали в вакуумную печь при 50°C для сушки вод вакуумом (приблизительно 18-28 в Hg) на ночь. Получали белое твердое вещество (14,0 г) и анализ pXRD указывал на соответствие полиморфной форме B.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 9

Стабильность кристаллических форм A и B в жидком составе

Полиморфную форму А соединения 1 получали, как описано в примере получения 1. Присутствие полиморфной формы А подтверждали с помощью pXRD. Полиморфную форму A соединения 1 (50 граммов) добавляли в бостонскую круглую бутылку на 1 кварту. Дополнительные ингредиенты состава отвешивали в бутылку в порядке, показанном в таблице 1.

Таблица 1
Ингредиент	Функция	Вес (%)	Вес (граммы)
полиморфная форма A соединения 1	фунгицид технический	7,57	48,5
диметиламид жирной кислоты C8-C10	первичный растворитель	62,13	398,0 г
2-этилгексил-S-лактат	сорастворитель	15,3	98,03
этоксилированное касторовое масло (POE30)	неионное поверхностно-активное вещество	7	44,85
этоксилированных пропоксилированный тристирифенол (блок-сополимер)	неионное поверхностно-активное вещество	3	19,22
60% додецилбензолсульфонат кальция в 2-этилгексаноле	анионное поверхностно-активное вещество	5	32,03
	Всего	100	640,69

Бутылку закрывали пробкой и содержимое взбалтывали с помощью магнитной мешалки при 20°C в течение 18 часов. Технический фунгицид полностью растворялся в ингредиентах состава. Полученный состав 7EC (эмульгируемый концентрат, номинально 70 граммов активного вещества/литр) хранили при температуре окружающей среды в течение 35 дней. Образец демонстрировал видимые признаки белых твердых веществ, осаждающихся из раствора. Образец хранили при температуре окружающей среды в течение дополнительных 6 месяцев. Состав образца затем фильтровали и собирали белые твердые вещества. Твердые вещества отмывали водой и сушили в печи (54°C) в течение 1 часа. Восстановленные твердые вещества приводил к протонному ЯМР, который соответствовал соединению 1, однако, спектр рентгеновской порошковой дифракции отличался от такового полиморфной формы A соединения 1. Это было первое появление полиморфной формы B соединения 1.

Осаждение твердых веществ технического фунгицида составляет нежелательную нестабильность состава, которая может приводить к нежелательным эффектам, таким как необеспечение полной степени биоэффективности или закупорка применяемого оборудования.

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 1

Рентгеновская порошковая дифракция полиморфной формы A соединения 1

Порошковую рентгеновскую дифракцию применяли для идентификации кристаллических фаз различных образцов соединения 1. Данные получали с помощью автоматического порошкового дифрактометра Philips X’PERT модели 3040. Дифрактометр был оснащен автоматическими регулируемыми противорассеивающими щелями и щелями расходимости, детектором X’Celerator RTMS и фильтром из Ni. Излучение представляло собой Cu-K(альфа-1) (λ=1,54059 ) (45 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 3 до 50 градусов 2-тета с применением непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,02 градуса и временем счета 320 секунд на шаг в геометрии тета-тета. При необходимости образцы слегка измельчали с помощью агатовой ступки и пестика и получали на держателях для образцов из низкофонового кремния в виде тонкого слоя порошкового материала. Применяли программное обеспечение MDI/Jade версии 9.1 с базой данных Международного комитета по дифракционным данным PDF4+ 2008 для идентификации фаз. Дифракционные максимумы для формы A соединения 1 рассчитывались с помощью операции “Find Peaks” в MDI/Jade и показаны в таблице 2.

Таблица 2 Максимумы рентгеновской дифракции 2θ (в градусах) для полиморфной формы A соединения 1
2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
6,395	17,067	23,885	29,949	34,329	37,419	40,209
12,035	18,984	24,919	30,834	34,563	37,938	40,577
12,668	19,524	25,352	31,153	35,23	38,357	40,997
13,122	20,573	26,34	31,956	35,636	38,651
14,145	21,194	27,894	32,256	36,134	39,023
14,507	22,23	28,445	32,508	36,385	39,224
14,99	23,215	29,146	33,894	36,836	39,74

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 2

Порошковая дифракционная рентгенограмма для полиморфной формы В соединения 1

Порошковую рентгеновскую дифракцию применяли для идентификации кристаллических фаз различных образцов соединения 1. Данные получали с помощью автоматического порошкового дифрактометра Philips X’PERT модели 3040. Дифрактометр был оснащен автоматическими регулируемыми противорассеивающими щелями и щелями расходимости, детектором X’Celerator RTMS и фильтром из Ni. Излучение представляло собой Cu-K(альфа-1) (λ=1,54059 ) (45 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 3 до 50 градусов 2-тета с применением непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,02 градуса и временем счета 320 секунд на шаг в геометрии тета-тета. При необходимости образцы слегка измельчали с помощью агатовой ступки и пестика и получали на держателях для образцов из низкофонового кремния в виде тонкого слоя порошкового материала. Применяли программное обеспечение MDI/Jade версии 9.1 с базой данных Международного комитета по дифракционным данным PDF4+ 2008 для идентификации фаз. Дифракционные максимумы для формы B соединения 1 рассчитывались с помощью операции “Find Peaks” в MDI/Jade и показаны в таблице 3.

Таблица 3 Максимумы рентгеновской дифракции 2θ (в градусах) для полиморфной формы B соединения 1
2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
8,926	19,938	25,84	30,784	35,654	40,061	44,691
10,894	20,322	26,607	31,439	36,248	40,52	44,954
13,371	20,771	26,977	31,754	36,798	40,663	45,375
14,741	21,694	27,328	32,659	37,085	41,148	46,109
15,361	23,046	27,54	33,364	37,367	41,514	46,897
16,134	23,951	28,394	33,593	37,897	42,734	47,495
16,599	24,285	29,449	34,527	38,676	43,021	48,167
17,199	24,737	29,85	35,097	38,956	43,334	48,632
17,718	25,051	30,467	35,4	39,611	43,632	49,05

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 3

Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы A соединения 1

Подходящие монокристаллы для полиморфной формы A выращивали из испарения метанола. Бесцветную неупорядоченную пластинку с приблизительными размерами 0,520×0,300×0,060 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные о монокристаллах собирали с применением гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего пучка, в котором применяется излучение Mo-Kα (λ=0,71073 ), и коллиматором MonoCap. В ходе сбора данных кристаллы охлаждали в потоке азота при -100°C.

Данные индексировали и интегрировали при помощи комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Параметры моноклинной ячейки определяли как a=7,870(5) , b=28,037(16) , c=7,976(5) , бета=103,875(10)°, объем=1708,6(17) ³. Пространственную группу определяли как P21/n. Молекулярная масса составляла 412,66 г/моль, что давало рассчитанную плотность 1,604 г/см³, а μ(Mo)=2,59 мм^-1 для Z=4. Обработка данных привела к 3487 уникальным данным в диапазоне два-тета = 5,46-52,92°. Решение и уточнения структуры выполняли при помощи комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F² с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C, таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 15,57, критерий адекватности по F²=1,06, R-индексы [I>4sigma(I)] R1=0,0564, wR₂=0,1222, R-индексы (все данные) R1=0,0940, wR2=0,1365, максимальные различимые пик и впадина = 0,876 и -0,720 e/³. Асимметричная единица содержит одну молекулу. Нецелочисленные координаты атомов (×10⁴) и эквивалентные изотропные параметры замещения приведены в таблицах 4 и 5. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.

Таблица 4 Координаты атомов (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы A соединения 1
Атом	x	y	z	U(экв.)
Cl(1)	2072(6)	1557(2)	-654(6)	58(1)
F(1)	-4289(13)	1130(5)	-2620(16)	58(1)
Cl(1')	-4627(5)	1168(2)	-2568(7)	58(1)
F(1')	1813(14)	1468(4)	-509(14)	58(1)
Br(1)	1696(1)	1042(1)	4113(1)	73(1)
F(2)	-4128(5)	158(1)	3495(5)	100(1)
N(1)	-1612(4)	1819(1)	-1237(4)	34(1)
N(2)	287(5)	2573(1)	2306(4)	43(1)
N(3)	-240(4)	2454(1)	603(4)	38(1)
C(1)	-982(5)	2016(1)	407(5)	32(1)
C(2)	-926(5)	1836(1)	2036(5)	32(1)
C(3)	-115(5)	2203(2)	3167(5)	40(1)
C(4)	244(7)	2211(2)	5099(6)	58(1)
C(5)	28(6)	2778(2)	-726(6)	51(1)
C(6)	-1267(6)	1334(2)	-1456(5)	38(1)
C(7)	442(6)	1166(2)	-1110(6)	53(1)
C(8)	853(10)	687(2)	-1251(8)	76(2)
C(9)	-482(13)	377(2)	-1772(8)	92(2)
C(10)	-2187(12)	518(2)	-2198(7)	86(2)
C(11)	-2564(6)	997(2)	-2047(6)	58(1)
C(12)	-1704(5)	1390(1)	2436(5)	32(1)
C(13)	-766(5)	1015(2)	3354(5)	41(1)
C(14)	-1575(7)	597(2)	3712(6)	56(1)
C(15)	-3332(7)	564(2)	3126(7)	58(1)
C(16)	-4350(6)	914(2)	2189(6)	52(1)
C(17)	-3540(5)	1324(2)	1855(5)	41(1)

Таблица 5 Координаты атомов водорода (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы A соединения 1
Атом	x	y	z	U(экв.)
H(4A)	313	2542	5501	86
H(4B)	1357	2050	5590	86
H(4C)	-703	2047	5470	86
H(5A)	-1090	2835	-1558	76
H(5B)	860	2637	-1322	76
H(5C)	495	3081	-196	76
H(8A)	2035	582	-989	92
H(9A)	-222	47	-1843	111
H(10A)	-3099	293	-2591	103
H(14A)	-913	345	4348	67
H(16A)	-5579	873	1783	62
H(17A)	-4227	1572	1217	49
H(1)	-2550(60)	1941(17)	-1720(60)	47(14)

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 4

Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы В соединения 1

Подходящие монокристаллы для полиморфной формы В соединения 1 выращивали из ацетонитрила. Бесцветную призму с приблизительными размерами 0,480×0,260×0,260 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные о монокристаллах собирали с применением гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащен монохроматором с падающим пучком света с использованием Mo-Kα облучения (λ=0,71073 ) и коллиматором MonoCap. В ходе сбора данных кристаллы охлаждали в потоке азота при -100°C.

Данные индексировали и интегрировали при помощи комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Параметры орторомбической ячейки определяли как a=14,285(3) , b=11,464(2) , c=20,010(3) , объем = 3276,9(10) ³. Пространственную группу определяли как Pbca. Молекулярная масса составляла 412,66 г/моль, что давало рассчитанную плотность 1,673 г/см³, а μ(Mo)=2,70 мм^-1 для Z=8. Обработка данных привела к 3730 уникальным данным в диапазоне два-тета = 4,98-55,04°. Решение и уточнения структуры выполняли при помощи комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F² с коэффициентами рассеяния из, таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4 Int. Tab. Vol C. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 16,73, критерий адекватности по F² = 1,04, R-индексы [I>4sigma(I)] R1=0,0444, wR2=0,0902, R-индексы (все данные) R1=0,0890, wR2=0,1067, максимальные различимые пик и впадина = 0,538 и -0,466 e/³. Асимметричная единица содержит одну молекулу. Нецелочисленные координаты атомов (×10⁴) и эквивалентные изотропные параметры замещения приведены в таблицах 6 и 7. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.

Таблица 6 Координаты атомов (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы В соединения 1
Атом	x	y	z	U(экв.)
Br(1)	451(1)	1562(1)	1480(1)	43(1)
Cl(1)	4288(1)	1193(1)	-365(1)	40(1)
F(1)	4638(1)	3504(2)	1767(1)	39(1)
F(2)	1994(2)	-236(2)	3569(1)	47(1)
N(1)	3521(2)	2304(2)	861(1)	24(1)
N(2)	2142(2)	4872(2)	1000(1)	24(1)
N(3)	2840(2)	4194(2)	734(1)	23(1)
C(1)	2923(2)	3174(3)	1074(2)	21(1)
C(2)	2257(2)	3179(3)	1572(2)	22(1)
C(3)	1785(2)	4250(3)	1497(2)	23(1)
C(4)	966(2)	4681(3)	1882(2)	30(1)
C(5)	3326(3)	4570(3)	137(2)	33(1)
C(6)	4487(2)	2427(3)	770(2)	23(1)
C(7)	4948(2)	1923(3)	229(2)	25(1)
C(8)	5908(3)	2010(3)	147(2)	31(1)
C(9)	6431(2)	2629(3)	601(2)	34(1)
C(10)	6003(2)	3148(3)	1139(2)	31(1)
C(11)	5052(3)	3023(3)	1218(2)	26(1)
C(12)	2155(2)	2280(3)	2098(2)	23(1)
C(13)	1417(2)	1498(3)	2134(2)	27(1)
C(14)	1352(3)	646(3)	2621(2)	33(1)
C(15)	2047(3)	600(3)	3086(2)	32(1)
C(16)	2788(3)	1348(3)	3094(2)	34(1)
C(17)	2840(2)	2190(3)	2597(2)	30(1)

Таблица 7 Координаты атомов водорода (×104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (A2×103) для полиморфной формы В соединения 1
Атом	x	y	z	U(экв.)
H(4A)	917	5529	1832	44
H(4B)	1047	4487	2356	44
H(4C)	394	4312	1714	44
H(5A)	3559	3886	-106	49
H(5B)	3854	5070	262	49
H(5C)	2895	5008	-150	49
H(8A)	6204	1642	-222	38
H(9A)	7088	2698	543	40
H(10A)	6358	3588	1451	37
H(14A)	843	113	2631	40
H(16A)	3257	1295	3429	40
H(17A)	3352	2717	2594	35
H(1)	3360(20)	1700(30)	843(15)	10(9)

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 5

Зависимая от температуры рентгеновская порошковая дифракция для полиморфной формы В соединения 1

Для оценки стабильности полиморфной формы В соединения 1 в отношении температуры получали порошковые дифракционные рентгенограммы при нагревании образца формы В от 25°C до температуры, превышающей его температуру плавления. Измерение проводили в пучке синхротронного излучения 5-IDD на синхротронном усовершенствованном источнике фотонов, расположенном в Аргоннской национальной лаборатории (Аргонн, Иллинойс, США). Дифференциальный сканирующий калориметр (DSC, модель DSC600, Linkam Scientific Instruments, Тадворт, Великобритания) был установлен вертикально, чтобы DSC можно было поместить под рентгеновский пучок. DSC располагали в пучке синхротронного излучения для приема 100-200 квадратных мкм пучка в высоком вакууме. Стандартное кварцевое окно заменяли полиимидной пленкой (Kapton®, толщиной 8 мкм, DuPont, Уилмингтон, Делавэр, США). Внутреннюю термопару устанавливали для регистрации температуры. Детектор по типу округлого прибора с зарядовой связью (CCD) (модель Mar165, диаметр 165 мм, Marresearch GmbH, Нордерштедт, Германия) применяли для обнаружения рентгеновских лучей, рассеиваемых образцом. Детектор был оснащен алюминиевым конусом, который закрывал детектор и выступал на 100 мм над лицевой поверхностью детектора. Этот конус был оснащен подложкой поглотителя пучка и поглотителем управляющего пучка на 5×3 мм. Конус непрерывно продувался гелием для минимизации рассеяния воздухом.

Образец (~20 мг) полиморфной формы В соединения 1 загружали в алюминиевые кюветы небольшой массы с герметично закрывающимися крышками (модель Tzero, TA Instruments, Нью-Касл, Делавэр, США). Применяли пуансон на 5 мм для плотной установки образца на место. Образец медленно сжимали с использованием этого пуансона до уровня приблизительно на 0,5 мм ниже верха кюветы. Крышка была надежно установлена с использованием пресса Tzero с подходящими оправками. Небольшую пружину (3-4 витка тонкой проволоки из нержавеющей стали на 215 мкм, диаметр витка 7 мм) использовали для установки и центрирования кюветы для образцов в DSC.

Параметры эксплуатации во время сбора данных были следующими. Температуру повышали линейно от 25°C до 215°C со скоростью 10°C в минуту, затем снижали линейно от 215°C до 25°C со скоростью 20°C в минуту. Температуру контролировали с помощью устройства для контроля температуры Linkam CI93 и охлаждающего насоса LNP. Данные собирали при помощи программного обеспечения Linkam Linksys32. Данные рентгенографического анализа собирали одновременно, но независимо. Длину волны настраивали на 0,07293 нм. CCD-детектор устанавливали на высокое разрешение при размере пикселя 79 мкм. Расстояние между образцом и CCD-детектором составляло 115 мм. Время экспозиции составляло 0,1 секунды, скорость передачи кадров составляла 1 кадр в 10 секунд. Контроль рентгенографической системы осуществляли при помощи сертифицированного научно-исследовательского программного обеспечения SPEC и APS EPICS. Предварительную обработку данных проводили при помощи макроса, написанного для работы с программным обеспечением SPEC, для перевода двухмерных паттернов, полученных от детектора, в стандартный одномерный pXRD-паттерн, в котором установлена связь интенсивности рассеиваемых рентгеновских лучей и угла рассеивания. Файлы с одномерной pXRD преобразовывались в формат Jade® для обеспечения дальнейшего анализа с помощью программного обеспечения MDI/Jade версии 9.1. Для установления формы кристалла pXRD паттерны тестового образца сравнивали с эталонными паттернами монокристаллов форм A и B соответственно.

Анализ pXRD паттернов исследуемого образца указывает, что полиморфная форма B соединения 1, нагретая от комнатной температуры, продолжает существовать до 138°C, когда она превращается в полиморфную форму A. Вновь образованная полиморфная форма A продолжает существовать до тех пор, пока она не расплавится при приблизительно 160°С и выше этой температуры структура образца отсутствует.

Наличие превращения твердого вещества в твердое вещество, ниже температуры плавления, при нагревании полиморфной формы B указывает на энантиотропную связь между полиморфными формами A и B, т.е. полиморфная форма B является более стабильной ниже температуры перехода, а полиморфная форма A является более стабильной выше температуры перехода.

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 6

Относительная стабильность полиморфных форм A и B соединения 1 при повышенной температуре

Эксперименты по превращению форм проводили с использованием нескольких органических растворителей и образца соединения 1, которое, как известно, является смесью полиморфной формы A и полиморфной формы B.

В каждом эксперименте приблизительно 0,5 г соединения 1 диспергировали в 5-10 мл растворителя в стеклянной колбе с закручивающейся крышкой c якорем магнитной мешалки. Затем смесь взбалтывали при 50°C в течение приблизительно 100 часов. Смесь охлаждали до 20°C и затем фильтровали на фильтровальной бумаге в воронке Бюхнера под вакуумом. Отфильтрованную твердую фазу высушивали в вакуумной печи при 50-60°C в течение приблизительно 18 часов и анализировали с помощью pXRD. В таблице 8 ниже показана получаемая полиморфная форма в соответствии с типом растворителя.

