Кетопрофеновая композиция для местного применения



Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения
Кетопрофеновая композиция для местного применения

Владельцы патента RU 2652345:

АХЕЛИОС ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для местного применения, способу лечения боли и способу лечения мигрени. Композиция для местного применения для лечения боли является эмульсией «масло в воде» и содержит кетопрофен и оксибензон в физиологически приемлемом носителе для местного применения. Способ лечения боли, в том числе мигрени, заключается в нанесении терапевтически эффективного количества композиции пациенту на лоб. Осуществление изобретения позволяет получить композицию в виде эмульсии «масло в воде», отличающейся хорошей фотостабильностью, а также стабильностью в условиях замерзания и оттаивания. 3 н. 7 з.п. ф-лы, 18 табл., 14 ил.

 

Настоящая заявка имеет приоритет на основании предварительной заявки США номер 61/706163, поданной 27 сентября 2012 г., содержание которой полностью включено в данную заявку в виде ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится в общем к обезболивающей, не вызывающей раздражения композиции для местного применения для лечения боли, такой как ноцицептивная боль, боль при воспалении, патологическая боль, а также для лечения боли при мигрени.

Уровень техники

Боль является основным симптомом при многих заболеваниях и может значительно снизить качество жизни человека и его общее состояние. Обычно распознают три категории боли: ноцицептивная боль, которая вызвана раздражением периферийных нервных волокон; боль при воспалении, которая связана с повреждением ткани и инфильтрации иммуноцитов; и патологическая боль, которая является заболеванием, вызванным расстройством нервной системы или ее патологическим функционированием (дисфункциональная боль, как фибромиалгия, синдром раздраженной толстой кишки, головная боль напряжения, и т.д.). Острую боль обычно лечат лекарствами, такими как анальгетики и анестетики.

Мигрень является хроническим нарушением, характеризующимся умеренной или сильной головной болью и тошнотой. Это считают нервно-сосудистым нарушением. Мигрени обычно представлены сильными головными болями, связанными с вегетативными нарушениями. Типичные мигрени являются унилатеральными, пульсирующими и от умеренных до сильных и могут усиливаться при физической активности. Первоначальное лечение проводят анальгетиками от головной боли, антиэметиками от тошноты и исключением инициирующих факторов. Ряд аналгетиков являются эффективными для лечения мигрени и включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛ) (NSAID); парацетамол/ацетаминофен; и простые аналгетики в сочетании с кофеином.

NSAID обладают аналгетическим и жаропонижающим эффектом и в больших дозах противовоспалительным эффектом. Термин «нестероидные» отличает эти лекарственные средства от стероидов, которые среди широкого диапазона других эффектов обладают действием подавления эйкозаноидов и противовоспалительным действием. Аналгетики, NSAID необычны тем, что они не являются наркотическими средствами. NSAID обычно предназначены для лечения острых или хронических состояний, когда имеет место боль и воспаления. Широкое использование NSAID привело к тому, что побочные эффекты от этих лекарственных средств становятся в значительной степени превалентными. Два основных побочных эффекта, связанных с употреблением NSAID, относятся к желудочно-кишечным и ренальным эффектам.

NSAID можно классифицировать на основании их химической структуры или механизма действия. Обычные классификационные группы NSAID включают: салицилаты, производные пропионовой кислоты, производные уксусной кислоты, производные эноловой кислоты, производные фенаминовой кислоты, селективные ингибиторы СОХ-2 и сульфонанилиды. NSAID в этой группе имеют тенденцию обладать сходными характеристиками и переносимостью. Среди NSAID имеются небольшие различия по клинической эффективности, когда их используют в эквивалентных дозах. Скорее различия среди соединений обычно относятся к схеме приема лекарств, форме введения и профилю переносимости.

Кетопрофен является нестероидным противовоспалительным производным пропионовой кислоты. Он обладает потенциальной противовоспалительной и обезболивающей активностью. Обычно кетопрофен и другие родственные лекарственные средства вводят орально; однако они вызывают систематические побочные эффекты или желудочно-кишечные раздражения. Для того чтобы уменьшить побочные эффекты, эти лекарственные средства готовят как трансдермальные препараты. Известно, что проницаемость через кожу у этих NSAID выше, чем у других NSAID.

Для минимизации указанных недостатков были сделаны попытки разработать кетопрофеновые композиции для местного применения. Эти попытки привели к незначительному успеху из-за фоточувствительности и проблем со стабильностью, а также фотоаллергической реакции.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к NSAID композиции для местного применения для облегчения боли, связанной с болью при мигрени, которая стабильна при интенсивном ультрафиолетовом излучении (УФ), а также в условиях замерзания и оттаивания. Композиция содержит кетопрофен в физиологически приемлемом носителе, которые введены в крем для местного применения. Композиция обладает относительно высокой проницаемостью через кожу, химически и физически стабильна, а также фотостабильна.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по массе примерно от 0,5 до примерно 15 процентов кетопрофена, примерно от 0,01 до 1 процента хелатирующего агента, примерно от 0,15 до примерно 1,5 процента сшитого гомополимера полиакриловой кислоты, примерно от 0,15 до примерно 1,5 процента сшитого сополимера полиакриловой кислоты, примерно от 2,5 до примерно 6 процентов оксибензона, примерно от 0,25 до примерно 2,5 процента эмульгирующего агента, примерно от 5 до примерно 15 процентов водорастворимого алкиленгликоля, примерно от 10 до примерно 30 процентов С23 алканола, примерно от 0,5 до примерно 2,5 процента консервирующего средства, примерно от 0,02 до примерно 2 процента антиоксиданта, примерно от 0,001 до примерно 0,1 процента смягчающего вещества, рН модификатор в количестве, достаточном для поддержания рН значение в пределах примерно от 4,5 до примерно 6 процентов, и остальное вода.

рН значение вышеупомянутых композиций лежит в пределах примерно от 4,5 до примерно 6 процентов, предпочтительно примерно 5. Общее количество присутствующих гликолей и многоатомных спиртов и одноатомных спиртов не превышает примерно 35 процентов по массе.

Краткое описание чертежей

Файл патента или заявки содержит чертежи, выполненные в цвете. Копии публикаций этого патента или заявки с цветными чертежами будут представлены Ведомством США по патентам и товарным знакам по ходатайству и при оплате необходимой пошлины.