Таблица 8 Полиморфная форма, получаемая путем смешивания формы B соединения 1 в различных растворителях
Растворитель	Полученная полиморфная форма
1-Пропанол	B
Толуол	B
Метилциклогексан	B
n-Бутилацетат	B

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 7

Относительная стабильность полиморфных форм A и B соединения 1 при повышенной температуре

Эксперименты по превращению форм проводили с использованием нескольких органических растворителей и образца соединения 1, которое, как известно, является смесью полиморфной формы A и полиморфной формы B.

В каждом эксперименте приблизительно 0,7 г соединения 1 диспергировали в 1-4 мл растворителя в стеклянной колбе с закручивающейся крышкой c якорем магнитной мешалки. Затем смесь взбалтывали при 50°C в течение приблизительно 7 дней. Смесь медленно охлаждали до 20°C и затем фильтровали на фильтровальной бумаге в воронке Бюхнера под вакуумом. Обеспечивали испарение остаточного растворителя в отфильтрованных твердых веществах при комнатной температуре в течение нескольких дней. Твердые вещества анализировали с помощью pXRD. В таблице 9 ниже показана получаемая полиморфная форма в соответствии с типом растворителя.

Таблица 9 Полиморфная форма, получаемая путем смешивания формы B соединения 1 в различных растворителях
Растворитель	Полученная полиморфная форма
Тетрагидрофуран	B
Этилацетат	B
Ацетонитрил	B

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 8

Относительная стабильность полиморфных форм A и B соединения 1

Эксперименты по превращению форм проводили с использованием ряда растворителей и образца соединения 1, ,которое, как известно, является смесью полиморфной формы A и полиморфной формы B.

В каждом эксперименте приблизительно 0,6-0,8 г соединения 1 диспергировали в 4-10 мл растворителя в стеклянной колбе с закручивающейся крышкой c якорем магнитной мешалки. Затем смесь взбалтывали при 20°C в течение приблизительно 7 дней. Якорь мешалки снимали и растворитель медленно удаляли с помощью продувания азота через незакрытый пробкой сосуд в течение 17 дней. Твердые вещества анализировали с помощью pXRD. В таблице 10 ниже показана получаемая полиморфная форма в соответствии с типом растворителя.

Таблица 10 Полиморфная форма, получаемая путем смешивания формы B соединения 1 в различных растворителях
Растворитель	Полученная полиморфная форма
1-Пропанол	B
Толуол	B
н-Бутилацетат	B

ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 9

Эксперименты по методу дифференциальной сканирующей калориметрии

Дифференциальную сканирующую калориметрию использовали для изучения кристаллических фаз различных образцов соединения 1. Данные получали с помощью дифференциального сканирующего калориметра TA Instruments Q20-1220 (V24.2 Build 107) с использованием стандартной ячейки (FC-03859). Образцы получали с помощью взвешивания 4-5 мг соединения 1 в позолоченной чаше (Fauske and Associates, LLC, Берр-Ридж, Иллинойс; номер детали DSC-M20). Соответствующей крышкой плотно обжимали чашу и собранный тигель вставляли в калориметр. Пустой тигель того же типа готовили таким же образом и вставляли в качестве эталона. После запуска инструмента образец сначала уравновешивали при 25°C и затем нагревали со скоростью 2°C/минута до максимальной температуры 225°C.

На DSC-термограмме для полиморфной формы A соединения 1, как было обнаружено, проявляется резкая эндотермичность плавления с максимальным сигналом при приблизительно 168°C и теплотой плавления 78 Дж/г.

На DSC-термограмме для полиморфной формы В соединения 1, как было обнаружено, проявляется широкая эндотермичность плавления с максимальным сигналом при приблизительно 148°C и теплотой плавления 12 Дж/г, и резкая эндотермичность плавления с максимальным сигналом при приблизительно 168°C и теплотой плавления 75 Дж/г.

Эндотермический переход полиморфной формы B в форму A указывает на энантиотропную связь между двумя формами, т.е. полиморфная форма B является более стабильной ниже температуры перехода (приблизительно 148°C), а полиморфная форма A является термодинамически более стабильной выше температуры перехода. Это следует из правила теплоты перехода (см., например, R. Hilfiker (ed.), “Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”, 2006, Wiley-VCH, Weinheim, Germany).

Состав/Полезность

Твердая форма соединения 1 или смеси (т.е. композиции), содержащей твердую форму соединения 1 с (b) по меньшей мере одним фунгицидным соединением, выбранным из смешивающихся пар, описанных в таблицах в данном документе, будет, как правило, использоваться для обеспечения фунгицидных активных ингредиентов в дальнейших композициях, т.е. составах по меньшей мере с одним дополнительным компонентом, выбранным из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей (т.е. жидких сред, которые несут активные и, возможно, другие ингредиенты; также называемых жидкие разбавители). Ингредиенты состава или композиции выбирают таким образом, чтобы они соответствовали физическим свойствам активного ингредиента, способу применения и факторам окружающей среды, таким как тип почвы, влажность и температура.

Смеси компонента (a) (т.е. твердой формы соединения 1) с компонентом (b) (например, выбранным из таблицы A) и/или одним или несколькими другими биологически активными соединениями или средствами (c) (т.е. инсектицидами, другими фунгицидами, нематоцидами, акарицидами, гербицидами и другими биологическими средствами) можно составлять с помощью ряда способов, в том числе:

(i) компонент (a), компонент (b) и необязательно (с) одно или несколько иных биологически активных соединений или средств можно составлять отдельно и наносить отдельно или наносить одновременно в подходящем весовом соотношении, например, в виде баковой смеси; или

(ii) компонент (a), компонент (b) и необязательно (с) одно или несколько иных биологически активных соединений или средств можно составлять вместе в подходящем весовом соотношении.

Пригодные составы включают жидкие и твердые композиции. Жидкие композиции включают в себя растворы (например, эмульгируемые концентраты), эмульсии (в том числе микроэмульсии), дисперсии и суспензии, а также комбинации этих форм (например, суспоэмульсии). Выражение “суспензия”, в частности, относится к дисперсии частиц, которые были стабилизированы путем добавления химической добавки для минимизации или прекращения осаждения активного ингредиента. В дисперсии или суспензии частиц (например, в водном суспензионном концентрате и составах в виде масляной дисперсии) жидкий носитель образует непрерывную жидкую фазу, в которой диспергированы или суспендированы частицы (например, твердой формы соединения 1). В композиции, в которой суспензия или дисперсия частиц объединена с эмульсией, содержащей вторую (несмешивающуюся) жидкость (например, состав в виде суспоэмульсии), жидкий носитель образует непрерывную жидкую фазу, в которой не только суспендированы частицы, но также эмульгированы другие капли (т.e. прерывистая жидкая фаза) второй жидкости.

Дисперсии и суспензии могут быть водными (т.e. содержащими главным образом воду в качестве жидкого носителя) или неводными (т.e. содержащими несмешивающиеся с водой органические соединения, обычно называемые “маслом”, в качестве жидкого носителя) в соответствии с природой жидкого носителя, образующего непрерывную жидкую фазу. Основные типы водных жидких композиций включают растворимые концентраты, суспензионные концентраты, капсульные суспензии, концентрированные эмульсии, микроэмульсии и суспоэмульсии. Таким образом, в суспоэмульсиях жидкий носитель, образующий непрерывную жидкую фазу, является водным (т.e. содержит воду в качестве его основной составляющей), а несмешивающийся с водой жидкий компонент эмульгирован в водном жидком носителе. Основные типы неводных жидких композиций включают эмульгируемые концентраты, концентраты, способные образовывать микроэмульсии, диспергируемые концентраты и масляные дисперсии. Суспензионные концентраты содержат частицы, диспергируемые в непрерывной жидкой фазе, и существуют в качестве дисперсий частиц при добавлении к воде. Суспоэмульсии и масляные дисперсии образуют как дисперсии частиц, так и эмульсии, которые сосуществуют при добавлении к воде, при этом одна или несколько из этих фаз могут содержать активный ингредиент. (В композициях по настоящему изобретению дисперсии частиц содержат твердую форму соединения 1.)

Основные типы твердых композиций включают пылевидные препараты, порошки, гранулы, пеллеты, дробинки, пастилки, таблетки, наполненные пленки (включая покрытия для семян) и т.п., которые могут быть диспергируемыми в воде (“смачиваемыми”) или водорастворимыми. Пленки и покрытия, образованные из пленкообразующих жидкостей, являются особенно применимыми для обработки семян в дополнение к тому, что в целом они применяются как в жидких, так и в твердых типах составов. Активные ингредиенты можно инкапсулировать (в том числе микроинкапсулировать) и далее составлять в жидкую суспензию или дисперсию или в твердый состав для защиты активного ингредиента или для регулируемого или замедленного высвобождения активного ингредиента при применении в отношении целевого объекта. В качестве альтернативы, можно инкапсулировать (или “покрывать”) весь состав, в том числе активный ингредиент. Путем инкапсулирования также можно регулировать или замедлять высвобождение активного ингредиента. Высококонцентрированные композиции можно получать и применять в качестве промежуточных соединений для последующего применения в получении менее концентрированных жидких и твердых составов.

Следует отметить вариант осуществления композиции, где гранулы твердой композиции, содержащей твердую форму соединения 1, смешивают с гранулами твердой композиции, содержащей компонент (b). Эти смеси можно дополнительно смешивать с гранулами, содержащими одно или несколько дополнительных биологически активных соединений или средств, например, дополнительные сельскохозяйственные защитные средства. В качестве альтернативы, два или более сельскохозяйственных защитных средства (например, твердую форму соединения 1 компонента (а), соединение компонента (b), сельскохозяйственное защитное средство (с), иное, нежели компонент (a) или (b)) можно объединять в твердой композиции из одного набора гранул, которую затем смешивают с одним или несколькими наборами гранул твердых композиций, содержащих одно или несколько дополнительных сельскохозяйственных защитных средств. Эти смеси гранул могут соответствовать общему раскрытию смеси гранул из публикации патентной заявки по PCT WO 94/24861 или более предпочтительно идее однородной смеси гранул из патента США №6022552.

Распыляемые составы обычно разбавляют в подходящей среде перед распылением. Такие жидкие и твердые составы составляют легко разбавляемыми в среде распыления, как правило, в воде. Объемы раствора для опрыскивания могут варьировать от приблизительно одного до нескольких тысяч литров на гектар, но чаще находятся в диапазоне от приблизительно десяти до нескольких сотен литров на гектар. Из распыляемых составов может быть приготовлена баковая смесь с водой или другой подходящей средой для обработки листвы посредством авиационного нанесения или внесения в почву или внесения в субстрат для выращивания растений. Жидкие и сухие составы можно отмерять непосредственно в системы капельного орошения или отмерять в борозду во время посадки. Жидкие и твердые составы можно наносить на семена сельскохозяйственных культур и другой подходящей растительности в качестве средств для обработки семян перед посадкой для защиты растущих корней и других подземных частей растения и/или листвы путем системного поглощения.

Хотя твердые формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением можно применять для получения жидких растворов, эмульгируемых концентратов и эмульсий путем объединения с растворителем, растворяющим твердые формы, но твердые формы могут сохранять свою идентичность в составленных композициях, содержащих соединение 1 в виде твердого вещества (например, частиц). Фунгицидные композиции в соответствии с настоящим изобретением, если композиция содержит по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, таким образом, включают в себя жидкие композиции, содержащие соединение 1 в виде твердого вещества (например, дисперсии, суспензии, суспоэмульсии), и твердые композиции соединения 1.

Даже хотя все полиморфные формы и аморфную твердую форму соединения 1 можно использовать для образования фунгицидных композиций в соответствии с настоящим изобретением, полиморфная форма В особенно применима для составления фунгицидных композиций, особенно жидких композиций, обладающих исключительной физической, а также химической стабильностью. Хотя все полиморфные формы и аморфная твердая форма соединения 1 являются относительно стабильными (метастабильными) при выделении и выдерживании при температуре, близкой к комнатной, они все же являются термодинамически нестабильными по сравнению с полиморфной формой В. Поэтому они по своей природе подвержены превращению в полиморфную форму В. Контакт с влагой, воздействие более высоких температур или длительные периоды времени могут способствовать превращению в более стабильную кристаллическую форму. Контакт с растворителями, как правило, также способствует превращению кристаллических форм. Вследствие этого жидкие композиции, содержащие другие полиморфные формы, смеси полиморфных форм или аморфную твердую форму соединения 1, являются особенно восприимчивыми к спонтанной перекристаллизации в полиморфную форму В. Вследствие минимального зародышеобразования и медленного роста образованные кристаллы полиморфной формы В будут относительно немногочисленными и крупными. Это может приводить как к понижению биологической эффективности, так и к повышению осаждения активного ингредиента, поскольку высокая биологическая активность и суспендируемость зависят от небольшого размера частиц твердого активного ингредиента, диспергированного в жидких композициях. Использование полиморфной формы B для получения композиций для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, исключает риск дальнейшей рекристаллизации в композициях. К тому же, состав, содержащий менее стабильную кристаллическую форму, чем форма В, может изменять свою биологическую активность в период его хранения, поскольку изменяется соотношение кристаллических форм. Как правило, это весьма нежелательно, поскольку требуемые рабочие расходы (количество активного ингредиента на гектар) будут непредсказуемо изменяться. Соответственно, следует отметить композицию для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами настоящего изобретения, содержащую полиморфную форму B соединения 1.

Пример получения 9 представляет в качестве примера нестабильный состав, полученный из полиморфной формы A. Иллюстративный состав мог приводить к сниженной биологической эффективности вследствие потери активного фунгицида в распыляемом составе и/или закупорке применяемого оборудования вследствие большого размера частиц растущих и осаждающихся твердых веществ.

Как жидкие, так и твердые составы, содержащие по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, как правило, будут содержать эффективные количества активного ингредиента, твердого разбавителя или жидкого носителя и поверхностно-активного вещества в следующих приблизительных диапазонах, которые в сумме дают 100 весовых процентов. Общие диапазоны количеств активного ингредиента (т.e. твердой формы соединения 1 и необязательно других активных ингредиентов), разбавителя и поверхностно-активных веществ в композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, являются следующими.

	Весовой процент
	Активный ингредиент	Разбавитель	Поверхностно-активное вещество
Диспергируемые в воде и водорастворимые гранулы, таблетки и порошки	0,001-90	0-99,999	0-15
Масляные дисперсии, суспензии, эмульсии, растворы (в том числе эмульгируемые концентраты)	1-50	40-99	0-50
Пылевидные препараты	1-25	70-99	0-5
Гранулы и пеллеты	0,001-99	5-99,999	0-15
Концентрированные композиции	90-99	0-10	0-2

Твердые разбавители включают, например, глины, такие как бентонит, монтмориллонит, аттапульгит и каолин, гипс, целлюлозу, диоксид титана, оксид цинка, крахмал, декстрин, сахара (например, лактозу, сахарозу), кремнезем, тальк, слюду, диатомовую землю, мочевину, карбонат кальция, карбонат и бикарбонат натрия и сульфат натрия. Типичные твердые разбавители описаны в Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.

Жидкие разбавители включают, например, воду, N,N-диметилалканамиды (например, N,N-диметилформамид), лимонен, диметилсульфоксид, N-алкилпирролидоны (например, N-метилпирролидинон), этиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, парафины (например, светлые минеральные масла, нормальные парафины, изопарафины), алкилбензолы, алкилнафталины, глицерин, триацетат глицерина, сорбит, триацетин, ароматические углеводороды, деароматизированные алифатические углеводороды, алкилбензолы, алкилнафталины, кетоны, такие как циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, ацетаты, такие как изоамилацетат, гексилацетат, гептилацетат, октилацетат, нонилацетат, тридецилацетат и изоборнилацетат, другие сложные эфиры, такие как алкилированные сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры двухосновных кислот и γ-бутиролактон, и спирты, которые могут быть линейными, разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, изобутиловый спирт, н-гексанол, 2-этилгексанол, н-октанол, деканол, изодециловый спирт, изооктадеканол, цетиловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, олеиловый спирт, циклогексанол, тетрагидрофурфуриловый спирт, диацетоновый спирт и бензиловый спирт. Жидкие разбавители также включают сложные эфиры глицерина и насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (обычно C₆-C₂₂), такие как растительные масла семян и плодов (например, масла оливы, касторы, семян льна, кунжута, кукурузы (маиса), арахиса, подсолнечника, виноградных косточек, сафлоры, семян хлопчатника, сои, семян рапса, кокоса и ядра кокосового ореха), жиры животного происхождения (например, говяжий животный жир, свиной животный жир, сало, масло печени трески, рыбий жир) и их смеси. Жидкие разбавители также включают алкилированные жирные кислоты (например, метилированные, этилированные, бутилированные), где жирные кислоты можно получать путем гидролиза сложных эфиров глицерина из растительных и животных источников и можно очищать путем перегонки. Типичные жидкие разбавители описаны в Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950.

Твердые и жидкие композиции в соответствии с настоящим изобретением часто включают одно или несколько поверхностно-активных веществ. При добавлении к жидкости поверхностно-активные вещества (также известные как “поверхностно-активные средства”), как правило, модифицируют, чаще всего уменьшают, поверхностное натяжение жидкости. В зависимости от природы гидрофильной и липофильной групп в молекуле поверхностно-активного вещества поверхностно-активные вещества могут быть применимыми в качестве смачивающих средств, диспергирующих средств, эмульгаторов или антивспенивающих средств.

Поверхностно-активные вещества могут быть классифицированы как неионные, анионные или катионные. Неионные поверхностно-активные вещества, применимые для композиций по настоящему изобретению, включают, без ограничения, алкоксилаты спиртов, такие как алкоксилаты спиртов на основе природных и синтетических спиртов (которые могут быть разветвленными или линейными) и полученные из спиртов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей; этоксилаты аминов, алканоламиды и этоксилированные алканоламиды; алкоксилированные триглицериды, такие как этоксилированные соевое, касторовое и рапсовое масла; алкоксилаты алкилфенолов, такие как этоксилаты октилфенола, этоксилаты нонилфенола, этоксилаты динонилфенола и этоксилаты додецилфенола (полученные из фенолов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); блок-полимеры, полученные из этиленоксида или пропиленоксида, и "обращенные" блок-полимеры, в которых концевые блоки получены из пропиленоксида; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные сложные эфиры жирных кислот и масла; этоксилированные метиловые сложные эфиры; этоксилированные тристирилфенолы (в том числе полученные из этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры глицерина, производные ланолина, полиэтоксилированные сложные эфиры, такие как полиэтоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, полиэтоксилированные сложные эфиры сорбита и жирных кислот и полиэтоксилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот; другие производные сорбитана, такие как сложные эфиры сорбитана; полимерные поверхностно-активные вещества, такие как статистические сополимеры, блок-сополимеры, алкидные смолы на основе PEG (полиэтиленгликоля), привитые или гребнеобразные полимеры и звездообразные полимеры; полиэтиленгликоли (PEG); сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот; поверхностно-активные вещества на основе кремнийорганических соединений и производные сахаров, такие как сложные эфиры сахарозы, алкилполигликозиды и алкилполисахариды.

Применимые анионные поверхностно-активные вещества включают в себя без ограничения алкиларилсульфоновые кислоты и их соли; карбоксилированные этоксилаты спиртов или алкилфенолов; дифенилсульфонатные производные; лигнин и производные лигнина, такие как лигносульфонаты; малеиновая или янтарная кислоты или их ангидриды; олефинсульфонаты; сложные эфиры фосфорной кислоты, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты и алкоксилатов спиртов, сложные эфиры фосфорной кислоты и алкоксилатов алкилфенолов и сложные эфиры фосфорной кислоты и этоксилатов стирилфенолов; белковые поверхностно-активные вещества; производные саркозина; сульфат эфира стирилфенола; сульфаты и сульфонаты масел и жирных кислот; сульфаты и сульфонаты этоксилированных алкилфенолов; сульфаты спиртов; сульфаты этоксилированных спиртов; сульфонаты аминов и амидов, такие как N,N-алкилтаураты; сульфонаты бензола, кумола, толуола, ксилола и додецил- и тридецилбензолов; сульфонаты конденсированных нафталинов; сульфонаты нафталина и алкилнафталина; сульфонаты фракционированных нефтепродуктов; сульфосукцинаматы и сульфосукцинаты и их производные, такие как диалкилсульфосукцинатные соли.

Применимые катионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, амиды и этоксилированные амиды; амины, такие как N-алкилпропандиамины, трипропилентриамины и дипропилентетраамины, и этоксилированные амины, этоксилированные диамины и пропоксилированные амины (полученные из аминов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); соли аминов, такие как аминоацетаты и соли диаминов; четвертичные соли аммония, такие как простые четвертичные соли, этоксилированные четвертичные соли и дичетвертичные соли; и аминоксиды, такие как алкилдиметиламиноксиды и бис-(2-гидроксиэтил)-алкиламиноксиды.

Также применимы для композиций в соответствии с настоящим изобретением смеси неионных и анионных поверхностно-активных веществ или смеси неионных и катионных поверхностно-активных веществ. Неионные, анионные и катионные поверхностно-активные вещества и их рекомендуемые пути применения раскрыты во множестве опубликованных литературных источников, в том числе в McCutcheon’s Emulsifiers и Detergents, ежегодных американских и международных изданиях, публикуемых McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964; и A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать вспомогательные вещества и добавки для состава, известные специалистам в данной области в качестве вспомогательных средств для состава (некоторые из которых могут рассматриваться как функционирующие также в качестве твердых разбавителей, жидких разбавителей или поверхностно-активных веществ). Такие вспомогательные вещества и добавки для состава могут регулировать pH (буферы), пенообразование в ходе производства (противовспениватели, такие как полиорганосилоксаны), осаждение активных ингредиентов (суспендирующие средства), вязкость (тиксотропные или псевдопластические загустители), рост микроорганизмов в таре (противомикробные средства), замораживание продуктов (антифризы), цвет (дисперсии красителей/пигментов), смывание (пленкообразователи или прилипатели), испарение (замедлители испарения) и другие свойства состава. Пленкообразователи включают, например, поливинилацетаты, сополимеры поливинилацетата, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, поливиниловые спирты, сополимеры поливиниловых спиртов и воски. Примеры вспомогательных веществ и добавок для состава включают перечисленные в McCutcheon’s Volume 2: Functional Materials, ежегодных международных и североамериканских изданиях, публикуемых McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; и в публикации по PCT WO 03/024222.

Твердые формы соединения 1 и любые другие активные ингредиенты обычно включают в композиции в соответствии с настоящим изобретением путем растворения активного ингредиента в растворителе или измельчения в жидком или сухом разбавителе. Растворы, в том числе эмульгируемые концентраты, можно получать посредством простого смешивания ингредиентов. Если растворитель жидкой композиции, предназначенной для применения в качестве эмульгируемого концентрата, не смешивается с водой, обычно добавляют эмульгатор для эмульгирования растворителя, содержащего активное вещество, при разбавлении водой. Мокрый помол взвесей активного ингредиента с диаметром частиц до 2000 мкм можно проводить с применением мельниц для размола в среде с получением частиц со средним диаметром менее 3 мкм. Для суспензионных концентратов и масляных дисперсий требуется размер частиц активного ингредиента от 0,1 до 3 мкм. Из водных взвесей можно получить готовые суспензионные концентраты (см., например, патент США № 3060084), или их можно дополнительно подвергнуть распылительной сушке с образованием диспергируемых в воде гранул. Для сухих составов, как правило, требуются способы сухого помола (молотковая или воздушная мельница), при которых получают частицы со средним диаметром в диапазоне от 2 до 10 мкм. Размер частиц можно гомогенизировать путем дополнительной стадии просеивания. Пылевидные препараты и порошки можно получать путем смешивания и измельчения (например, с помощью молотковой мельницы или струйной мельницы). Гранулы и пеллеты можно получать путем распыления активного материала на предварительно образованные гранулированные носители или посредством процедур спекания. См. Browning, “Agglomeration”, Chemical Engineering, December 4, 1967, pages 147-48; Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 и далее, и WO 91/13546. Пеллеты можно получать, как описано в US 4172714. Диспергируемые в воде и водорастворимые гранулы можно получать, как указано в US 4144050, US 3920442 и DE 3246493. Таблетки можно получать, как указано в US 5180587, US 5232701 и US 5208030. Пленки можно получать, как указано в GB 2095558 и US 3299566.

Предпочтительный диапазон размера частиц для технической твердой формы соединения 1 составляет 100-300 мкм для легкости обращения во время фильтрации и сушки. Техническую твердую форму соединения затем можно помолоть, растолочь или просеять до размера, нужного для предпочтительного состава.

Распределение размера частиц полиморфной формы B можно определять с помощью анализатора размера частиц на основе лазерной дифракции, оптической световой микроскопии или аналитического просеивания. Определяют параметры распределения размера частиц D10, D50 и D90, где D50 представляет медианный размер частиц распределения, т.е. 50% частиц являются меньшими и 50% являются большими, чем этот размер. Аналогично, D90 означает размер частиц, при котором 90% всех частиц имеют размер меньше данного размера.

Частицы полиморфной формы В 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина можно получить так, что они имеют распределение размера частиц D90 500 мкм или менее или 480 мкм или менее, или 460 мкм или менее, или 440 мкм или менее, или 420 мкм или менее, или 400 мкм или менее, или 380 мкм или менее, или 360 мкм или менее, или 340 мкм или менее, или 320 мкм или менее, или 300 мкм или менее, или 280 мкм или менее, или 260 мкм или менее, или 240 мкм или менее, или 220 мкм или менее, или 200 мкм или менее, или 180 мкм или менее, или 160 мкм или менее, или 140 мкм или менее, или 120 мкм или менее, или 100 мкм или менее, или 80 мкм или менее, или 60 мкм или менее, или 40 мкм или менее, или 20 мкм или менее, или 10 мкм или менее, или 5 мкм или менее, или 1 мкм или менее.

Частицы полиморфной формы В можно получить так, что они имеют распределение размера частиц D50 400 мкм или менее, или 380 мкм или менее, 360 мкм или менее, или 340 мкм или менее, или 320 мкм или менее, или 300 мкм или менее, или 280 мкм или менее, или 260 мкм или менее, или 240 мкм или менее, или 220 мкм или менее, или 200 мкм или менее, или 180 мкм или менее, или 160 мкм или менее, или 140 мкм или менее, или 120 мкм или менее, или 100 мкм или менее, или 80 мкм или менее, или 70 мкм или менее, или 60 мкм или менее, или 50 мкм или менее, или 45 мкм или менее, или 40 мкм или менее, или 35 мкм или менее, или 30 мкм или менее, или 25 мкм или менее, или 20 мкм или менее, или 15 мкм или менее, или 10 мкм или менее, или 5 мкм или менее, или 1 мкм или менее.

В соответствии с фармакопейной конвенцией Соединенных Штатов, на основании кумулятивного распределения можно определить следующие параметры. QR(X) = кумулятивное распределение частиц с размером менее или равным X (в мкм), где R отражает тип распределения (например, 3 для объема). Таким образом, Q3(X)=0,5, если X=X50 (медианное распределение частиц: 50% частиц являются меньшими, и 50% частиц являются большими).

Частицы полиморфной формы B 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина можно получать так, что кумулятивное распределение на основе объема Q3(X) (X в мкм) Q3(355)<0,50; или Q3(180)<0,50 и Q3(355)≥0,50; или Q3(125)<0,50 и Q3(l80)≥0,50; или Q3(75)<0,50 и Q3(125)≥0,50; или Q3(10)<0,50 и Q3(75)≥0,50; или Q3(10)≥0,50.

Чтобы получить дополнительную информацию относительно области получения составов, см. T. S. Woods, “The Formulator’s Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture” в Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. См. также US 3235361, от столбца 6, строки 16 до столбца 7, строки 19 и примеры 10-41; US 3309192, от столбца 5, строки 43 до столбца 7, строки 62 и примеры 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 и 169-182; US 2891855, от столбца 3, строки 66 до столбца 5, строки 17 и примеры 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pages 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; и Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.

Без дополнительного уточнения предполагается, что специалист в данной области с применением предшествующего описания составления может использовать настоящее изобретение в полном его объеме. Следующие примеры составления, следовательно, расцениваются всего лишь как иллюстративные и неограничивающие данное раскрытие каким-либо образом. Все процентные отношения являются весовыми, и все составы получают с использованием традиционных методов.

Пример состава A
Концентрат с высокой степенью концентрирования
Полиморфная форма В соединения 1	98,5%
Кремнеземный аэрогель	0,5%
Синтетический аморфный тонкодисперсный кремнезем	1,0%
Пример состава B
Смачиваемый порошок
Полиморфная форма В соединения 1	65,0%
Додецилфениловый эфир полиэтиленгликоля	2,0%
Лигнинсульфонат натрия	4,0%
Алюмосиликат натрия	6,0%
Монтмориллонит (обожженный)	23,0%
Пример состава C
Гранула
Полиморфная форма В соединения 1	10,0%
Гранулы аттапульгита (слаболетучее вещество, 0,71/0,30 мм; № сита по стандарту США 25-50)	90,0%
Пример состава D
Экструдированная пеллета
Полиморфная форма В соединения 1	25,0%
Безводный сульфат натрия	10,0%
Неочищенный лигносульфонат кальция	5,0%
алкилнафталинсульфонат натрия	1,0%
Кальциево-магниевый бентонит	59,0%
Пример состава E
Эмульгируемый концентрат
Полиморфная форма В соединения 1	10,0%
Полиоксиэтилированный сорбитангексаолеат	20,0%
Метиловый сложный эфир жирной кислоты C6-C10	70,0%
Пример состава F
Микроэмульсия
Полиморфная форма В соединения 1	5,0%
Сополимер поливинилпирролидона и винилацетата	30,0%
Алкилполигликозид	30,0%
Глицерилмоноолеат	15,0%
Вода	20,0%
Пример состава G
Средство для обработки семян
Полиморфная форма В соединения 1	20,00%
Сополимер поливинилпирролидона и винилацетата	5,00%
Кислый монтан-воск	5,00%
Лигносульфонат кальция	1,00%
Блок-сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена	1,00%
Стеариловый спирт (POE 20)	2,00%
Полиорганосилан	0,20%
Окрашивающее вещество - красный краситель	0,05%
Вода	65,75%
Пример состава H
Удобрение-палочка
Полиморфная форма В соединения 1	2,50%
Сополимер пирролидона и стирола	4,80%
Этоксилат тристирилфенила 16	2,30%
Тальк	0,80%
Кукурузный крахмал	5,00%
Медленнодействующее удобрение Nitrophoska® Permanent 15-9-15 (BASF)	36,00%
Каолин	38,00%
Вода	10,60%
Пример I
Концентрат суспензии
Полиморфная форма В соединения 1	35,0%
Блок-сополимер бутилполиоксиэтилена и полипропилена	4,0%
сополимер стеариновой кислоты/полиэтиленгликоля	1,0%
стирол-акриловый полимер	1,0%
ксантановая камедь	0,1%
пропиленгликоль	5,0%
силиконовый противовспениватель	0,1%
1,2-Бензизотиазолин-3-он	0,1%
Вода	53,7%
Пример J
Эмульсия в воде
Полиморфная форма В соединения 1	10,0%
блок-сополимер бутилполиоксиэтилена и полипропилена	4,0%
сополимер стеариновой кислоты/полиэтиленгликоля	1,0%
стирол-акриловый полимер	1,0%
ксантановая камедь	0,1%
пропиленгликоль	5,0%
силиконовый противовспениватель	0,1%
1,2-бензизотиазолин-3-он	0,1%
ароматический углеводород из нефтяного сырья	20,0
Вода	58,7%
Пример K
Дисперсия в масле
Полиморфная форма В соединения 1	25,0%
Полиоксиэтилен сорбит гексаолеат	15%
Органически модифицированная бентонитовая глина	2,5%
Метиловый сложный эфир жирной кислоты	57,5%
Пример L
Суспоэмульсия
Полиморфная форма В соединения 1	15,0%
Блок-сополимер бутилполиоксиэтилена и полипропилена	4,0%
сополимер стеариновой кислоты/полиэтиленгликоля	1,0%
стирол-акриловый полимер	1,0%
ксантановая камедь	0,1%
пропиленгликоль	5,0%
силиконовый противовспениватель	0,1%
1,2-Бензизотиазолин-3-он	0,1%
ароматический углеводород из нефтяного сырья	20,0%
Вода	53,7%

Составы часто разбавляют водой с образованием водных композиций перед нанесением. Водные композиции для непосредственного нанесения на растение или его часть (например, композиции в резервуаре распылителя), как правило, содержат по меньшей мере приблизительно 1 ppm или более (например, от 1 ppm до 100 ppm) фунгицидно активных соединений согласно настоящему изобретению.

Композиции согласно настоящему изобретению применимы в качестве средств для контроля болезней растений. Настоящее изобретение, следовательно, дополнительно включает способ контроля болезней растений, вызванных грибковыми растительными патогенами, включающий нанесение на растение или его часть, подлежащие защите, или на семя растения или единицу вегетативного размножения, подлежащие защите, эффективного количества композиции согласно настоящему изобретению (например, композиции, содержащей компонент (a), или компоненты (a) и (b), или компоненты (a), (b) и (c)). Этот аспект настоящего изобретения можно также описать как способ защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающий нанесение фунгицидно эффективного количества композиции по настоящему изобретению на растение (или его часть) или семя растения (непосредственно или через окружающую среду (например, среду для выращивания) растения или семени растения).

Твердую форму соединения 1 компонента (a) с соединениями компонента (b) и/или (с) одним или несколькими биологически активными соединениями или средствами можно наносить на растения (т.е. агрономические и неагрономические), которые содержат генетический материал, введенный с помощью генной инженерии (т.е. трансгенный) или модифицированный с помощью мутагенеза, чтобы обеспечить полезные признаки. Примеры таких признаков включают толерантность к гербицидам, устойчивость к растительноядным вредителям (например, насекомым, клещам, тлям, паукам, нематодам, улиткам, фитопатогенным грибам, бактериям и вирусам), улучшение роста растений, повышение толерантности к неблагоприятным условиям выращивания, таким как высокая или низкая температуры, низкая или высокая влажность почвы и сильная засоленность, усиление цветения или плодоношения, увеличение собираемого урожая, ускорение созревания, повышение качества и/или питательной ценности собранного продукта или улучшение способности собранных продуктов к хранению или переработке. Трансгенные растения можно модифицировать для экспрессии нескольких признаков. Примеры растений, имеющих признаки, обеспечиваемые генной инженерией или мутагенезом, включают сорта кукурузы, хлопчатника, сои и картофеля, экспрессирующие инсектицидный токсин Bacillus thuringiensis, такие как YIELD GARD^®, KNOCKOUT^®, STARLINK^®, BOLLGARD^®, NuCOTN^® и NEWLEAF^®, и толерантные к гербицидам сорта кукурузы, хлопчатника, сои и рапса, такие как ROUNDUP READY^®, LIBERTY LINK^®, IMI^®, STS^® и CLEARFIELD^®, а также культуры, экспрессирующие N-ацетилтрансферазу (GAT), обеспечивающую устойчивость к гербициду глифосату, или культуры, содержащие ген HRA, обеспечивающий устойчивость к гербицидам, ингибирующим ацетолактатсинтазу (ALS). Твердые формы соединения 1 и их композиции могут синергично воздействовать на признаки, внедренные посредством генной инженерии или модифицированные путем мутагенеза, усиливая, таким образом, фенотипическую экспрессию или эффективность признаков или повышая эффективность контроля болезней растений с помощью соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением. В частности, твердые формы соединения 1 и их композиции могут синергично воздействовать на фенотипическую экспрессию белков или других природных продуктов, токсичных для грибковых патогенов, для обеспечения эффекта контроля грибковой болезни, превышающего аддитивный.

Композиции по настоящему изобретению могут также необязательно содержать питательные элементы для растений, например, когда композиция удобрения содержит по меньшей мере один питательный элемент для растений, выбранный из азота, фосфора, калия, серы, кальция, магния, железа, меди, бора, марганца, цинка и молибдена. Следует отметить композиции, включающие по меньшей мере одну композицию удобрения, содержащую по меньшей мере один питательный элемент для растений, выбранный из азота, фосфора, калия, серы, кальция и магния. Композиции по настоящему изобретению, которые дополнительно содержат по меньшей мере один питательный элемент для растений, могут быть в форме жидкостей или твердых веществ. Следует отметить твердые составы в форме гранул, маленьких палочек или таблеток. Твердые составы, содержащие композицию удобрения, могут быть получены путем смешивания соединения или композиции по настоящему изобретению с композицией удобрения вместе с составляющими ингредиентами и последующего получения состава с помощью таких способов, как грануляция или экструзия. В качестве альтернативы, твердые составы могут быть получены путем распыления раствора или суспензии соединения или композиции по настоящему изобретению в летучем растворителе на предварительно полученную композицию удобрения в форме безусадочных смесей, например, гранул, маленьких палочек или таблеток, и последующего выпаривания растворителя.

Контроль болезней растений обычно сопровождается нанесением эффективного количества композиции согласно настоящему изобретению (например, содержащей компонент (a) или смесь компонентов (a), (b) и необязательно (с)), как правило, в виде составленной композиции либо до, либо после заражения, на часть растения, подлежащую защите, такую как корни, стебли, листва, плоды, семена, клубни или луковицы, или в среду (почву или песок), в которой выращиваются растения, подлежащие защите. Компонент (a) или его смеси также можно наносить на семена для защиты семян и проростков, развивающихся из семян. Для обработки растений смеси также можно наносить через поливную воду. Контроль патогенов, проявляющих активность после сбора урожая, которые инфицируют продукцию до сбора урожая, как правило, осуществляют путем нанесения композиции согласно настоящему изобретению в полевых условиях, и в случае, если инфекция возникает после сбора урожая, композиции можно наносить на собранные культурные растения в виде пропиток, распыляемых растворов, средств для окуривания, обработанных оберток или вкладышей в коробках.