В чертежах:

Фигура 1 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа и четыре часа после нанесения композиций, показанных в таблице 2.

Фигура 2 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 2.

Фигура 3 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 3.

Фигура 4 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 4.

Фигура 5 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 5.

Фигура 6 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 6.

Фигура 7 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 7.

Фигура 8 отражает гистограмму, показывающую количество кетопрофена, поглощенного через два часа, четыре часа и 22 часа после нанесения композиций, показанных в таблице 8.

Фигура 9 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 9.

Фигура 10 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 10.

Фигура 11 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 11.

Фигура 12 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 12.

Фигура 13 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 13.

Фигура 14 отражает гистограмму, показывающую поведение при замерзании и таянии композиций, показанных в таблице 14.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления

Композиция в соответствии с настоящим изобретением является эмульсией масло в воде, содержащей активный ингредиент кетопрофен в количестве в пределах примерно от 0,5 до примерно 15 процентов по массе, предпочтительно примерно 10 процентов по массе. Эмульсия масло в воде - это вязкая жидкость или полутвердое вещество, имеющее консистенцию, подобную крему. Вязкость может варьироваться в относительно широком диапазоне, обычно примерно 2000 сантипуаз до примерно 60000 сантипуаз.

Кетопрофен, молекулярная формула С16Н14О3 является одним из представителей класса NSAID пропионовой кислоты, который обладает как обезболивающим, так и жаропонижающим эффектом. Он действует путем ингибирования выработки телом простагландина. Кетопрофен ингибирует энзимы циклооксигеназы-1 и -2 (СОХ-1 и СОХ-2) обратимо, что, в свою очередь, снижает выработку предшественников провоспалительного простагландина.

Эдетат динатрия также известен как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ)(EDTA). EDTA доступен в виде нескольких солевых форм, в основном динатрий EDTA и кальций динатрий EDTA. EDTA в основном используют для отделения ионов металла в водном растворе. В области продуктов личной гигиены его добавляют в изделия косметики для улучшения их стабильности в отношении воздуха. Он служит в качестве хелатирующего агента¸ который способствует связыванию свободных радикалов и загрязнений в настоящей композиции.

Присутствующие сшитые полимеры полиакриловой кислоты служат в качестве загустителей, и также обеспечивают стабильность композиции при замерзании и оттаивании. Сшитый гомополимер полиакриловой кислоты, подходящий для настоящей цели, является высокомолекулярным полимером акриловой кислоты, сшитым с полиалкенил эфирами сахаров или многоатомными спиртами, такими как аллилсахароза, аллилпентаэритритол, и т.д., такой как Carbopol® 980 NF, и другие. Carbopol® 980 NF продается на рынке фирмой Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, Ohio. Сшитым сополимером полиакриловой кислоты, подходящим для настоящего изобретения, является высокомолекулярный сополимер акриловой кислоты и С124 алкилметакрилатов, сшитых с полиалкениловыми эфирами сахаров или многоатомными спиртами, которые содержат гетерогенный полимер, например блок-сополимер полиэтиленгликоля и длинноцепочечных, например, сложных эфиров С124 алкиловой кислоты, таких как Carbopol® Ultrez 10 NF, и др. Carbopol® Ultrez 10 NF продается на рынке фирмой Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, Ohio. Для достижения оптимальной стабильности при замерзании и таянии массовое соотношение сополимера к гомополимеру в композиции составляет примерно 2,5:1.

PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло является полиэтиленгликолиевым производным касторового масла. В настоящей композиции оно действует как эмульгирующий агент. Оно также способствует растворению ингредиентов в растворителе, в котором они обычно не растворяются.

Витамин Е относится к группе восьми соединений, растворимых в жирах, которая включает как токоферолы и токотриенолы. Витамин Е имеет много биологических функций; функция антиоксиданта является наиболее важной и наиболее известной. Он действует как таковой в настоящей композиции.

Подходящими водорастворимыми алкиленгликолями являются многоатомные спирты, такие как глицерин, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, бутиленгликоль, фениленгликоль, гексиленгликоль и другие. Пропиленгликоль является предпочтительным водорастворимым алкиленгликолем.

Пропиленгликоль является бесцветной, почти без запаха, прозрачной, вязкой жидкостью. Пропиленгликоль служит растворителем и антимикробным агентом в настоящей композиции. Точка замерзания воды снижается при смешении с пропиленгликолем благодаря улучшенной возможности связывания водородом.

Подходящими одноатомными спиртами алканола являются С2 и С3 алканолы, такие как этанол, пропанол, изопропанол и др. Изопропиловый спирт является предпочтительным спиртом.

Изопропиловый спирт является бесцветным, горючим химическим веществом. Он смешивается с водой, спиртом, эфиром и хлороформом. Изопропиловый спирт растворяет широкий диапазон неполярных соединений. Он также быстро выпаривается и относительно нетоксичен по сравнению с альтернативными растворителями. В настоящей композиции изопропиловый спирт действует как растворитель и усилитель проницаемости.

Подходящими смягчающими веществами являются изопропиловый миристат, изопропиловый пальмитат, ланолин и др. Изопропиловый миристат является предпочтительным смягчающим веществом.

Изопропиловый миристат является растворителем, стабилизатором, а также смягчающим веществом в настоящей композиции.

Подходящими косметическими консервантами являются парабены, такие как метилпарабен, пропилбарабен, бутилпарабен, производные фенола, такие как феноксиэтанол, бензиловый спирт и др. Бензиловый спирт является предпочтительным консервантом.

Бензиловый спирт частично растворим в воде и полностью растворим в спиртах и диэтиловом эфире. Бензиловый спирт действует как бактериостатический консервант в настоящей композиции.

Оксибензон, молекулярная формула С14Н12О3, поглощает ультрафиолетовые лучи спектра В и ультрафиолетовые лучи. Он образует бесцветные кристаллы, которые хорошо растворяются в большинстве органических растворителей и способствует фотостабильности композиции.

Бутилированный гидрокситолуол (БГТ) (ВНТ) является липофильным органическим соединением, производным фенола. Он действует как антиоксидант и антимикробное соединение в настоящей композиции.