На подходящие нормы внесения (например, фунгицидно эффективные количества) компонента (a) (т.е. твердой формы соединения 1), а также подходящие нормы внесения (например, биологически эффективные количества, фунгицидно эффективные количества или инсектицидно эффективные количества) компонентов (b) и необязательно (c) согласно настоящему изобретению может влиять много факторов окружающей среды, и их следует определять при фактических условиях применения. Листву обычно можно защитить при норме обработки от приблизительно менее 1 г/га до приблизительно 5000 г/га активных ингредиентов. Семя и проростки обычно можно защитить при норме обработки семян от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 г на килограмм семян; и единицы вегетативного размножения (например, отводки и клубни) обычно можно защитить при норме обработки единицы размножения от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 г на килограмм единицы размножения. Специалист в данной области может легко определить посредством простого эксперимента нормы внесения компонента (a), его смесей и композиций, содержащих конкретные комбинации активных ингредиентов согласно настоящему изобретению, необходимые для обеспечения желательного спектра защиты растений, контроля болезней растений и необязательно других вредителей растений.

Твердые формы соединения 1 являются особо эффективными для контроля болезней растений, вызванных грибковыми патогенами, в частности, из классов Basidomycete и Ascomycete. Объединяя эти соединения с другими фунгицидными соединениями, можно обеспечивать контроль болезней, вызванных широким спектром грибковых растительных патогенов из классов Basidiomycete, Ascomycete, Oomycete и Deuteromycete. Соответственно, с помощью смесей и композиций, описанных в данном документе, можно контролировать широкий спектр болезней растений, патогенов листьев сельскохозяйственных культур, в том числе зерновых злаковых сельскохозяйственных культур, таких как пшеница, ячмень, овес, рожь, тритикале, рис, маис, сорго и просо; лозных сельскохозяйственных культур, таких как столовые и винные сорта винограда; полевых сельскохозяйственных культур, таких как масличный рапс (канола), подсолнечник; сахарная свекла, сахарный тростник, соя, арахис (земляной орех), табак, люцерна, клевер, леспедеца, трилистник и вика; семечковых плодовых, таких как яблоня, груша, дикая яблоня, локва, боярышник и айва; косточковых плодовых, таких как персики, вишни, сливы, абрикосы, нектарины и миндаль; цитрусовых плодовых, таких как лимоны, лайм, апельсины, грейпфрут, мандарин (танжерины) и кумкват; корневых и клубневых овощных культур и полевых сельскохозяйственных культур (и их листвы), таких как артишок, столовая и сахарная свекла, морковь, кассава, имбирь, женьшень, хрен, пастернак, картофель, редька, брюква, батат, репа и ямс; луковичных овощных культур, таких как чеснок, лук-порей, лук и лук-шалот; зеленных овощных культур, таких как руккола (эрука), сельдерей, кресс-салат, эндивий (эскариоль), фенхель, кочанный и листовой салат, петрушка, радиккио (красный цикорий), ревень, шпинат и листовая свекла; капустных (кочанных) листовых овощных культур, таких как брокколи, капуста полевая (сурепица), брюссельская капуста, капуста огородная, капуста китайская, цветная капуста, браунколь, капуста кормовая, кольраби, горчица и зелень; бобовых овощных культур (сочных или высушенных), таких как люпин, фасоль (Phaseolus spp.) (в том числе кормовые бобы, фасоль обыкновенная, фасоль лимская, турецкие бобы, фасоль пинто, фасоль многоцветковая, лущильные сорта фасоли, тепари и восковая фасоль), бобы (Vigna spp.) (в том числе адзуки, вигна, долихос круглосемянный, голубиный горох, китайские длинные бобы, лагута, вигна початковая, мотт, маш, рисовый боб, вигна китайская, боб урид и коровий горох), конские бобы (фава), нут (бараний горох), хьюар, канавалия мечевидная, лаблаб, чечевица и горох (Pisum spp.) (в том числе горох низкий, горох огородный сахарный, горох английский, горох полевой, горох огородный, горох посевной, горох в стручках, горох сахарный, каянус и соя); плодовых овощей, таких как баклажан, физалис (Physalis spp.), пепино и перец (в том числе перец салатный, перец острый, перец столовый, перец душистый, перец сладкий); мексиканский томат и томат; тыквенных овощных культур, таких как чайот (плоды), китайская восковая тыква (зимняя дыня), арбуз кормовой, огурец, ангурия, съедобная бутылочная тыква (в том числе лагенария, кукуцца, люффа и люффа остроребристая), Momordica spp. (в том числе момордика бальзамическая, момордика харанция, горькая дыня и китайский огурец), дыня мускусная (в том числе канталупа и тыква), тыква обыкновенная и тыква крупноплодная (в том числе тыква мускатная, тыква кормовая, тыква гигантская, желудевая тыква, тыква-спагетти) и арбуз; ягод, таких как ежевика (в том числе бинглберри (bingleberry), бойзенова ягода, ежевика сизая, лоуберри (lowberry), марионберри (marionberry), олаллиберри (olallieberry) и янгберри (youngberry)), голубика, клюква, смородина, бузина, крыжовник, черника, логанова ягода, малина и земляника; орехоплодных деревьев, таких как миндаль, буковый орешек, американский орех, орех серый, анакардия западная, каштан съедобный, каштан карликовый, лещина (фундук), орех гикори, орех макадамия, кария пекан и грецкий орех; тропических плодовых и других сельскохозяйственных культур, таких как бананы, бананы съедобные, манго, кокосы, папайя, гуайява, авокадо, личи, агава, кофейное дерево, дерево какао, сахарный тростник, масличная пальма, кунжут, гевея и пряности; волокнистых сельскохозяйственных культур, таких как хлопчатник, лен и конопля; газонных трав (в том числе газонных трав для теплого и холодного сезона), таких как полевица, мятлик луговой, августинова трава, овсянница тростниковая и бермудская трава.

Эти патогены включают Oomycetes, в том числе патогены из рода Phytophthora, такие как Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora cinnamomi и Phytophthora capsici, патогены из рода Pythium, такие как Pythium aphanidermatum, и патогены из семейства Peronosporaceae, такие как Plasmopara viticola, Peronospora spp. (в том числе Peronospora tabacina и Peronospora parasitica), Pseudoperonospora spp. (в том числе Pseudoperonospora cubensis) и Bremia lactucae; Ascomycetes, в том числе патогены из рода Alternaria, такие как Alternaria solani и Alternaria brassicae, патогены из рода Guignardia, такие как Guignardia bidwelli, патогены из рода Venturia, такие как Venturia inaequalis, патогены из рода Septoria, такие как Septoria nodorum и Septoria tritici, патогены, вызывающие болезнь настоящая мучнистая роса, такие как Blumeria spp. (в том числе Blumeria graminis) и Erysiphe spp. (в том числе Erysiphe polygoni), Uncinula necatur, Sphaerotheca fuliginea и Podosphaera leucotricha, Pseudocercosporella herpotrichoides, патогены из рода Botrytis, такие как Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, патогены из рода Sclerotinia, такие как Sclerotinia sclerotiorum и Sclerotinia minor, Magnaporthe grisea, Phomopsis viticola, патогены из рода Helminthosporium, такие как Helminthosporium tritici repentis, Pyrenophora teres, патогены, вызывающие болезнь антракноз, такие как Glomerella или Colletotrichum spp. (такие как Colletotrichum graminicola и Colletotrichum orbiculare) и Gaeumannomyces graminis; Basidiomycetes, в том числе болезни ржавчины, вызванные Puccinia spp. (такими как Puccinia recondita, Puccinia striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminis и Puccinia arachidis), Hemileia vastatrix и Phakopsora pachyrhizi; другие патогены, в том числе Rhizoctonia spp. (такие как Rhizoctonia solani и Rhizoctonia oryzae); патогены из рода Fusarium, такие как Fusarium roseum, Fusarium graminearum и Fusarium oxysporum; Verticillium dahliae; Sclerotium rolfsii; Rynchosporium secalis; Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola и Cercospora beticola; Rutstroemia floccosum (также известный как Sclerontina homoeocarpa); Rhizopus spp. (такие как Rhizopus stolonifer); Aspergillus spp. (такие как Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus); и другие роды и виды, близкородственные этим патогенам. Обычно патогены рассматривают как болезни, и, таким образом, в предыдущем предложении слово “патоген” также относится к болезни растения, вызванной патогеном. Точнее, болезни растений вызываются патогенами. Следовательно, например, настоящая мучнистая роса представляет собой болезни растений, вызываемые патогенами настоящей мучнистой росы, болезни, вызываемые Septoria, представляют собой болезни растений, вызываемые патогенами Septoria, и ржавчины представляют собой болезни растений, вызываемые патогенами ржавчины. Определенные фунгицидные соединения также являются бактерицидными, и, следовательно, в дополнение к их фунгицидной активности композиции или комбинации могут также обладать активностью в отношении бактерий, таких как Erwinia amylovora, Xanthomonas campestris, Pseudomonas syringae и других родственных видов. Кроме того, твердые формы соединения 1 и их смеси и композиции согласно настоящему изобретению являются применимыми при обработке от болезней, проявляющихся после сбора урожая на фруктах и овощах, вызванных грибами и бактериями. Эти инфекции могут возникать до, во время и после сбора урожая. Например, инфекции могут иметь место до сбора урожая, а затем остаются неактивными до некоторого момента времени в ходе созревания (например, у хозяина начинаются такие изменения в тканях, что инфекция может развиваться); инфекции также могут возникать из поверхностных ран, полученных вследствие механического повреждения или повреждения насекомыми. В этом отношении, нанесение соединений, смесей и композиций согласно настоящему изобретению может сократить потери (т.е. потери в отношении количества и качества) вследствие болезней, проявляющихся после сбора урожая, которые могут возникать в любой момент времени от сбора урожая до потребления. Обработка от болезней, проявляющихся после сбора урожая, соединениями согласно настоящему изобретению может увеличивать период времени, в течение которого скоропортящиеся съедобные части растений (например, плоды, семена, листва, стебли, луковицы, клубни) можно хранить замороженными или незамороженными после сбора урожая, и они при этом остаются съедобными и не имеют заметного или вредного разрушения или загрязнения грибами или другими микроорганизмами. Обработка съедобных частей растений до или после сбора урожая соединениями, смесями или композициями согласно настоящему изобретению также уменьшает образование токсичных метаболитов грибов или микроорганизмов, например, микотоксинов, таких как афлатоксины.

В фунгицидных композициях согласно настоящему изобретению твердые формы соединения 1 компонента (a) могут работать синергично с дополнительными фунгицидными соединениями компонента (b) для обеспечения таких положительных результатов, как расширение спектра контролируемых болезней растений, увеличение продолжительности профилактической и лечебной защиты и подавление размножения устойчивых грибковых патогенов. В конкретных вариантах осуществления обеспечиваются композиции в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат доли компонента (a) и компонента (b), которые особенно применимы для контроля конкретных грибковых болезней (таких как Alternaria solani, Blumeria graminis f. sp. tritici, Botrytis cinerea, Puccinia recondita f. sp. tritici, Rhizoctonia solani, Septoria nodorum, Septoria tritici).

Смеси фунгицидов также могут обеспечивать значительно лучший контроль болезней растений, нежели можно было бы предсказать, исходя из активности отдельных компонентов. Этот синергизм был описан как “такое совместное действие двух компонентов смеси, при котором общий эффект является большим или более продолжительным, чем сумма эффектов двух (или более), взятых независимо” (см. P. M. L. Tames, Neth. J. Plant Pathology, 1964, 70, 73-80). В способах, обеспечивающих контроль болезней растений, в которых эффект синергии проявляется от комбинации активных ингредиентов (например, фунгицидных соединений), наносимых на растение или семя, причем активные ингредиенты наносят в синергическом весовом соотношении и синергических (т.е. синергически эффективных) количествах. Показатели контроля, подавления и предотвращения болезней не могут превышать 100%. Следовательно выражение существенного синергизма, как правило, требует применения норм внесения активных ингредиентов, при которых активные ингредиенты по-отдельности обеспечивают эффект, намного меньший чем 100% , так что их суммарный эффект существенно меньше 100%, что дает возможность увеличения эффекта в результате синергизма. С другой стороны, нормы внесения активных ингредиентов, которые являются слишком низкими, могут не показывать большой активности в смесях даже с преимуществом синергизма. Специалист в данной области посредством несложного эксперимента может легко выяснить и оптимизировать весовые соотношения и нормы внесения (т.е. количества) фунгицидных соединений, обеспечивающих эффект синергии.

Твердые формы соединения 1 также можно смешивать с одним или несколькими другими биологически активными соединениями или средствами, включая инсектициды, фунгициды, нематоциды, бактерициды, акарициды, гербициды, антидоты гербицидов, регуляторы роста, такие как ингибиторы линьки насекомых и стимуляторы укоренения, хемостерилизаторы, химические сигнальные вещества, репелленты, аттрактанты, феромоны, стимуляторы питания, другие биологически активные соединения или энтомопатогенные бактерии, вирусы или грибы, с образованием многокомпонентного пестицида с обеспечением еще более широкого спектра агрономической и неагрономической полезности.

Следует отметить композицию, которая, кроме твердых форм соединения 1 компонента (a), включает в качестве компонента (b) по меньшей мере одно фунгицидное соединение, выбранное из группы, состоящей из классов (b1) фунгицидов на основе метилбензимидазолкарбамата (MBC); (b2) фунгицидов на основе дикарбоксимида; (b3) фунгициды-ингибиторы деметилирования (DMI); (b4) фунгицидов на основе фениламида; (b5) фунгициды на основе амина/морфолина; (b6) фунгициды-ингибиторы биосинтеза фосфолипидов; (b7) фунгициды на основе карбоксимида; (b8) фунгициды на основе гидрокси(2-амино-)пиримидина; (b9) фунгициды на основе анилинопиримидина; (b10) фунгициды на основе N-фенилкарбамата; (b11) фунгициды-ингибиторы внешнего хинон-связывающего участка (QoI); (b12) фунгициды на основе фенилпиррола; (b13) фунгициды на основе хинолина; (b14) фунгициды-ингибиторы перекисного окисления липидов; (b15) фунгициды-ингибиторы биосинтеза меланина, влияющие на редуктазу (MBI-R); (b16) фунгициды-ингибиторы биосинтеза меланина, влияющие на дегидратазу (MBI-D); (b17) фунгициды на основе гидроксианилида; (b18) фунгициды-ингибиторы сквален-эпоксидазы; (b19) фунгициды на основе полиоксина; (b20) фунгициды на основе фенилмочевины; (b21) фунгициды-ингибиторы внутреннего хинон-связывающего участка (QiI); (b22) фунгициды на основе бензамида; (b23) фунгициды-антибиотики на основе енопирануроновой кислоты; (b24) фунгициды-антибиотики на основе гексапиранозила; (b25) фунгициды-антибиотики на основе глюкопиранозила, влияющие на синтез белка; (b26) фунгициды-антибиотики на основе глюкопиранозила, влияющие на трегалазу и биосинтез инозитола; (b27) фунгициды на основе цианоацетамидоксима; (b28) фунгициды на основе карбамата; (b29) фунгициды, разобщающие окислительное фосфорилирование; (b30) фунгициды на основе органических соединений олова; (b31) фунгициды на основе карбоновых кислот; (b32) фунгициды на основе гетероатомов; (b33) фунгициды на основе фосфоната; (b34) фунгициды на основе фталамовой кислоты; (b35) фунгициды на основе бензотриазина; (b36) фунгициды на основе бензол-сульфонамида; (b37) фунгициды на основе пиридазинона; (b38) фунгициды на основе тиофен-карбоксамида; (b39) фунгициды на основе пиримидинамида; (b40) фунгициды на основе амидов карбоновых кислот (CAA); (b41) фунгициды-антибиотики на основе тетрациклина; (b42) фунгициды на основе тиокарбамата; (b43) фунгициды на основе бензамида; (b44) фунгициды, индуцирующие защиту растения-хозяина; (b45) фунгициды с контактной активностью, действующие на множество участков; (b46) иные фунгициды, нежели фунгициды классов (b1)-(b45); и соли соединений классов (b1)-(b46).

Дополнительные описания этих классов фунгицидных соединений представлены ниже.

(b1) “Фунгициды на основе метилбензимидазол карбамата (MBC)” (FRAC (Международный комитет по устойчивости к фунгицидам) код 1) ингибируют митоз посредством связывания с β-тубулином во время сборки микротрубочек. Ингибирование сборки микротрубочек может нарушать клеточное деление, транспорт внутри клетки и структуру клетки. Метилбензимидазолкарбаматные фунгициды включают бензимидазольные и тиофанатные фунгициды. Бензимидазолы включают беномил, карбендазим, фуберидазол и тиабендазол. Тиофанаты включают тиофанат и тиофанат-метил.

(b2) “Фунгициды на основе дикарбоксимида” (FRAC код 2), как предполагают, ингибируют перекисное окисление липидов у грибов посредством воздействия на NADH цитохромом c редуктазой. Примеры включают хлозолинат, ипродион, процимидон и винклозолин.

(b3) “Фунгициды-ингибиторы деметилирования (DMI)” (FRAC код 3) ингибируют C₁₄-деметилазу, которая играет роль в продукции стеролов. Стеролы, такие как эргостерол, необходимы для структуры и функции мембраны, что делает их незаменимыми для развития функциональных клеточных стенок. Следовательно, воздействие этих фунгицидов приводит к ненормальному росту и, в конечном счете, к гибели чувствительных грибов. DMI-фунгициды происходят из нескольких химических классов: азолы (в том числе триазолы и имидазолы), пиримидины, пиперазины и пиридины. Триазолы включают азаконазол, битертанол, бромуконазол, ципроконазол, дифеноконазол, диниконазол (в том числе диниконазол-M), эпоксиконазол, этаконазол, фенбуконазол, флуквинконазол, флузилазол, флутриафол, гексаконазол, имибенконазол, ипконазол, метконазол, миклобутанил, пенконазол, пропиконазол, протиоконазол, квинконазол, симеконазол, тебуконазол, тетраконазол, триадимефон, триадименол, тритиконазол и униконазол. Имидазолы включают клотримазол, эконазол, имазалил, изоконазол, миконазол, окспоконазол, прохлораз, пефуразоат и трифлумизол. Пиримидины включают фенаримол, нуаримол и триаримол. Пиперазины включают трифорин. Пиридины включают бутиобат и пирифенокс. Биохимические исследования показали, что все из вышеупомянутых фунгицидов относятся к DMI-фунгицидам, как описано K. H. Kuck et al. в Modern Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258.

(b4) “Фунгициды на основе фениламида” (FRAC код 4) представляют собой специфические ингибиторы РНК-полимеразы у грибов класса Oomycete. Чувствительные грибы, подвергнутые действию данных фунгицидов, проявляют пониженную способность включать уридин в рРНК. Рост и развитие чувствительных грибов предотвращают путем воздействия этого класса фунгицидов. Фениламидные фунгициды включают ацилаланиновые, оксазолидиноновые и бутиролактоновые фунгициды. Ацилаланины включают беналаксил, беналаксил-M, фуралаксил, металаксил, металаксил-M (также известный как мефеноксам). Оксазолидиноны включают оксадиксил. Бутиролактоны включают офурас.

(b5) “Фунгициды на основе амина/морфолина” (FRAC код 5) ингибируют два целевых участка в биосинтетическом пути стеролов, δ⁸→δ⁷ изомеразу и δ¹⁴ редуктазу. Стеролы, такие как эргостерол, необходимы для структуры и функции мембраны, что делает их незаменимыми для развития функциональных клеточных стенок. Следовательно, воздействие этих фунгицидов приводит к ненормальному росту и, в конечном счете, к гибели чувствительных грибов. Фунгициды на основе амина/морфолина (также известные как не-DMI ингибиторы биосинтеза стерола) включают фунгициды на основе морфолина, пиперидина и спирокеталь-амина. Морфолины включают альдиморф, додеморф, фенпропиморф, тридеморф и триморфамид. Пиперидины включают фенпропидин и пипералин. Спирокеталь-амины включают спироксамин.

(b6) “Фунгициды-ингибиторы биосинтеза фосфолипидов” (FRAC код 6) ингибируют рост грибов, воздействуя на биосинтез фосфолипидов. Фунгициды, действующие на биосинтез фосфолипидов, включают фосфоротиолатные и дитиолановые фунгициды. Фосфоротиолаты включают эдифенфос, ипробенфос и пиразофос. Дитиоланы включают изопротиолан.

(b7) “Фунгициды на основе карбоксамида” (FRAC код 7) ингибируют комплекс II (сукцинатдегидрогеназный) дыхательной цепи грибов путем разрушения ключевого фермента в цикле Кребса (ЦТК цикл), называемого сукцинатдегидрогеназа. Ингибирование дыхания препятствует образованию в грибе АТФ и таким образом ингибирует рост и размножение. Карбоксамидные фунгициды включают бензамид, фуранкарбоксамид, оксатиинкарбоксамид, тиазолкарбоксамид, пиразолкарбоксамид и пиридинкарбоксамид. Бензамиды включают беноданил, флутоланил и мепронил. Фуранкарбоксамиды включают фенфурам. Оксатиинкарбоксамиды включают карбоксин и оксикарбоксин. Тиазолкарбоксамиды включают тифлузамид. Пиразолкарбоксамиды включают биксафен, фураметпир, изопиразам, флуксапироксад, седаксан (N-[2-(1S,2R)-[1,1'-бициклопропил]-2-илфенил]-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид) и пенфлуфен (N-[2-(1,3-диметилбутил)фенил]-5-фтор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид (публикация патента PCT WO 2003/010149)). Пиридинкарбоксамиды включают боскалид.

(b8) “Фунгициды на основе гидрокси(2-амино-)пиримидина” (FRAC код 8) ингибируют синтез нуклеиновых кислот посредством воздействия на аденозиндезаминазу. Примеры включают бупиримат, диметиримол и этиримол.

(b9) “Фунгициды на основе анилинопиримидина” (FRAC код 9), как предполагают, ингибируют биосинтез аминокислоты метионина и нарушают секрецию гидролитических ферментов, которые лизируют клетки растения во время инфекции. Примеры включают ципродинил, мепанипирим и пириметанил.

(b10) “Фунгициды на основе N-фенилкарбамата” (FRAC код 10) ингибируют митоз с помощью связывания β-тубулина и нарушения сборки микротрубочек. Ингибирование сборки микротрубочек может нарушать клеточное деление, транспорт внутри клетки и структуру клетки. Примеры включают диэтофенкарб.

(b11) “Фунгициды-ингибиторы внешнего хинон-связывающего участка (QoI)” (FRAC код 11) ингибируют комплекс III митохондриального дыхания у грибов, воздействуя на убихинолоксидазу. Окисление убихинола блокируется на сайте “внешнего хинон-связывающего участка” (Qo) комплекса цитохрома bc1, который расположен во внутренней мембране митохондрий грибов. Ингибирование митохондриальной дыхательной цепи препятствует нормальному росту и развитию грибов. Фунгициды-ингибиторы внешнего хинон-связывающего участка (также известные как фунгициды на основе стробилурина) включают метоксиакрилатные, метоксикарбаматные, оксиминоацетатные, оксиминоацетамидные, оксазолидиндионовые, дигидродиоксазиновые, имидазолиноновые и бензилкарбаматные фунгициды. Метоксиакрилаты включают азоксистробин, энестробурин (SYP-Z071) и пикоксистробин. Метоксикарбаматы включают пираклостробин и пираметостробин. Оксиминоацетаты включают крезоксим-метил, пираоксистробин и трифлоксистробин. Оксиминоацетамиды включают димоксистробин, метоминостробин, оризастробин, α-[метоксиимино]-N-метил-2-[[[1-[3-(трифторметил)фенил]этокси]имино]метил]бензолацетамид и 2-[[[3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-2-пропен-1-илиден]амино]окси]метил]-α-(метоксиимино)-N-метилбензолацетамид. Оксазолидиндионы включают фамоксадон. Дигидродиоксазины включают флуоксастробин. Имидазолиноны включают фенамидон. Бензилкарбаматы включают пирибенкарб.

(b12) “Фунгициды на основе фенилпиррола” (FRAC код 12) ингибируют MAP-протеинкиназу, ассоциированную с осмотической сигнальной трансдукцией у грибов. Фенпиклонил и флудиоксонил являются примерами этого класса фунгицидов.

(b13) “Фунгициды на основе хинолина” (FRAC код 13), как предполагают, ингибируют сигнальную трансдукцию, воздействуя на G-белки в ранней передаче сигнала в клетке. Как было показано, они препятствуют прорастанию и/или образованию аппрессория у грибов, которые вызывают настоящую мучнистую росу. Квиноксифен является примером этого класса фунгицидов.

(b14) “Фунгициды-ингибиторы перекисного окисления липидов” (FRAC код 14), как предполагают, ингибируют перекисное окисление липидов, что нарушает синтез мембраны у грибов. Представители этого класса, такие как этридиазол, также могут нарушать другие биологические процессы, такие как дыхание и биосинтез меланина. Фунгициды, действующие на перекисное окисление липидов, включают фунгициды на основе ароматических углеводородов и 1,2,4-тиадиазольные фунгициды. Фунгициды на основе ароматических углеводородов включают бифенил, хлоронеб, диклоран, квинтозен, текназен и толклофос-метил. Фунгициды на основе 1,2,4-тиадиазола включают этридиазол.

(b15) “Фунгициды-ингибиторы биосинтеза меланина, влияющие на редуктазу (MBI-R)” (FRAC код 16.1) ингибируют этап восстановления нафтала в биосинтезе меланина. Меланин требуется для инфицирования растения-хозяина некоторыми грибами. Фунгициды-ингибиторы биосинтеза меланина, влияющие на редуктазу, включают изобензофураноновые, пирролхинолиноновые и триазолобензотиазоловые фунгициды. Изобензофураноны включают фталид. Пирролхинолиноны включают пироквилон. Триазолобензотиазолы включают трициклазол.

(b16) “Фунгициды-ингибиторы биосинтеза меланина, влияющие на дегидратазу (MBI-D)” (FRAC код 16.2) ингибируют сциталондегидратазу в биосинтезе меланина. Меланин требуется для инфицирования растения-хозяина некоторыми грибами. Фунгициды-ингибиторы биосинтеза меланина, влияющие на дегидратазу, включают циклопропанкарбоксамидные, карбоксамидные и пропионамидные фунгициды. Циклопропанкарбоксамиды включают карпропамид. Карбоксамиды включают диклоцимет. Пропионамиды включают феноксанил.

(b17) “Фунгициды на основе гидроксианилида (FRAC код 17) ингибируют C4-деметилазу, которая играет роль в образовании стеролов. Примеры включают фенгексамид.

(b18) “Фунгициды-ингибиторы сквален-эпоксидазы” (FRAC код 18) ингибируют сквален-эпоксидазу в пути биосинтеза эргостерола. Стеролы, такие как эргостерол, необходимы для структуры и функции мембраны, что делает их незаменимыми для развития функциональных клеточных стенок. Следовательно, воздействие этих фунгицидов приводит к ненормальному росту и, в конечном счете, к гибели чувствительных грибов. Фунгициды-ингибиторы сквален-эпоксидазы включают фунгициды на основе тиокарбамата и аллиламина. Тиокарбаматы включают пирибутикарб. Аллиламины включают нафтифин и тербинафин.

(b19) “Фунгициды на основе полиоксина” (FRAC код 19) ингибируют хитинсинтазу. Примеры включают полиоксин.

(b20) “Фунгициды на основе фенилмочевины” (FRAC код 20), как предполагают, нарушают клеточное деление. Примеры включают пенцикурон.

(b21) “Фунгициды-ингибиторы внутреннего хинон-связывающего участка (QiI)” (FRAC код 21) ингибируют комплекс III митохондриального дыхания у грибов, воздействуя на убихинолредуктазу. Восстановление убихинола блокируется на сайте “внутреннего хинон-связывающего участка” (Qi) комплекса цитохрома bc1, который расположен во внутренней мембране митохондрий грибов. Ингибирование митохондриальной дыхательной цепи препятствует нормальному росту и развитию грибов. Фунгициды-ингибиторы внутреннего хинон-связывающего участка включают цианоимидазоловые и сульфамоилтриазоловые фунгициды. Цианоимидазолы включают циазофамид. Сульфамоилтриазолы включают амисулбром.

(b22) “Фунгициды на основе бензамида” (FRAC код 22) ингибируют митоз посредством связывания с β-тубулином и нарушения сборки микротрубочек. Ингибирование сборки микротрубочек может нарушать клеточное деление, транспорт внутри клетки и структуру клетки. Примеры включают зоксамид.

(b23) “Фунгициды-антибиотики на основе енопирануроновой кислоты” (FRAC код 23) ингибируют рост грибов, воздействуя на биосинтез белка. Примеры включают бластицидин-S.

(b24) “Фунгициды-антибиотики на основе гексапиранозила” (FRAC код 24) ингибируют рост грибов, воздействуя на биосинтез белка. Примеры включают касугамицин.

(b25) “Фунгициды-антибиотики на основе глюкопиранозила, влияющие на синтез белка” (FRAC код 25) ингибируют рост грибов, воздействуя на биосинтез белка. Примеры включают стрептомицин.

(b26) “Фунгициды-антибиотики на основе глюкопиранозила, влияющие на трегалазу и биосинтез инозитола” (FRAC код 26) ингибируют трегалазу в пути биосинтеза инозитола. Примеры включают валидамицин.

(b27) “Фунгициды на основе цианоацетамидоксима (FRAC код 27) включают цимоксанил.

(b28) “Фунгициды на основе карбамата” (FRAC код 28) рассматривают как ингибиторы роста грибов, действующие на множество участков. Они, как предполагают, препятствуют синтезу жирных кислот в клеточных мембранах, что затем нарушает проницаемость клеточной мембраны. Пропамокарб, пропамокарб гидрохлорид, иодокарб и протиокарб являются примерами этого класса фунгицидов.

(b29) “Фунгициды, разобщающие окислительное фосфорилирование” (FRAC код 29) ингибируют дыхание грибов посредством разобщения окислительного фосфорилирования. Ингибирование дыхания препятствует нормальному росту и развитию грибов. Этот класс включает 2,6-динитроанилины, такие как флуазинам, пиримидонгидразоны, такие как феримзон, и динитрофенилкротонаты, такие как динокап, мептилдинокап и бинапакрил.

(b30) “Фунгициды на основе органических соединений олова” (FRAC код 30) ингибируют аденозинтрифосфат (АТФ) синтазу в пути окислительного фосфорилирования. Примеры включают фентинацетат, фентинхлорид и фентингидроксид.

(b31) “Фунгициды на основе карбоновых кислот” (FRAC код 31) ингибируют рост грибов, воздействуя на топоизомеразу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) типа II (гиразу). Примеры включают оксолиновую кислоту.

(b32) “Фунгициды на основе гетероатомов” (FRAC код 32), как предполагают, влияют на синтез ДНК/рибонуклеиновой кислоты (РНК). Гетероароматические фунгициды включают изоксазоловые и изотиазолоновые фунгициды. Изоксазолы включают гимексазол, а изотиазолоны включают октилинон.

(b33) “Фунгициды на основе фосфоната” (FRAC код 33) фосфористую кислоту и ее различные соли, в том числе фосетил-алюминий.

(b34) “Фунгициды на основе фталамовой кислоты” (FRAC код 34) включают теклофталам.

(b35) “Фунгициды на основе бензотриазина” (FRAC код 35) включают триазоксид.

(b36) “Фунгициды на основе бензол-сульфонамида” (FRAC код 36) включают флусульфамид.

(b37) “Фунгициды на основе пиридазинона” (Комитет по предупреждению резистентности к действию фунгицидов (FRAC) код 37) включают дикломезин.

(b38) “Фунгициды на основе тиофен-карбоксамида” (FRAC код 38), как предполагают, нарушают образование АТФ. Примеры включают силтиофам.

(b39) “Фунгициды на основе пиримидинамида” (FRAC код 39) ингибируют рост грибов, воздействуя на биосинтез фосфолипидов, и включают дифлуметорим.

(b40) “Фунгициды на основе амидов карбоновых кислот (CAA)” (FRAC код 40), как предполагают, ингибируют биосинтез фосфолипидов и образование клеточной стенки. Ингибирование этих процессов препятствует росту и приводит к гибели целевого гриба. Фунгициды на основе амидов карбоновых кислот включают фунгициды на основе амидов коричной кислоты, валинамидкарбаматные фунгициды и фунгициды на основе амидов миндальной кислоты. Амиды коричной кислоты включают диметоморф и флуморф. Валинамидкарбаматы включают бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, ипроваликарб и валифеналат (валифенал). Амиды миндальной кислоты включают мандипропамид, N-[2-[4-[[3-(4-хлорфенил)-2-пропин-1-ил]окси]-3-метоксифенил]этил]-3-метил-2-[(метилсульфонил)амино]бутанамид и N-[2-[4-[[3-(4-хлорфенил)-2-пропин-1-ил]окси]-3-метоксифенил]этил]-3-метил-2-[(этилсульфонил)амино]бутанамид.

(b41) “Фунгициды-антибиотики на основе тетрациклина” (FRAC код 41) ингибируют рост грибов, воздействуя на комплекс 1 никотинамидадениндинуклеотид (NADH) оксидоредуктазы. Примеры включают окситетрациклин.

(b42) “Фунгициды на основе тиокарбамата (b42)” (FRAC код 42) включают метасульфокарб.

(b43) “Фунгициды на основе бензамида” (FRAC код 43) ингибируют рост грибов посредством делокализации спектрин-подобных белков. Примеры включают ацилпиколидные фунгициды, такие как флуопиколид и флуопирам.

(b44) “Фунгициды, индуцирующие защиту растения-хозяина” (FRAC код P) индуцируют защитные механизмы растения-хозяина. Фунгициды для индукции защиты растения-хозяина включают бензо-тиадиазольные, бензизотиазольные и тиадиазол-карбоксамидные фунгициды. Бензо-тиадиазолы включают ацибензолар-S-метил. Бензизотиазолы включают пробеназол. Тиадиазол-карбоксамиды включают тиадинил и изотианил.

(b45) “Фунгициды с контактной активностью, действующие на множество участков” ингибируют рост грибов через множество участков приложения действия и обладают контактной/профилактической активностью. Этот класс фунгицидов включает: (b45.1) “фунгициды на основе меди” (FRAC код M1)”, (b45.2) “фунгициды на основе серы” (FRAC код M2), (b45.3) “дитиокарбаматные фунгициды” (FRAC код M3), (b45.4) “фталимидные фунгициды” (FRAC код M4), (b45.5) “хлорнитрильные фунгициды” (FRAC код M5), (b45.6) “фунгициды на основе сульфамида” (FRAC код M6), (b45.7) “фунгициды на основе гуанидина” (FRAC код M7), (b45.8) “триазиновые фунгициды” (FRAC код M8) и (b45.9) “хиноновые фунгициды” (FRAC код M9). “Фунгициды на основе меди” представляют собой неорганические соединения, содержащие медь, как правило, в окисленном состоянии медь(II); примеры включают оксихлорид меди, сульфат меди и гидроксид меди, в том числе композиции, такие как бордосская смесь (трехосновный сульфат меди). “Фунгициды на основе серы” представляют собой неорганические химические вещества, содержащие кольца или цепи из атомов серы; примеры включают элементарную серу. “Дитиокарбаматные фунгициды” содержат фрагмент молекулы дитиокарбамата; примеры включают манкозеб, метирам, пропинеб, фербам, манеб, тирам, цинеб и цирам. “Фталимидные фунгициды” содержат фрагмент молекулы фталимида; примеры включают фолпет, каптан и каптафол. “Хлорнитрильные фунгициды” содержат замещенное хлором и циано ароматическое кольцо; примеры включают хлороталонил. “Фунгициды на основе сульфамида” включают дихлофлуанид и толилфлуанид. “Фунгициды на основе гуанидина” включают додин, гуазатин и имоктадин, в том числе иминоктадин албезилат и иминоктадин триацетат. “Триазиновые фунгициды” включают анилазин. “Хиноновые фунгициды” включают дитианон.

(b46) “Иные фунгициды, нежели фунгициды классов (b1) - (b45)” включают определенные фунгициды, механизм действия которых может быть неизвестен. Они включают: (b46.1) “тиазолкарбоксамидные фунгициды” (FRAC код U5), (b46.2) “фенилацетамидные фунгициды” (FRAC код U6), (b46.3) “хиназолиновые фунгициды” (FRAC код U7) и (b46.4) “бензофеноновые фунгициды” (FRAC код U8). Тиазолкарбоксамиды включают этабоксам. Фенил-ацетамиды включают цифлуфенамид и N-[[(циклопропилметокси)амино][6-(дифторметокси)-2,3-дифторфенил]-метилен]бензолацетамид. Хиназолиноны включают проквиназид и 2-бутокси-6-йод-3-пропил-4H-1-бензопиран-4-он. Бензофеноны включают метрафенон и пириофенон. Класс (b46) также включает бетоксазин, нео-азозин (метанарсонат железа), фенпиразамин, пирронитрин, хинометионат, тебуфлохин, N-[2-[4-[[3-(4-хлорфенил)-2-пропин-1-ил]окси]-3-метоксифенил]этил]-3-метил-2-[(метилсульфонил)амино]бутанамид, N-[2-[4-[[3-(4-хлорфенил)-2-пропин-1-ил]окси]-3-метоксифенил]этил]-3-метил-2-[(этилсульфонил)амино]бутанамид, 2-[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]тио]-2-[3-(2-метоксифенил)-2-тиазолидинилиден]ацетонитрил, 3-[5-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-3-изоксазолидинил]пиридин, 4-фторфенил N-[1-[[[1-(4-цианофенил)этил]сульфонил]метил]пропил]карбамат, 5-хлор-6-(2,4,6-трифторфенил)-7-(4-метилпиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин, N-(4-хлор-2-нитрофенил)-N-этил-4-метилбензолсульфонамид, N-[[(циклопропилметокси)амино][6-(дифторметокси)-2,3-дифторфенил]метилен]бензолацетамид, N'-[4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенокси]-2,5-диметилфенил]-N-этил-N-метилметанимидамид и 1-[(2-пропенилтио)карбонил]-2-(1-метиленэтил)-4-(2-метилфенил)-5-амино-1H-пиразол-3-он.