Триэтаноламин является органическим соединением, который является как третичным амином, так и триолом. Подобно другим аминам триэтаноламин является сильным основанием и функционирует как модификатор рН в настоящей композиции. Триэтаноламин используют прежде всего как эмульгатор и поверхностно-активное вещество. Триэтаноламин нейтрализует жирные кислоты, устанавливает и придает буферные свойства рН и солюбилизирует масла и другие ингредиенты, которые полностью не растворяются в воде.

Присутствие спиртов в композиции способствует проницаемости в кожу; однако, общая концентрация спирта не должна превышать 30% масс./масс. для сохранения оптимальной проницаемости в кожу. Общая концентрация пропиленгликоля не должна превышать 10% масс./масс., чтобы избежать негативного действия на проницаемость и физическую стабильность.

Если желательно, но не обязательно, к настоящей композиции можно добавлять в качестве усилителей растворимости протеин, полученный из растения, такой как соевый протеин и подобное, или животный протеин, такой как альбумин бычьей сыворотки (АБС) (BSA), и подобное.

В Таблице 1 приведены компоненты предпочтительных композиций, содержащих 10 процентов по массе кетопрофена, 5 процентов по массе кетопрофена и 0,5 процентов по массе кетопрофена.

Таблица 1
Компонент % масс./масс.
Кетопрофен, USP 10 5 0,5
Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ)(EDTA),
USP
0,05 0,05 0,05
Очищенная вода, USP дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во
Carbopol® 980, NF 0,5 0,5 0,5
Carbopol® Ultrez 10, NF 1,25 1,25 1,25
PEG-40 гидрогинизированное касторовое масло, NF 0,5 0,5 0,5
Витамин Е USP 0,05 0,05 0,05
Этиловый спирт USP, безводный 10 10 10

Пропиленгликоль, USP 10 10 10
Изопропанол, USP 9 10 10
Изопропилмиристат, USP 3 3 3
Бензиловый спирт, NF 1 1 1
Оксибензон, USP 5 5 5
Бутилированный гидрокситолуол, NF 1 1 1
Триэтаноламин 1,5 1,5 1,5
рН 5 5 5

Предпочтительные композиции имеют относительно высокую проницаемость в кожу в течение первых двух часов и дальнейшую продолжительную замечательную проницаемость до 22 часов.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими экспериментальными датами:

1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Материалы

Кетопрофен получили от фирмы Boehinger-Ingelheim.

Все другие материалы получили от различных поставщиков химических продуктов.

2. Аналитические методики проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (HPLC) для оценки крема и изучения проницаемости

Условия проведения хроматографии:

Использовали систему обращенно-фазовой изократической ВЭЖХ для определения стабильности и фотостабильности кетопрофеновых композиций. Использовали устройство ВЭЖХ под названием Agilent 1100. Использовали колонку NovaPak® 4,6×300 мм C18 от Waters.

Мобильная фаза состояла из смеси буфера муравьиной кислоты (0,025М), доведенной до рН 2,3 при помощи соляной кислоты и ацетонитрила (50:50). Скорость потока составляла 1,0 мл/мин. Детектирование проводили при 220 нм и 254 нм. Объем ввода пробы устанавливали до 25 мкл. При таких условиях время удерживания кетопрофена и оксибензона составляло примерно 5 мин и 13 мин соответственно. Диапазон концентраций для калибровочных кривых кетопрофена и оксибензона составлял 7-210 мкг/мл и 120-480 мкг/мл соответственно. Время хроматографирования образцов составило 20 мин.

Приготовление образца

Для исследования стабильности примерно 75 или 50 мг образца для композиций, содержащих 5% и 10% кетопрофена соответственно, взвешивали непосредственно в 25 мл мерных колбах. В каждую колбу добавляли примерно 20 мл мобильной фазы, перемешивали на вортексе в течение 3 мин, заполняли до объема мобильной фазой и хорошо встряхивали.

Для изучения фотостабильности примерно 150 мг образца взвешивали в фармацевтическом тигле, который расположен равномерно на дне сосуда. Тигли пропускали под УФ отверждающей системой (Fusion UV Curing LC6B c лампой Н, Fusion Systems, Rockville, MD) на конвейерной ленте в течение 5 минут, которая двигалась со скоростью от 7 до 8 ходов в минуту. Интенсивность УФ излучения измеряли, используя цифровой люксметр (Модель YF-1065F), чье значение лежит в диапазоне в основном от 250 до 300 фут-свечей. Для сравнения интенсивность света в лаборатории составляет только 2-3 фут-свечей. Композицию в тигле затем смывали 5 раз мобильной фазой в 150 мл лабораторный стакан и затем переносили в 50 мл мерные колбы с промыванием три раза. Колбы потряхивали на вортексе в течение 3 мин, заполняли до объема мобильной фазой и хорошо встряхивали. Разбавленные образцы центрифугировали в течение 10 мин перед тем, как заполнять ВЭЖХ пробирки для анализов.

3. Методология для оценки проницаемости кетопрофена

Использовали лоскут трупной кожи (Science Care, Aurora, CO) без дальнейшей обработки. Свиную кожу (Lampire Biological Laboratories, Pipersville, PA) срезали до стандартной толщины. Проводили изучение проницаемости с использованием диффузионных ячеек Франца с площадью обнаженной поверхности кожной мембраны примерно 1,3 см2 при 37°С при времени выборки 2,4 и 22 часа и оценкой при помощи ВЭЖХ. Каждая ячейка Франца получила одну небольшую аликвоту образца крема примерно 100 мг, слегка распределенную на поверхности мембраны кожи, с использованием стеклянного стержня и была покрыта покрывающим диском для предотвращения потери влаги. Рецепторная фаза содержала фосфатный буфер с рН 7,4.

4. Методология для оценки фоторазложения кетопрофена и оксибензона

Препараты были облучены источником УФ света сверх высокой интенсивности (~300 люкс) в течение 5 или 10 минут. При таком облучении человеческая кожа сразу сгорит. Аликвоты облученного крема были оценены на содержание кетопрофена и оксибензона, используя методику ВЭЖХ, описанную выше.

5. Методология для оценки стабильности при замерзании/таянии

Образцы хранили при 0°С в течение 24 часов с последующим таянием при 25°С в течение 24 часов. Образцы обследовали с точки зрения разделения фаз после каждого цикла. Для каждого образца использовали пять циклов.