Таким образом, следует отметить смесь (т.е. композицию), содержащую в качестве компонента (a) твердую форму соединения 1 и в качестве компонента (b) по меньшей мере одно фунгицидное соединение, выбранное из группы, состоящей из описанных выше классов (b1)-(b46). Также следует отметить варианты осуществления, где компонент (b) включает по меньшей мере один фунгицид из каждой из двух различных групп, выбранных из (b1) - (b46). Также следует отметить композицию, содержащую указанную смесь (в фунгицидно эффективном количестве) и дополнительно содержащую по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких разбавителей. Особо следует отметить смесь (т.е. композицию), содержащую твердую форму соединения 1 и по меньшей мере одно фунгицидное соединение, выбранное из группы специфических соединений, перечисленных выше в связи с классами (b1)-(b46). Также следует особо отметить композицию, содержащую указанную смесь (в фунгицидно эффективном количестве) и дополнительно содержащую по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких разбавителей.

Примерами других биологически активных соединений или средств, с которыми можно составлять соединения настоящего изобретения, являются инсектициды, такие как: абамектин, ацефат, ацетамиприд, ацетопрол, алдикарб, амидофлумет (S-1955), амитраз, авермектин, азадирахтин, азинфос-метил, бифентрин, бифеназат, бистрифлурон, бупрофезин, карбофуран, картап, хлорметионат, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорантранилипрол (DPX-E2Y45), хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлорбензилат, хромафенозид, клотианидин, циантранилипрол (3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид), цифлуметофен, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, цигексатин, циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диафентиурон, диазинон, дикофол, диэлдрин, диэнохлор, дифлубензурон, димефлутрин, диметоат, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этоксазол, фенамифос, феназахин, фенбуталиноксид, фенотиокарб, феноксикарб, фенпропатрин, фенпироксимат, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуцитринат, тау-флувалинат, флуфенерим (UR-50701), флуфеноксурон, фонофос, галофенозид, гексафлумурон, гекситиазокс, гидраметилнон, имициафос, имидаклоприд, индоксакарб, изофенфос, луфенурон, малатион, метафлумизон, метальдегид, метамидофос, метидатион, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метофлутрин, монокротофос, нитенпирам, нитиазин, новалурон (XDE-007), новифлумурон, оксамил, паратион, паратион-метил, перметрин, форат, фозалон, фосмет, фосфамидон, пиримикарб, профенофос, профлутрин, пропаргит, протиокарб, протрифенбут, пиметрозин, пирафлупрол, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирифлухиназон, пирипрол, пирипроксифен, ротенон, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен (BSN 2060), спиротетрамат, сульпрофос, тебуфенозид, тебуфенпирад, тефлубензурон, тефлутрин, тербуфос, тетрахлорвинфос, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, толфенпирад, тралометрин, триазамат, трихлорфон и трифлумурон.

Дополнительными примерами инсектицидов, с которыми можно составлять соединения настоящего изобретения, являются ацехиноцил, акринатрин, афидопиропен, бенфуракарб, бенсултап, борат, кадузафос, карбарил, карзол, клофентезин, цикланилипрол, циклопротрин, циклоксаприд, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, димегифо, этофенпрокс, фенитротион, флометохин, флуфеноксистробин, флупипрол, флупирадифурон, флувалинат, тау-флувалинат, форметанат, фостиазат, гептафлутрин, инсектицидные мыла, меперфлутрин, метиодикарб, монофтортрин, никотин, пифлубумид, пириминостробин, силафлуофен, спиродиклофен, сульфоксафлор, тетраметрин, тетраметилфлутрин, трифлумезопирим и внутрення соль 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-диклофенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидина.

Примерами других биологически активных соединений или средств, с которыми можно составлять соединения настоящего изобретения, являются нематоциды, такие как алдикарб, имициафос, оксамил и фенамифос. Дополнительными примерами нематоцидов, с которыми можно составлять соединения настоящего изобретения, являются абамектин, кадузафос, карбофуран, хлорпикрин, дазомет, 1,3-дихлорпропен, диметилсульфид, этопрофос, фенамифос, флуфенсульфон, флуопирам, фостиазат, имициафос, ипродион, метам (натрий и калий), спиротетрамат, тербуфос, тиодикарб, тиоксазафен и 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазол[1,2-a]пиридин-2-кабоксамид.

Примерами других биологически активных соединений или средств, с которыми можно составлять соединения настоящего изобретения, являются бактерициды, такие как стрептомицин; и акарициды, такие как такие как амитраз, хинометионат, хлоробензилат, циенопирафен, цигексатин, дикофол, диенохлор, этоксазол, феназаквин, фенбутатин оксид, фенпропатрин, фенпироксимат, гекситиазокс, пропаргит, пиридабен и тебуфенпирад.

Примерами других биологических средств, с которыми можно составлять соединения настоящего изобретения, являются энтомопатогенные бактерии, такие как Bacillus thuringiensis подвида aizawai, Bacillus thuringiensis подвида kurstaki и инкапсулированные дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis (например, Cellcap, MPV, MPVII); бактерии, заселяющие корни, такие как Bacillus firmus; паразитические бактерии нематод, такие как Pasteuria nishizawae; энтомопатогенные грибы, такие как зеленый каменный гриб; и энтомопатогенный вирус (оба встречаются в природе и генетически модифицированы), такой как бакуловирус, нуклеополигедровирус (NPV), такой как нуклеополигедровирус Helicoverp zea (HzNPV), нуклеополигедровирус Anagrapha falcifera (AfNPV); и вирус гранулеза (GV), такой как вирус гранулеза Cydia pomonella (CpGV).

Общие ссылки на средства защиты, используемые в сельском хозяйстве (т.е. инсектициды, фунгициды, нематоциды, акарициды, гербициды и биологические средства) включают The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003 и The BioPesticide Manual, 2nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001.

Для вариантов осуществления, где применяются один или несколько данных различных участников смешивания, весовое соотношение данных различных участников смешивания (в общей сложности) и твердой формы соединения 1, как правило, составляет от приблизительно 1:3000 до приблизительно 3000:1. Следует отметить весовые соотношения от приблизительно 1:300 до приблизительно 300:1 (например, соотношения от приблизительно 1:30 до приблизительно 30:1). Специалист в данной области путем простого проведения опытов может легко определить биологически эффективные количества активных ингредиентов, требуемые для необходимого спектра биологической активности. Будет очевидно, что включение таких дополнительных компонентов может расширить спектр грибковых болезней, с которыми осуществляют борьбу, по сравнению со спектром, с которым осуществляют борьбу с помощью твердой формы соединения 1 в отдельности.

В таблице А ниже приведены варианты осуществления конкретных композиций, содержащих твердую форму соединения 1 (полиморфную форму В) и дополнительный фунгицид.

Таблица A
Компонент (b)	Типичное весовое соотношение	Более типичное весовое соотношение	Наиболее типичное весовое соотношение	Иллюстративное весовое соотношение
Ацибензолар-S-метил	от 2:1 до 1:180	от 1:1 до 1:60	от 1:1 до 1:18	1:4
Альдиморф	от 30:1 до 1:3	от 10:1 до 1:1	от 7:1 до 1:1	3:1
Аметоктрадин	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1
Амисулбром	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Анилазин	от 90:1 до 2:1	от 30:1 до 4:1	от 22:1 до 4:1	8:1
Азаконазол	от 7:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:2
Азоксистробин	от 9:1 до 1:12	от 3:1 до 1:4	от 3:1 до 1:3	1:1
Беналаксил	от 4:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Беналаксил-M	от 4:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:8	1:3
Беноданил	от 18:1 до 1:6	от 6:1 до 1:2	от 4:1 до 1:2	2:1
Беномил	от 45:1 до 1:4	от 15:1 до 1:1	от 11:1 до 1:1	4:1
Бентиаваликарб или бентиаваликарб-изопропил	от 2:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:12	1:4
Бетоксазин	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Бинапакрил	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Бифенил	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Битертанол	от 15:1 до 1:5	от 5:1 до 1:2	от 3:1 до 1:2	1:1

Биксафен	от 12:1 до 1:9	от 4:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Бластицидин-S	от 3:1 до 1:90	от 1:1 до 1:30	от 1:4 до 1:30	1:12
Боскалид	от 18:1 до 1:6	от 6:1 до 1:2	от 4:1 до 1:2	2:1
Бромуконазол	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Бупиримат	от 3:1 до 1:90	от 1:1 до 1:30	от 1:3 до 1:30	1:10
Каптафол	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 2:1	5:1
Каптан	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 2:1	5:1
Карбендазим	от 45:1 до 1:4	от 15:1 до 1:2	от 11:1 до 2:1	4:1
Карбоксин	от 18:1 до 1:6	от 6:1 до 1:2	от 4:1 до 1:2	2:1
Карпропамид	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Хлоронеб	от 300:1 до 2:1	от 100:1 до 4:1	от 100:1 до 14:1	35:1
Хлороталонил	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 2:1	5:1
Хлозолинат	от 45:1 до 1:2	от 15:1 до 2:1	от 11:1 до 2:1	4:1
Клотримазол	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Соли меди, такие как бордоская смесь (трехосновный сульфат меди), оксихлорид меди, сульфат меди и гидроксид меди	от 450:1 до 1:1	от 150:1 до 4:1	от 45:1 до 5:1	15:1
Циазофамид	от 4:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Цифлуфенамид	от 1:1 до 1:90	от 1:2 до 1:30	от 1:2 до 1:24	1:6
Цимоксанил	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 1:1 до 1:5	1:2

Ципроконазол	от 4:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Ципродинил	от 22:1 до 1:9	от 7:1 до 1:3	от 4:1 до 1:2	2:1
Дихлофлуанид	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Диклоцимет	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Дикломезин	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Диклоран	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Диэтофенкарб	от 22:1 до 1:9	от 7:1 до 1:3	от 7:1 до 1:2	2:1
Дифеноконазол	от 4:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:12	1:3
Дифлуметорим	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Диметиримол	от 3:1 до 1:90	от 1:1 до 1:30	от 1:3 до 1:30	1:8
Диметоморф	от 9:1 до 1:6	от 3:1 до 1:2	от 3:1 до 1:2	1:1
Димоксистробин	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Диниконазол	от 3:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:8	1:3
Диниконазол-M	от 3:1 до 1:90	от 1:1 до 1:30	от 1:1 до 1:12	1:3
Динокап	от 7:1 до 1:9	от 2:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Дитианон	от 15:1 до 1:4	от 5:1 до 1:2	от 5:1 до 1:2	2:1
Додеморф	от 30:1 до 1:3	от 10:1 до 1:1	от 7:1 до 1:1	3:1
Додин	от 30:1 до 1:2	от 10:1 до 2:1	от 10:1 до 2:1	4:1
Эдифенфос	от 30:1 до 1:9	от 10:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Эноксастробин	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Эпоксиконазол	от 3:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:7	1:3

Этаконазол	от 3:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:7	1:3
Этабоксам	от 7:1 до 1:9	от 2:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Этиримол	от 30:1 до 1:3	от 10:1 до 1:1	от 7:1 до 1:1	3:1
Этридиазол	от 30:1 до 1:9	от 10:1 до 1:3	от 7:1 до 1:2	2:1
Фамоксадон	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Фенамидон	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Фенаримол	от 3:1 до 1:90	от 1:1 до 1:30	от 1:2 до 1:24	1:7
Фенбуконазол	от 3:1 до 1:30	от 1:1 до 1:10	от 1:1 до 1:10	1:3
Фенфурам	от 18:1 до 1:6	от 6:1 до 1:2	от 4:1 до 1:2	1:1
Фенгексамид	от 30:1 до 1:2	от 10:1 до 2:1	от 10:1 до 2:1	4:1
Феноксанил	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 1:1	4:1
Фенпиклонил	от 75:1 до 1:9	от 25:1 до 1:3	от 15:1 до 2:1	5:1
Фенпропидин	от 30:1 до 1:3	от 10:1 до 1:1	от 7:1 до 1:1	2:1
Фенпропиморф	от 30:1 до 1:3	от 10:1 до 1:1	от 7:1 до 1:1	2:1
Фенпиразамин	от 100:1 до 1:100	от 10:1 до 1:10	от 3:1 до 1:3	1:1
Соль фентина, например ацетат, хлорид или гидроксид	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Фербам	от 300:1 до 1:2	от 100:1 до 2:1	от 30:1 до 4:1	10:1
Феримзон	от 30:1 до 1:5	от 10:1 до 1:2	от 7:1 до 1:2	2:1
Флуазинам	от 22:1 до 1:5	от 7:1 до 1:2	от 3:1 до 1:2	1:1
Флудиоксонил	от 7:1 до 1:12	от 2:1 до 1:4	от 2:1 до 1:4	1:1
Флуметовер	от 9:1 до 1:6	от 3:1 до 1:2	от 3:1 до 1:2	1:1
Флуморф	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1

Флуопиколид	от 3:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Флуопирам	от 15:1 до 1:90	от 5:1 до 1:30	от 3:1 до 1:3	1:1
Флуоромид	от 150:1 до 2:1	от 50:1 до 4:1	от 37:1 до 5:1	14:1
Флуоксастробин	от 4:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Флуквинконазол	от 4:1 до 1:12	от 1:1 до 1:4	от 1:1 до 1:4	1:2
Флузилазол	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Флусульфамид	от 90:1 до 1:2	от 30:1 до 2:1	от 15:1 до 2:1	5:1
Флутианил	от 7:1 до 1:36	от 2:1 до 1:12	от 1:1 до 1:6	1:2
Флутоланил	от 18:1 до 1:6	от 6:1 до 1:2	от 4:1 до 1:2	1:1
Флутриафол	от 4:1 до 1:12	от 1:1 до 1:4	от 1:1 до 1:4	1:2
Флуксапироксад	от 12:1 до 1:9	от 4:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Фолпет	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 2:1	5:1
Фосетил-алюминий	от 225:1 до 2:1	от 75:1 до 5:1	от 30:1 до 5:1	12:1
Фуберидазол	от 45:1 до 1:4	от 15:1 до 1:2	от 11:1 до 2:1	4:1
Фуралаксил	от 15:1 до 1:45	от 5:1 до 1:15	от 1:1 до 1:6	1:2
Фураметпир	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Гуазатин или иминоктадин	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Гексаконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Гимексазол	от 225:1 до 2:1	от 75:1 до 4:1	от 75:1 до 9:1	25:1
Имазалил	от 7:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 1:1 до 1:5	1:2
Имибенконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Иодокарб	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	4:1

Ипконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Ипробенфос	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Ипродион	от 120:1 до 1:2	от 40:1 до 2:1	от 15:1 до 2:1	5:1
Ипроваликарб	от 9:1 до 1:9	от 3:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Изопротиолан	от 150:1 до 2:1	от 50:1 до 4:1	от 45:1 до 5:1	15:1
Изопиразам	от 12:1 до 1:9	от 4:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Изотианил	от 12:1 до 1:9	от 4:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Касугамицин	от 7:1 до 1:90	от 2:1 до 1:30	от 1:2 до 1:24	1:7
Крезоксим-метил	от 7:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Манкозеб	от 180:1 до 1:3	от 60:1 до 2:1	от 22:1 до 3:1	7:1
Мандипропамид	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Манеб	от 180:1 до 1:3	от 60:1 до 2:1	от 22:1 до 3:1	7:1
Мепанипирим	от 18:1 до 1:3	от 6:1 до 1:1	от 6:1 до 1:1	2:1
Мепронил	от 7:1 до 1:36	от 2:1 до 1:12	от 1:1 до 1:6	1:2
Мептилдинокап	от 7:1 до 1:9	от 2:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Металаксил	от 15:1 до 1:45	от 5:1 до 1:15	от 1:1 до 1:6	1:2
Металаксил-M	от 7:1 до 1:90	от 2:1 до 1:30	от 1:1 до 1:12	1:4
Метконазол	от 3:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Метасульфокарб	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 1:1	5:1
Метирам	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 1:1	5:1
Метоминостробин	от 9:1 до 1:12	от 3:1 до 1:4	от 3:1 до 1:3	1:1
Метрафенон	от 6:1 до 1:12	от 2:1 до 1:4	от 2:1 до 1:4	1:1

Миклобутанил	от 5:1 до 1:26	от 1:1 до 1:9	от 1:1 до 1:8	1:3
Нафтинин	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Нео-асозин (метанарсонат железа)	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Нуаримол	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Октилинон	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 1:1	4:1
Офурас	от 15:1 до 1:45	от 5:1 до 1:15	от 1:1 до 1:6	1:2
Орисастробин	от 9:1 до 1:12	от 3:1 до 1:4	от 3:1 до 1:3	1:1
Оксадинил	от 15:1 до 1:45	от 5:1 до 1:15	от 1:1 до 1:6	1:2
Оксолиновая кислота	от 30:1 до 1:9	от 10:1 до 1:3	от 7:1 до 1:2	2:1
Окспоконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Оксикарбоксин	от 18:1 до 1:6	от 6:1 до 1:2	от 4:1 до 1:2	1:1
Окситетрациклин	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Пефуразоат	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Пенконазол	от 1:1 до 1:45	от 1:2 до 1:15	от 1:2 до 1:15	1:6
Пенцикурон	от 150:1 до 1:2	от 50:1 до 2:1	от 11:1 до 2:1	4:1
Пенфлуфен	от 12:1 до 1:9	от 4:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Пентиопирад	от 12:1 до 1:9	от 4:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Фосфористая кислота и ее соли	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	6:1
Фталид	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	6:1
Пикоксистробин	от 7:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 1:1 до 1:5	1:2
Пипералин	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1

Полиоксин	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Пробеназол	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Прохлораз	от 22:1 до 1:4	от 7:1 до 1:1	от 7:1 до 1:2	2:1
Процимидон	от 45:1 до 1:3	от 15:1 до 1:1	от 11:1 до 2:1	4:1
Пропамокарб или пропамокарб гидрохлорид	от 30:1 до 1:2	от 10:1 до 2:1	от 10:1 до 2:1	4:1
Пропиконазол	от 4:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:5	1:2
Пропинеб	от 45:1 до 1:2	от 15:1 до 2:1	от 11:1 до 2:1	4:1
Проквиназид	от 3:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:12	1:3
Протиокарб	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1
Протиоконазол	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 1:1 до 1:5	1:2
Пираклостробин	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Пираметостробин	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Пираоксистробин	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Пиразофос	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 1:1	4:1
Пирибенкарб	от 15:1 до 1:6	от 5:1 до 1:2	от 4:1 до 1:2	1:1
Пирифенокс	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Пириметанил	от 30:1 до 1:6	от 10:1 до 1:2	от 3:1 до 1:2	1:1
Пириофенон	от 6:1 до 1:12	от 2:1 до 1:4	от 2:1 до 1:4	1:1
Пироквилон	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Пирролнитрин	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Квинконазол	от 4:1 до 1:12	от 1:1 до 1:4	от 1:1 до 1:4	1:2