Исследование композиции - проницаемость кетопрофена

1. Проводили серию исследований для того, чтобы найти приемлемый стабилизирующий полимерный загуститель и найти оптимальный уровень таких полимеров, которые минимизируют недостатки при замерзании/таянии. Эти исследования представлены ниже.

а. Результат действия выбранных полимеров: Carbopol® 980; Carbopol® Ultrez 10 и Carbopol® Ultrez 20 и из сочетания на проницаемость кетопрофена через человеческую трупную кожу.

Таблица 2
Композиция (% масс./масс.)
MRL-A MRL-B MRL-C MRL-D
Ингредиент Контроль
Кетопрофен 5 5 5 5 5
Carbopol®
Ultrez 10 NF
1,75 0,75
Carbopol®
Ultrez 20
1,75 0,75
Carbopol® 980 1,5 1 1

Деионизированная вода 58,73 52,15 52,15 52,15 52,15
Динатриевая соль
EDTA
0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Метилпарабен, NF 0,2 0 0 0 0
Пропилпарабен, NF 0,02 0 0 0 0
Пропиленгликоль 10 10 10 10
Изопропанол 10 10 10 10
Кремофор 401 0,5 0,5 0,5 0,5
Оксибензон 5 5 5 5
Бутилокситолуол(BHT) 1 1 1 1
Витамин Е 0,05 0,05 0,05 0,05
Изопропилмиристат 3 3 3 3 3
Этиловый спирт USP, безв. 30 10 10 10 10
Триэтаноламин, NF 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
1 PEG-40, Гидрированное касторовое масло, NF.

Все из указанных препаратов показали схожую проницаемость. Полученные результаты показаны на фигурах 1 и 2.

b. Результат действия Carbopol® Ultrez 10 в количестве 1,75% масс./масс. на проницаемость кетопрофена через человеческую трупную кожу.

Таблица 3
Композиция (% масс./масс.)
Контроль MRL-Е
Ингредиент
Кетопрофен 5 10
Carbopol®
Ultrez 10 NF
1,75
Carbopol® 980 1,5
Деионизированная вода 58,73 47,15
Метилпарабен 0,2
Пропилпарабен 0,02
Динатриевая соль EDTA 0,05 0,05
Пропиленгликоль 10

Изопропанол 9
Кремофор 401 0,5
Бензиловый спирт 1
Оксибензон 5
Бутилокситолуол (BHT) 1
Витамин Е 0,05
Изопропилмиристат 3 3
Этиловый спирт USP, безв. 30 10
Триэтаноламин, NF 1,5 1,5
1 PEG-40, Гидрированное касторовое масло, NF

Все из указанных композиций, содержащих только Ultrez 10 в количестве 1,75%, показали улучшенную проницаемость через 4 часа и 23 часа. Полученные результаты показаны на фигуре 3.

с. Оценка действия комбинаций Carbopol® Ultrez 10 и Carbopol® 980 на проницаемость кетопрофена через свиную кожу.

Таблица 4
Композиция (% масс./масс.)
Контроль MRL-F MRL-G MRL-H
Ингредиент
Кетопрофен 5 10 10 10
Carbopol®
Ultrez 10 NF
0,25 0,75 0,5
Carbopol® 980 1,5 1,5 1 1,25
Деионизированная вода 58,73 46,15 46,15 46,15
Динатриевая соль
EDTA
0,05 0,05 0,05 0,05
Пропиленгликоль 10 10 10
Изопропанол 10 10 10
Кремофор 401 0,5 0,5 0,5
Бензиловый спирт 1 1 1
Оксибензон 5 5 5
Метилпарабен 0,2
Пропилпарабен 0,02

Бутилокситолуол
(BHT)
1 1 1
Витамин Е 0,05 0,05 0,05
Изопропилмиристат 3 3 3 3
Этиловый спирт USP, безв. 30 10 10 10
Триэтаноламин, NF 1,5 1,5 1,5 1,5
1 PEG-40, Гидрированное касторовое масло

Комбинации Carbopol® Ultrez 10 и Carbopol® 980 показали улучшенную проницаемость по сравнению с контрольными композициями. Соотношение двух полимеров важно для оптимизации проницаемости кетопрофена. Полученные результаты показаны на фигуре 4.

d. Проницаемость кетопрофена из крупных (кг) проб с использованием соотношения Carbopol® 980/Carbopol® Ultrez 10, равного 1%/0,75%.

Таблица 5
Композиция (% масс./масс.)
MRL-I MRL-J MRL-K
Ингредиент
Кетопрофен 0 5 10
Carbopol® 980 1 1 1
Carbopol®
Ultrez 10 NF
0,75 0,75 0,75
Деионизированная вода 57,198 52,198 47,198
Динатриевая соль
EDTA
0,05 0,05 0,05
Пропиленгликоль 10 10 10
Изопропанол 9 9 9
Бензиловый спирт 1 1 1
Кремофор 401 0,5 0,5 0,5
Оксибензон 5 5 5
Бутилокситолуол (BHT) 1 1 1
Витамин Е 0,002 0,002 0,002

Изопропилмиристат 3 3 3
Этиловый спирт USP, безв. 10 10 10
Триэтаноламин, NF 1,5 1,5 1,5
1 PEG-40, Гидрированное касторовое масло.

10% крем имел более высокую проницаемость кетопрофена во всех временных точках. Полученные результаты показаны на фигуре 5.

е. Оценка действия соотношения Carbopol® Ultrez 10/Carbopol® 980 на проницаемость кетопрофена (пробы 100 грамм).

Таблица 6
Композиция (% масс./масс.)
Контроль MRL-L MRL-M
Ингредиент
Кетопрофен 5 10 10
Carbopol®
Ultrez 10 NF
1,25 1,5
Carbopol® 980 1,5 0,5 0,25
Деионизированная вода 58,73 46,15 46,15
Динатриевая соль
EDTA
0,05 0,05 0,05
Пропиленгликоль 10 10
Изопропанол 10 10
Кремофор 401 0,5 0,5
Метилпарабен 0,2
Пропилпарабен 0,02
Бензиловый спирт 1 1
Оксибензон 5 5
Бутилокситолуол
(BHT)
1 1
Витамин Е 0,05 0,05
Изопропилмиристат 3 3 3
Этиловый спирт USP, безв. 30 10 10

Триэтаноламин, NF 1,5 1,5 1,5
1 PEG-40,Гидрированное касторовое масло.