Хинометионат	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Квиноксифен	от 4:1 до 1:18	от 1:1 до 1:6	от 1:1 до 1:6	1:2
Квинтозен	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Силтиофам	от 7:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Симеконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Спироксамин	от 22:1 до 1:4	от 7:1 до 1:2	от 5:1 до 1:2	2:1
Стрептомицин	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Сера	от 300:1 до 3:1	от 100:1 до 9:1	от 75:1 до 9:1	25:1
Тебуконазол	от 7:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 1:1 до 1:5	1:2
Тебуфлоквин	от 100:1 до 1:100	от 10:1 до 1:10	от 3:1 до 1:3	1:1
Теклофталам	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Текназен	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Тербинафин	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Тетраконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Тиабендазол	от 45:1 до 1:4	от 15:1 до 1:2	от 11:1 до 2:1	4:1
Тифлузамид	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Тиофанат	от 45:1 до 1:3	от 15:1 до 2:1	от 11:1 до 2:1	4:1
Тиофанат-метил	от 45:1 до 1:3	от 15:1 до 2:1	от 11:1 до 2:1	4:1
Тирам	от 150:1 до 1:2	от 50:1 до 2:1	от 37:1 до 5:1	14:1
Тиадинил	от 12:1 до 1:9	от 4:1 до 1:3	от 2:1 до 1:3	1:1
Толклофос-метил	от 150:1 до 1:2	от 50:1 до 2:1	от 37:1 до 5:1	14:1
Толилфлуанид	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1

Триадимефон	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Триадименол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Триаримол	от 3:1 до 1:90	от 1:1 до 1:30	от 1:2 до 1:24	1:7
Триазоксид	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 15:1 до 2:1	5:1
Трициклазол	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Тридеморф	от 30:1 до 1:3	от 10:1 до 1:1	от 7:1 до 1:1	2:1
Трифлоксистробин	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Трифлумизол	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Трифорин	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
Триморфамид	от 45:1 до 1:9	от 15:1 до 1:3	от 7:1 до 1:2	2:1
Тритиконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Униконазол	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:5	1:2
Валидамицин	от 150:1 до 1:36	от 50:1 до 1:12	от 3:1 до 1:3	1:1
Валифеналат	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
Винклозолин	от 120:1 до 1:2	от 40:1 до 2:1	от 15:1 до 2:1	6:1
Цинеб	от 150:1 до 1:2	от 50:1 до 2:1	от 37:1 до 5:1	14:1
Цирам	от 150:1 до 1:2	от 50:1 до 2:1	от 37:1 до 5:1	14:1
Зоксамид	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
5-хлор-6-(2,4,6-трифторфенил)-7-(4-метилпиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин	от 15:1 до 1:36	от 5:1 до 1:12	от 1:1 до 1:6	1:2

N-[2-[4-[[3-(4-хлорфенил)-2-пропин-1-ил]окси]-3-метоксифенил]этил]-3-метил-2-[(метилсульфонил)амино] бутанамид	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
N-[2-[4-[[3-(4-хлорфенил)-2-пропин-1-ил]окси]-3-метоксифенил]этил]-3-метил-2-[(этилсульфонил)амино] бутанамид	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
2-Бутокси-6-иод-3-пропил-4H-1-бензопиран-4-он	от 3:1 до 1:36	от 1:1 до 1:12	от 1:1 до 1:12	1:3
3-[5-(4-Хлорфенил)-2,3-диметил-3-изоксазолидинил]пиридин	от 15:1 до 1:9	от 5:1 до 1:3	от 3:1 до 1:3	1:1
N'-[4-[[3-[(4-хлорфенил)метил]-1,2,4-тиадиазол-5-ил]окси]-2,5-диметилфенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 8:1 до 1:8	от 3:1 до 1:3	1:1

4-Фторфенил-N-[1-[[[1-(4-цианофенил)этил]сульфонил] метил]пропил]карбамат	от 6:1 до 1:18	от 2:1 до 1:6	от 2:1 до 1:4	1:1
N-[[(циклопропилметокси)амино] [6-(дифторметокси)-2,3-дифторфенил]метилен]бензолацетамид	от 1:1 до 1:90	от 1:2 до 1:30	от 1:2 до 1:24	1:7
α-[метоксиимино]-N-метил-2-[[[1-[3-(трифторметил)фенил]этокси] имино]метил]бензолацетамид	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1
N'-[4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенокси]-2,5-диметилфенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 15:1 до 1:18	от 5:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1
N-(4-хлор-2-нитрофенил)-N-этил-4-метилбензолсульфонамид	от 15:1 до 1:18	от 5:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1
2-[[[3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-2-пропен-1-илиден]амино]окси]метил]-α-(метоксиимино)-N-метилбензолацетамид	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1

Пентил-N-[4-[[[[(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенилметилен]амино]окси] метил]-2-тиазолил]карбамат	от 9:1 до 1:18	от 3:1 до 1:6	от 3:1 до 1:3	1:1
2-[(3-Бром-6-хинолинил)окси]-N-(1,1-диметил-2-бутин-1-ил)-2-(метилтио)ацетамид	от 5:1 до 1:22	от 2:1 до 1:8	от 2:1 до 1:4	1:1
2-[(3-Этинил-6-хинолинил)окси]-N-[1-(гидроксиметил)-1-метил-2-пропин-1-ил]-2-(метилтио)ацетамид	от 5:1 до 1:22	от 2:1 до 1:8	от 2:1 до 1:4	1:1
N-(1,1-диметил-2-бутин-1-ил)-2-[(3-этинил-6-хинолинил)окси]-2-(метилтио)ацетамид	от 5:1 до 1:22	от 2:1 до 1:8	от 2:1 до 1:4	1:1
1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон	от 1:1 до 1:90	от 1:2 до 1:30	от 1:2 до 1:18	1:6

1-[4-[4-[5R-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон	от 1:1 до 1:90	от 1:2 до 1:30	от 1:2 до 1:18	1:6
1-[4-[4-[5-[(2,6-дифторфенокси)метил]-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон	от 1:1 до 1:90	от 1:2 до 1:30	от 1:2 до 1:18	1:6
(2-хлор-6-фторфенил)метил 2-[1-[2-[3,5-bis(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетил]-4- пиперидинил l]-4- тиазолкарбоксилат	от 1:1 до 1:90	от 1:2 до 1:30	от 1:2 до 1:18	1:6
(1R)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил-2-[1-[2-[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетил]-4-пиперидинил]-4-тиазолкарбоксилат	от 1:1 до 1:90	от 1:2 до 1:30	от 1:2 до 1:18	1:6

[[4-Метокси-2-[[[(3S,7R,8R,9S)-9-метил-8-(2-метил-1-оксопропокси)-2,6-диоксо-7-(фенилметил)-1,5-диоксонан-3-ил]амино]карбонил]-3-пиридинил]окси]метил-2-метилпропаноат	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 3:1	7:1
(3S,6S,7R,8R)-3-[[[3-(ацетилокси)-4-метокси-2-пиридинил]карбонил]амино]-6-метил-4,9-диоксо-8-(фенилметил)-1,5-диоксонан-7-ил-2-метилпропаноат	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 3:1	7:1
(3S,6S,7R,8R)-3-[[[3-[(ацетилокси)метокси]-4-метокси-2-пиридинил]карбонил]амино]-6-метил-4,9-диоксо-8-(фенилметил)-1,5-диоксонан-7-ил-2-метилпропаноат	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 3:1	7:1

(3S,6S,7R,8R)-3-[[[4-метокси-3-[[(2-метилпропокси)карбонил]окси]-2-пиридинил]карбонил]амино]-6-метил-4,9-диоксо-8-(фенилметил)-1,5-диоксонан-7-ил-2-метилпропаноат	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 3:1	7:1
N-[[3-(1,3-бензодиоксол-5-илметокси)-4-метокси-2-пиридинил]карбонил]-O-[2,5-дидезокси-3-O-(2-метил-1-оксопропил)-2-(фенилметил)-L-арабиноноил]-L-серин, (1→4')-лактон	от 90:1 до 1:4	от 30:1 до 1:2	от 15:1 до 3:1	7:1
5-Фтор-2-[(4-метилфенил)метокси]-4-пиримидинамин	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
5-Фтор-2-[(4-фторфенил)метокси]-4-пиримидинамин	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

5,8-Дифтор-N-[2-[3-метокси-4-[[4-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]фенил]этил]-4-хиназолинамин	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
Пентил N-[6-[[[(Z)-[(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенилметилен]амино]окси]метил]-2-пиридинил]карбамат	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
1,1-Диметилэтил-N-[6-[[[(Z)-[(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенилметилен]амино]окси]метил]-2-пиридинил]карбамат	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
3-Бутин-1-ил-N-[6-[[[(Z)-[(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенилметилен]амино]окси]метил]-2-пиридинил]карбамат	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
N-(3',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-2-ил)-3-(трифторметил)-2-пиразинкарбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

N-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
3-(Дифторметил)-N-[4-фтор-2-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
3-(Дифторметил)-1-метил-N-[2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
Изофетамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
Толпрокарб	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
(αR)-2-[(2,5-диметилфенокси)метил]-α-метокси-N-метилбензолацетамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
2,6-Диметил-1H,5H-[1,4]дитиино[2,3-c:5,6-c']дипиррол-1,3,5,7(2H,6H)-тетрон	от 1:1 до 1:400	от 1:4 до 1:100	от 1:8 до 1:50	1:1

1-[[(2S,3R)-3-(2-хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил]метил]-1H-1,2,4-триазол	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
2-[[(2S,3R)-3-(2-хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-тион	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
1-[[(2S,3R)-3-(2-хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил]метил]-5-(2-пропен-1-илтио)-1H-1,2,4-триазол	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
α-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4-изоксазолил]-3-пиридинметанол	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
(αS)-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4-изоксазолил]-3-пиридинметанол	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
(αR)-[3-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4-изоксазолил]-3-пиридинметанол	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1

3-[2-[3-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4-изоксазолил]-2-оксиранил]пиридин	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
2-Этил-3,7-диметил-6-[4-(трифторметокси)фенокси]-4-хинолинилметилкарбонат	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
α-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-α-этил-1H-1,2,4-триазол-1-этанол	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
α-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-α-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-этанол	от 36:1 до 1:30	от 12:1 до 1:10	от 6:1 до 1:4	1:1
N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-N-[[(2-(1-метилэтил)фенил]метил]-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

N-[[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил]-N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-[[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил]-N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-[[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил]-N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-N-[[5-метил-2-(трифторметил)фенил]метил]-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

N-[[5-хлор-2-(1-метилэтил)фенил]метил]-N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-циклопропил-N-[(2-циклопропилфенил)метил]-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-циклопропил-3-(дифторметил)-N-[(2-этил-4,5-диметилфенил)метил]-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-N-[[5-фтор-2-(1-метилэтил)фенил]метил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

1,1-диметилэтил в положении 2 представляет собой (b6j) N-циклопропил-3-(дифторметил)-N-[[2-(1,1-диметилэтил)фенил]метил]-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-циклопропил-3-(дифторметил)-N-[(2-этил-5-фторфенил)метил]-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-циклопропил-N-[(2-циклопропил-5-фторфенил)метил]-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-[(5-хлор-2-этилфенил)метил]-N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-N-[[2-фтор-6-(1-метилэтил)фенил]метил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-N-[[5-фтор-2-(1-метилэтил)фенил]метил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N-[(2-циклопентил-5фторфенил)метил]-N-циклопропил-3-(дифторметил)-5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N'-[2,5-диметил-4-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]тио] фенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N'-[4-[[4-хлор-3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]тио]-2,5-диметилфенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

N-этил-N'-[4-[[4-фтор-3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]тио]-2,5-диметилфенил]-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N'-[2,5-диметил-4-[3-[(1,1,2,2-тетрафторэтил)тио]фенокси] фенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N'-[2,5-диметил-4-[4-хлор-3-[(1,1,2,2-тетрафторэтил)тио]фенокси] фенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
N'-[2,5-диметил-4-[4-фтор-3-[(1,1,2,2-тетрафторэтил)тио]фенокси] фенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

N'-[2,5-диметил-4-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтил)тио]фенил]тио] фенил]-N-этил-N-метилметанимидамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
2-[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-[4-[4-[4,5-дигидро-5-[2-[(метилсульфонил)окси]фенил]-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]этанон	от 400:1 до 1:1	от 100:1 до 4:1	от 50:1 до 8:1	1:1
2-[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-[4-[4-[5-[2-фтор-6-[(метилсульфонил)окси]фенил]-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]этанон	от 400:1 до 1:1	от 100:1 до 4:1	от 50:1 до 8:1	1:1

2-[3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-[4-[4-[5-[2-хлор-6-[(метилсульфонил)окси]фенил]-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]этанон	от 400:1 до 1:1	от 100:1 до 4:1	от 50:1 до 8:1	1:1
2-фтор-6-[(8-фтор-2-метил-3-хинолинил)окси]-α,α-диметилбензилметанол	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
2-[(7,8-дифтор-2-метил-3-хинолинил)окси]-6-фтор-α,α-диметилбензилметанол	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
9-фтор-2,3-дигидро-2,2-диметил-5-(3-хинолинил)-1,4-бензоксазепин	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
(1R,2S,5S)-рел-2-(хлорметил)-5-[(4-хлорфенил)метил]-2-метил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентанол	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1

1-[[4-[(4-хлорфенил)метил]-1-метил-6-оксабицикло[3.2.0]гепт-5-ил]метил]-1H-1,2,4-триазол	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
3-[(4-хлорфенил)метил]-2-гидрокси-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,1-циклопентандиметанол	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
3-(дифторметил)-N-(7-фтор-2,3-дигидро-1,1,3-триметил-1H-инден-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
3-[(3,4-дихлор-5-изотиазолил)метокси]-1,2-бензизотиазол, 1,1-диоксид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
3-(дифторметил)-N-метокси-1-метил-N-[1-метил-2-(2,4,6-трихлорфенил)этил]-1H-пиразол-4-карбоксамид	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1

метил 5H-пирроло[3',4':5,6][1,4]дитиино[2,3-c][1,2,5]тиадиазол-5,7(6H)-дион	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
3-(4,4,5-трифтор-3,4-дигидро-3,3-диметил-1-изохинолинил)хинолин	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
3-(5-фтор-3,4-дигидро-3,3,4,4-тетраметил-1-изохинолинил)хинолин	от 20:1 до 1:20	от 5:1 до 1:5	от 3:1 до 1:3	1:1
1,1-диметилэтил N-[6-[[[(Z)-[(4,5-дигидро-4-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-фенилметилен]амино]окси]метил]-2-пиридинил]карбамат	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1
3-бутин-1-ил N-[6-[[[(Z)-[(4,5-дигидро-4-метил-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-фенилметилен]амино]окси]метил]-2-пиридинил]карбамат	от 40:1 до 1:10	от 10:1 до 1:3	от 5:1 до 1:2	1:1

В таблице B ниже приведены варианты осуществления конкретных композиций, содержащих твердую форму соединения 1 (полиморфную форму В) и дополнительное средство контроля беспозвоночных вредителей.

Таблица B
Средство контроля беспозвоночных вредителей	Механизм действия или класс химических веществ	Типичное весовое соотношение
Абамектин	Макроциклические лактоны	от 50:1 до 1:50
Ацетамиприд	Неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
Амитраз	Лиганды октопаминовых рецепторов	от 200:1 до 1:100
Авермектин	Макроциклические лактоны	от 50:1 до 1:50
Азадирахтин	Агонисты экдизона	от 100:1 до 1:120
Бета-цифлутрин	Модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
Бифентрин	Модуляторы натриевых каналов	от 100:1 до 1:10
Бупрофезин	Ингибиторы синтеза хитина	от 500:1 до 1:50
Картап	Аналоги нереистоксина	от 100:1 до 1:200
Хлорантранилипрол	Лиганды рианодиновых рецепторов	от 100:1 до 1:120
Хлорфенапир	Ингибиторы митохондриального транспорта электронов	от 300:1 до 1:200
Хлорпирифос	Ингибиторы холинэстеразы	от 500:1 до 1:200
Клотианидин	Неоникотиноиды	от 100:1 до 1:400
Циантранилипрол	Лиганды рианодиновых рецепторов	от 100:1 до 1:120
Цифлутрин	Модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
Цигалотрин	Модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
Циперметрин	Модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
Циромазин	Ингибиторы синтеза хитина	от 400:1 до 1:50

Дельтаметрин	Модуляторы натриевых каналов	от 50:1 до 1:400
Диелдрин	Циклодиеновые инсектициды	от 200:1 до 1:100
Динотефуран	Неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
Диофенолан	Ингибитор линьки	от 150:1 до 1:200
Эмамектин	Макроциклические лактоны	от 50:1 до 1:10
Эндосульфан	Циклодиеновые инсектициды	от 200:1 до 1:100
Эсфенвалерат	Модуляторы натриевых каналов	от 100:1 до 1:400
Этипрол	Блокаторы GABA-регулируемых хлоридных каналов	от 200:1 до 1:100
Фенотиокарб		от 150:1 до 1:200
Феноксикарб	Имитаторы ювенильного гормона	от 500:1 до 1:100
Фенвалерат	Модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
Фипронил	Блокаторы GABA-регулируемых хлоридных каналов	от 150:1 до 1:100
Флоникамид		от 200:1 до 1:100
Флубендиамид	Лиганды рианодиновых рецепторов	от 100:1 до 1:120
Флуфеноксурон	Ингибиторы синтеза хитина	от 200:1 до 1:100
Гексафлумурон	Ингибиторы синтеза хитина	от 300:1 до 1:50
Гидраметилнон	Ингибиторы митохондриального транспорта электронов	от 150:1 до 1:250
Имидаклоприд	Неоникотиноиды	от 1000:1 до 1:1000
Индоксакарб	Модуляторы натриевых каналов	от 200:1 до 1:50
Лямбда-цигалотрин	Модуляторы натриевых каналов	от 50:1 до 1:250
Люфенурон	Ингибиторы синтеза хитина	от 500:1 до 1:250
Метафлумизон		от 200:1 до 1:200

Метомил	Ингибиторы холинэстеразы	от 500:1 до 1:100
Метопрен	Имитаторы ювенильного гормона	от 500:1 до 1:100
Метоксифенозид	Агонисты экдизона	от 50:1 до 1:50
Нитенпирам	Неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
Нитиазин	Неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
Новалурон	Ингибиторы синтеза хитина	от 500:1 до 1:150
Оксамил	Ингибиторы холинэстеразы	от 200:1 до 1:200
Пиметрозин		от 200:1 до 1:100
Пиретрин	Модуляторы натриевых каналов	от 100:1 до 1:10
Пиридабен	Ингибиторы митохондриального транспорта электронов	от 200:1 до 1:100
Пиридалил		от 200:1 до 1:100
Пирипроксифен	Имитаторы ювенильного гормона	от 500:1 до 1:100
Рианодин	Лиганды рианодиновых рецепторов	от 100:1 до 1:120
Спинеторам	Макроциклические лактоны	от 150:1 до 1:100
Спиносад	Макроциклические лактоны	от 500:1 до 1:10
Спиродиклофен	Ингибиторы биосинтеза липидов	от 200:1 до 1:200
Спиромезифен	Ингибиторы биосинтеза липидов	от 200:1 до 1:200
Тебуфенозид	Агонисты экдизона	от 500:1 до 1:250
Тиаклоприд	Неоникотиноиды	от 100:1 до 1:200
Тиаметоксам	Неоникотиноиды	от 1250:1 до 1:1000
Тиодикарб	Ингибиторы холинэстеразы	от 500:1 до 1:400
Тиосультап-натрий		от 150:1 до 1:100

Тралометрин	Модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
Триазамат	Ингибиторы холинэстеразы	от 250:1 до 1:100
Трифлумурон	Ингибиторы синтеза хитина	от 200:1 до 1:100
Bacillus thuringiensis	Биологические средства	от 50:1 до 1:10
Дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis	Биологические средства	от 50:1 до 1:10
NPV (например, Gemstar)	Биологические средства	от 50:1 до 1:10

Болезни, вызванные грибковыми патогенами, контролируют в агрономических и неагрономических путях применения посредством применения твердой формы соединения 1, обычно в виде композиции, в биологически эффективном количестве в отношении среды обитания грибковых патогенов, включая агрономическое и/или неагрономическое местоположение болезни, в отношении подлежащей защите территории или непосредственно в отношении вредителей, контроль над которыми следует осуществлять.