Хорошая проницаемость была достигнута со всеми препаратами. Данные показывают, что относительно высокие количества Carbopol® Ultrez 10 приводит к относительно высокой проницаемости кетопрофена. Полученные результаты показаны на фигуре 6.

Косметические физические свойства композиций с Carbopol® Ultrez 10 также улучшаются при повышенных количествах присутствующего полимера.

f. Проницаемость кетопрофена из 1 кг проб с использованием соотношения Carbopol® Ultrez 10/Carbopol® 980, равного 1,25%/0,5%.

Таблица 7
Композиция (% масс./масс.)
Контроль MRL-N MRL-O
Ингредиент
Кетопрофен 5 5 10
Carbopol®
Ultrez 10 NF
1,25 1,25
Carbopol® 980 1,5 0,5 0,5
Деионизированная вода 58,73 51,15 46,15
Динатриевая соль EDTA 0,05 0,05 0,05
Пропиленгликоль 10 10
Изопропанол 10 10
Кремофор 401 0,5 0,5
Бензиловый спирт 1 1
Метилпарабен 0,2
Пропилпарабен 0,02
Оксибензон 5 5
Бутилокситолуол
(BHT)
1 1
Витамин Е 0,05 0,05
Изопропилмиристат 3 3 3

Этиловый спирт USP, безв. 30 10 10
Триэтаноламин, NF 1,5 1,5 1,5
1 PEG-40,Гидрированное касторовое масло.

Результаты по проницаемости показаны на фигуре 7.

g. Оценка действия соотношений Carbopol® 980 и Carbopol® Ultrez 10 на проницаемость кетопрофена через свиную кожу.

Таблица 8
Композиция (% масс./масс.)
Контроль MRL-P MRL-Q MRL-R
Ингредиент
Кетопрофен 5 10 10 10
Carbopol®
Ultrez 10 NF
1,25 1,25 1,25
Carbopol® 980 1,5 0,75 0,5 0,75
Деионизированная вода 58,73 45,9 41,15 40,9
Динатриевая соль EDTA 0,05 0,05 0,05 0,05
Пропиленгликоль 10 10 10
Изопропанол 10 10 10
Кремофор 401 0,5 0,5 0,5
Бензиловый спирт 1 1 1
Метилпарабен 0,2
Пропилпарабен 0,02
Оксибензон 5 5 5
Бутилокситолуол
(BHT)
1 1 1
Витамин Е 0,05 0,05 0,05
Изопропилмиристат 3 3 3 3
Этиловый спирт USP, безв. 30 10 15 15
Триэтаноламин, NF 1,5 1,5 1,5 1,5
1 PEG-40,Гидрированное касторовое масло.

Результаты по проницаемости приведены на фигуре 8. Результаты показывают, что комбинация сшитого сополимера полиакриловой кислоты и сшитого гомополимера полиакриловой кислоты обеспечивает улучшенную проницаемость кетопрофена по сравнению с только одним гомополимером в качестве загустителя.

II. СТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ ЗАМЕРЗАНИИ/ТАЯНИИ

1. Исследования стабильности при замерзании/таянии проводили на композициях, содержащих различные соотношения Carbopol® 980 и Carbopol® Ultrez 10

а. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих только Carbopol® 980.

Таблица 9
Композиция (% масс./масс.)
Кетопрофен Оксибензон Бычий сывороточный альбумин(БСА) (сыворотка) Полимер
MRL-S 2,5 Да Нет Сarbopol® 980
Контроль 5 Нет Нет Сarbopol® 980
MRL-T 5 Да Да Сarbopol® 980
MRL-U 5 Нет Нет Сarbopol® 980
MRL-V 10 Нет Нет Сarbopol® 980
MRL-W 5 Да Сыворотка Сarbopol® 980

Результаты показаны на фигуре 9. После трех циклов замерзание/таяние все препараты продемонстрировали некоторое разделение фаз.

b. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 5% масс./масс. кетопрофена и различные соотношения Carbopol® Ultrez 10/Carbopol® 980, и одной композиции, содержащей 10% кетопрофена.

Таблица 10
Композиция (% масс./масс.) (пробы 100 граммов)
Кетопрофен Оксибензон Бычий сывороточный альбумин(БСА) (сыворотка) Полимер
MRL-A 5 Да Нет Ultrez 10
MRL-B 5 Да Нет Ultrez 10
MRL-C 5 Да Нет Сarbopol® 980 = 1, Ultrez 10 = 0,75
MRL-D 5 Да Нет Сarbopol® 980 = 1, Ultrez 20 = 0,75
MRL-F 10 Да Нет Сarbopol® 980 = 1,5 Ultrez 10 = 0,25

Carbopol® Ultrez 10 и его комбинация с Сarbopol® 980 продемонстрировали некоторую устойчивость к разделению фаз. У композиции с 10% кетопрофена, содержащей 0,25% Carbopol® Ultrez 10, наблюдали разделение фаз после 3 циклов. Результаты показаны на фигуре 10.

с. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена и 1,75% Carbopol® 980 или 1,5% Carbopol® 980 плюс 0,25% Carbopol® Ultrez 10, и одной композиции, содержащей 0% кетопрофена (сравнительная композиция).

Таблица 11
Композиция (% масс./масс.) (пробы 1 кг)
Кетопрофен Оксибензон Бычий сывороточный альбумин(БСА) (сыворотка) Полимер
MRL-X 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 1,75
MRL-Y 0 5 Нет Сarbopol® 980 = 1,5, Carbopol®Ultrez10=0,25
MRL-Е 10 5 Нет Carbopol®Ultrez10=1,75

Сравнительные композиции не проявили истечения после 5 циклов. Композиция, содержащая только Carbopol® Ultrez 10, и композиция, содержащая только Сarbopol® 980, разрушились после 2 циклов. Композиция, содержащая только Carbopol® Ultrez 10, имела более лучший внешний вид, чем композиция, содержащая только Сarbopol® 980. Результаты показаны на фигуре 11.

d. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена и различные соотношения Carbopol® 980 и Carbopol® Ultrez 10.

Таблица 12
Композиция (% масс./масс.) (пробы 100 граммов)
Кетопрофен Оксибензон БСА Полимер
MRL-E 10 5 Нет Ultrez 10 =1 ,75
MRL-G 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 1,0 Ultrez 10 = 0,75
MRL-H 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 1,25 Ultrez 10 = 0,5
MRL-K 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 1 Ultrez 10 = 0,75

Композиции с относительно низкими массовыми соотношениями сополимер/гомополимер имели более высокую степень разделения фаз. Результаты показаны на фигуре 12.

е. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена, Carbopol® 980 и Carbopol® Ultrez 10, но с низким содержанием Carbopol® 980.

Таблица 13
Композиция (% масс./масс.) (пробы 100 граммов)
Кетопрофен Оксибензон БСА Полимер
MRL-Z 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 1,75, Carbopol®Ultrez10=1,0
MRL-L 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 0,5, Сarbopo®lUltrez10=1,25
MRL-M 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 0,25, Carbopol®Ultrez10=1,5

При массовом соотношении 2,5:1 сополимер/гомополимер после пяти циклов замерзание/таяние разделение фаз не наблюдали. Результаты показаны на фигуре 13.

f. Результаты замерзания/таяния у композиций, содержащих 10% масс./масс. кетопрофена и различные соотношения Carbopol® 980/Ultrez 10, но с более низким количеством спирта.

Таблица 14
Композиция (% масс./масс.)
Кетопрофен Оксибензон БСА Полимер
MRL-AA 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 0,5, Carbopol®Ultrez10=1,5, EtOH = 10
MRL-P 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 0,75, Сarbopo®lUltrez10=1,25, EtOH = 10
MRL-AB 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 0,5, Carbopol®Ultrez10=1,25, Спирты = 8+8+8
MRL-Q 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 0,5, Carbopol®Ultrez10=1,25, EtOH = 15
MRL-R 10 5 Нет Сarbopol® 980 = 0,75, Carbopol®Ultrez10=1,25, EtOH = 15

Более высокий уровень полимера и различные уровни спирта привели к разделению фаз в исследованиях замерзание/таяние, даже если они выглядят эстетически притягательно в условиях комнатной температуры. Композиция, наиболее устойчивая к замерзанию/таянию из этой группы, содержала 1,25% Carbopol® Ultrez 10, 0,75% Сarbopol® 980 и 15% этанола. Результаты показаны на фигуре 14.

III. СТАБИЛЬНОСТЬ КОМПОЗИЦИЙ

1. Стабильность в течение 3 месяцев - 5% масс./масс. кетопрофена – 1 кг проба

Таблица 15
Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент MRL-U
Кетопрофен 5
Carbopol® 980 NF 2
Деионизированная вода 57,23
Динатриевая соль EDTA 0,05
Метилпарабен 0,2
Пропилпарабен 0,02
Изопропилмиристат, NF 5
Этиловый спирт USP, безв. 28,5
Триэтаноламин 2

Стабильность при 25°С

Время Температура
(°С)
Кетопрофен
%
Выделено
%
SD Стандартное отклонение
0 ч 25 5 105,57 3,17
1 месяц 25 5 112,18 1,79
2 месяца 25 5 106,15 2,74
3 месяца 25 5 108,75 2,83

Стабильность при 40°С

Время Температура
(°С)
Кетопрофен
%
Выделено
%
SD Стандартное отклонение
0 ч 25 5 105,57 3,17
1 месяц 40 5 112,18 4,61
2 месяца 40 5 110,2 2,01
3 месяца 40 5 102,7 4,19

Фотостабильность при 25°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб. 25 5 64,99 2,82

1 м/фотостаб. 25 5 78,35 2,15
2 м/фотостаб. 25 5 64,66 1,59
3 м/фотостаб. 25 5 81,02 0,59

Фотостабильность при 40°С

Время Температура
(°С)
Кетопрофен % Выделено % SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб. 25 5 64,99 2,82
1 м/фотостаб. 40 5 58,17 2,02
2 м/фотостаб. 40 5 56,08 2,26
3 м/фотостаб. 40 5 62,62 0,81

Эта композиция без оксибензона физически и химически стабильна до 3 месяцев при 40°С; однако она не менее фотостабильна.

2. Стабильность в течение 3 месяцев - 10% масс./масс. кетопрофена – 1 кг проба

Таблица 16
Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент MRL-V
Кетопрофен 10
Carbopol® 980 NF 2
Деионизированная вода 52,23
Динатриевая соль EDTA 0,05
Метилпарабен 0,2
Пропилпарабен 0,02
Изопропилмиристат, NF 5
Этиловый спирт USP, безв. 28,5
Триэтаноламин 2

Стабильность при 25°С

Время Температура
(°С)
Кетопрофен
%
Выделено
%
SD Стандартное отклонение
0 ч 25 10 100,06 2,97

1 месяц 25 10 107,96 2,43
2 месяца 25 10 106,06 0,54
3 месяца 25 10 108,23 1,56

Стабильность при 40°С

Время Температура
(°С)
Кетопрофен
%
Выделено
%
SD Стандартное отклонение
0 ч 25 10 100,06 2,97
1 месяц 40 10 102,04 4,69
2 месяца 40 10 96,29 15,03
3 месяца 40 10 92,15 9,83

Фотостабильность при 25°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб. 25 10 69,58 1,31
1 м/фотостаб. 25 10 87,39 2,69
2 м/фотостаб. 25 10 73,46 0,9
3 м/фотостаб. 25 10 94,87 1,49

Фотостабильность при 40°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Стандартное отклонение
0 ч/фотостаб. 25 10 69,58 1,31
1 м/фотостаб. 40 10 63,8 3,08
2 м/фотостаб. 40 10 57,79 1,99
3 м/фотостаб. 40 10 56,15 7,98

Композиция, содержащая 10% кетопрофена без оксибензона и антиоксиданта, показала примерно 8% разложения кетопрофена через 3 месяца при 40°С и значительное фоторазложение по всем точкам времени.

3. Стабильность в течение 3 месяцев - 5% масс./масс. кетопрофена с 5% оксибензона и 2% альбумина бычьей сыворотки (АБС) (BSA).

Таблица 17
Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент MRL-T
Кетопрофен 5
Carbopol® 980 1,75
Деионизированная вода 49,48
Динатриевая соль EDTA 0,05
Метилпарабен, NF 0,2
Пропилпарабен, NF 0,02
Пропиленгликоль 10
Изопропанол 10
Кремофор 401 0,5
Aльбумин бычьей сыворотки 2
Оксибензон 5
Бутилокситолуол (BHT) 1
Витамин Е 0,5
Изопропилмиристат 3
Этиловый спирт USP, безв. 10
Триэтаноламин, NF 1,5
1 PEG-40, Гидрированное касторовое масло.