Таким образом, настоящее изобретение содержит способ защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, в агрономических и/или неагрономических путях применения, включающий применение в отношении растения или семени или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества твердой формы соединения 1, или с композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение, или с композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение и по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство. Примеры подходящих композиций, содержащих твердую форму соединения 1 и по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство, включают гранулированные композиции, где дополнительное активное соединение находится в той же грануле, что и соединение по настоящему изобретению, или в отдельных гранулах относительно гранул с соединением по настоящему изобретению.

Варианты осуществления способа по настоящему изобретению включают приведение в контакт со средой обитания. Следует отметить способ, где средой обитания является растение. Также следует отметить способ, где средой обитания является животное. Также следует отметить способ, где средой обитания является семя.

Чтобы достичь контакта с твердой формой соединения 1 или с композицией по настоящему изобретению для защиты полевой культуры от болезней, вызванных грибковыми патогенами, твердую форму соединения 1 или композицию обычно применяют к семенам сельскохозяйственной культуры перед посадкой, к внекорневым частям (например, листьям, стеблям, цветам, плодам) культурных растений или к почве или другой среде для выращивания до посадки сельскохозяйственной культуры или после нее.

Один вариант осуществления способа приведения в контакт осуществляют путем распыления. В качестве альтернативы, гранулированную композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, можно применять в отношении листвы растения или почвы. Твердые формы соединения 1 также можно эффективно доставлять посредством поглощения растениями при приведении растения в контакт с композицией, содержащей соединение по настоящему изобретению, применяемое в качестве жидкого состава для промокания почвы, гранулированного состава для почвы, при обработке ящика для рассады или при погружении пересаживаемых растений. Следует отметить композицию по настоящему изобретению в форме жидкого состава для пропитки почвы. Также следует отметить способ защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающий применение в отношении растения, или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества твердой формы соединения 1 или с композицией, содержащей биологически эффективное количество твердой формы соединения 1. Кроме того, следует отметить, что твердые формы соединения 1 также эффективны при локальном применении в отношении местоположения болезни. Другие способы приведения в контакт включают применение твердой формы соединения 1 или композиции по настоящему изобретению с помощью растворов для непосредственного распыления и растворов для распыления с последействием, растворов для авиационного распыления, гелей, покрытий для семян, микроинкапсулированных препаратов, препаратов для системного поглощения, приманок, ушных бирок, болюсов, туманообразователей, фумигантов, аэрозолей, пылевидных препаратов и многого другого. Один вариант осуществления способа приведения в контакт предусматривает безусадочные гранулу, палочку или таблетку удобрения, содержащие твердую форму соединения 1 или композицию по настоящему изобретению. Твердые формы соединения 1 также можно ввести в строительные материалы.

Твердые формы соединения 1 также применимы в способах обработки семян для защиты семян от болезней, вызванных грибковыми патогенами. В контексте настоящего раскрытия и формулы изобретения обработка семени означает приведение семени в контакт с биологически эффективным количеством твердой формы соединения 1, которое обычно составляют в виде композиции по настоящему изобретению. Обработка семени защищает семя от болезней, вызванных грибковыми патогенами, и, как правило, также может защищать корни и другие части растения, контактирующие с почвой вокруг проростка, развивающегося из прорастающего семени. Обработка семян может также обеспечивать защиту листвы посредством переноса соединения 1 или второго активного ингредиента в развивающееся растение. Способы обработки семян можно применять ко всем типам семян, включая те, из которых будут прорастать растения, генетически трансформированные для экспрессии специфических признаков. Иллюстративные примеры генетически трансформированных растений включают растения, экспрессирующие белки, токсичные для паразитических нематод, такие как токсин Bacillus thuringiensis, или экспрессирующие белки, придающие устойчивость к гербицидам, такие как глифосатацетилтрансфераза, которая обеспечивает устойчивость к глифосату.

Один способ обработки семян осуществляют путем распыления на семена твердой формы соединения 1 (т.е. в виде составленной композиции) или опыления семян ею перед посевом семян. Композиции, составленные для обработки семян, как правило, содержат пленкообразователь или адгезионное средство. Следовательно, композиция для нанесения покрытия на семена по настоящему изобретению содержит биологически эффективное количество твердой формы соединения 1 и пленкообразователь или адгезионное средство. На семена можно нанести покрытие посредством распыления текучего суспензионного концентрата непосредственно на слой семян в галтовочном барабане и последующей сушки семян. В качестве альтернативы, другие типы составов, такие как смачиваемые порошки, растворы, суспоэмульсии, эмульгируемые концентраты и эмульсии в воде, можно распылять на семена. Данный способ особенно применим для нанесения пленочных покрытий на семена. Различные машины и способы для нанесения покрытий доступны для специалиста в данной области техники. Подходящие способы включают перечисленные в P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress и Prospects, 1994 BCPC Mongraph No. 57, и в упомянутых там литературных источниках.

Твердые формы соединения 1 и их композиции, как в отдельности, так и в комбинации с другими инсектицидами, нематицидами и фунгицидами, особенно применимы при обработке семян сельскохозяйственных культур, в том числе, без ограничения, маиса или кукурузы, сои, хлопчатника, зерновых культур (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи и риса), картофеля, овощей и масличного рапса.

Другие инсектициды или нематициды, с которыми можно составлять твердые формы соединения 1 для получения смесей, применимых для обработки семян, включают, без ограничения, абамектин, ацетамиприд, акринатрин, амитраз, авермектин, азадирахтин, бенсультап, бифентрин, бупрофезин, кадусафос, карбарил, карбофуран, картап, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорпирифос, клотианидин, циантранилипрол, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диелдрин, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенотиокарб, феноксикарб, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуфеноксурон, флювалинат, форметанат, фостиазат, гексафлумурон, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, люфенурон, метафлумизон, метиокарб, метомил, метопрен, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, оксамил, пиметрозин, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирипроксифен, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульфоксафлор, тебуфенозид, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, тралометрин, триазамат, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, все штаммы Bacillus thuringiensis и все штаммы вирусов ядерного полиэдроза.

Фунгициды, с которыми можно составлять твердые формы соединения 1 для получения смесей, пригодных для обработки семян, включают, без ограничения, амисулбром, азоксистробин, боскалид, карбендазим, карбоксин, цимоксанил, ципроконазол, дифеноконазол, диметоморф, флуазинам, флудиоксонил, флуквинконазол, флуопиколид, флуоксастробин, флутриафол, флуксапироксад, ипконазол, ипродион, металаксил, мефеноксам, метконазол, миклобутанил, паклобутразол, пенфлуфен, пикоксистробин, протиоконазол, пираклостробин, седаксан, силтиофам, тебуконазол, тиабендазол, тиофанат-метил, тирам, трифлоксистробин и тритиконазол.

Композиции, содержащие твердые формы соединения 1, применимые для обработки семени, дополнительно могут содержать бактерии и грибы, которые обладают способностью обеспечивать защиту от вредных влияний патогенных для растений грибов или бактерий и/или почвенных животных, таких как нематоды. Бактерии, проявляющие нематицидные свойства, могут включать, без ограничения, Bacillus firmus, Bacillus cereus, Pasteuria penetrans и Pasteuria nishizawae. Пригодным штаммом Bacillus firmus является штамм CNCM I-1582 (GB-126), который коммерчески доступен в виде BioNemTM. Пригодным штаммом Bacillus cereus является штамм NCMM I-1592. Оба штамма Bacillus раскрыты в US 6406690. Другими пригодными бактериями, проявляющими нематицидную активность, являются B. amyloliquefaciens IN937a и штамм GB03 B. subtilis. Бактерии, проявляющие фунгицидные свойства, могут включать, без ограничения, штамм GB34 B. pumilus. Виды грибов, проявляющие нематицидные свойства, могут включать, без ограничения, Myrothecium verrucaria, Paecilomyces lilacinus и Purpureocillium lilacinum.

Способы обработки семян также могут включать применение одного или нескольких нематицидных средств природного происхождения, таких как белок-элиситор, называемый гарпином, который выделяют из определенных бактериальных патогенов растений, таких как Erwinia amylovora. Примером является технология обработки семян Harpin-N-Tek, доступная как N-Hibit™ Gold CST.

Способы обработки семян также могут включать применение одного или нескольких видов клубеньковых бактерий, обитающих в корнях бобовых растений, таких как азотфиксирующая бактерия-микросимбионт Bradyrhizobium japonicum. Эти инокулянты необязательно могут содержать один или несколько липохитоолигосахаридов (LCO), которые являются факторами образования клубеньков (Nod), вырабатываемыми клубеньковыми бактериями в ходе инициирования образования клубеньков на корнях бобовых растений. Например, фирменная технология обработки семян Optimize® включает LCO Promoter Technology™ в комбинации с инокулянтом.

Способы обработки семян также могут включать один или несколько изофлавонов, которые могут повышать уровень колонизации корней микоризными грибами. Микоризные грибы улучшают рост растений путем усиления поглощения корнями питательных веществ, таких как вода, сульфаты, нитраты, фосфаты и металлы. Примеры изофлавонов включают в себя, без ограничения, генистеин, биоханин A, формононетин, даидзеин, глицитеин, гесперетин, нарингенин и пратензеин. Формононетин доступен в качестве активного ингредиента в продукте, содержащем микоризный инокулянт, таком как PHC Colonize® AG.

Способы обработки семян также могут включать применение одного или нескольких активаторов защитных механизмов растений, которые индуцируют системную приобретенную устойчивость у растений после контакта с патогеном. Примером активатора защитных механизмов растений, который индуцирует такие защитные механизмы, является ацибензолар-S-метил.

Обработанные семена, как правило, содержат твердую форму соединения 1 в количестве от приблизительно 0,1 г до 1 кг на 100 кг семян (т.e. от приблизительно 0,0001 до 1% по весу семян до обработки). Текучая суспензия, составленная для обработки семян, обычно содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 70% активного ингредиента, от приблизительно 0,5 до приблизительно 30% пленкообразующего адгезива, от приблизительно 0,5 до приблизительно 20% диспергирующего средства, от 0 до приблизительно 5% загустителя, от 0 до приблизительно 5% пигмента и/или красителя, от 0 до приблизительно 2% противовспенивателя, от 0 до приблизительно 1% консерванта и от 0 до приблизительно 75% летучего жидкого разбавителя.

Твердые формы соединения 1 можно применять без других вспомогательных средств, но наиболее часто будут применять состав, содержащий один или несколько активных ингредиентов с подходящими носителями, разбавителями и поверхностно-активными веществами, возможно в комбинации с пищей в зависимости от предполагаемого конечного применения. Один способ применения включает распыление водной дисперсии или раствора соединения по настоящему изобретению на основе рафинированного масла. Комбинации с аэрозольными маслами, концентратами аэрозольных масел, адгезивными средствами, вспомогательными средствами, другими растворителями и синергистами, такими как пиперонилбутоксид, часто усиливают эффективность соединения. В случае неагрономических путей применения применение таких распыляемых растворов можно осуществлять из контейнеров для распыления, таких как баллон, бутылка или другой контейнер, либо при помощи насоса, либо путем высвобождения их из контейнера под давлением, например, из аэрозольного баллона для распыления под давлением. Такие распыляемые композиции могут принимать различные формы, например, распыляемых растворов, составов для тонкого распыления, пен, дымов или тумана. Такие распыляемые композиции, таким образом, могут дополнительно содержать распыляющие вещества, пенообразователи и т.п., необходимые для применения. Следует отметить распыляемую композицию, содержащую биологически эффективное количество твердой формы соединения 1 или его композиции и носитель. Один вариант осуществления такой распыляемой композиции включает биологически эффективное количество твердой формы соединения 1 или его композиции и распыляющее вещество. Типичные распыляющие вещества включают, без ограничения, метан, этан, пропан, бутан, изобутан, бутен, пентан, изопентан, неопентан, пентен, водородсодержащие фторуглероды, хлорсодержащие фторуглероды, диметиловый эфир и смеси вышеупомянутых.

Несмотря на то, что распыляемую композицию получают путем разведения водой, достаточная концентрация фунгицидной композиции в соответствии с настоящим изобретением может обеспечить достаточную эффективность контроля грибковых патогенов, при этом отдельно составленные продукты вспомогательных средств можно также добавлять к распыляемым баковым смесям. Данные дополнительные вспомогательные средства обычно известны как “распыляемые вспомогательные средства” или “вспомогательные средства баковой смеси” и включают любое вещество, введенное в смесь в распылительном баке, для улучшения действия пестицида или изменения физических свойств распыляемой смеси. Вспомогательные средства могут быть анионными или неионными поверхностно-активными веществами, эмульгирующими средствами, растительными маслами на петролейной основе, растительными маслами, полученными из семян, подкисляющими средствами, буферами, загустителями или антивспенивающими средствами. Вспомогательные средства применяют для повышения эффективности (например, биологической доступности, адгезии, проникновения, однородности покрытия и стойкости защиты) или минимизации либо устранения проблем при обработке путем распыления, связанных с несовместимостью, пенообразованием, дрейфом, испарением, летучестью и разложением. Для получения оптимальной эффективности, вспомогательные средства выбирают с учетом свойств активного ингредиента, рецептуры и цели (например, сельскохозяйственные культуры, насекомые-вредители).

Количество вспомогательных средств, добавляемых к распыляемым смесям, обычно находится в диапазоне от приблизительно 2,5% до 0,1% по объему. Нормы внесения вспомогательных средств, добавленных к распыляемым смесям, составляют, как правило, от приблизительно 1 до 5 л на гектар. Типичные примеры распыляемых вспомогательных средств включают: 47% метилированное рапсовое масло в жидких углеводородах Adigor^® (от Syngenta), полиалкиленоксид-модифицированный гептаметилтрисилоксан Silwet^® (от Helena Chemical Company) и 17% смесь поверхностно-активного вещества с 83% минеральным маслом на основе парафина Assist^® (от BASF).

Неагрономические пути применения относятся к защите растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами на площадях, отличных от полей сельскохозяйственных растений. Неагрономические пути применения соединений и композиций по настоящему изобретению включают контроль болезней, вызванных грибковыми патогенами в хранящемся зерне, бобах или других продуктах питания, а также в текстильных изделиях или строительных материалах. Неагрономические пути применения твердых форм и композиций по настоящему изобретению также включают контроль грибковых патогенов на декоративных растениях, в лесах, в садах, вдоль обочин и железнодорожных трасс и на дерне, таком как газоны, поля для гольфа и пастбищные угодья. Неагрономические пути применения соединений и композиций по настоящему изобретению также включают контроль грибковых патогенов в зданиях и других сооружениях, которые могут быть заселены людьми и/или домашними, сельскохозяйственными, фермерскими, зоопарковыми или другими животными.

Твердые формы соединения 1 также подходят для обработки материала для размножения растений, отличного от семян, такого как плоды, клубни или проростки растений. Материал для размножения можно обрабатывать соединениями перед посадкой, или соединения можно применять в отношении места посадки при посадке материала для размножения.

В случае агрономических путей применения норма применения, необходимая для эффективного контроля (т.е. “биологически эффективное количество”), будет зависеть от таких факторов, как конкретные виды грибковых патогенов, подлежащих контролю, стадия развития гриба, степень болезни, местоположение, время года, культура-хозяин, окружающая влажность, температура и т.п. При обычных условиях нормы применения от приблизительно 0,01 до 2 кг активных ингредиентов на гектар достаточны для контроля болезней, вызванных грибковыми патогенами в агрономических экосистемах, но может быть достаточно всего 0,0001 кг/гектар или может быть необходимо не менее 8 кг/гектар. Для неагрономических путей применения эффективные рабочие расходы будут варьировать в диапазоне от приблизительно 1,0 до 50 мг/квадратный метр, но может быть достаточно всего 0,1 мг/квадратный метр или может быть необходимо не менее 150 мг/квадратный метр. Специалист в данной области может легко определить биологически эффективное количество, требуемое для необходимого уровня контроля болезней, вызванных грибковыми патогенами.

1. Полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина, названный формой В, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере дифракционные пики при углах 2θ

2θ	2θ
10,894	24,285
15,361	25,84
16,134	27,54
17,718	29,449
20,322

2. Полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина, названный формой А, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой в Cu(Kα1) при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере дифракционные пики при углах 2θ

2θ	2θ
6,395	22,23
12,668	23,885
14,507	24,919
14,99	26,34
18,984

3. Способ получения полиморфной формы В по п. 1, включающий образование взвеси с растворителем из одной или нескольких твердых форм 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина, выбранных из группы формы А, аморфных форм и смесей любого из вышеупомянутых, с формой В и поддержание взвеси во время превращения твердых форм 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина в полиморфную форму В.

4. Способ по п. 3, где твердые формы 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина содержат полиморфную форму А.

5. Способ по п. 3, где твердые формы 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина содержат смесь полиморфов формы А и формы В.

6. Способ по п. 3, где затравочные кристаллы полиморфной формы В по п. 1 добавляют во взвесь.

7. Способ по п. 3, где взвесь перемешивают.

8. Способ по п. 3, где растворитель включает одно или несколько соединений из воды, сложного C₄-C₈эфира, C₁-C₄алканола, C₃-C₈кетона, C₄-C₈эфира, C₂-C₇нитрила или ароматического C₇-C₉углеводорода.

9. Способ по п. 8, где растворитель содержит одно или несколько соединений из воды или метанола.

10. Способ получения полиморфной формы B по п. 1, включающий (A) приведение в контакт 1-(2-бром-4-фторфенил)-2-пропанона и 1-хлор-3-фтор-2-изотиоцианатобензола в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей тиоамидное промежуточное соединение, (B) необязательно выделение тиоамидного промежуточного соединения, (C) приведение в контакт тиоамидного промежуточного соединения с метилгидразином в присутствии второго растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амин, и (D) кристаллизацию 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина в качестве полиморфной формы B.

11. Способ по п. 10, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии затравочных кристаллов полиморфной формы B.

12. Способ по п. 10, где на стадии (D) соединение 1 кристаллизуют в присутствии третьего растворителя и затравочных кристаллов полиморфной формы B.

13. Способ по п. 12, где третий растворитель включает одно или оба соединения из воды или метанола.

14. Композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму В по п. 1 и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

15. Композиция для защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, содержащая (a) полиморфную форму В по п. 1 и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

16. Способ защиты растения или семени растения от болезней, вызванных грибковыми патогенами, включающий применение в отношении растения, или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества полиморфной формы В по п. 1.