Стабильность при 25°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч 25 5 106,58 3,85 5 102,85 3,35
1 месяц 25 5 106,41 2,65 5 103,85 2,66
2 месяца 25 5 103,89 1,77 5 103,25 0,78
3 месяца 25 5 101,06 1,24 5 100,69 2,09

Стабильность при 40°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч 25 5 106,58 3,85 5 102,85 3,35

1 месяц 40 5 108,84 1,7 5 108,95 3,38
2 месяца 40 5 105,00 1,27 5 107,25 0,78
3 месяца 40 5 93,58 0,86 5 105,67 0,58

Фотостабильность при 25°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч/фотост. 25 5 101,08 0,26 5 101,43 0,8
1 м/фотост. 25 5 101,93 2,51 5 104,25 1,07
2 м/фотост. 25 5 97,01 1,79 5 97,97 2,46
3 м/фотост. 25 5 98,00 0,38 5 105,02 0,65

Фотостабильность при 40°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч/фотост. 25 5 101,08 0,26 5 101,43 0,8
1 м/фотост. 40 5 94,85 0,35 5 102,95 1,2
2 м/фотост. 40 5 92,80 2,47 5 95,04 4,09
3 м/фотост. 40 5 91,39 1,27 5 101,9 2,23

Эта композиция химически стабильна через три месяца при 25°С и 40°С. Наблюдали фотодеградацию у образцов, хранимых при 40°С, но все же было выделено 90% через три месяца.

4. Стабильность через 3 месяца - 5% масс./масс. кетопрофена с 5% оксибензона и 2% соевого протеина.

Таблица 18
Композиция (% масс./масс.)
Ингредиент MRL-AC
Кетопрофен 5
Carbopol® 981 1,75
Деионизированная вода 49,48
Динатриевая соль EDTA 0,05
Метилпарабен, NF 0,2
Пропилпарабен, NF 0,02
Пропиленгликоль 10
Изопропанол 10
Кремофор 401 0,5
Соевый протеин 2
Оксибензон 5
Бутилокситолуол (BHT) 1
Витамин Е 0,5
Изопропилмиристат 3
Этиловый спирт USP, безв. 10
Триэтаноламин, NF 1,5
1 PEG-40, Гидрированное касторовое масло.

Стабильность при 25°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч 25 5 104,01 1,29 5 100,48 2,33
1 месяц 25 5 107,53 1,73 5 103,65 1,72
2 месяца 25 5 103,24 0,41 5 103,55 2,26
3 месяца 25 5 105,27 2,59 5 109,35 0,49

Стабильность при 40°С

Время Температура (°С) Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч 25 5 104,01 1,29 5 100,48 2,33
1 месяц 40 5 106,54 1,25 5 106,19 2,03
2 месяца 40 5 101,37 1 5 103,63 1,74

3 месяца 40 5 99,87 1,93 5 108,08 2,67

Фотостабильность при 25°С

Время Температура
(°С)
Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч/фотост. 25 5 99,27 0,9 5 101,01 2,17
1 м/фотост. 25 5 106,17 4,65 5 102,15 0,21
2 м/фотост. 25 5 96,27 1,36 5 99,55 1,15
3 м/фотост. 25 5 97,14 1,59 5 100,07 1,88

Фотостабильность при 40°С

Время Температура
(°С)
Кетопрофен % Выделено % SD Станд. откл. Оксибензон % Выделено % SD Станд. откл.
0 ч/фотост. 25 5 99,27 0,9 5 101,01 2,17
1 м/фотост. 40 5 94,25 3,75 5 101,6 1,7
2 м/фотост. 40 5 93,46 0,17 5 100,37 0,61
3 м/фотост. 40 5 92,21 0,84 5 101,69 1/-7

Препарат был химически стабилен через 3 месяца при 25°С и 40°С. Наблюдали фотодеградацию у образцов, хранимых при 40°С, но все же выделение кетопрофена составляло 90% через три месяца.

Вышеприведенные композиции являются эмульсиями масло в воде, имеющими консистенцию подобно крему, и используются для облегчения боли, вызываемой мигренью, при нанесении с количеством кетопрофена до примерно 500 мг в день.

Настоящие композиции особенно подходят для лечения боли, связанной с головной болью, такой как мигрень, тригеминально-вегетативная цефалгия, головной болью, вызванной сосудистыми проблемами, и др. Предпочтительно терапевтически эффективное количество настоящей композиции, содержащей кетопрофен, наносят на место вдоль скуловой кости, основание аурикулотемпоральной ветви тригеминального нерва, аурикулотемпоральную ветвь большого затылочного нерва, окончания интраваскулярного тройничного нерва ушной раковины, назальные парасимпатические нервные окончания или их комбинации.

Настоящие композиции также хорошо подходят для лечения боли в суставах, в мускулах, периферийной нейропатии, остеоартрозной боли, хронической боли в пояснице, боли при воспалении, боли при ортопедических травмах, симпатической рефлекторной дистрофии (СРД), периферийного неврита, фибромиалгии, диабетической нейропатии и др.

Термин «терапевтически эффективное количество», используемое в описании и формуле изобретения, означает количество настоящей композиции, которое обеспечивает количество кетопрофена, достаточное для оказания терапевтического эффекта для снижения боли. Обычно такое количество находится в диапазоне примерно от 100 миллиграммов до 300 миллиграммов кетопрофена на одно нанесение.

Настоящее описание приведено как иллюстрирующее и не считается ограничивающим объем притязаний. Возможны и другие варианты осуществления изобретения с той же идеей и тем же объемом и легко доступны для специалистов в данной области техники.

1. Композиция для местного применения для лечения боли, которая является эмульсией масло в воде и содержит по массе:

от 0,5 до 15 процентов кетопрофена, от 0,01 до 1 процента хелатирующего агента, от 0,15 до 1,5 процента сшитого сополимера полиакриловой кислоты, от 0,15 до 1,5 процента сшитого гомополимера полиакриловой кислоты, от 2,5 до 6 процентов оксибензона, от 0,25 до 2,5 процента эмульгирующего агента, от 5 до 15 процентов водорастворимого алкиленгликоля, от 10 до 30 процентов С23 алканола, от 0,5 до 2,5 процента консервирующего косметического средства, от 0,02 до 2 процента антиоксиданта, от 3 до 5 процентов изопропилмиристата, рН модификатор в количестве, достаточном для поддержания рН значения композиции в пределах от 4,5 до 6, и остальное вода.

2. Композиция для местного применения по п.1, где эмульсия масло в воде имеет консистенцию подобно крему.

3. Композиция для местного применения по п.1, содержащая:

10% кетопрофена, 0,05% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1,25% сшитого сополимера полиакриловой кислоты, 0,5% сшитого гомополимера полиакриловой кислоты, 5% оксибензона, 0,5% PEG-40 гидрированного касторового масла, 10% пропиленгликоля, 10% безводного этанола, 9% изопропанола, 1% бензилового спирта, 0,05% Витамина Е, 1% бутилированного окситолуола, 3% изопропилмиристата, 1,5% триэтаноламина и остальное вода.

4. Композиция для местного применения по п.1, содержащая:

5% кетопрофена, 0,05% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1,25% сшитого сополимера полиакриловой кислоты, 0,5% сшитого гомополимера полиакриловой кислоты, 5% оксибензона, 0,5% PEG-40 гидрированного касторового масла, 10% пропиленгликоля, 10% безводного этанола, 9% изопропанола, 1% бензилового спирта, 0,05% Витамина Е, 1% бутилированного окситолуола, 3% изопропилмиристата, 1,5% триэтаноламина и остальное вода.

5. Композиция для местного применения по п.1, содержащая:

0,5% кетопрофена, 0,05% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1,25% сшитого сополимера полиакриловой кислоты, 0,5% сшитого гомополимера полиакриловой кислоты, 5% оксибензона, 0,5% PEG-40 гидрированного касторового масла, 10% пропиленгликоля, 10% безводного этанола, 9% изопропанола, 1% бензилового спирта, 0,05% Витамина Е, 1% бутилированного окситолуола, 3% изопропилмиристата, 1,5% триэтаноламина и остальное вода.

6. Способ лечения боли, включающий местное нанесение терапевтически эффективного количества композиции по п.1 пациенту, страдающему от боли.

7. Способ по п.6, где композицию наносят в количестве, обеспечивающем 500 миллиграммов кетопрофена на каждое нанесение.

8. Способ по п.6, где композицию наносят каждый день.

9. Способ лечения мигрени, включающий местное нанесение терапевтически эффективного количества композиции по п.1 на лоб пациента, страдающего от мигрени.

10. Способ по п.9, где композицию наносят каждый день.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым производным формулы (I), в которой А представляет собой арил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, фенила, пиразинила, пиридазинила, пиразола, триазола, индолила, бензимидазолила и изохинолинила; -В-С представляет собой -NR2-(C=O) или -(C=O)-NR2-, и остальные силволы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-ону в форме кислотно-аддитивной соли монофосфата, в частности к кристаллам такой соли.

Изобретение относится к производным 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазола, а именно N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-амиду N-ацетиламиногексановой кислоты (соединение 1), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол сукцинату (соединение 2), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол D,L-гидроксисукцинату (соединение 3).

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к биологически активным пептидам, модулирующим пуринергическую сигнализацию, и может быть использовано для разработки на их основе новых лекарственных средств, например анальгетиков, для изучения механизмов возникновения боли, для обнаружения и тестирования новых модуляторов рецептора Р2ХЗ.
Изобретение относится ветеринарии, а именно к лекарственным средствам, обладающим противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.
Изобретение относится к новым производным хиназолинона, выбранным из группы соединений, указанной ниже, или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения обладают свойствами ингибитора танкираз (TANK) и могут быть использованы для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражений центральной нервной системы и различных форм воспаления, опосредованных активностью танкираз (TANK).
Настоящее описание относится к способам лечения язвенного колита у пациента, который нуждается в таком лечении, лекарственным средством, содержащим комбинацию первой и второй композиции.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны способы нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, выполненного с возможностью доставлять неседативное количество композиции на основе дексмедетомидина.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к применению функциональных пищевых продуктов, содержащих диаминоксидазу, для предотвращения мигрени, хронической усталости, фибромиалгии, спондилита и боли, вызванной мышечными контрактурами.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.

Изобретение относится к соединению формулы Iyd или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы Iyd обладают ингибирующей активностью в отношении А1 рецептора или А2а рецептора.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция, содержащая эсликарбазепина ацетат и вспомогательные вещества, в виде гранул.

Настоящее изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложено применение диаминоксидазы для получения композиции для лечения фибромиалгии или синдрома хронической усталости у субъектов с дефицитом диаминоксидазы.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к пептидным антагонистам кальцитонин ген-родственного пептида (CGRP), и может быть использовано в медицине для лечения состояния, связанного с повышенным уровнем CGRP, в том числе мигрени.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение диаминоксидазы для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний или патологических состояний, выбранных из группы, состоящей из мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур, характеризующееся тем, что применение указанной композиции является местным.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двухцепочечную структуру,где двухцепочечная структура образована первой цепью и второй цепью, где первая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-acGaGcUgGaCcAcUgGuCdTSdT-3' и вторая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-GAcCaGuGgUcCaGcUcGudTSdT-3', где то, что нуклеотид указан строчной буквой, указывает на то, что нуклеотид является 2'-F-модифицированным, и подчеркивание нуклеотида указывает на то, что нуклеотид является 2'-O-метил-модифицированным и где dTSdT указывает на то, что на 3'-конце присоединен динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов dT, где указанные два dT ковалентно связаны посредством фосфотиоатной связи.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для местного применения, способу лечения боли и способу лечения мигрени. Композиция для местного применения для лечения боли является эмульсией «масло в воде» и содержит кетопрофен и оксибензон в физиологически приемлемом носителе для местного применения. Способ лечения боли, в том числе мигрени, заключается в нанесении терапевтически эффективного количества композиции пациенту на лоб. Осуществление изобретения позволяет получить композицию в виде эмульсии «масло в воде», отличающейся хорошей фотостабильностью, а также стабильностью в условиях замерзания и оттаивания. 3 н. 7 з.п. ф-лы, 18 табл., 14 ил.

Наверх